JPS609487B2 - 免疫制癌剤 - Google Patents
免疫制癌剤Info
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- JPS609487B2 JPS609487B2 JP51032587A JP3258776A JPS609487B2 JP S609487 B2 JPS609487 B2 JP S609487B2 JP 51032587 A JP51032587 A JP 51032587A JP 3258776 A JP3258776 A JP 3258776A JP S609487 B2 JPS609487 B2 JP S609487B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規免疫制癌剤に関するもので、より詳しくは
式で表わされるべスタチン類を主成分とする免疫制癌剤
に関するものである。
式で表わされるべスタチン類を主成分とする免疫制癌剤
に関するものである。
本発明の免疫制癌剤の主成分であるべスタチン、（〔る
・服）‐３−アミノ‐２−ヒドロキシー４ーフエニルブ
タノイル〕−（Ｓ）ーロイシンは梅沢らがストレプトミ
セスＭＤ９７６一Ｃ７株を培養し、培養液から単離採取
した物質でアミノベプチダーゼＢ及びロイシンアミ／べ
プチダーゼの加水分解能に対し強力な阻害作用を有する
こと、更に抗アミノベプチダーゼＢ活性を有することか
らブラジキニンの生成を阻害して抗炎症作用を示すこと
を見出したもので、そのマウスに対する毒性試験では２
９５の９／ｋｇ（ｊ．ｐ．）の投与で全く毒性の認めら
れない極めて安全な物質である〔（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｔ
ｉｃｓ２９ ９７−９９（１９７６）〕。
・服）‐３−アミノ‐２−ヒドロキシー４ーフエニルブ
タノイル〕−（Ｓ）ーロイシンは梅沢らがストレプトミ
セスＭＤ９７６一Ｃ７株を培養し、培養液から単離採取
した物質でアミノベプチダーゼＢ及びロイシンアミ／べ
プチダーゼの加水分解能に対し強力な阻害作用を有する
こと、更に抗アミノベプチダーゼＢ活性を有することか
らブラジキニンの生成を阻害して抗炎症作用を示すこと
を見出したもので、そのマウスに対する毒性試験では２
９５の９／ｋｇ（ｊ．ｐ．）の投与で全く毒性の認めら
れない極めて安全な物質である〔（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｔ
ｉｃｓ２９ ９７−９９（１９７６）〕。
本発明者らはべスタチン類の医薬としての有用性につい
て更に種々検討した結果、ベスタチン類は生体の免疫能
を高め、癌の転移阻害及び再発防止に有用であること並
びに現在制癌剤として繁用されているブレオマィシン等
と併用するときはそれらの制糠効果を著しく増強せしめ
る作用のあること知った。尚べスタチンは次の８種の立
体異性体が知られているが、本発明ではこれらと一括し
てべスタチン類という。
て更に種々検討した結果、ベスタチン類は生体の免疫能
を高め、癌の転移阻害及び再発防止に有用であること並
びに現在制癌剤として繁用されているブレオマィシン等
と併用するときはそれらの制糠効果を著しく増強せしめ
る作用のあること知った。尚べスタチンは次の８種の立
体異性体が知られているが、本発明ではこれらと一括し
てべスタチン類という。
（＄・釈）−３−ァミノ‐２ーヒドロキシー４−フエニ
ルプタノイルー（Ｓ）−口イシン〔ｍ．Ｐ．２３．３〜
２３．６ｏｏ（分解）、〔Ｑ〕５７６：−２３．５ｏ（
酢酸中）〕（＄・釈）−３−ァミノ−２ーヒドロキシ−
４ーフエニルプタノイル−（Ｒ）ーロイシン〔〔Ｑ〕５
７８＝十０．９０（酢酸中）〕、（偽・＄）−３ーアミ
ノ−２ーヒドロキシ−４ーフエニルブタノイル一（Ｓ）
−ロイシン〔〔Ｑ〕５７８：一６１．３０（酢酸中）〕
、（＄・＄）−３−アミノー２ーヒドロキシ−４ーフヱ
ニルブタノイル−（Ｒ）−ロイシン〔〔ｏ〕５花：−３
１．４０（酢酸中）〕、（狐・銀）‐３−アミノ−２‐
ヒドロキシ‐４ーフェニルブタノイル−（Ｓ）ーロイシ
ン〔〔Ｑ〕５７８一十３０．３０（酢酸中）〕、（波・
波）−３‐ァミノ‐２ーヒドロキシ−４ーフエニルブタ
ノイル−（Ｒ）−ロイシン〔〔Ｑ〕５７８＝十６０．２
