JP2000327568A - アポトーシス誘導剤 - Google Patents
アポトーシス誘導剤Info
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- 0 CC(C)C[C@@](C)NC([C@@](C)(*)[C@@](Cc1ccccc1)N)=O Chemical compound CC(C)C[C@@](C)NC([C@@](C)(*)[C@@](Cc1ccccc1)N)=O 0.000 description 1
Abstract
(57)【要約】
【課題】新たな副作用の少ない臨床適用可能なアポトー
シス誘導剤の提供 【解決手段】一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒは置換基を有してもよい低級アルキル基、置
換基を有してもよい低級アルコキシ基、アミノ基、置換
基を有してもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ基も
しくはこれらのジ低級アルキルが環形成した（環内に酸
素原子が含まれてもよい）アミノ基、置換基を有しても
よい芳香族炭化水素低級アルキルアミノ基、置換基を有
してもよい芳香族炭化水素基、置換基を有してもよい芳
香族炭化水素低級アルキル基、置換基を有してもよい芳
香族炭化水素低級アルコキシ基、置換基を有してもよい
芳香族炭化水素オキシ基、置換基を有してもよい芳香族
炭化水素アシル低級アルコキシ基または置換基を有して
もよい低級脂環式炭化水素オキシ基等を示す。〕で表わ
されるウベニメクス誘導体またはその薬理学上許容され
る塩を有効成分とするアポトーシス誘導剤。
シス誘導剤の提供 【解決手段】一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒは置換基を有してもよい低級アルキル基、置
換基を有してもよい低級アルコキシ基、アミノ基、置換
基を有してもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ基も
しくはこれらのジ低級アルキルが環形成した（環内に酸
素原子が含まれてもよい）アミノ基、置換基を有しても
よい芳香族炭化水素低級アルキルアミノ基、置換基を有
してもよい芳香族炭化水素基、置換基を有してもよい芳
香族炭化水素低級アルキル基、置換基を有してもよい芳
香族炭化水素低級アルコキシ基、置換基を有してもよい
芳香族炭化水素オキシ基、置換基を有してもよい芳香族
炭化水素アシル低級アルコキシ基または置換基を有して
もよい低級脂環式炭化水素オキシ基等を示す。〕で表わ
されるウベニメクス誘導体またはその薬理学上許容され
る塩を有効成分とするアポトーシス誘導剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として特に
腫瘍や自己免疫疾患などアポトーシスの異常に伴う疾患
の治療に使用されるものであり、アポトーシス（細胞
死）の執行に重要とされるカスパーゼ類に属する種々の
プロテアーゼを活性化して、ＤＮＡ修復酵素であるＰＡ
ＲＰ（ＰｏｌｙＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ
ａｓｅ）の分解を促進し、ＤＮＡ断片化を伴うアポトー
シスを誘導する作用を有するウベニメクス誘導体を有効
成分とするアポトーシス誘導剤に関する。
腫瘍や自己免疫疾患などアポトーシスの異常に伴う疾患
の治療に使用されるものであり、アポトーシス（細胞
死）の執行に重要とされるカスパーゼ類に属する種々の
プロテアーゼを活性化して、ＤＮＡ修復酵素であるＰＡ
ＲＰ（ＰｏｌｙＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ
ａｓｅ）の分解を促進し、ＤＮＡ断片化を伴うアポトー
シスを誘導する作用を有するウベニメクス誘導体を有効
成分とするアポトーシス誘導剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】アポトーシスは個体発生の過程、組織の
形成、ホメオスタシスの維持、生体の防御などに深く関
わり、生命の維持に重要な役割をしている。しかし、遺
伝子により制御されたアポトーシスの過程が何らかの原
因で障害を受けるとアポトーシスが過剰に誘発されたり
あるいは強度に抑制されたりして、様々な臓器の機能障
害を引き起こし、病気となる。アポトーシスが過剰に誘
発された場合の疾患として臓器形成不全、エイズウイル
スによる免疫不全症等が知られている。逆にアポトーシ
スが抑制された疾患としては癌、自己免疫疾患等が知ら
れている。（例えば、細胞工学別冊；アポトーシス実験
プロトコール、２６〜３０頁、秀潤社、１９９４年発行
及びＬａｎｃｅｔ，３４１巻、１２５１−１２５４、１
９９３年）
形成、ホメオスタシスの維持、生体の防御などに深く関
わり、生命の維持に重要な役割をしている。しかし、遺
伝子により制御されたアポトーシスの過程が何らかの原
因で障害を受けるとアポトーシスが過剰に誘発されたり
あるいは強度に抑制されたりして、様々な臓器の機能障
害を引き起こし、病気となる。アポトーシスが過剰に誘
発された場合の疾患として臓器形成不全、エイズウイル
スによる免疫不全症等が知られている。逆にアポトーシ
スが抑制された疾患としては癌、自己免疫疾患等が知ら
れている。（例えば、細胞工学別冊；アポトーシス実験
プロトコール、２６〜３０頁、秀潤社、１９９４年発行
及びＬａｎｃｅｔ，３４１巻、１２５１−１２５４、１
９９３年）
【０００３】アポトーシスのシグナルの経路としてはＦ
ＡＳ受容体（ＣＤ９５）やＴＮＦ受容体を介する経路が
あげられる（例えば、Ｃｅｌｌ，８８巻 ３５５−３６
５頁、１９７７年）。これら受容体の細胞外ドメインは
ＦＡＤＤ（Ｆａｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ ｐｒｏｔ
ｅｉｎ ｗｉｔｈ ａ ｎｏｖｅｌ ｄｅａｔｈ ｄｏ
ｍａｉｎ）やＴＲＡＤＤ（Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉ
ｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｓｉａ
ｔｅｄ ｄｅａｔｈ ｄｏｍａｉｎ）と相互作用し、カ
スパーゼ類を次々に活性化してアポトーシスのシグナル
を伝達する。これらのアポトーシス関連分子を細胞に強
制発現させた場合アポトーシスを誘導することができ
る。従って、アポトーシス関連分子を修飾するような治
療及び薬剤はアポトーシスを誘導あるいは阻害すること
が期待され、現在までＴＮＦやＦＡＳリガンド（抗ＦＡ
Ｓ抗体等）、ＩＣＥ様プロテアーゼの活性化、遺伝子治
療など様々な試みがなされてきた。
ＡＳ受容体（ＣＤ９５）やＴＮＦ受容体を介する経路が
あげられる（例えば、Ｃｅｌｌ，８８巻 ３５５−３６
５頁、１９７７年）。これら受容体の細胞外ドメインは
ＦＡＤＤ（Ｆａｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ ｐｒｏｔ
ｅｉｎ ｗｉｔｈ ａ ｎｏｖｅｌ ｄｅａｔｈ ｄｏ
ｍａｉｎ）やＴＲＡＤＤ（Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉ
ｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｓｉａ
ｔｅｄ ｄｅａｔｈ ｄｏｍａｉｎ）と相互作用し、カ
スパーゼ類を次々に活性化してアポトーシスのシグナル
を伝達する。これらのアポトーシス関連分子を細胞に強
制発現させた場合アポトーシスを誘導することができ
る。従って、アポトーシス関連分子を修飾するような治
療及び薬剤はアポトーシスを誘導あるいは阻害すること
が期待され、現在までＴＮＦやＦＡＳリガンド（抗ＦＡ
Ｓ抗体等）、ＩＣＥ様プロテアーゼの活性化、遺伝子治
療など様々な試みがなされてきた。
【０００４】一方、ウベニメクス、Ｎ−〔２Ｓ，３Ｒ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリ
ル〕−Ｌ−ロイシンは放線菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
ｏｌｉｖｏｒｅｔｉｃｕｌｉから産生され免疫賦活作
用を有する制癌剤として知られている（例えば、特公昭
６０−９４８７号公報）。ウベニメクス・低級アルキル
エステル誘導体についてはアミノペプチダーゼＢ阻害活
性を有すことから抗炎症作用を示すことが示唆されてい
る（特開昭５２−１１６４３５号公報）。ウベニメクス
・ベンジルエステル誘導体についてはアミノペプチダー
ゼ阻害作用や免疫増強活性を有することが示唆されてい
る（特公昭６３−２５５７９号公報）。
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリ
ル〕−Ｌ−ロイシンは放線菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
ｏｌｉｖｏｒｅｔｉｃｕｌｉから産生され免疫賦活作
用を有する制癌剤として知られている（例えば、特公昭
６０−９４８７号公報）。ウベニメクス・低級アルキル
エステル誘導体についてはアミノペプチダーゼＢ阻害活
性を有すことから抗炎症作用を示すことが示唆されてい
る（特開昭５２−１１６４３５号公報）。ウベニメクス
・ベンジルエステル誘導体についてはアミノペプチダー
ゼ阻害作用や免疫増強活性を有することが示唆されてい
る（特公昭６３−２５５７９号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】強力なアポトーシス誘
導能を有し、かつ副作用の少ない臨床的に投与できる新
たな薬剤が望まれている。
導能を有し、かつ副作用の少ない臨床的に投与できる新
たな薬剤が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
行った結果、ウベニメクス誘導体またはその薬理学的に
許容される塩が、カスパーゼ類であるＣＰＰ３２プロテ
アーゼを細胞内で活性化し、カスパーゼ基質の分解を促
進し、その結果ＤＮＡ断片化を伴うアポトーシスを誘導
する活性を有することを見出したことにより、本発明に
到達した。
行った結果、ウベニメクス誘導体またはその薬理学的に
許容される塩が、カスパーゼ類であるＣＰＰ３２プロテ
アーゼを細胞内で活性化し、カスパーゼ基質の分解を促
進し、その結果ＤＮＡ断片化を伴うアポトーシスを誘導
する活性を有することを見出したことにより、本発明に
到達した。
【０００７】すなわち、本発明は １．一般式（１）
【０００８】
【化３】
【０００９】〔式中、Ｒは置換基を有してもよい低級ア
ルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、ア
ミノ基、置換基を有してもよいモノまたはジ低級アルキ
ルアミノ基もしくはこれらのジ低級アルキルが環形成し
た（環内に酸素原子が含まれてもよい）アミノ基、置換
基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキルアミノ
基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、置換基を
有してもよい芳香族炭化水素低級アルキル基、置換基を
有してもよい芳香族炭化水素低級アルコキシ基、置換基
を有してもよい芳香族炭化水素オキシ基、置換基を有し
てもよい芳香族炭化水素アシル低級アルコキシ基または
置換基を有してもよい低級脂環式炭化水素オキシ基等を
示す。〕で表わされるウベニメクス誘導体またはその薬
理学上許容される塩を有効成分とするアポトーシス誘導
剤。
ルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、ア
ミノ基、置換基を有してもよいモノまたはジ低級アルキ
ルアミノ基もしくはこれらのジ低級アルキルが環形成し
た（環内に酸素原子が含まれてもよい）アミノ基、置換
基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキルアミノ
基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、置換基を
有してもよい芳香族炭化水素低級アルキル基、置換基を
有してもよい芳香族炭化水素低級アルコキシ基、置換基
を有してもよい芳香族炭化水素オキシ基、置換基を有し
てもよい芳香族炭化水素アシル低級アルコキシ基または
置換基を有してもよい低級脂環式炭化水素オキシ基等を
示す。〕で表わされるウベニメクス誘導体またはその薬
理学上許容される塩を有効成分とするアポトーシス誘導
剤。
【００１０】２．Ｒが、低級アルコキシ基、低級シクロ
アルキル置換低級アルコキシ基、アミノ基、モノまたは
ジ低級アルキルアミノ基、もしくはこれらのジ低級アル
キルが環形成した（環内に酸素原子が含まれてもよい）
アミノ基、芳香族炭化水素低級アルキルアミノ基、芳香
族炭化水素アルコキシ基、芳香族炭化水素アシル低級ア
ルコキシ基または低級アルキル置換低級脂環式炭化水素
オキシ基である、前記１記載のアポトーシス誘導剤。 ３．Ｒが、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モ
ノまたはジ低級アルキルアミノ基、モルフォリノ基、ピ
ロリジノ基、ピペリジノ基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキ
ルアミノ基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ベンゾ
イルＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置
換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基である、前記１記
載のアポトーシス誘導剤。 ４．Ｒが、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、シクロヘキシル
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェナシ
ルオキシ基、シクロヘキサノール基、メントール基、α
−テルピネオール基、ボルネオール基である、前記１記
載のアポトーシス誘導剤。 ５．前記１〜４のいずれかに記載のウベニメクス誘導体
またはその薬理学上許容される塩を有効成分とするカス
パーゼ類活性化剤。 ６．前記１〜４のいずれかに記載のウベニメクス誘導体
またはその薬理学上許容される塩を有効成分とするポリ
ＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）分解剤。 ７．前記１〜４記載のウベニメクス誘導体またはその薬
