JP2005532380A - アラニルアミノペプチダーゼの阻害剤の使用および該阻害剤を含む薬学的配合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、Treg細胞中および/またはTreg細胞上におけるTGF−β1の産生およびTGF−β1の発現の誘導のための、アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の1つの阻害剤または数個の阻害剤の使用に関し、自己免疫疾患、アレルギー、動脈硬化症を予防および/または治療するための、ならびに移植片拒絶反応を抑制するための使用に関する。さらに、本発明は、病原性自己抗原のペプチド断片または合成類似体および/または病原性微生物の特異的抗原成分がさらに用いられる使用に関する。
Description
Kawahata et al., J. Immunol. 168: 4399-4405, 2002]、末梢血中におけるT細胞の5〜10%の割合を占める。Treg細胞は、直接的な細胞接触によって同一の抗原特異性のCD4+T細胞に対する抑制効果を有する。上記抑制効果は、Treg中/上におけるTGF−β1の強力な発現によって達成される。TGF−β1は、Tregの表面に存在し、自己反応性T細胞上のTGF−β1レセプターに結合する。これは、この強力な免疫抑制性サイトカインの作用の完全に新しいメカニズムである[Nakamura
et al., J. Exp. Med. 194: 629-644, 2001]。
Boudali et al., Eur. Cytokine Netw. 13: 29-37, 2002]; S. Gregory et al.,
Diabetes 51: 1367-1374, 2002]、自己免疫脳脊髄炎(多発性硬化症の動物モデル)[G. C. Furtado et al.,
Immunol. Rev. 182, 122-134, 2001; S. Muhallab et al., Scand. J. Immunol. 55,
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S. Tung et al., Immunol. Rev. 182: 135-148, 2001]に関して、ならびにクローン病[M. F. Neurath
et al., J. Exp. Med. 195: 1129-1143, 2002]において示された。
et al., Immunol. Rev. 182, 190-200, 2001; S. Hori et al., Eur. J. Immunol. 32:
1282-1291, 2002]。同様に、同種異系(外来)組織移植後の拒絶反応の抑制におけるTreg細胞の役割が明確に証明される[C. I. Kingsley
et al., J. Immunol. 168: 1080-1086, 2002; P. A. Taylor et al., Blood 99:
3493-3499, 2002; E. Chiffoleau et al., J. Immunol. 168: 5058-5069, 2002]。Treg細胞のこれら全ての免疫抑制性機能に共通なのは、高い抗原特異性という特徴があること、すなわち、Treg細胞の各クローンは特異的抗原に対するものであり、通常の生理的条件下において同一の抗原特異性の自己反応性T細胞を抑制することである。免疫疾患の場合において、Treg細胞の上記機能が失われ、(I型糖尿病の場合において)膵臓β細胞のタンパク質に対するクローンのようなT細胞の自己反応性クローンは、自己免疫疾患の発症を引き起こす。
et al., Cytokine Growth Factor Rev. 11: 89-96, 2000]。CD4+またはTreg細胞におけるTGF−β1の産生を誘導するためのこれらのプロセスの欠点は、遺伝的操作を必要とすることであり、これは一方では非常に高価であり、他方ではヒトまたは動物への薬理学的利用に好適でない。
immunosuppressive principle)の欠乏、すなわち、TGF−β1の欠損産生を含む十分に機能的でない免疫制御性細胞という特徴がある。本発明によるTGF−β1の誘導は、T細胞の単一の抗原特異性クローンに制限されない。
阻害剤フェベスチンとのインキュベート後のヒト制御性Tリンパ球(CD4+CD25+)上におけるTGF−β1の表面発現の誘導
T細胞を、何も添加せずに(コントロール)、PHAとPMAとを添加して、およびPHA/PMAとフェベスチンとを同時に添加して、24時間インキュベートした。PHA(フィトヘムアグルチニン)およびPMA(フォルボールミリステートアセテート)を分裂促進剤および増殖刺激剤として使用した。次いで、市販のポリクローナル抗TGF−β1抗体(ニワトリ抗ヒト;R&D Systems)を用いて、TGF−β1の表面発現をフローサイトメトリーによって測定した。結果を図1に示す。