０（酢酸中）〕、（服・お）‐３−ァミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フエニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシン〔〔
Ｑ〕５７８＝−１．４０（酢酸中）〕、（恋・級）‐３
−アミノー２ーヒドロキシー４−フエニルブタノイルー
（Ｒ）ーロイシン〔〔ｏ〕５７８＝十２２．７ｏ（酢酸
中）〕本発明者らは先ず、羊赤血球を抗原としてマウス
足藤に接種して得られる遅延型過敏症（Ｄ．ＴＨ．）を
指標として細胞性免疫に対する作用を検討した。
ルプタノイルー（Ｓ）−口イシン〔ｍ．Ｐ．２３．３〜
２３．６ｏｏ（分解）、〔Ｑ〕５７６：−２３．５ｏ（
酢酸中）〕（＄・釈）−３−ァミノ−２ーヒドロキシ−
４ーフエニルプタノイル−（Ｒ）ーロイシン〔〔Ｑ〕５
７８＝十０．９０（酢酸中）〕、（偽・＄）−３ーアミ
ノ−２ーヒドロキシ−４ーフエニルブタノイル一（Ｓ）
−ロイシン〔〔Ｑ〕５７８：一６１．３０（酢酸中）〕
、（＄・＄）−３−アミノー２ーヒドロキシ−４ーフヱ
ニルブタノイル−（Ｒ）−ロイシン〔〔ｏ〕５花：−３
１．４０（酢酸中）〕、（狐・銀）‐３−アミノ−２‐
ヒドロキシ‐４ーフェニルブタノイル−（Ｓ）ーロイシ
ン〔〔Ｑ〕５７８一十３０．３０（酢酸中）〕、（波・
波）−３‐ァミノ‐２ーヒドロキシ−４ーフエニルブタ
ノイル−（Ｒ）−ロイシン〔〔Ｑ〕５７８＝十６０．２
０（酢酸中）〕、（服・お）‐３−ァミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フエニルブタノイル−（Ｓ）−ロイシン〔〔
Ｑ〕５７８＝−１．４０（酢酸中）〕、（恋・級）‐３
−アミノー２ーヒドロキシー４−フエニルブタノイルー
（Ｒ）ーロイシン〔〔ｏ〕５７８＝十２２．７ｏ（酢酸
中）〕本発明者らは先ず、羊赤血球を抗原としてマウス
足藤に接種して得られる遅延型過敏症（Ｄ．ＴＨ．）を
指標として細胞性免疫に対する作用を検討した。
べスタチン類は１の９〜０．１ムタ／マウスでは羊赤血
球に対する遅延性過敏症の形成を増強するが１Ｍ／マウ
スは１００ムタ／マウスよりその作用は明らかに弱く、
その至適量が０．１〜１００仏夕／マウスであることを
確認した。この結果からべスタチン類は細胞性免疫の増
強を示すことが明らかで、このことはべスタチン類が癌
の免疫療法に用い得る可能性を示すものであることがわ
かった。そこで次に腫場に対する効果を検討した。べス
タチン類の使用によるエールリツヒ足藤団型癌の１次移
植及び２次移植に対する作用は種傷移植後のべスタチン
類の注射又は腫湯細砲との混和による移植でも１次移植
の阻害は殆んど認められなかったが実験例２で述べた如
く１次腫傷移植後７日目に２次移植としての他の一方の
足藤への腹湯の移植は強く抑制された。このことからべ
スタチン類が腫湯の転移阻害及び再発防止に有用である
ことがわかった。又、正常マウスにべスタチン類を投与
し、７日後にエールリッヒ癌を足糠皮下に移植すると腫
湯の移植は拒絶された。
球に対する遅延性過敏症の形成を増強するが１Ｍ／マウ
スは１００ムタ／マウスよりその作用は明らかに弱く、
その至適量が０．１〜１００仏夕／マウスであることを
確認した。この結果からべスタチン類は細胞性免疫の増
強を示すことが明らかで、このことはべスタチン類が癌
の免疫療法に用い得る可能性を示すものであることがわ
かった。そこで次に腫場に対する効果を検討した。べス
タチン類の使用によるエールリツヒ足藤団型癌の１次移
植及び２次移植に対する作用は種傷移植後のべスタチン
類の注射又は腫湯細砲との混和による移植でも１次移植
の阻害は殆んど認められなかったが実験例２で述べた如
く１次腫傷移植後７日目に２次移植としての他の一方の
足藤への腹湯の移植は強く抑制された。このことからべ
スタチン類が腫湯の転移阻害及び再発防止に有用である
ことがわかった。又、正常マウスにべスタチン類を投与
し、７日後にエールリッヒ癌を足糠皮下に移植すると腫
湯の移植は拒絶された。
このことは発漣阻止等にべスタチン類が用いることを示
す。屡々免疫応答増強物質の髭化学療法への応用で、他
の制癌物質との併用が多く試みられている。そこで本物
質についてもエールリツヒ足糠固型癌に対して、制癌剤
としてのプレオマィシンとの併用効果を検討した。１次
移植癌に対する併用効果では、ブレオマイシン１００一
夕／マウス又はべスタチン類１の９〜１仏タ／マウスの
単独投与では殆んど抑制効果を示さなかったが、両者を
併用したとき、その抑制効果は顕著に認められた。