理学上許容される塩（ただし、Ｒが置換基を有してもよ
い低級アルコキシ基、置換基を有してもよい芳香族アル
コキシ基の場合を除く）を有効成分とする抗癌剤。
アルキル置換低級アルコキシ基、アミノ基、モノまたは
ジ低級アルキルアミノ基、もしくはこれらのジ低級アル
キルが環形成した（環内に酸素原子が含まれてもよい）
アミノ基、芳香族炭化水素低級アルキルアミノ基、芳香
族炭化水素アルコキシ基、芳香族炭化水素アシル低級ア
ルコキシ基または低級アルキル置換低級脂環式炭化水素
オキシ基である、前記１記載のアポトーシス誘導剤。 ３．Ｒが、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、モ
ノまたはジ低級アルキルアミノ基、モルフォリノ基、ピ
ロリジノ基、ピペリジノ基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキ
ルアミノ基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ベンゾ
イルＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置
換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基である、前記１記
載のアポトーシス誘導剤。 ４．Ｒが、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、シクロヘキシル
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェナシ
ルオキシ基、シクロヘキサノール基、メントール基、α
−テルピネオール基、ボルネオール基である、前記１記
載のアポトーシス誘導剤。 ５．前記１〜４のいずれかに記載のウベニメクス誘導体
またはその薬理学上許容される塩を有効成分とするカス
パーゼ類活性化剤。 ６．前記１〜４のいずれかに記載のウベニメクス誘導体
またはその薬理学上許容される塩を有効成分とするポリ
ＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）分解剤。 ７．前記１〜４記載のウベニメクス誘導体またはその薬
理学上許容される塩（ただし、Ｒが置換基を有してもよ
い低級アルコキシ基、置換基を有してもよい芳香族アル
コキシ基の場合を除く）を有効成分とする抗癌剤。
【００１１】８．一般式（１'）
【００１２】
【化４】
【００１３】〔式中、Ｒ'はＣ７〜Ｃ１４アルコキシ
基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ基、アミノ基、置換基を有してもよいモノまたはジ低
級アルキルアミノ基もしくはこれらのジ低級アルキルが
環形成した（環内に酸素原子が含まれてもよい）アミノ
基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキル
アミノ基またはＣ１〜Ｃ１０アルキル置換Ｃ３〜Ｃ８シ
クロアルキルオキシ基を示す。〕で表わされるウベニメ
クス誘導体またはその薬理学上許容される塩。
基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ基、アミノ基、置換基を有してもよいモノまたはジ低
級アルキルアミノ基もしくはこれらのジ低級アルキルが
環形成した（環内に酸素原子が含まれてもよい）アミノ
基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキル
アミノ基またはＣ１〜Ｃ１０アルキル置換Ｃ３〜Ｃ８シ
クロアルキルオキシ基を示す。〕で表わされるウベニメ
クス誘導体またはその薬理学上許容される塩。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明において、一般式（１）に
おけるＲとして示される低級アルキル基とは、Ｃ１〜Ｃ
１４、好ましくはＣ１〜Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖状のア
ルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキ
シル基、ネオヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、テ
トラデカニル基、トリフルオロメチル基等である。アル
キル基は、置換されていても良く、置換基としては水酸
基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、スルフ
ォニル基、ニトロ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳
香環基などが挙げられる。
おけるＲとして示される低級アルキル基とは、Ｃ１〜Ｃ
１４、好ましくはＣ１〜Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖状のア
ルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ペンチル基、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキ
シル基、ネオヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、テ
トラデカニル基、トリフルオロメチル基等である。アル
キル基は、置換されていても良く、置換基としては水酸
基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、スルフ
ォニル基、ニトロ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳
香環基などが挙げられる。
【００１５】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる低級アルコキシ基とは、Ｃ１〜Ｃ１４、好ましくは
Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味
し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
ｓｅｃ-ブトキシ基、ｔｅｒｔ-ブトキシ基、ペンチルオ
キシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ネオヘ
キシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキ
シ基、イソオクチルオキシ基、テトラデカニルオキシ
基、トリフルオロメトキシ基等である。アルコキシ基
は、置換されていても良く、置換基としては水酸基、ハ
ロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、スルフォニル
基、ニトロ基、Ｃ３〜Ｃ８好ましくはＣ５〜Ｃ７シクロ
アルキル基、芳香環基などが挙げられる。置換基として
は、シクロアルキル基置換が好ましく、この場合の置換
された低級アルコキシ基としては、例えばシクロヘキシ
ルメトキシ基、シクロヘキシルエトキシ基、シクロペン
チルメトキシ基、シクロペンチルエトキシ基などの、Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が
挙げられる。
れる低級アルコキシ基とは、Ｃ１〜Ｃ１４、好ましくは
Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味
し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
ｓｅｃ-ブトキシ基、ｔｅｒｔ-ブトキシ基、ペンチルオ
キシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ネオヘ
キシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキ
シ基、イソオクチルオキシ基、テトラデカニルオキシ
基、トリフルオロメトキシ基等である。アルコキシ基
は、置換されていても良く、置換基としては水酸基、ハ
ロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、スルフォニル
基、ニトロ基、Ｃ３〜Ｃ８好ましくはＣ５〜Ｃ７シクロ
アルキル基、芳香環基などが挙げられる。置換基として
は、シクロアルキル基置換が好ましく、この場合の置換
された低級アルコキシ基としては、例えばシクロヘキシ
ルメトキシ基、シクロヘキシルエトキシ基、シクロペン
チルメトキシ基、シクロペンチルエトキシ基などの、Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が
挙げられる。
【００１６】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れるモノまたはジ置換低級アミノ基もしくはこれらのジ
低級アルキルが環形成した（環内に酸素原子が含まれて
もよい）アミノ基とは、Ｃ１〜Ｃ１４好ましくはＣ１〜
Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が１又は２個置
換したものか、又はこれらのアルキル基が環状を形成し
たもの（環内に酸素原子が含まれてもよい）を示す。具
体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルア
ミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルフォリノ基等であ
る。アミノアルキル基は、置換されていても良く、置換
基としては水酸基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、スルフォニル基、ニトロ基などが挙げられる。
れるモノまたはジ置換低級アミノ基もしくはこれらのジ
低級アルキルが環形成した（環内に酸素原子が含まれて
もよい）アミノ基とは、Ｃ１〜Ｃ１４好ましくはＣ１〜
Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が１又は２個置
換したものか、又はこれらのアルキル基が環状を形成し
たもの（環内に酸素原子が含まれてもよい）を示す。具
体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルア
ミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルフォリノ基等であ
る。アミノアルキル基は、置換されていても良く、置換
基としては水酸基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、スルフォニル基、ニトロ基などが挙げられる。
【００１７】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキル
アミノ基とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル基に上
記のＣ１〜Ｃ１４好ましくはＣ１〜Ｃ１０の直鎖又は分
岐鎖状のアルキルアミノ基が結合したものを示す。置換
基も上記と同様のものが挙げられる。本発明ではフェニ
ルメチルアミノ基、フェニルエチルアミノ基、フェニル
イソプロピルアミノ基等のフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル
アミノ基が好ましい。
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキル
アミノ基とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル基に上
記のＣ１〜Ｃ１４好ましくはＣ１〜Ｃ１０の直鎖又は分
岐鎖状のアルキルアミノ基が結合したものを示す。置換
基も上記と同様のものが挙げられる。本発明ではフェニ
ルメチルアミノ基、フェニルエチルアミノ基、フェニル
イソプロピルアミノ基等のフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル
アミノ基が好ましい。
【００１８】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素基とは、具体
的にはフェニル、ビフェニル、ナフチル基であり、芳香
環にはアルキル基、水酸基、ハロゲン（フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素）、アミノ基、ニトロ基、スルホン酸基等
の置換基を有してもよい。
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素基とは、具体
的にはフェニル、ビフェニル、ナフチル基であり、芳香
環にはアルキル基、水酸基、ハロゲン（フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素）、アミノ基、ニトロ基、スルホン酸基等
の置換基を有してもよい。
【００１９】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキル
基とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル基に上記のＣ
１〜Ｃ１４、好ましくはＣ１〜Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖
状のアルキル基が結合したものを示す。具体的にはベン
ジル基、ビフェニルメチル基、ナフチルメチル基、２−
フェニルエチル基、２−ビフェニルエチル基、２−ナフ
チルエチル基、３−フェニルプロピル基、３−ビフェニ
ルプロピル基、３−ナフチルプロピル基等が挙げられ
る。芳香環にはアルキル基、水酸基、ハロゲン（フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ基、ニトロ基、スル
ホン酸基等の置換基を有してもよい。
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキル
基とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル基に上記のＣ
１〜Ｃ１４、好ましくはＣ１〜Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖
状のアルキル基が結合したものを示す。具体的にはベン
ジル基、ビフェニルメチル基、ナフチルメチル基、２−
フェニルエチル基、２−ビフェニルエチル基、２−ナフ
チルエチル基、３−フェニルプロピル基、３−ビフェニ
ルプロピル基、３−ナフチルプロピル基等が挙げられ
る。芳香環にはアルキル基、水酸基、ハロゲン（フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ基、ニトロ基、スル