阻害剤フェベスチンとのインキュベート後のヒト制御性Tリンパ球(CD4+CD25+)中におけるTGF−β1の遺伝子発現の誘導
T細胞を、何も添加せずに(コントロール)、PHAとPMAとを添加して、またはPHA/PMAとフェベスチンとを同時に添加して、24時間インキュベートした。PHA(フィトヘムアグルチニン)およびPMA(フォルボールミリステートアセテート)を分裂促進剤および増殖刺激剤として使用した。次いで、TGF−β1−mRNA含量を、定量RT−PCRによって、iサイクラーを用いて定量した。結果を図2に示す。
阻害剤PAQ−22とのインキュベート後のヒト制御性Tリンパ球(CD4+CD25+)中におけるTGF−β1の遺伝子発現の誘導
T細胞を、何も添加せずに(コントロール)、PHAとPMAとを添加して、またはPHA/PMAとPAQ−22とを同時に添加して、24時間インキュベートした。PHA(フィトヘムアグルチニン)およびPMA(フォルボールミリステートアセテート)を分裂促進剤および増殖刺激剤として使用した。次いで、TGF−β1−mRNA含量を、定量RT−PCRによって、iサイクラーを用いて定量した。結果を図3に示す。
アミノペプチダーゼ阻害剤RB3014とのインキュベート後のヒト制御性Tリンパ球(CD4+CD25+)中におけるTGF−β1の遺伝子発現の誘導
T細胞を、何も添加せずに(コントロール)、PHAとPMAとを添加して、またはPHA/PMAとRB3014とを同時に添加して、72時間インキュベートした。PHA(フィトヘムアグルチニン)およびPMA(フォルボールミリステートアセテート)を分裂促進剤および増殖刺激剤として使用した。次いで、TGF−β1−mRNA含量を、定量RT−PCRによって、iサイクラーを用いて定量した。結果を図4に示す。
Claims (40)
- Treg細胞中および/またはTreg細胞上におけるTGF−β1の産生およびTGF−β1の発現の誘導のための、アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の1つの阻害剤または数個の阻害剤の使用。
- アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の前記1つの阻害剤または前記数個の阻害剤は、アクチノニン、ロイヒスチン、フェベスチン(phebestin)、アマスタチン、ベスタチン、プロベスチン(probestin)、アルファメニン(arphamenin)、MR387、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸およびそのエステルならびに塩、α−アミノホスホン酸塩、α−アミノボロン酸、α−アミノアルデヒド、α−アミノ酸のヒドロキサム酸塩、N−フェニルフタルイミド、N−フェニルホモフタルイミド、α−ケトアミド、サリドマイドおよびその誘導体からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項1に記載の使用。
- 前記1つの阻害剤または前記数個の阻害剤として、α−ケトアミド、好ましくは3−アミノ−2−オキソ−4−フェニルブタン酸アミド、α−アミノホスフィン酸、好ましくはD−Phe−γ[PO(OH)−CH2]−Phe−Phe、N−フェニルホモフタルイミド、好ましくはPAQ−22、α−アミノホスホン酸塩、好ましくはRB3014および/またはフェベスチン、特に好ましくはPAQ−22、RB3014および/またはフェベスチンが用いられる、請求項2に記載の使用。
- 細胞質ゾルのアラニルアミノペプチダーゼが前記類似の基質特異性を有する酵素として機能する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- PAQ−22が前記1つの阻害剤として用いられる、または前記数個の阻害剤がPAQ−22を含む、請求項4に記載の使用。
- 自己免疫疾患を予防および/または治療するための、アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の1つの阻害剤または数個の阻害剤の使用。
- 関節リウマチ、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、IDDM、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、神経皮膚症、糸球体腎炎、間質性腎炎、血管炎、甲状腺の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血または例えば動脈硬化症のような炎症の発生を有する他の慢性疾患を予防および/または治療するための、請求項6に記載の使用。
- 多発性硬化症または動脈硬化症を予防および/または治療するための、請求項6または7に記載の使用。
- I型(GellとCoombsによる)のアレルギー、花粉症またはII、IIIもしくはIV型のアレルギーを予防および/または治療するための、アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の1つの阻害剤または数個の阻害剤の使用。