す。屡々免疫応答増強物質の髭化学療法への応用で、他
の制癌物質との併用が多く試みられている。そこで本物
質についてもエールリツヒ足糠固型癌に対して、制癌剤
としてのプレオマィシンとの併用効果を検討した。１次
移植癌に対する併用効果では、ブレオマイシン１００一
夕／マウス又はべスタチン類１の９〜１仏タ／マウスの
単独投与では殆んど抑制効果を示さなかったが、両者を
併用したとき、その抑制効果は顕著に認められた。
特にブレオマィシン１００山夕とべスタチン類０．１〜
１００一夕／マウスの投与で腫湯の増楠を阻止した。更
に２次移植に対する併用効果では、ブレオマイシン１０
０Ａタ単独では、２次移植瞳湯は殆んど阻止されないが
、ベスタチン類を併用すると２次移植を完全に抑制する
。
１００一夕／マウスの投与で腫湯の増楠を阻止した。更
に２次移植に対する併用効果では、ブレオマイシン１０
０Ａタ単独では、２次移植瞳湯は殆んど阻止されないが
、ベスタチン類を併用すると２次移植を完全に抑制する
。
これらの結果はべスタチン類が源発腫湯及びその転移に
対して、他の制癌物質、例えばマィトマィシン、ダウノ
マィシン、アドリアマィシン、印Ｕ等との併用で優れた
作用を示すことを明らかにしている。本発明者らによっ
て初めて発見されたことであるが一般に漣化学療法剤を
用いて癌細胞を破壊すると、破壊された癌細胞から抗原
が遊離する。
対して、他の制癌物質、例えばマィトマィシン、ダウノ
マィシン、アドリアマィシン、印Ｕ等との併用で優れた
作用を示すことを明らかにしている。本発明者らによっ
て初めて発見されたことであるが一般に漣化学療法剤を
用いて癌細胞を破壊すると、破壊された癌細胞から抗原
が遊離する。
この抗原に対する免疫の形成をべスタチン類が促進する
。前述のようにべスタチン類は単独でも効果を有するも
のであるが、その効果は他の制癌剤の併用によって更に
高められる。従ってヒトの癌で抗原を有する癌において
はべスタチン類を他の制癌剤と併用することによりその
免疫を高めべスタチン類単独使用の場合よりもその治療
効果が大きいことが推定される。以下に本発明の優れた
効果を実施例により説明する。
。前述のようにべスタチン類は単独でも効果を有するも
のであるが、その効果は他の制癌剤の併用によって更に
高められる。従ってヒトの癌で抗原を有する癌において
はべスタチン類を他の制癌剤と併用することによりその
免疫を高めべスタチン類単独使用の場合よりもその治療
効果が大きいことが推定される。以下に本発明の優れた
効果を実施例により説明する。
実験例 １
免疫応答に対するべスタチンの作用
【ａー 液性抗体産生に対する効果
羊赤血球を抗原として１び個をマウスｄｄ／Ｙ雌性）に
静脈注射して免疫を施し、抗原接種前２岬時間、抗原接
種時、抗原接種後２岬時間、４錨時間、７勿時間にべス
タチン１雌を各々腹腔内在射して、抗原接種後４日目に
マウス碑細胞中の抗体産生細胞数をィェルネの方法Ｎ．
Ｋ．Ｊｅｍｅ、ＡＮｏｒｄｉｎ ａｎｄ Ｃ．Ｈｅｎひ
．Ｔｈｅ ａ鱗ｒ ｐｌａｑｕｅにｃｈｎｉｑ肥
めｒ ｒｅｃｏｇｎ；Ｚ；ｎｇａ
ｎｔｉｂｄｙｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．Ｃｅ
ｌｌ − ｂｏｕｎｄＡｎｔｉ戊ｄｉｅｓ．Ｂ．Ａｍｏ
ｓａｎｄ 日．Ｋｏｐｒｏｗｓｋｅｄ（ｅｄ．）ｐ．１
０９− １２２、Ｗｉｓｔｅｒ ｌｎｓｔｉｕｔｅ Ｐ
ｒｅｓｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９６３）によ
って検討した。
静脈注射して免疫を施し、抗原接種前２岬時間、抗原接
種時、抗原接種後２岬時間、４錨時間、７勿時間にべス
タチン１雌を各々腹腔内在射して、抗原接種後４日目に
マウス碑細胞中の抗体産生細胞数をィェルネの方法Ｎ．
Ｋ．Ｊｅｍｅ、ＡＮｏｒｄｉｎ ａｎｄ Ｃ．Ｈｅｎひ
．Ｔｈｅ ａ鱗ｒ ｐｌａｑｕｅにｃｈｎｉｑ肥
めｒ ｒｅｃｏｇｎ；Ｚ；ｎｇａ
ｎｔｉｂｄｙｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．Ｃｅ
ｌｌ − ｂｏｕｎｄＡｎｔｉ戊ｄｉｅｓ．Ｂ．Ａｍｏ
ｓａｎｄ 日．Ｋｏｐｒｏｗｓｋｅｄ（ｅｄ．）ｐ．１
０９− １２２、Ｗｉｓｔｅｒ ｌｎｓｔｉｕｔｅ Ｐ
ｒｅｓｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９６３）によ
って検討した。