ホン酸基等の置換基を有してもよい。
【００２０】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルコキ
シ基とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル基に上記の
Ｃ１〜Ｃ１４、好ましくはＣ１〜Ｃ１０の直鎖又は分岐
鎖状のアルコキシ基が結合したものを示す。具体的には
ベンジルオキシ基、ビフェニルメトキシ基、ナフチルメ
トキシ基、２−フェニルエトキシ基、２−ビフェニルエ
トシ基、２−ナフチルエトシ基、３−フェニルプロポキ
シ基、３−ビフェニルプロポキシ基、３−ナフチルプロ
ポキシ基等が挙げられる。芳香環にはアルキル基、水酸
基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ
基、ニトロ基、スルホン酸基等の置換基を有してもよ
い。本発明においては、特にベンジルオキシ基が好まし
い。
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルコキ
シ基とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル基に上記の
Ｃ１〜Ｃ１４、好ましくはＣ１〜Ｃ１０の直鎖又は分岐
鎖状のアルコキシ基が結合したものを示す。具体的には
ベンジルオキシ基、ビフェニルメトキシ基、ナフチルメ
トキシ基、２−フェニルエトキシ基、２−ビフェニルエ
トシ基、２−ナフチルエトシ基、３−フェニルプロポキ
シ基、３−ビフェニルプロポキシ基、３−ナフチルプロ
ポキシ基等が挙げられる。芳香環にはアルキル基、水酸
基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ
基、ニトロ基、スルホン酸基等の置換基を有してもよ
い。本発明においては、特にベンジルオキシ基が好まし
い。
【００２１】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素オキシ基と
は、具体的にはフェノキシ、ビフェニルオキシ、ナフチ
ルオキシ基であり、芳香環にはアルキル基、水酸基、ハ
ロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ基、ニ
トロ基、スルホン酸基等の置換基を有してもよい。
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素オキシ基と
は、具体的にはフェノキシ、ビフェニルオキシ、ナフチ
ルオキシ基であり、芳香環にはアルキル基、水酸基、ハ
ロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ基、ニ
トロ基、スルホン酸基等の置換基を有してもよい。
【００２２】また、一般式（１）におけるＲとして示さ
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素アシル低級ア
ルコキシ基とは、ベンゾイル、ビフェニルアシル、ナフ
チルアシル基に上記のＣ１〜Ｃ１４、好ましくはＣ１〜
Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基が結合したも
のを示す。具体的にはフェナシルオキシ基（ベンゾイル
メトキシ基）、ビフェニルアシルメトキシ基、ナフチル
アシルメトキシ基、フェナシルメトキシ基（ベンゾイル
エトキシ基）、ビフェニルアシルエトキシ基、ナフチル
アシルエトキシ基、２−フェナシルエトキシ基（２−ベ
ンゾイルプロポキシ基）、２−ビフェニルアシルプロポ
キシ基、２−ナフチルアシルプロポキシ基、３−フェナ
シルプロポキシ基（３−ベンゾイルブトキシ基）、３−
ビフェニルアシルブトキシ基、３−ナフチルアシルブト
キシ基等が挙げられる。芳香環にはアルキル基、水酸
基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ
基、ニトロ基、スルホン酸基等の置換基を有してもよ
い。本発明においては、特にフェナシルオキシ基が好ま
しい。
れる置換基を有してもよい芳香族炭化水素アシル低級ア
ルコキシ基とは、ベンゾイル、ビフェニルアシル、ナフ
チルアシル基に上記のＣ１〜Ｃ１４、好ましくはＣ１〜
Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基が結合したも
のを示す。具体的にはフェナシルオキシ基（ベンゾイル
メトキシ基）、ビフェニルアシルメトキシ基、ナフチル
アシルメトキシ基、フェナシルメトキシ基（ベンゾイル
エトキシ基）、ビフェニルアシルエトキシ基、ナフチル
アシルエトキシ基、２−フェナシルエトキシ基（２−ベ
ンゾイルプロポキシ基）、２−ビフェニルアシルプロポ
キシ基、２−ナフチルアシルプロポキシ基、３−フェナ
シルプロポキシ基（３−ベンゾイルブトキシ基）、３−
ビフェニルアシルブトキシ基、３−ナフチルアシルブト
キシ基等が挙げられる。芳香環にはアルキル基、水酸
基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アミノ
基、ニトロ基、スルホン酸基等の置換基を有してもよ
い。本発明においては、特にフェナシルオキシ基が好ま
しい。
【００２３】また、また、一般式（１）におけるＲとし
て示される置換基を有してもよい低級脂環式炭化水素オ
キシ基とは、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロ
ヘキセン、シクロペンテン等のＣ３〜Ｃ８、好ましくは
Ｃ５〜Ｃ７の不飽和結合を有してもよいシクロアルキル
環に水酸基が結合したものを示す。これらＣ３〜Ｃ８シ
クロアルキルオキシ基は置換基を有してもよく、置換基
としてはＣ１〜Ｃ１０、好ましくはＣ１〜Ｃ６の低級ア
ルキル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）が
挙げられる。これら置換基は複数個が置換されても良
い。特に本発明では、具体的にはシクロペンタン基、シ
クロヘキサノール基およびこれらのＣ１〜Ｃ６アルキル
置換体、更にはメントール基、ボルネオール基、α−テ
ルピネオール基等が好ましい。
て示される置換基を有してもよい低級脂環式炭化水素オ
キシ基とは、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロ
ヘキセン、シクロペンテン等のＣ３〜Ｃ８、好ましくは
Ｃ５〜Ｃ７の不飽和結合を有してもよいシクロアルキル
環に水酸基が結合したものを示す。これらＣ３〜Ｃ８シ
クロアルキルオキシ基は置換基を有してもよく、置換基
としてはＣ１〜Ｃ１０、好ましくはＣ１〜Ｃ６の低級ア
ルキル基、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）が
挙げられる。これら置換基は複数個が置換されても良
い。特に本発明では、具体的にはシクロペンタン基、シ
クロヘキサノール基およびこれらのＣ１〜Ｃ６アルキル
置換体、更にはメントール基、ボルネオール基、α−テ
ルピネオール基等が好ましい。
【００２４】本願のウベニメクス誘導体は酸と塩を形成
し、薬理学上許容されるものであれば、いずれも使用す
ることができる。酸との塩としては、例えば塩酸、硫
酸、リン酸などとの塩が使用される。
し、薬理学上許容されるものであれば、いずれも使用す