- I型(GellとCoombsによる)のアレルギーとして気管支喘息または花粉症および/またはII、IIIもしくはIV型のアレルギーとして接触アレルギーを予防および/または治療するための、請求項9に記載の使用。
- 移植片拒絶反応を抑制するための、アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の1つの阻害剤または数個の阻害剤の使用。
- 腎臓または骨髄の移植のための、請求項11に記載の使用。
- アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の前記1つの阻害剤または前記数個の阻害剤は、アクチノニン、ロイヒスチン、フェベスチン、アマスタチン、ベスタチン、プロベスチン、アルファメニン、MR387、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸およびそのエステルならびに塩、α−アミノホスホン酸塩、α−アミノボロン酸、α−アミノアルデヒド、α−アミノ酸のヒドロキサム酸塩、N−フェニルフタルイミド、N−フェニルホモフタルイミド、α−ケトアミド、サリドマイドおよびその誘導体からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項6〜12のいずれか1項に記載の使用。
- 前記1つの阻害剤または前記数個の阻害剤として、α−ケトアミド、好ましくは3−アミノ−2−オキソ−4−フェニルブタン酸アミド、α−アミノホスフィン酸、好ましくはD−Phe−γ[PO(OH)−CH2]−Phe−Phe、N−フェニルホモフタルイミド、好ましくはPAQ−22、α−アミノホスホン酸塩、好ましくはRB3014および/またはフェベスチン、特に好ましくはPAQ−22、RB3014および/またはフェベスチンが用いられる、請求項13に記載の使用。
- 細胞質ゾルのアラニルアミノペプチダーゼが前記類似の基質特異性を有する酵素として機能する、請求項6〜14のいずれか1項に記載の使用。
- PAQ−22が前記1つの阻害剤として用いられる、または前記数個の阻害剤がPAQ−22を含む、請求項15に記載の使用。
- 病原性自己抗原のペプチド断片または合成類似体および/または病原性微生物の特異的抗原成分がさらに用いられる、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。
- MBP(ミエリン塩基性タンパク質)、MOG(ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質)、MAG(ミエリン関連糖タンパク質)および/またはPLP(プロテオリピドタンパク質)が、病原性自己抗原のペプチド断片として用いられる、請求項17に記載の使用。
- 鞘(sheath)タンパク質または膜糖脂質複合体が、病原性微生物の特異的抗原成分として用いられる、請求項17または請求項18に記載の使用。
- Treg細胞中および/またはTreg細胞上におけるTGF−β1の産生およびTGF−β1の発現の誘導のための薬物または薬学的配合物の調製のための、アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の1つの阻害剤または数個の阻害剤の使用。
- アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の前記1つの阻害剤または前記数個の阻害剤は、アクチノニン、ロイヒスチン、フェベスチン、アマスタチン、ベスタチン、プロベスチン、アルファメニン、MR387、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸およびそのエステルならびに塩、α−アミノホスホン酸塩、α−アミノボロン酸、α−アミノアルデヒド、α−アミノ酸のヒドロキサム酸塩、N−フェニルフタルイミド、N−フェニルホモフタルイミド、α−ケトアミド、サリドマイドおよびその誘導体からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項20に記載の使用。
- 前記1つの阻害剤または前記数個の阻害剤として、α−ケトアミド、好ましくは3−アミノ−2−オキソ−4−フェニルブタン酸アミド、α−アミノホスフィン酸、好ましくはD−Phe−γ[PO(OH)−CH2]−Phe−Phe、N−フェニルホモフタルイミド、好ましくはPAQ−22、α−アミノホスホン酸塩、好ましくはRB3014および/またはフェベスチン、特に好ましくはPAQ−22、RB3014および/またはフェベスチンが用いられる、請求項21に記載の使用。
- 細胞質ゾルのアラニルアミノペプチダーゼが類似の基質特異性を有する酵素として機能する、請求項20〜22のいずれか1項に記載の使用。
- PAQ−22が前記1つの阻害剤として用いられる、または前記数個の阻害剤がPAQ−22を含む、請求項23に記載の使用。