その結果を表１に示した。表１ べスタチンの液性抗体
産生に対する効果ＳＲＢＣ＝Ｓｅｅｐｒｅｄ ｃｅｌｌ
ｓ以下同じ＊１物／マウス 腹陣内注射（ ）：時間 即ち抗原接種２独特間前、抗原接種時、及び抗原接種２
独特間後の各時間に１の９／マウスのべスタチン類を投
与したものでは、抗体産生細胞数の明らかな増加がみら
れた。
産生に対する効果ＳＲＢＣ＝Ｓｅｅｐｒｅｄ ｃｅｌｌ
ｓ以下同じ＊１物／マウス 腹陣内注射（ ）：時間 即ち抗原接種２独特間前、抗原接種時、及び抗原接種２
独特間後の各時間に１の９／マウスのべスタチン類を投
与したものでは、抗体産生細胞数の明らかな増加がみら
れた。
尚この物質の１の／ｌｒ夕／マウスの投与で隅重量の増
加又は非特異的抗体産生細胞の増加は認められない。
加又は非特異的抗体産生細胞の増加は認められない。
（ｂー 細胞性免疫に対する効果
細胞性免疫に対するべスタチンの作用を羊赤血球を抗原
に用い、これをマウス足願に接種して得られる遅延型過
敏症（○．Ｔ．日．）を指標〔Ｐ．日．Ｌａｇａｎｇｅ
、Ｇ．Ｂ．ＮＧｃｋａｎｅＳｓ ａｎｄ Ｔ．Ｅ．Ｍｉ
ｌｌｅ：Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１３９、１５２９− １
５３９、（１９７４）〕として検討した。
に用い、これをマウス足願に接種して得られる遅延型過
敏症（○．Ｔ．日．）を指標〔Ｐ．日．Ｌａｇａｎｇｅ
、Ｇ．Ｂ．ＮＧｃｋａｎｅＳｓ ａｎｄ Ｔ．Ｅ．Ｍｉ
ｌｌｅ：Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１３９、１５２９− １
５３９、（１９７４）〕として検討した。
羊赤血球１ぴ個を０．０５の‘の生理食塩水に浮遊させ
、ｄｄ／Ｙ雌性６週令マウスの足疎皮下に接種し、この
とき、ベスタチン１００ムタ／マウス、又は１０山夕／
マウスを腹腔内注射した。
、ｄｄ／Ｙ雌性６週令マウスの足疎皮下に接種し、この
とき、ベスタチン１００ムタ／マウス、又は１０山夕／
マウスを腹腔内注射した。
４日後、他の一方の足糠に羊赤血球１ぴ個を皮下注射し
て２独特間後、その足疎にみられる腫脹の程度（足願の
厚さ）をノギスで測定することにより判定した。
て２独特間後、その足疎にみられる腫脹の程度（足願の
厚さ）をノギスで測定することにより判定した。
この結果を表２に示したが、ベスタチンを投与したマウ
スでは、その腫脹の程度が対照に比して６０〜７０％増
強され、Ｄ．Ｔ．日．反応譲発時、即ち抗原接種後、４
日目にべスタチンを投与したものでは全く影響を与えな
かった。このことはべスタチンが細胞性免疫の成立に増
強作用のあることを示している。表２ べスタチンのマ
ウスに於ける羊赤血球による遅延型過敏症（ Ｄ．Ｔ．
日．）成立Ｋ対する効果又羊赤血球による遅延型過敏症
に対するべスタチンの増強効果は極めて広範囲の量で有
効で、ＣＤＦ．マウスでその量をしらべると表３に示し
たように１の９〜１仏夕／マウス又はそれ以下でも有効
である。
スでは、その腫脹の程度が対照に比して６０〜７０％増
強され、Ｄ．Ｔ．日．反応譲発時、即ち抗原接種後、４
日目にべスタチンを投与したものでは全く影響を与えな
かった。このことはべスタチンが細胞性免疫の成立に増
強作用のあることを示している。表２ べスタチンのマ
ウスに於ける羊赤血球による遅延型過敏症（ Ｄ．Ｔ．
日．）成立Ｋ対する効果又羊赤血球による遅延型過敏症
に対するべスタチンの増強効果は極めて広範囲の量で有
効で、ＣＤＦ．マウスでその量をしらべると表３に示し
たように１の９〜１仏夕／マウス又はそれ以下でも有効
である。
表 ３ ヒンジ赤血球にょる遅延型過敏症成立に対する
べスタチンの投与軍の量的関係又べスタチンのＤ．Ｔ．
日．成立の増強作用は表４に示したように経口投与、静
脈、腹腔内及び皮下注射のいずれにおいてもその活性が
みられる。
べスタチンの投与軍の量的関係又べスタチンのＤ．Ｔ．
日．成立の増強作用は表４に示したように経口投与、静
脈、腹腔内及び皮下注射のいずれにおいてもその活性が
みられる。
表 ４ 各役与法によるべスタチンのＤ．Ｔ．日．に対
する交（ｃ）べスタチン類の立体異性体のＤ．Ｔ．日．
に対する効果べスタチン類の立体異性体について、上述
の方法に従ってＤ．Ｔ．日．成立に対する効果を検討し
た。
する交（ｃ）べスタチン類の立体異性体のＤ．Ｔ．日．
に対する効果べスタチン類の立体異性体について、上述
の方法に従ってＤ．Ｔ．日．成立に対する効果を検討し
