JP2001131066A - アポトーシス増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新たな副作用の少ない臨床適用可能なアポトー
シス増強剤の提供 【解決手段】 アミノペプチダーゼ阻害活性を有し、好
ましくは一般式（１）で表わされるウベニメクス誘導体
またはその薬理学上許容される塩を有効成分とするアポ
トーシス増強剤。 【化１】 〔式中、Ｒは水酸基、置換基を有してもよい低級アルキ
ル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、アミノ
基、置換基を有してもよいモノまたはジ低級アルキルア
ミノ基もしくはこれらのジ低級アルキルが環形成した
（環内に酸素原子が含まれてもよい）アミノ基、置換基
を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキルアミノ基、
置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、置換基を有し
てもよい芳香族炭化水素低級アルキル基、置換基を有し
てもよい芳香族炭化水素低級アルコキシ基、置換基を有
してもよい芳香族炭化水素オキシ基、置換基を有しても
よい芳香族炭化水素アシル低級アルコキシ基または置換
基を有してもよい低級脂環式炭化水素オキシ基等を示
す。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として特に
腫瘍や自己免疫疾患などアポトーシスの異常に伴う疾患
の治療に併用して使用されるものであり、アポトーシス
誘導剤によるＤＮＡ断片化を伴うアポトーシスを増強す
る作用を有するアミノペプチダーゼ阻害剤、好ましくは
ウベニメクス誘導体を有効成分とするアポトーシス増強
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アポトーシスは個体発生の過程、組織の
形成、ホメオスタシスの維持、生体の防御などに深く関
わり、生命の維持に重要な役割をしている。しかし、遺
伝子により制御されたアポトーシスの過程が何らかの原
因で障害を受けるとアポトーシスが過剰に誘発されたり
あるいは強度に抑制されたりして、様々な臓器の機能障
害を引き起こし、病気となる。アポトーシスが過剰に誘
発された場合の疾患として臓器形成不全、エイズウイル
スによる免疫不全症等が知られている。逆にアポトーシ
スが抑制された疾患としては癌、自己免疫疾患等が知ら
れている。（例えば、細胞工学別冊；アポトーシス実験
プロトコール、２６〜３０頁、秀潤社、１９９４年発行
及びＬａｎｃｅｔ、３４１巻、１２５１〜１２５４、１
９９３年）

【０００３】癌、自己免疫疾患等の治療にはこれまで数
多くのものが開発され、治療に大きな成果を上げてき
た。しかしながら、これらの薬剤は癌細胞、異常増殖免
疫担当細胞、異常滑膜細胞等が正常細胞よりも代謝回転
や増殖が速いことに基づいたものであり、細胞増殖に必
須の核酸合成やタンパク合成阻害、あるいは細胞分裂に
必須であるチューブリンの脱重合を阻害するものであっ
た。このため、正常細胞でも増殖の盛んな造血臓器、粘
膜、肝臓、腎臓、毛根などに毒性を示し、投与された患
者に貧血、嘔吐、肝障害、腎障害、脱毛等の甚だしい苦
痛を与える。しかも、これらは一般に有効量と最大耐容
量の幅が狭いので、投与量には細心の注意を払わねばな
らない。

【０００４】そこで、癌、自己免疫疾患等の原因が、本
来であればアポトーシスという生体の防御機構により除
去されるべき異常細胞が何らかの機構によりその防御機
構を免れた細胞であることに着目して、異常細胞にアポ
トーシスを誘導して疾患を治療するという試みが近年盛
んになされている。この治療法は今までの対処療法と異
なり、根本的な全く新しい概念の治療として期待されて
いる。具体的には、ＴＮＦ-α（Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒ
ｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ）、Ｆａｓリガンド、抗Ｆａｓ
モノクロナル抗体、ＴＲＡＩＬ（ＴＮＦ-ｒｅｌａｔｅ
ｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ―ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｇａｎ
ｄ）等が挙げられる。特に、米原らにより開発された抗
Ｆａｓモノクロナル抗体（ヒト化ＨＦＥ７Ａ、最新医
学、５４巻、９１７―９２４頁、１９９９年）は、現在
までに問題とされていた肝毒性がなく、またヒトに投与
可能であり、新たな自己免疫疾患の治療薬として期待さ
れている。また、ＴＲＡＩＬも多種の腫瘍で高い抗腫瘍
効果が前臨床試験で得られたことが示されている（ネイ
チャーメディシン、５巻、１５７〜１６３頁、１９９９
年）。

【０００５】一方で、異常増殖細胞はアポトーシスとい
う生体の防御機構に対して耐性になった結果発生した細
胞であり、これらの細胞はアポトーシス誘導剤に対し、
感受性が低下していることが多い。このため、疾患を治
癒するには高い投与量を要し、その結果、異常細胞のみ
ならず、正常細胞にもアポトーシスを誘導してしまうよ
うな副作用が懸念された。そこで、アポトーシス誘導剤
の効果を増強し、しかも単剤では毒性の低い薬剤の開発
が望まれていた。

【０００６】アミノペプチダーゼは蛋白質あるいはペプ
チドのＮ末端のアミノ酸を切断する酵素であり、細胞
膜、細胞質、細胞内小器官に存在し、蛋白質の成熟、非
ホルモン及びホルモンペプチドの分解、蛋白質の安定性
の決定に不可欠であると考えられている。