ることができる。酸との塩としては、例えば塩酸、硫
酸、リン酸などとの塩が使用される。
【００２５】一般式（１）で示される化合物及びその塩
としては例えば次のものが挙げられる。Ｎ−〔（２Ｓ，
３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チリル〕−Ｌ−ロイシン−メチルエステル及びその許容
される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−エ
チルエステル及びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
リル〕−Ｌ−ロイシン−tert−ブチルエステル及びその
許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン
−ｎ−オクチルエステル及びその許容される塩、
としては例えば次のものが挙げられる。Ｎ−〔（２Ｓ，
３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チリル〕−Ｌ−ロイシン−メチルエステル及びその許容
される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−エ
チルエステル及びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
リル〕−Ｌ−ロイシン−tert−ブチルエステル及びその
許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン
−ｎ−オクチルエステル及びその許容される塩、
【００２６】Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−
シクロヘキシルエステル及びその許容される塩、Ｎ−
〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−シクロヘキシルメ
チルエステル及びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
リル〕−Ｌ−ロイシン−L−（−）−メンチルエステル
及びその許容される塩、
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−
シクロヘキシルエステル及びその許容される塩、Ｎ−
〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−シクロヘキシルメ
チルエステル及びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
リル〕−Ｌ−ロイシン−L−（−）−メンチルエステル
及びその許容される塩、
【００２７】Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−
ベンジルエステル及びその許容される塩、Ｎ−〔（２
Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−フェニルエチルエステル
及びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−
ロイシン−フェニルプロピルエステル及びその許容され
る塩、
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−
ベンジルエステル及びその許容される塩、Ｎ−〔（２
Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−フェニルエチルエステル
及びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−
ロイシン−フェニルプロピルエステル及びその許容され
る塩、
【００２８】Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−
フェナシルエステル及びその許容される塩、Ｎ−〔（２
Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−フェナシルメチルエステ
ル及びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ
−ロイシン−フェナシルエチルエステル及びその許容さ
れる塩、
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−
フェナシルエステル及びその許容される塩、Ｎ−〔（２
Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−フェナシルメチルエステ
ル及びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ
−ロイシン−フェナシルエチルエステル及びその許容さ
れる塩、
【００２９】Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル
−アミド及びその許容される塩及びその許容される塩、
Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル−メチルアミ
ド及びその許容される塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ
−ロイシニル−モルフォリノアミド及びその許容される
塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル−ピロリ
ジノアミド及びその許容される塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
リル〕−Ｌ−ロイシニル−ピペリジノアミド及びその許
容される塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル
−（Ｓ）−１−フェニルエチルアミド及びその許容され
る塩。
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル
−アミド及びその許容される塩及びその許容される塩、
Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル−メチルアミ
ド及びその許容される塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ
−ロイシニル−モルフォリノアミド及びその許容される
塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル−ピロリ
ジノアミド及びその許容される塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
リル〕−Ｌ−ロイシニル−ピペリジノアミド及びその許
容される塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル
−（Ｓ）−１−フェニルエチルアミド及びその許容され
る塩。
【００３０】本発明記載のウベニメクス誘導体は、通常
の化学的合成方法を用いて得ることができる。ウベニメ
クスエステル誘導体は特開昭５２−１１６４３５号公報
の記載に従い、得ることができるほか、例えばエステル
体は種々のアルコールと脱水縮合反応を行うことによっ
て作成することができる。アシルアルコキシ体は種々の