た。
その結果を表５に示した。即ち（お・服）‐ＡＨＰＡ−
（Ｒ）‐Ｌｅｕ、（＄・＄）‐ＡＨＰＡ−（Ｓ）−Ｌｅ
ｕはべスタチン（る・級）−ＡＨＰＡ−（Ｓ）−Ｌｅｕ
と同様の活性を示したが、（２Ｒ・駅）‐ＡＨＰＡ−（
Ｓ）−Ｌｅｕ、（波・級）−ＡＨＰＡ−（Ｒ）−Ｌｅｕ
、及び（２Ｒ・＄）−ＡＨＰＡ−（Ｒ〉一Ｌｅｕは１０
０ムタ／マウスから１山夕／マウスまでの投与でその活
性は弱かった。注、ＡＨＰＡ：３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−４ーフェニルブタノイル基Ｌｅｕ：ロイシン 表５． べスタチン類の立体異性体のＤ．Ｔ．日．Ｋ対
する効果処／ ・照 ×１００）−１００実験例 ２ 腫場に対する作用 （ａ｝ １次又は２次移植腫湯に対する効果及び転移に
対する効果。
（Ｒ）‐Ｌｅｕ、（＄・＄）‐ＡＨＰＡ−（Ｓ）−Ｌｅ
ｕはべスタチン（る・級）−ＡＨＰＡ−（Ｓ）−Ｌｅｕ
と同様の活性を示したが、（２Ｒ・駅）‐ＡＨＰＡ−（
Ｓ）−Ｌｅｕ、（波・級）−ＡＨＰＡ−（Ｒ）−Ｌｅｕ
、及び（２Ｒ・＄）−ＡＨＰＡ−（Ｒ〉一Ｌｅｕは１０
０ムタ／マウスから１山夕／マウスまでの投与でその活
性は弱かった。注、ＡＨＰＡ：３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−４ーフェニルブタノイル基Ｌｅｕ：ロイシン 表５． べスタチン類の立体異性体のＤ．Ｔ．日．Ｋ対
する効果処／ ・照 ×１００）−１００実験例 ２ 腫場に対する作用 （ａ｝ １次又は２次移植腫湯に対する効果及び転移に
対する効果。
上述の免疫応答に対する作用を検討した結果、ベスタチ
ンは１００〃タノマゥス〜０．１ぷ夕／マウスの広範囲
の投与量で細胞性免疫の増強を示し、明らかなアジュバ
ントとしての作用を認めた。
ンは１００〃タノマゥス〜０．１ぷ夕／マウスの広範囲
の投与量で細胞性免疫の増強を示し、明らかなアジュバ
ントとしての作用を認めた。
このことはこの物質が癌の免疫療法に用い得る可能性を
暗示するものである。そこで腫湯に対するべスタチンの
効果を検討した。移植継代して７日目のエールリッヒ腹
水糠細胞を良く洗総し、血球を完全に除去したのち、そ
の１ぴ個をマウス足藤皮下に移植すると１４日までに固
型がんとして直径約８〜１仇肋‘こ増槌する。
暗示するものである。そこで腫湯に対するべスタチンの
効果を検討した。移植継代して７日目のエールリッヒ腹
水糠細胞を良く洗総し、血球を完全に除去したのち、そ
の１ぴ個をマウス足藤皮下に移植すると１４日までに固
型がんとして直径約８〜１仇肋‘こ増槌する。
又移植後７日目に他の一方の足糠に更に１ぴ個の癌細胞
を２次移植するを同様に癌の増殖がみられる。表６に示
したように初めの移植のとき（１次移植）１び個の癌細
胞にべスタチン２仏＃を混合して移植すると、この瞳賜
の増殖は全く抑制されないが、７日目の２次移植は完全
に阻止された。又１０ムタ／マウスのべスタチンを１次
移植後、２岬時間後より１日１回、６日間、腹腔内在射
したときも、２次移植された腫湯の増殖は完全に阻止さ
れた。この２次移植の阻止は、種傷の阻止にべスタチン
が有効であることを示すものである。表６． エールリ
ッヒ足疎固型癌に対するべスタチンの効果‘ｂ’移植阻
害効果べスタチン類単独使用による腫湯に対する阻止効
果として転移阻止の外にマウス移植腫湯を用いたとき、
表７に示したような腫湯の移植阻害がみられる。
を２次移植するを同様に癌の増殖がみられる。表６に示
したように初めの移植のとき（１次移植）１び個の癌細
胞にべスタチン２仏＃を混合して移植すると、この瞳賜
の増殖は全く抑制されないが、７日目の２次移植は完全
に阻止された。又１０ムタ／マウスのべスタチンを１次
移植後、２岬時間後より１日１回、６日間、腹腔内在射
したときも、２次移植された腫湯の増殖は完全に阻止さ
れた。この２次移植の阻止は、種傷の阻止にべスタチン
が有効であることを示すものである。表６． エールリ
ッヒ足疎固型癌に対するべスタチンの効果‘ｂ’移植阻
害効果べスタチン類単独使用による腫湯に対する阻止効
果として転移阻止の外にマウス移植腫湯を用いたとき、
表７に示したような腫湯の移植阻害がみられる。
即ち、ベスタチン類２一夕／マウスを足藤皮下に接種し
、７日後、他の一方の足願にエールリッヒ腹水癌細胞を
移植すると、種湯の増殖は抑制され、移植後３週目には
腰湯の消失をみた。この現象から、ベスタチンは宿主防