【０００７】アミノペプチダーゼの阻害剤としては、ウ
ベニメクス、アクチノニン、アマスタチン、アルファメ
ニン等が挙げられる。ウベニメクス、Ｎ-〔２Ｓ，３
Ｒ）-３-アミノ-２-ヒドロキシ-４-フェニルブチリル〕
-Ｌ-ロイシンは放線菌ストレプトミセス オリボレティ
クリから産生され免疫賦活作用を有する低毒性の制癌剤
として知られている（例えば、特公昭６０-９４８７号
公報）。ウベニメクス・低級アルキルエステル誘導体に
ついてはアミノペプチダーゼＢ阻害活性を有すことから
抗炎症作用を示すことが示唆されている（特開昭５２-
１１６４３５号公報）。ウベニメクス・ベンジルオキシ
誘導体についてはアミノペプチダーゼ阻害作用や免疫増
強活性を有することが示唆されている（特公昭６３-２
５５７９号公報）。アクチノニンは放線菌ストレプトミ
セス ロゼオプルラタスから産生される免疫賦活作用を
有する化合物として知られている（特開昭６１-１５８
４０）。アクチノニン誘導体はアンジオテンシン変換酵
素等のペプチド分解酵素を阻害して、高血圧症や心不全
症に有効であることが示唆されている（特開平０５-２
３９０２１）。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】以上のように、今まで
の対処療法と異なる、根本的な全く新しい概念の治療と
して期待されているアポトーシス誘導剤の効果を増強
し、かつアポトーシス誘導剤による副作用を最小限にす
るために少ない投与量でも治療効果を奏することのでき
る臨床的に投与可能な新たな薬剤が望まれている。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アポトー
シス誘導剤の効果を増強する薬剤を用いれば、上記の課
題が解決されると考え、そのような薬剤を鋭意検索して
きたところ、アミノペプチダーゼ阻害剤がアポトーシス
誘導剤の効果を高めることを見出したことにより、本発
明に到達した。

【００１０】すなわち、本発明は次の（１）〜（１９）
に関するものである。 （１）．アミノペプチダーゼ阻害活性を有する化合物を
有効成分とするアポトーシス増強剤 （２）．アミノペプチダーゼ阻害活性を有する化合物が
一般式（１）

【００１１】

【化２】

【００１２】〔式中、Ｒは水酸基、置換基を有してもよ
い低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキ
シ基、アミノ基、置換基を有してもよいモノまたはジ低
級アルキルアミノ基もしくはこれらのジ低級アルキルが
環形成した（環内に酸素原子が含まれてもよい）アミノ
基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキル
アミノ基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、置
換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキル基、置
換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルコキシ基、
置換基を有してもよい芳香族炭化水素オキシ基、置換基
を有してもよい芳香族炭化水素アシル低級アルコキシ基
または置換基を有してもよい低級脂環式炭化水素オキシ
基等を示す。〕で表わされるウベニメクス誘導体、アク
チノニン又はそれら薬理学上許容される塩である１項記
載のアポトーシス増強剤。

【００１３】（３）．一般式（１）においてＲが水酸
基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキル置換低級ア
ルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミ
ノ基、もしくはこれらのジ低級アルキルが環形成した
（環内に酸素原子が含まれてもよい）アミノ基、芳香族
炭化水素低級アルキルアミノ基、芳香族炭化水素アルコ
キシ基、芳香族炭化水素アシル低級アルコキシ基または
低級アルキル置換低級脂環式炭化水素オキシ基である、
２項記載のアポトーシス増強剤。 （４）．一般式（１）においてＲが水酸基、Ｃ１〜Ｃ１
４アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキ
ルアミノ基、モルフォリノ基、ピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、フェニル
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ベンゾイルＣ１〜Ｃ６アルコ
キシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置換Ｃ３〜Ｃ８シクロア
ルキルオキシ基である、２項記載のアポトーシス増強
剤。 （５）．一般式（１）においてＲが水酸基、Ｃ１〜Ｃ１
０アルコキシ基、シクロヘキシルＣ１〜Ｃ６アルコキシ
基、ベンジルオキシ基、フェナシルオキシ基、シクロヘ
キサノール基、メントール基、α−テルピネオール基、
ボルネオール基である、２項記載のアポトーシス増強
剤。

【００１４】（６）．アポトーシス誘導能を有するサイ
トカイン、これらの産生を誘導する遺伝子ベクター及び
免疫増強剤から選択された少なくとも１つのアポトーシ
ス誘導剤と併用するための、１〜５項いずれかに記載の
アポトーシス増強剤。 （７）．ＴＮＦレセプタースーパーファミリーを介した
作用機序を有する化合物から選ばれる少なくとも１個の
アポトーシス誘導剤と併用するための１〜５項いずれか
に記載のアポトーシス増強剤。

【００１５】（８）．アポトーシス誘導剤がＴＮＦ-
α、Ｆａｓ リガンド、抗Ｆａｓモノクロナル抗体、Ｔ
ＲＡＩＬ及びこれらの産生を誘導するような遺伝子ベク
ターからなる群から選択される少なくとも１個である、
７項記載のアポトーシス増強剤。 （９）．アポトーシス誘導剤がインターフェロン-γ、
インターロイキン-１２、これらの産生を誘導するよう
な遺伝子ベクター及び免疫増強剤からなる群から選択さ
れる少なくとも１個である、７項記載のアポトーシス増
強剤。

【００１６】（１０）．１〜９項いずれかに記載のアポ
トーシス増強剤を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤。 （１１）．抗腫瘍効果増強剤が固形癌治療増強剤であ
る、１０項に記載の抗腫瘍効果増強剤。

【００１７】（１２）．１〜９項いずれかに記載のアポ
トーシス増強剤を有効成分とする自己免疫疾患治療増強
剤。 （１３）．アポトーシス誘導能を有するサイトカイン
類、これらの産生を誘導するような遺伝子ベクター及び
免疫増強剤からなる群から選択される少なくともの１個
の化合物と１〜５項いずれかに記載のアポトーシス増強
剤を併用して用いるアポトーシス誘導剤。

【００１８】（１４）．ＴＮＦレセプタースーパーファ
ミリーを介した作用機序を有する化合物と１〜５項いず
れかに記載のアポトーシス増強剤を併用して用いるアポ
トーシス誘導剤。 （１５）．ＴＮＦレセプタースーパーファミリーを介し
た作用機序を有する化合物がＴＮＦ-α、Ｆａｓリガン
ド、抗Ｆａｓモノクロナル抗体、ＴＲＡＩＬ及びこれら
の産生を誘導するような遺伝子ベクターからなる群から
選択される少なくとも１個である、１４項に記載のアポ
トーシス誘導剤。