- 自己免疫疾患を予防および/または治療するための薬物または薬学的配合物の調製のための、アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の1つの阻害剤または数個の阻害剤の使用。
- 関節リウマチ、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、IDDM、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、神経皮膚症、糸球体腎炎、間質性腎炎、血管炎、甲状腺の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血または例えば動脈硬化症のような炎症の発生を有する他の慢性疾患を予防および/または治療するための、請求項25に記載の使用。
- 多発性硬化症または動脈硬化症を予防および/または治療するための、請求項25または請求項26に記載の使用。
- I型(GellとCoombsによる)のアレルギー、花粉症またはII、IIIもしくはIV型のアレルギーを予防および/または治療するための薬物または薬学的組成物の調製のための、アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の1つの阻害剤または数個の阻害剤の使用。
- I型(GellとCoombsによる)のアレルギーとして気管支喘息または花粉症および/またはII、IIIもしくはIV型のアレルギーとして接触アレルギーを予防および/または治療するための、請求項28に記載の使用。
- 移植片拒絶反応を抑制するための薬物または薬学的配合物の調製のための、アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の1つの阻害剤または数個の阻害剤の使用。
- 腎臓または骨髄の移植のための、請求項30に記載の使用。
- アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の前記1つの阻害剤または前記数個の阻害剤は、アクチノニン、ロイヒスチン、フェベスチン、アマスタチン、ベスタチン、プロベスチン、アルファメニン、MR387、β−アミノチオール、α−アミノホスフィン酸およびそのエステルならびに塩、α−アミノホスホン酸塩、α−アミノボロン酸、α−アミノアルデヒド、α−アミノ酸のヒドロキサム酸塩、N−フェニルフタルイミド、N−フェニルホモフタルイミド、α−ケトアミド、サリドマイドおよびその誘導体からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項25〜31のいずれか1項に記載の使用。
- 前記1つの阻害剤または前記数個の阻害剤として、α−ケトアミド、好ましくは3−アミノ−2−オキソ−4−フェニルブタン酸アミド、α−アミノホスフィン酸、好ましくはD−Phe−γ[PO(OH)−CH2]−Phe−Phe、N−フェニルホモフタルイミド、好ましくはPAQ−22、α−アミノホスホン酸塩、好ましくはRB3014および/またはフェベスチン、特に好ましくはPAQ−22、RB3014および/またはフェベスチンが用いられる、請求項32に記載の使用。
- 細胞質ゾルのアラニルアミノペプチダーゼが類似の基質特異性を有する酵素として機能する、請求項25〜33のいずれか1項に記載の使用。
- PAQ−22が前記1つの阻害剤として用いられる、または前記数個の阻害剤がPAQ−22を含む、請求項34に記載の使用。
- 病原性自己抗原のペプチド断片または合成類似体および/または病原性微生物の特異的抗原成分がさらに用いられる、請求項20〜35のいずれか1項に記載の使用。
- MBP(ミエリン塩基性タンパク質)、MOG(ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質)、MAG(ミエリン関連糖タンパク質)およびPLP(プロテオリピドタンパク質)が、病原性自己抗原のペプチド断片として用いられる、請求項36に記載の使用。
- 鞘タンパク質または膜糖脂質複合体が、病原性微生物の特異的抗原成分として用いられる、請求項36または請求項37に記載の使用。
- アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の1つの阻害剤または数個の阻害剤、ならびに1つまたは数個の薬理学的に許容可能な(unobjectionable)担体、添加剤および/または補助物質(単数または複数)を含む薬学的配合物。
- アラニルアミノペプチダーゼおよび/または類似の基質特異性を有する酵素の1つの阻害剤または数個の阻害剤および病原性自己抗原のペプチド断片または合成類似体および/または病原性微生物の特異的抗原成分、ならびに1つまたは数個の薬理学的に許容可能な担体、添加剤および/または補助物質(単数または複数)を含む薬学的配合物。
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