禦機構の増強を示す物質であることがわかる。表７．べ
スタチン前処理Ｋよるエールリ ッヒ足厩固型がん移植阻止効果 （ｃ’漣化学療法剤との併用による効果 蓮免疫療法にアジュバント活性物質を応用するとき屡々
漣化学療法剤との併用が試みられている。
、７日後、他の一方の足願にエールリッヒ腹水癌細胞を
移植すると、種湯の増殖は抑制され、移植後３週目には
腰湯の消失をみた。この現象から、ベスタチンは宿主防
禦機構の増強を示す物質であることがわかる。表７．べ
スタチン前処理Ｋよるエールリ ッヒ足厩固型がん移植阻止効果 （ｃ’漣化学療法剤との併用による効果 蓮免疫療法にアジュバント活性物質を応用するとき屡々
漣化学療法剤との併用が試みられている。
そこでべスタチンも前述のエールリッヒ足糠固型がんに
対してブレオマィシンとの併用効果を検討した。移植継
代して７日目のエールリッヒ腹水癌細胞１ぴ個をマウス
足藤皮下に移植し、ブレオマィシン１００ムタノマウス
の単独投与又はべスタチン１の９／マウス〜０．１仏夕
／マウス各量の単独投与又はブレオマィシン１００仏汐
各量のべスタチンとの併用で２独時間後より６日目まで
１日１回腹腔内注射して、３０日後腫湯の大きさを／ギ
スで測定し、その効果をみた。
対してブレオマィシンとの併用効果を検討した。移植継
代して７日目のエールリッヒ腹水癌細胞１ぴ個をマウス
足藤皮下に移植し、ブレオマィシン１００ムタノマウス
の単独投与又はべスタチン１の９／マウス〜０．１仏夕
／マウス各量の単独投与又はブレオマィシン１００仏汐
各量のべスタチンとの併用で２独時間後より６日目まで
１日１回腹腔内注射して、３０日後腫湯の大きさを／ギ
スで測定し、その効果をみた。
ブレオマィシン及び各量のべスタチンの各々単独投与で
は殆んど又は全〈腫湯に対する抑制効果はみられないが
、ブレオマイシンとべスタチンとの併用では極めて優れ
た腫場抑制効果がみられ、特に表８に示したごとくブレ
オマイシン１００ｒ夕とべスタチン１００仏タ又は１０
仏夕の併用は腫湯の増殖を完全に阻止した。表８． フ
レォマィンンとべスタチンとの併用Ｋよるエールリッヒ
足繰固型がんに対する効果＊ＢＬＭ：ブレオマイシン 次に２次移植腫湯に対するべスタチンとブレオマィシン
の併用効果を検討した。
は殆んど又は全〈腫湯に対する抑制効果はみられないが
、ブレオマイシンとべスタチンとの併用では極めて優れ
た腫場抑制効果がみられ、特に表８に示したごとくブレ
オマイシン１００ｒ夕とべスタチン１００仏タ又は１０
仏夕の併用は腫湯の増殖を完全に阻止した。表８． フ
レォマィンンとべスタチンとの併用Ｋよるエールリッヒ
足繰固型がんに対する効果＊ＢＬＭ：ブレオマイシン 次に２次移植腫湯に対するべスタチンとブレオマィシン
の併用効果を検討した。
エールリッヒ腹水癌細胞１ぴ個をマウス足藤皮下に移植
し、２岬時間後より６日目までブレオマイシン１００仏
タ、又はべスタチン１０仏タ又はべスタチンとブレオマ
ィシンを１日１回、腹腔内注射し、７日目にマウスの他
の一方の足藤に１び個のエールリッヒ腹水癌細胞を腫煽
して１４日後その効果を判定した。
し、２岬時間後より６日目までブレオマイシン１００仏
タ、又はべスタチン１０仏タ又はべスタチンとブレオマ
ィシンを１日１回、腹腔内注射し、７日目にマウスの他
の一方の足藤に１び個のエールリッヒ腹水癌細胞を腫煽
して１４日後その効果を判定した。
その結果を表９に示したが、ブレオマィシン単独の投与
では２次移植自重湯の増殖は殆んど抑制されないが、ベ
スタチンとの併用では強く抑制されべスタチンの２次移
植阻害効果が制癌物質との併用で認められた。又癌細胞
とブレオマィシン及びべスタチンとの混和による移植を
行なったときも、２次移植の阻害がみられる。表９．フ
レォマィンンとべスタチンの併用によるェーリッヒ足麻
固型がん２次移植に対する効果＊ＢＬＭ＝ブレオマイシ
ン 以上の結果はべスタチンが溝化学療法剤との併用で原発
腫場又はがん転移に対して極めて有用であることを示し
ている。
では２次移植自重湯の増殖は殆んど抑制されないが、ベ
スタチンとの併用では強く抑制されべスタチンの２次移
植阻害効果が制癌物質との併用で認められた。又癌細胞
とブレオマィシン及びべスタチンとの混和による移植を
行なったときも、２次移植の阻害がみられる。表９．フ
レォマィンンとべスタチンの併用によるェーリッヒ足麻
固型がん２次移植に対する効果＊ＢＬＭ＝ブレオマイシ
ン 以上の結果はべスタチンが溝化学療法剤との併用で原発