【００１９】（１６）．ＴＮＦレセプタースーパーファ
ミリーを介した作用機序を有する化合物が、ＴＮＦスー
パーファミリーのレセプターやそのリガンドを増強する
作用を有するインターフェロン-γ、インターロイキン-
１２及びこれらの産生を誘導するような遺伝子ベクター
及び免疫増強剤からなる群の少なくとも１個の化合物で
ある、１４項に記載のアポトーシス誘導剤。 （１７）．アポトーシス誘導剤が抗腫瘍効果を及ぼすこ
とを特徴とする、１３〜１６項いずれかに記載のアポト
ーシス誘導剤。

【００２０】（１８）．アポトーシス誘導剤が固形癌治
療効果を及ぼすことを特徴とする、１３〜１６項いずれ
かに記載のアポトーシス誘導剤。 （１９）．アポトーシス誘導剤が自己免疫疾患治療効果
を及ぼすことを特徴とする、１３〜１６項いずれか記載
のアポトーシス誘導剤。

【００２１】

【発明の実施の形態】本発明において、アポトーシス誘
導剤とは、アポトーシスを誘導能を有するサイトカイン
類、これらの産生を誘導するような遺伝子ベクター又は
免疫増強剤などを示す。例えばＴＮＦレセプタースーパ
ーファミリーを介した作用機序を有する化合物であり、
具体的にはＴＮＦ-α、Ｆａｓリガンド、抗Ｆａｓモノ
クロナル抗体、ＴＲＡＩＬ、更にはこれらの産生を誘導
するような遺伝子ベクター等が挙げられる。更には、Ｔ
ＮＦレセプタースパーファミリーやそのリガンドを増強
する作用を有するインターフェロン-γ、インターロイ
キン-１２、又はこれらの産生を誘導するような遺伝子
ベクター又は免疫増強剤も含まれる。

【００２２】上述した、遺伝子ベクターとはＴＮＦレセ
プタースーパーファミリーを介した作用機序を有する化
合物をコードする遺伝子を組み込んだベクターを意味す
る。遺伝子導入の方法としては、レトロウイルスベクタ
ー、アデノウイルスベクター、ＡＡＶ（ａｄｅｎｏ-ａ
ｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ）ベクター、ヘルペス
ウイルスベクター、ＨＩＶウイルスベクター等のウイル
スベクターやリン脂質を水に懸濁したときに生ずる脂質
からなる小胞の中に遺伝子を包埋するリポソーム法や数
μｍ程度の金属粒子に目的の遺伝子を付着させて、この
粒子を高速で直接細胞内に射入させるパーティクル銃等
が挙げられる（実験医学増刊；遺伝子治療の最前線、１
７８０〜１７８６頁、羊土社、１９９４年）。

【００２３】上述した、ＴＮＦレセプタースーパーファ
ミリーやそのリガンドを増強する作用を有する免疫増強
剤とは、免疫担当細胞を活性化して細胞性免疫や液性免
疫を増強させうる化合物であり、具体的にはＢＣＧ、ピ
シバニル、クレスチン、レンチナン、レバミダゾール等
が挙げられる。

【００２４】本発明において、アポトーシス増強剤とは
生体に存在する又は外来から投与されたアポトーシス誘
導剤の効果を増強させる物質を示し、アミノペプチダー
ゼ阻害剤、特に一般式（１）で表されるウベニメクス誘
導体及びアクチノニンは、アミノペプチダーゼ阻害を起
こすことにより、アポトーシスシグナルで誘起されるプ
ロテオリシスに何らかの影響を及ぼし、アポトーシス誘
導を増強することが考えられる。

【００２５】本発明において、一般式（１）におけるＲ
として示される低級アルキル基とは、Ｃ１〜Ｃ１４、好
ましくはＣ１〜Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基
を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、イソペン
チル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、ネオヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、テトラ
デカニル基、トリフルオロメチル基等である。アルキル
基は、置換されていても良く、置換基としては水酸基、
ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、スルフォニ
ル基、ニトロ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香環
基などが挙げられる。

【００２６】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる低級アルコキシ基とは、Ｃ１〜Ｃ１４、好ましくは
Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味
し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
ｓｅｃ-ブトキシ基、ｔｅｒｔ-ブトキシ基、ペンチルオ
キシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ネオヘ
キシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ
基、テトラデカニルオキシ基、トリフルオロメトキシ基
等である。アルコキシ基は、置換されていても良く、置
換基としては水酸基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素）、スルフォニル基、ニトロ基、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル基、芳香族基などが挙げられる。置換基とし
ては、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基が好ましく、この場
合の置換された低級アルコキシ基としては、例えばシク
ロヘキシルメトキシ基、シクロヘキシルエトキシ基、シ
クロペンチルメトキシ基、シクロペンチルエトキシ基な
どの、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ基が挙げられる。

【００２７】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れるモノまたはジ置換低級アミノ基もしくはこれらのジ
低級アルキルが環形成した（環内に酸素原子が含まれて
もよい）アミノ基とは、Ｃ１〜Ｃ１４好ましくはＣ１〜
Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が１又は２個置
換したものか、又はこれらのアルキル基が環状を形成し
たもの（環内に酸素原子が含まれてもよい）を示す。具
体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルア
ミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルフォリノ基等であ
る。アミノアルキル基は、置換されていても良く、置換
基としては水酸基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、スルフォニル基、ニトロ基などが挙げられる。

【００２８】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキル
アミノ基とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル基に上
記のＣ１〜Ｃ１４好ましくはＣ１〜Ｃ１０の直鎖又は分
岐鎖状のアルキルアミノ基が結合したものを示す。置換
基も上記と同様のものが挙げられる。本発明ではフェニ
ルメチルアミノ基、フェニルエチルアミノ基、フェニル
イソプロピルアミノ基等のフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル
アミノ基が好ましい。

【００２９】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素基とは、具体
的にはフェニル、ビフェニル、ナフチル基であり、芳香
環にはアルキル基、水酸基、ハロゲン（フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素）、アミノ基、ニトロ基、スルホン酸基等
の置換基を有してもよい。

【００３０】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキル
基とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル基に上記のＣ
１〜Ｃ１４、好ましくはＣ１〜Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖
状のアルキル基が結合したものを示す。具体的にはベン
ジル基、ビフェニルメチル基、ナフチルメチル基、２−
フェニルエチル基、２−ビフェニルエチル基、２−ナフ
チルエチル基、３−フェニルプロピル基、３−ビフェニ
ルプロピル基、３−ナフチルプロピル基等が挙げられ
る。芳香環にはアルキル基、水酸基、ハロゲン（フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ基、ニトロ基、スル
ホン酸基等の置換基を有してもよい。

【００３１】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる置換基を有してもよいアリールアルコキシ基とは、
フェニル、ビフェニル、ナフチル基に上記のＣ１ 〜Ｃ
１４の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基、好ましくはＣ
１〜Ｃ５の低級アルキル基が結合したものを示す。具体
的にはベンジルオキシ基、ビフェニルメトキシ基、ナフ
チルメトキシ基、２―フェニルエトキシ基、２―ビフェ
ニルエトシ基、２―ナフチルエトシ基、３―フェニルプ
ロポキシ基、３―ビフェニルプロポキシ基、３―ナフチ
ルプロポキシ基等が挙げられる。芳香環にはアルキル
基、水酸基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、アミノ基、ニトロ基、スルホン酸基等の置換基を
有してもよい。本発明においては、特にベンジルオキシ
基が好ましい。

【００３２】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルコキ
シ基とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル基に上記の
Ｃ１〜Ｃ１４、好ましくはＣ１〜Ｃ１０の直鎖又は分岐
鎖状のアルコキシ基が結合したものを示す。具体的には
ベンジルオキシ基、ビフェニルメトキシ基、ナフチルメ
トキシ基、２−フェニルエトキシ基、２−ビフェニルエ
トシ基、２−ナフチルエトシ基、３−フェニルプロポキ
シ基、３−ビフェニルプロポキシ基、３−ナフチルプロ
ポキシ基等が挙げられる。芳香環にはアルキル基、水酸
基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ
基、ニトロ基、スルホン酸基等の置換基を有してもよ
い。本発明においては、特にベンジルオキシ基が好まし
い。

【００３３】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素オキシ基と
は、具体的にはフェノキシ、ビフェニルオキシ、ナフチ
ルオキシ基であり、芳香環にはアルキル基、水酸基、ハ
ロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ基、ニ
トロ基、スルホン酸基等の置換基を有してもよい。

【００３４】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素アシル低級ア
ルコキシ基とは、フェナシル（ベンゾイルメトキシ）、
ビフェニルアシル、ナフチルアシル基に上記のＣ１〜Ｃ
１４、好ましくはＣ１〜Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖状のア
ルコキシ基が結合したものを示す。具体的にはフェナシ
ルオキシ基、ビフェニルアシルオキシ基、ナフチルアシ
ルオキシ基、フェナシルメトキシ（ベンゾイルエトキ
シ）基、ビフェニルアシルメトキシ基、ナフチルアシル
メトキシ基、２−フェナシルエトキシ（２−ベンゾイル
プロポキシ）基、２−ビフェニルアシルエトシ基、２−
ナフチルアシルエトシ基、３−フェニルアシルプロポキ
シ（３−ベンゾイルブトキシ）基、３−ビフェニルアシ
ルプロポキシ基、３−ナフチルアシルプロポキシ基等が
挙げられる。芳香環にはアルキル基、水酸基、ハロゲン
（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ基、ニトロ
基、スルホン酸基等の置換基を有してもよい。本発明に
おいては、特にフェナシルオキシ基が好ましい。

【００３５】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる置換基を有してもよい低級脂環式炭化水素オキシ基
とは、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセ
ン、シクロペンテン等のＣ３〜Ｃ８の不飽和結合を有し
てもよいシクロアルキル環に水酸基が結合したものを示
す。これらアルキル基は置換基を有してもよく、置換基
としてはＣ１〜Ｃ８の低級アルキル基、ハロゲン（フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）が挙げられる。特に本発明で
は、具体的にはシクロヘキサノール基、メントール基、
ボルネオール基、α−テルピネオール基等が好ましい。

【００３６】本発明のウベニメクス誘導体は酸と塩を形
成し、薬理学上許容されるものであれば、いずれも使用
することができる。酸との塩としては、例えば塩酸、硫
酸、リン酸などとの塩が使用される。

【００３７】一般式（１）で示される化合物及びその塩
としては例えば次のものが挙げられる。Ｎ−〔（２Ｓ，
３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チリル〕−Ｌ−ロイシン及びその許容される塩、Ｎ−
〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−メチルエステル及
びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロ
イシン−エチルエステル及びその許容される塩、Ｎ−
〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−tert−ブチルエス
テル及びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−
Ｌ−ロイシン−オクチルエステル及びその許容される
塩、

【００３８】Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−
シクロヘキシルエステル及びその許容される塩、Ｎ−
〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−シクロヘキシルメ
チルエステル及びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
リル〕−Ｌ−ロイシン−L−（−）−メンチルエステル
及びその許容される塩、

【００３９】Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−
ベンジルエステル及びその許容される塩、Ｎ−〔（２
Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−フェニルエチルエステル
及びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−
ロイシン−フェニルプロピルエステル及びその許容され
る塩、

【００４０】Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−
フェナシルアシルエステル及びその許容される塩、Ｎ−
〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−フェナシルメチル
エステル及びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリ
ル〕−Ｌ−ロイシン−フェナシルエチルエステル及びそ
の許容される塩、

【００４１】Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル
−アミド及びその許容される塩及びその許容される塩、
Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル−メチルアミ
ド及びその許容される塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ
−ロイシニル−モルフォリノアミド及びその許容される
塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル−ピロリ
ジノアミド及びその許容される塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
リル〕−Ｌ−ロイシニル−ピペリジノアミド及びその許
容される塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル
−（Ｓ）−１−フェニルエチルアミド及びその許容され
る塩。