腫場又はがん転移に対して極めて有用であることを示し
ている。
従ってこの物質は髭免疫療法又は化学療法に広範に利用
し得るものである。又塵化学療法剤の代表例としてのブ
レオマィシンによりべスタチンの併用効果を説明したが
他のべスタチン類及び塵化学療法剤においても同様の効
果が得られることはいう迄もない。
し得るものである。又塵化学療法剤の代表例としてのブ
レオマィシンによりべスタチンの併用効果を説明したが
他のべスタチン類及び塵化学療法剤においても同様の効
果が得られることはいう迄もない。
べスタチン類を主成分とする制癌剤は、ベスタチン類又
はその塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩などのいずれ
を含有するものであってもよく、更にそれらにブレオマ
ィシン等の癌化学療法剤を混合したものでもよい。
はその塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩などのいずれ
を含有するものであってもよく、更にそれらにブレオマ
ィシン等の癌化学療法剤を混合したものでもよい。
投与形態は経口、注射、直脇坐剤のいずれでもよく、注
射剤を調製する場合は上記主楽に州調整剤、緩衝剤、安
定化剤、賦形剤を添加し常法により、凍結乾燥注射剤を
作ることができ、また主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定
化剤等張剤、局麻剤等を添加し、常法により皮下、筋肉
内、静脈内用注射剤を作ることもできる。
射剤を調製する場合は上記主楽に州調整剤、緩衝剤、安
定化剤、賦形剤を添加し常法により、凍結乾燥注射剤を
作ることができ、また主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定
化剤等張剤、局麻剤等を添加し、常法により皮下、筋肉
内、静脈内用注射剤を作ることもできる。
経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形剤、更に必
要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤
、矯臭剤を加えた後、常法により、錠剤、被覆錠剤、類
粒剤、散剤、カプセル剤等を作ることができる。
要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤
、矯臭剤を加えた後、常法により、錠剤、被覆錠剤、類
粒剤、散剤、カプセル剤等を作ることができる。
経口液状製剤を調製する場合には主薬に橋味剤、緩衝剤
、安定剤、橋臭剤等を加えて、常法によりシロップ剤、
およびドライシロップ剤を作ることができる。
、安定剤、橋臭剤等を加えて、常法によりシロップ剤、
およびドライシロップ剤を作ることができる。
直腸坐薬剤を調製する場合には主薬に賦形剤更に必要に
応じて、界面活性剤を加えた後、常法により坐剤するこ
とができる。
応じて、界面活性剤を加えた後、常法により坐剤するこ
とができる。
べスタチン類の投与量は症状により異なるが、成人では
１回べスタチソ類として０．０２〜２００の９、１日１
回投与するのがよい。
１回べスタチソ類として０．０２〜２００の９、１日１
回投与するのがよい。
又他の癖化学療法剤と併用するときは梶化学療法剤の通
常の使用量に上記のべスタチン類の範囲内の量を併用す
ればよい。以下実施例について各種製剤の製造法につい
て述べるが、本発明の製剤が、これからの実施例に限定
されるものでないことはいうまでもない。
常の使用量に上記のべスタチン類の範囲内の量を併用す
ればよい。以下実施例について各種製剤の製造法につい
て述べるが、本発明の製剤が、これからの実施例に限定
されるものでないことはいうまでもない。
実施例 １べスタチン塩酸塩１夕、マンニトール５夕を
蒸留水に熔解して１００の‘とし、常法により除菌した
後、２の上ずつバィアルに分注し、凍結乾燥する。
蒸留水に熔解して１００の‘とし、常法により除菌した
後、２の上ずつバィアルに分注し、凍結乾燥する。
本剤は使用に際し、蒸留水で希釈し注射液とする。実施
例 ２ べスタチン塩酸塩１夕、ブレオマィシン５夕、マンニト
ール１００夕を蒸留水に溶解して１０００肌と除菌した
のち、その２私づつを小瓶にとり凍結乾燥密封する。
例 ２ べスタチン塩酸塩１夕、ブレオマィシン５夕、マンニト
ール１００夕を蒸留水に溶解して１０００肌と除菌した