【００４２】本発明で使用するウベニメクス誘導体は、
いずれも公知の文献又は通常の化学的合成方法を用いて
得ることができる。ウベニメクスエステル誘導体は特開
昭５２―１１６４３５号公報の記載に従い、得ることが
できるほか、例えばエステル体は種々のアルコールと脱
水縮合反応を行うことによって作成することができる。
アシルアルコキシ体は種々のアシルブロミド（例えばフ
ェナシルブロミド）と縮合反応を行うことによって作成
することができる。アミド体はウベニメクスのハロゲノ
体もしくはエステル体を各種アミンで処理することによ
り合成することができる。一方アルキル体はウベニメク
スのエステル体をリチウムやマグネシウムと共にハロゲ
ノ化アルキル体と反応させること等によって合成でき
る。更にロイシンに上記反応を行った後、（２Ｓ，３
Ｒ）―３アミノ―２―ヒドロキシ―４―フェニルブチリ
ックアシッドのアミノ基保護体と縮合させ、最後に脱保
護を行うことによっても作成することが可能である。ア
クチノニンについては特開平６１−１５８４０に記載し
た方法により、製造して得ることができる。

【００４３】また、本発明の一般式（１）で表されるウ
ベニメクス誘導体は各々上記した公知技術の常法の製造
法により合成できる。具体的には後記する実施例に示し
た通りである。

【００４４】本発明において、ウベニメクス誘導体、ア
クチノニン又はその塩をアポトーシス増強剤又は抗癌剤
として使用するには、単独又は賦形剤あるいは担体と混
合して注射剤、経口剤又は坐剤などとして投与される。
賦形剤及び担体としては薬剤学的に許容されるものが選
ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法により、
適宜決めることができる。

【００４５】賦形剤もしくは担体としては、例えば液状
担体として水、アルコールもしくは大豆油、ピーナツ
油、ゴム油、ミネラル油等の動植物油、又は合成油が用
いられる。固体担体としてマルトース、シュクロースな
どの糖類、アミノ酸類ヒドロキシプロピルセルロースな
どセルロース誘導体、バレイショ澱粉などの澱粉類、ス
テアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用され
る。注射剤の場合一般に生理食塩水、各種緩衝液、グル
コース、イノシトール、マンニトール等の糖類溶液、エ
チレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコ
ール類が望ましい。また、イノシトール、マンニトー
ル、グルコース、マンノース、マルトース、シュクロー
ス等の糖類、フェニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤
と共に凍結乾燥剤とし、それを投与時に注射用の適当な
溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質
溶液、アミノ酸等の静脈投与用液体に溶解して投与する
こともできる。

【００４６】製剤中におけるウベニメクス誘導体、アク
チノニン又はその塩の含量は製剤により種々異なるが、
通常０．０１〜１００重量％好ましくは０．０２〜９０
重量％である。経口投与する場合には、前記固体担体も
しくは液状担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒
剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カ
プセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合は一般にウベニメクス
誘導体又はその塩の含量は約０．０２〜９０重量％好ま
しくは０．３〜２０重量％であり、残部は担体である。
投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療目的等により
決定されるが、治療量は一般に非経口投与で１〜３００
ｍｇ／成人・日、経口投与で５〜５００ｍｇ／成人・日
である。また、本発明のアポトーシス誘導剤との併用に
おいて、アポトーシス誘導剤の投与量は、上述のＴＮＦ
レセプタースーパーファミリーを介した作用機序の化合
物によって選択され、更に患者の年齢、体重、症状等に
より決定されるが、通常１〜２００μｇ／ｍ２の範囲で
用いられる。これら、アポトーシス誘導剤と増強剤の投
与は、誘導剤を投与してから増強剤を投与するのを原則
とするが治療経過をみて交互に追加投与することが好ま
しい。

【００４７】

【実施例】次に、実施例として本願発明による薬理実験
例、化合物の製造例及び製剤例を示すが本願ではこれら
に限定されるものではない。

【００４８】実験例１ ウベニメクス誘導体及びアクチノニンのアミノペプチダ
ーゼ阻害作用 方法 Ｕ９３７細胞を回収し、低調の緩衝液で細胞を破壊し、
細胞質画分を得た。ローリー法によりタンパク量を定量
し、５μｇ／２０μｌに調製した。アミノペプチダーゼ
の基質として、合成基質であるアラニン―ＭＣＡ、ロイ
シン―ＭＣＡ、メチオニン―ＭＣＡを用いた。ＭＣＡは
メチルクマリルアミドを示す。細胞質画分２０μｌに生
理食塩水で希釈したウベニメクス誘導体あるいはアクチ
ノニン１０μｌを添加し８０μＭに調製した合成基質２
０μｌを加え３７℃で反応させた。アミノペプチダーゼ
様酵素により分解され遊離したＡＭＣ（アミノメチルク
マリン）を螢光光度計により経時的（０、１５分）に測
定し、１分あたりの酵素活性を算出した。生理食塩水の
み添加したものをコントロールとし、薬剤による酵素活
性阻害率（％）は次式より求めた。 ％＝（１―薬剤添加酵素活性／コントロール酵素活性）
×１００ 更に被験薬の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）をＬｉｔｃ
ｈ Ｆｉｅｌｄ法により算出した。結果を表１に示し
た。これらウベニメクス誘導体及びアクチノニンはアミ
ノペプチダーゼ活性において強い阻害活性を示した。し
かし、ウベニメクス光学異性体は阻害活性を示さなかっ
た。

【００４９】

【表１】

【００５０】実験例２ アミノペプチダーゼ阻害剤の抗Ｆａｓ抗体、ＴＮＦ―
α、ＩＦＮ―γによる増殖抑制能の増強作用 方法 ＥＢＣ―１細胞（ヒト扁平上皮肺癌；ＪＣＲＢ細胞バン
ク ＪＣＲＢ０８２０）を１０％ＦＣＳを含むイーグル
ＭＥＭ培地に１．０×１０⁵ｍｌに調製し、９６穴平底
プレートに０．１ｍｌづつ播いた。３７℃、５％ＣＯ２
下で一晩培養した後に培地で希釈したアミノペプチダー
ゼ阻害剤（ウベニネクス、ウベニメクスメチルエステ
ル、アクチノニン）あるいはウベニメクス光学異性体を
添加し、同時に抗Ｆａｓ抗体（ＣＨ―１１；医学生物学
研究所）、ＴＮＦ―α（国際試薬）あるいはＩＦＮ―γ
（国際試薬）を添加し、一方コントロールには培地を添
加し、３日間培養した。培養終了後に細胞をメチレンブ
ルーで染色し、６６０ｎｍの吸光度を測定し、各濃度の
細胞増殖率を求めた。実験はｎ＝３で行い、グラフには
その平均値とＳ．Ｄ．を示した。結果を図１から図９に
示した。

【００５１】アミノペプチダーゼ阻害剤、（ウベニネク
ス、ウベニメクスメチルエステル、アクチノニン）ウベ
ニメクス光学異性体、及びＩＦＮ―γ単独では、ＥＢＣ
―１細胞の増殖を殆ど抑制しなかった。抗Ｆａｓ抗体、
ＴＮＦ―α単独では、最高用量では約５０〜２０％の増
殖抑制が認められたが、低用量では殆ど作用が認められ
なかった。一方、抗Ｆａｓ抗体、ＴＮＦ―αあるいはＩ
ＦＮ―γにアミノペプチダーゼ阻害剤（ウベニネクス、
ウベニメクスメチルエステル、アクチノニン）を併用さ
せた時、単独では認められなかった強い増殖抑制が各ア
ミノペプチダーゼ阻害剤の用量に依存して認められ、そ
の効果は相乗的であった。更に、ウベニメクスメチルエ
ステルの場合はウベニメクスよりも強い相乗作用を有し
ていた。一方、アミノペプチダーゼ阻害活性を有しない
ウベニメクス光学異性体では、このような相乗的な効果
は認められなかった。

【００５２】実験例３ ウベニメクス誘導体の抗Ｆａｓ抗体、ＴＮＦ―αによる
アポトーシス誘導能の増強作用 アポトーシス誘導能の指標であるＤＮＡ断片化について
以下の方法により検出して解析した（Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２０９巻、９
０７―９１５頁、１９９５年）。 実験方法 ＥＢＣ―１細胞を１０％ＦＣＳを含むイーグルＭＥＭ培
地に４．０×１０⁵／ｍｌに調製し、６ｃｍディッシュ
に２．５ｍｌづつ播いた。３７℃、５％ＣＯ２下で一晩
培養した後に培地で希釈したウベニメクス誘導体を添加
し、同時に抗Ｆａｓ抗体、ＴＮＦ―αを添加し、一方コ
ントロールには培地を添加し、２４時間培養した。培養
終了後、１．０×１０⁶個の細胞を回収し、ＤＮＡ断片
化検出法（アガロース電気泳動法）により解析を行っ
た。結果を図１０示した。

【００５３】ウベニメクス、ウベニメクスメチルエステ
ル単独では、ＥＢＣ―１細胞のＤＮＡ断片化は認められ
なかった。また、抗Ｆａｓ抗体、ＴＮＦ―α単独では、
若干の断片化が検出された。一方、抗Ｆａｓ抗体、ＴＮ
Ｆ―αにウベニメクスあるいはウベニメクスメチルエス
テルを併用させた時、単独では認められなかった強いＤ
ＮＡ断片化が認められた。

【００５４】次に本発明で使用する化合物の製造例を示
す。なお製造例はこれらに限定されるものではない。 製造例１ ウベニメクスシクロヘキシルメチルエステル/塩酸塩 ベスタチン(25mg)を、1.4-ジオキサン（1ｍｌ）、4N-塩
酸/ジオキサン（0.5ｍｌ）に懸濁後、4-シクロヘキシル
メタノール(160mg)を加え室温にて1日攪拌した。反応液
にヘキサン(10ml)を加えた後、析出した沈殿をヘキサン
にて洗浄し、真空乾燥を施すことによって目的物(30mg)
を得た。 Ms(FAB,positive,m/z);405[M+H]⁺,809[2M+H]⁺

【００５５】製造例２ ウベニメクス−L−（−）−メンチルエステル/塩酸塩 ベスタチン(20mg)を、1.4-ジオキサン（1ｍｌ）、4N-塩
酸/ジオキサン（0.5ｍｌ）に懸濁後、L-(-)メントール
(140mg)を加え50度にて2日攪拌した。反応液にヘキサン
(10ml)を加えた後、析出した沈殿をヘキサンにて洗浄し
た。得られた沈殿物を酢酸エチルにて抽出し、飽和重曹
水及び飽和食塩水で洗浄後酢酸エチルを留去した。残査
に1.4-ジオキサン（0.5ｍｌ）、4N-塩酸/ジオキサン
（0.1ｍｌ）を加えた後、凍結乾燥処理を施すことによ
って目的物(5.5mg)を得た。 Ms(FAB,positive,m/z);447[M+H]⁺,894[2M+H]⁺

【００５６】製造例３ ウベニメクスモルフォリノアミド/トリフルオロ酢酸塩 Ｂｏｃベスタチン(20mg)及びモルフォリン（6.4mg）
を、DMF（1ｍｌ）に溶解後、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール (10mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−カルボジイミド塩酸塩(18.8mg)を加え室温
にて1日攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、
水、飽和重曹水及び飽和食塩水の順で洗浄後酢酸エチル
を留去した。残査にトリフルオロ酢酸（1ml）を加え室
温にて1時間放置した後、反応液に1.4-ジオキサン（2ｍ
ｌ）を加え、凍結乾燥処理を施すことによって目的物(1
8.6mg)を得た。 Ms(FAB,positive,m/z);378[M+H]⁺