のち、その２私づつを小瓶にとり凍結乾燥密封する。
実施例 ３
べスタチン１部、乳糖２０碇都、コーンスターチ５碇部
、ポリビニールピロリドン７部も混合し、常法によりエ
タノールで造粒乾燥整粒し、これに０．５％のステアリ
ン酸マグネシウムを加え混合後、常法により１錠３．６
の９の錠剤とする。
、ポリビニールピロリドン７部も混合し、常法によりエ
タノールで造粒乾燥整粒し、これに０．５％のステアリ
ン酸マグネシウムを加え混合後、常法により１錠３．６
の９の錠剤とする。
実施例 ４べスタチン１部、乳糖９０礎邦をよく混合し
、これを５０メッシュの節で節別し、散剤とする。
、これを５０メッシュの節で節別し、散剤とする。
実施例 ５べスタチン０．５夕、砂糖３０００夕、クエ
ン酸１夕、チオグリセロール２５０腿、オレンジエッセ
ンス２泌を蒸留水に溶解して１０００肌とし、シロップ
剤とする。
ン酸１夕、チオグリセロール２５０腿、オレンジエッセ
ンス２泌を蒸留水に溶解して１０００肌とし、シロップ
剤とする。
実施例 ６べスタチン１部、カカオ脂３００部を溶解混
合し、常法により１個、２夕の坐剤とする。
合し、常法により１個、２夕の坐剤とする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるベスタチン類を主成分とする免疫制癌剤。 ２ ベスタチン類と癌化学療法剤とからなる特許請求の
範囲第１項記載の免疫制癌剤。３ 癌化学療法剤がブレ
オマイシンである特許請求の範囲第２項記載の免疫制癌
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51032587A JPS609487B2 (ja) | 1976-03-26 | 1976-03-26 | 免疫制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51032587A JPS609487B2 (ja) | 1976-03-26 | 1976-03-26 | 免疫制癌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52117435A JPS52117435A (en) | 1977-10-01 |
| JPS609487B2 true JPS609487B2 (ja) | 1985-03-11 |
Family
ID=12362988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51032587A Expired JPS609487B2 (ja) | 1976-03-26 | 1976-03-26 | 免疫制癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS609487B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001131066A (ja) * | 1999-08-25 | 2001-05-15 | Nippon Kayaku Co Ltd | アポトーシス増強剤 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2090595B (en) * | 1978-11-25 | 1983-05-11 | Nippon Kayaku Kk | Threo-3-amino-2-hydroxybutanoylacetice acid derivatives |
| DE10002820A1 (de) * | 2000-01-24 | 2001-08-23 | Walter Schubert | Aminopeptidasen-Inhibitor |
-
1976
- 1976-03-26 JP JP51032587A patent/JPS609487B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001131066A (ja) * | 1999-08-25 | 2001-05-15 | Nippon Kayaku Co Ltd | アポトーシス増強剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS52117435A (en) | 1977-10-01 |
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