【００５７】製造例４ ウベニメクスピロリジノアミド/トリフルオロ酢酸塩 Ｂｏｃベスタチン(20mg)及びピロリジン（5.2mg）を、D
MF（1ｍｌ）に溶解後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル (10mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−カルボジイミド塩酸塩(18.8mg)を加え室温にて1日
攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、水、飽和重
曹水及び飽和食塩水の順で洗浄後酢酸エチルを留去し
た。残査にトリフルオロ酢酸（1ml）を加え室温にて1時
間放置した後、反応液に1.4-ジオキサン（2ｍｌ）を加
え、凍結乾燥処理を施すことによって目的物(16.7mg)を
得た。 Ms(FAB,positive,m/z);362[M+H]⁺

【００５８】製造例５ ウベニメクスピロリジノアミド/トリフルオロ酢酸塩 Ｂｏｃベスタチン(20mg)及びS−(−)−1−フェニルエチ
ルアミン（8.9mg）を、DMF（1ｍｌ）に溶解後、1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール (10mg)、1−エチル−3−(3
−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(1
8.8mg)を加え室温にて1日攪拌した。反応液を酢酸エチ
ルにて抽出し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水の順で洗
浄後酢酸エチルを留去した。残査にトリフルオロ酢酸
（1ml）を加え室温にて1時間放置した後、反応液に1.4-
ジオキサン（2ｍｌ）を加え、凍結乾燥処理を施すこと
によって目的物(20.1mg)を得た。 Ms(FAB,positive,m/z);412[M+H]⁺

【００５９】次に本発明の製剤例を示す。なお製剤例は
これらに限定されるものではない。 製剤例１ ウベニメクスメチルエステル ２０部 バレイショ澱粉 ７７部 結晶乳糖 １００部 ステアリン酸マグネシウム ８部 以上を混合し、３号カプセル１カプセル当り、約２２０
ｍｇ当り充填し、カプセル剤とした。

【００６０】製剤例２ 錠剤 ウベニメクスメチルエステル３０重量部、結晶乳糖１２
０部、結晶セルロース１４７部及びステアリン酸マグネ
シウム３部をＶ型混合機で混合した後、打錠し、１錠３
００ｍｇの錠剤を得た。

【００６１】

【発明の効果】本発明により、アミノペプチダーゼ阻害
剤は抗Ｆａｓ抗体やＴＮＦ―αに代表されるアポトーシ
ス誘導剤の効果を増強し、癌、自己免疫疾患等のアポト
ーシスの異常が原因である疾患において、有用であるこ
とが判明した。

【図面の簡単な説明】

【図１】ウベニメクス（０（対照）、０．４、２，１０
μｇ／ｍｌ）の抗Ｆａｓ抗体（０，０．１，１，１０ｎ
ｇ／ｍｌ）によるＥＢＣ−１細胞増殖抑制能の増強作用
を図１に示した。

【図２】ウベニメクス（０（対照）、０．４、２、１０
μｇ／ｍｌ）のＴＮＦ−α（０、０．０１、０．１、１
ｎｇ／ｍｌ）によるＥＢＣ−１細胞増殖抑制能の増強作
用を図２に示した。

【図３】ウベニメクス（０（対照）、０．４、２、１０
μｇ／ｍｌ）のＩＮＦ−γ（０、０．０１，０．１、１
ｎｇ／ｍｌ）によるＥＢＣ−１細胞増殖抑制能の増強作
用を図３に示した。

【図４】ウベニメクスメチルエステル（０（対照）、
０．４、２、１０μｇ／ｍｌ）の抗Ｆａｓ抗体（０、
０．１，１、１０ｎｇ／ｍｌ）によるＥＢＣ−１細胞増
殖抑制能の増強作用を図４に示した。

【図５】ウベニメクスメチルエステル（０（対照）、
０．４、２、１０μｇ／ｍｌ）のＴＮＦ−α（０、０．
０１、０．１、１ｎｇ／ｍｌ）によるＥＢＣ−１細胞増
殖抑制能の増強作用を図５に示した。

【図６】ウベニメクスメチルエステル（０（対照）、
０．４、２、１０μｇ／ｍｌ）のＩＮＦ−γ（０、０．
０１、０．１、１ｎｇ／ｍｌ）によるＥＢＣ−１細胞増
殖抑制能の増強作用を図６に示した。

【図７】アクチノニン（０（対照）、０．０８、０．
４、２、１０μｇ／ｍｌ）の抗Ｆａｓ抗体（０、０．
１、１、１０ｎｇ／ｍｌ）によるＥＢＣ−１細胞増殖抑
制能の増強作用を図７に示した。

【図８】アクチノニン（０（対照）、０．０８、０．
４、２、１０μｇ／ｍｌ）のＴＮＦ−α（０、０．０
１、０．１、１ｎｇ／ｍｌ）によるＥＢＣ−１細胞増殖
抑制能の増強作用を図８に示した。

【図９】アクチノニン（０（対照）、０．０８、０．
４、２、１０μｇ／ｍｌ）のＩＦＮ−γ（０、０．１、
１、１０ｎｇ／ｍｌ）によるＥＢＣ−１細胞増殖抑制能
の増強作用を図９に示した。

【図１０】ウベニメクス誘導体（ウベニメクス、ウベニ
メクスメチルエステル）の抗Ｆａｓ抗体、ＴＮＦ−αに
よるＥＢＣ−１細胞を用いてのＤＮＡ断片化（アポトー
シス誘導能）の増強作用を図１０に示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 48/00 Ａ６１Ｐ 37/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １０５ 37/00 １１１ 43/00 １０５ Ａ６１Ｋ 37/02 １１１ 37/66 Ｇ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA13 AA19 BA01 BA10 BA13 BA23 BA44 CA59 DA01 DA12 DA24 NA05 NA14 ZB011 ZB012 ZB092 ZB211 ZB212 ZB261 ZB262 ZC202 ZC412 ZC751 4C085 AA14 CC23 EE03 4C206 AA01 AA02 GA09 KA01 MA01 MA02 MA04 ZB01 ZB21 ZB26 ZC75

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アミノペプチダーゼ阻害活性を有する化合
   物を有効成分とするアポトーシス増強剤。
2. 【請求項２】アミノペプチダーゼ阻害活性を有する化合
   物が一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒは水酸基、置換基を有してもよい低級アルキ
   ル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、アミノ
   基、置換基を有してもよいモノまたはジ低級アルキルア
   ミノ基もしくはこれらのジ低級アルキルが環形成した
   （環内に酸素原子が含まれてもよい）アミノ基、置換基
   を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキルアミノ基、
   置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、置換基を有し
   てもよい芳香族炭化水素低級アルキル基、置換基を有し
   てもよい芳香族炭化水素低級アルコキシ基、置換基を有
   してもよい芳香族炭化水素オキシ基、置換基を有しても
   よい芳香族炭化水素アシル低級アルコキシ基または置換
   基を有してもよい低級脂環式炭化水素オキシ基等を示
   す。〕で表わされるウベニメクス誘導体、アクチノニン
   又はそれらの薬理学上許容される塩である請求項１記載
   のアポトーシス増強剤。
3. 【請求項３】一般式（１）においてＲが水酸基、低級ア
   ルコキシ基、低級シクロアルキル置換低級アルコキシ
   基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、も
   しくはこれらのジ低級アルキルが環形成した（環内に酸
   素原子が含まれてもよい）アミノ基、芳香族炭化水素低
   級アルキルアミノ基、芳香族炭化水素アルコキシ基、芳
   香族炭化水素アシル低級アルコキシ基または低級アルキ
   ル置換低級脂環式炭化水素オキシ基である、請求項２記
   載のアポトーシス増強剤。
4. 【請求項４】一般式（１）においてＲが水酸基、Ｃ１〜
   Ｃ１４アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ
   １〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ低級ア
   ルキルアミノ基、モルフォリノ基、ピロリジノ基、ピペ
   リジノ基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、フェ
   ニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ベンゾイルＣ１〜Ｃ６ア
   ルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置換Ｃ３〜Ｃ８シク
   ロアルキルオキシ基である請求項２記載のアポトーシス
   増強剤。
5. 【請求項５】一般式（１）においてＲが水酸基、Ｃ１〜
   Ｃ１０アルコキシ基、シクロヘキシルＣ１〜Ｃ６アルコ
   キシ基、ベンジルオキシ基、フェナシルオキシ基、シク
   ロヘキサノール基、メントール基、α−テルピネオール
   基、ボルネオール基である請求項２記載のアポトーシス
   増強剤。
6. 【請求項６】アポトーシス誘導能を有するサイトカイ
   ン、これらの産生を誘導する遺伝子ベクター及び免疫増
   強剤から選択された少なくとも１つのアポトーシス誘導
   剤と併用するための、請求項１〜５いずれかに記載のア
   ポトーシス増強剤。
7. 【請求項７】 ＴＮＦレセプタースーパーファミリーを
   介した作用機序を有する化合物から選ばれる少なくとも
   １個のアポトーシス誘導剤と併用するための、請求項１
   〜５いずれかに記載のアポトーシス増強剤。
8. 【請求項８】アポトーシス誘導剤がＴＮＦ-α、Ｆａｓ
   リガンド、抗Ｆａｓモノクロナル抗体、ＴＲＡＩＬ及
   びこれらの産生を誘導するような遺伝子ベクターからな
   る群から選択される少なくとも１個である、請求項７記
   載のアポトーシス増強剤。
9. 【請求項９】アポトーシス誘導剤がインターフェロン-
   γ、インターロイキン-１２、これらの産生を誘導する
   ような遺伝子ベクター及び免疫増強剤からなる群から選
   択される少なくとも１個である、請求項７記載のアポト
   ーシス増強剤。
10. 【請求項１０】請求項１〜９いずれかに記載のアポトー
    シス増強剤を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤。
11. 【請求項１１】抗腫瘍効果増強剤が固形癌治療増強剤で
    ある、請求項１０に記載の抗腫瘍効果増強剤。
12. 【請求項１２】請求項１〜９いずれかに記載のアポトー
    シス増強剤を有効成分とする自己免疫疾患治療増強剤。
13. 【請求項１３】アポトーシス誘導能を有するサイトカイ
    ン類、これらの産生を誘導するような遺伝子ベクター及
    び免疫増強剤からなる群から選択される少なくとも１個
    の化合物と請求項１〜５いずれかに記載のアポトーシス
    増強剤を併用して用いるアポトーシス誘導剤。
14. 【請求項１４】ＴＮＦレセプタースーパーファミリーを
    介した作用機序を有する化合物と請求項１〜５いずれか
    に記載のアポトーシス増強剤を併用して用いるアポトー
    シス誘導剤。
15. 【請求項１５】ＴＮＦレセプタースーパーファミリーを
    介した作用機序を有する化合物がＴＮＦ-α、Ｆａｓリ
    ガンド、抗Ｆａｓモノクロナル抗体、ＴＲＡＩＬ又はこ
    れらの産生を誘導するような遺伝子ベクターからなる群
    から選択される少なくとも１個である、請求項１４に記
    載のアポトーシス誘導剤。
16. 【請求項１６】ＴＮＦレセプタースーパーファミリーを
    介した作用機序を有する化合物が、ＴＮＦスーパーファ
    ミリーのレセプターやそのリガンドを増強する作用を有
    するインターフェロン-γ、インターロイキン-１２及び
    これらの産生を誘導するような遺伝子ベクター及び免疫
    増強剤からなる群の少なくとも１個の化合物である、請
    求項１４に記載のアポトーシス誘導剤。
17. 【請求項１７】アポトーシス誘導剤が抗腫瘍効果を及ぼ
    すことを特徴とする、請求項１３〜１６いずれかに記載
    のアポトーシス誘導剤。
18. 【請求項１８】アポトーシス誘導剤が固形癌治療効果を
    及ぼすことを特徴とする、請求項１３〜１６いずれかに
    記載のアポトーシス誘導剤。
19. 【請求項１９】アポトーシス誘導剤が自己免疫疾患治療
    効果を及ぼすことを特徴とする、請求項１３〜１６いず
    れか記載のアポトーシス誘導剤。