アシルブロミド（例えばフェナシルブロミド）と縮合反
応を行うことによって作成することができる。アミド体
はウベニメクスのハロゲノ体もしくはエステル体を各種
アミンで処理することにより合成することができる。一
方アルキル体はウベニメクスのエステル体をリチウムや
マグネシウムと共にハロゲノ化アルキル体と反応させる
こと等によって合成できる。さらにロイシンに上記反応
を行った後、（２Ｓ，３Ｒ）−３アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチリックアシッドのアミノ基保護体
と縮合させ、最後に脱保護を行うことによっても作成す
ることが可能である。
の化学的合成方法を用いて得ることができる。ウベニメ
クスエステル誘導体は特開昭５２−１１６４３５号公報
の記載に従い、得ることができるほか、例えばエステル
体は種々のアルコールと脱水縮合反応を行うことによっ
て作成することができる。アシルアルコキシ体は種々の
アシルブロミド（例えばフェナシルブロミド）と縮合反
応を行うことによって作成することができる。アミド体
はウベニメクスのハロゲノ体もしくはエステル体を各種
アミンで処理することにより合成することができる。一
方アルキル体はウベニメクスのエステル体をリチウムや
マグネシウムと共にハロゲノ化アルキル体と反応させる
こと等によって合成できる。さらにロイシンに上記反応
を行った後、（２Ｓ，３Ｒ）−３アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチリックアシッドのアミノ基保護体
と縮合させ、最後に脱保護を行うことによっても作成す
ることが可能である。
【００３１】また、本発明の一般式（１'）で表される
ウベニメクス誘導体は新規な化合物である。すなわち、
本発明のウベニメクス誘導体またはその薬理学上許容さ
れる塩は、一般式（１’）においてＲ’がＣ７〜Ｃ１４
アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいモノ
またはジ低級アルキルアミノ基もしくはこれらのジ低級
アルキルが環形成した（環内に酸素原子が含まれてもよ
い）アミノ基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素低
級アルキルアミノ基またはＣ１〜Ｃ１０アルキル置換Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基を示す化合物又はその
塩である。Ｒ’として示されるＣ７〜Ｃ１４アルコキシ
基とは、Ｃ７〜Ｃ１４の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ
基を意味し、具体的にはｎ−ヘプチルオキシ基、イソヘ
プチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、イソオクチル
オキシ基、ノナニルオコシ基、デカニルオキシ基、テト
ラデカニルオキシ基などが挙げられる。Ｒ’として示さ
れるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ基、アミノ基、置換基を有してもよいモノまたはジ低
級アルキルアミノ基もしくはこれらのジ低級アルキルが
環形成した（環内に酸素原子が含まれてもよい）アミノ
基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキリ
アミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置換Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキルオキシ基については、各々上記一般式（１）の
Ｒとして説明した同様の基である。
ウベニメクス誘導体は新規な化合物である。すなわち、
本発明のウベニメクス誘導体またはその薬理学上許容さ
れる塩は、一般式（１’）においてＲ’がＣ７〜Ｃ１４
アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいモノ
またはジ低級アルキルアミノ基もしくはこれらのジ低級
アルキルが環形成した（環内に酸素原子が含まれてもよ
い）アミノ基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素低
級アルキルアミノ基またはＣ１〜Ｃ１０アルキル置換Ｃ
３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基を示す化合物又はその
塩である。Ｒ’として示されるＣ７〜Ｃ１４アルコキシ
基とは、Ｃ７〜Ｃ１４の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ
基を意味し、具体的にはｎ−ヘプチルオキシ基、イソヘ
プチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、イソオクチル
オキシ基、ノナニルオコシ基、デカニルオキシ基、テト
ラデカニルオキシ基などが挙げられる。Ｒ’として示さ
れるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ基、アミノ基、置換基を有してもよいモノまたはジ低
級アルキルアミノ基もしくはこれらのジ低級アルキルが
環形成した（環内に酸素原子が含まれてもよい）アミノ
基、置換基を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキリ
アミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置換Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキルオキシ基については、各々上記一般式（１）の
Ｒとして説明した同様の基である。
【００３２】一般式（１’）で示される化合物及びその
塩としては例えば次のものが挙げられる。Ｎ−〔（２
Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−ｎ−オクチルエステル及
びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロ
イシン−シクロヘキシルメチルエステル及びその許容さ
れる塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−L−
（−）−メンチルエステル及びその許容される塩、Ｎ−
〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル−アミド及びその
許容される塩及びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
リル〕−Ｌ−ロイシニル−メチルアミド及びその許容さ
れる塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル−モ
ルフォリノアミド及びその許容される塩。Ｎ−〔（２
Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル−ピロリジノアミド及び
その許容される塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイ
シニル−ピペリジノアミド及びその許容される塩。Ｎ−
〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル−（Ｓ）−１−フ
ェニルエチルアミド及びその許容される塩。これら一般
式（１’）の化合物は各々上記した公知技術の常法の製
造法により合成できる。具体的には後記する実施例に示
した通りである。
塩としては例えば次のものが挙げられる。Ｎ−〔（２
Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−ｎ−オクチルエステル及
びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロ
イシン−シクロヘキシルメチルエステル及びその許容さ
れる塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシン−L−
（−）−メンチルエステル及びその許容される塩、Ｎ−
〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル−アミド及びその
許容される塩及びその許容される塩、Ｎ−〔（２Ｓ，３
Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
リル〕−Ｌ−ロイシニル−メチルアミド及びその許容さ
れる塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル−モ
ルフォリノアミド及びその許容される塩。Ｎ−〔（２
Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル−ピロリジノアミド及び
その許容される塩。Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイ
シニル−ピペリジノアミド及びその許容される塩。Ｎ−
〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブチリル〕−Ｌ−ロイシニル−（Ｓ）−１−フ
ェニルエチルアミド及びその許容される塩。これら一般
式（１’）の化合物は各々上記した公知技術の常法の製
造法により合成できる。具体的には後記する実施例に示
した通りである。
【００３３】本発明のウベニメクス誘導体またはその塩
をアポトーシス誘導剤、カスパーゼ類活性化剤、ＰＡＲ
Ｐ分解剤又は抗癌剤として使用するには、単独または賦
形剤あるいは担体と混合して注射剤、経口剤または坐剤
などとして投与される。賦形剤及び担体としては薬剤学
的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与
経路や投与方法により、適宜決めることができる。賦形
剤もしくは担体としては、例えば液状担体として水、ア
ルコールもしくは大豆油、ピーナツ油、ゴム油、ミネラ
ル油等の動植物油、または合成油が用いられる。固体担
体としてマルトース、シュクロースなどの糖類、アミノ
酸類ヒドロキシプロピルセルロースなどセルロース誘導
体、バレイショ澱粉などの澱粉類、ステアリン酸マグネ
シウムなどの有機酸塩などが使用される。注射剤の場合
一般に生理食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシト
ール、マンニトール等の糖類溶液、エチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等のグリコール類が望まし
い。また、イノシトール、マンニトール、グルコース、
マンノース、マルトース、シュクロース等の糖類、フェ
ニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤と共に凍結乾燥剤
とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌
水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸等
の静脈投与用液体に溶解して投与することもできる。
をアポトーシス誘導剤、カスパーゼ類活性化剤、ＰＡＲ
Ｐ分解剤又は抗癌剤として使用するには、単独または賦
形剤あるいは担体と混合して注射剤、経口剤または坐剤
などとして投与される。賦形剤及び担体としては薬剤学
的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与
経路や投与方法により、適宜決めることができる。賦形
剤もしくは担体としては、例えば液状担体として水、ア
ルコールもしくは大豆油、ピーナツ油、ゴム油、ミネラ
ル油等の動植物油、または合成油が用いられる。固体担
体としてマルトース、シュクロースなどの糖類、アミノ
酸類ヒドロキシプロピルセルロースなどセルロース誘導
体、バレイショ澱粉などの澱粉類、ステアリン酸マグネ
シウムなどの有機酸塩などが使用される。注射剤の場合
一般に生理食塩水、各種緩衝液、グルコース、イノシト
ール、マンニトール等の糖類溶液、エチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等のグリコール類が望まし
い。また、イノシトール、マンニトール、グルコース、
マンノース、マルトース、シュクロース等の糖類、フェ
ニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤と共に凍結乾燥剤
とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌
水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸等
の静脈投与用液体に溶解して投与することもできる。
【００３４】製剤中におけるウベニメクス誘導体又はそ
の塩の含量は製剤により種々異なるが、通常０．０１〜
１００重量％好ましくは０．０２〜９０重量％である。
経口投与する場合には、前記固体担体もしくは液状担体
とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドラ
イシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル、錠剤、
顆粒、粉剤の場合は一般にウベニメクス誘導体又はその
塩の含量は約０．０２〜９０重量％好ましくは０．３〜
２０重量％であり、残部は担体である。投与量は、患者
の年齢、体重、症状、治療目的等により決定されるが、
治療量は一般に非経口投与で１〜３００ｍｇ／成人・
日、経口投与で５〜５００ｍｇ／成人・日である。
の塩の含量は製剤により種々異なるが、通常０．０１〜
１００重量％好ましくは０．０２〜９０重量％である。
経口投与する場合には、前記固体担体もしくは液状担体
とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドラ
イシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル、錠剤、
顆粒、粉剤の場合は一般にウベニメクス誘導体又はその
塩の含量は約０．０２〜９０重量％好ましくは０．３〜
２０重量％であり、残部は担体である。投与量は、患者
の年齢、体重、症状、治療目的等により決定されるが、
治療量は一般に非経口投与で１〜３００ｍｇ／成人・
日、経口投与で５〜５００ｍｇ／成人・日である。
【００３５】
【実施例】次に、実施例として本願発明による薬理実験
例、本発明化合物の製造例及び製剤例を示すが本願では
これらに限定されるものではない。
例、本発明化合物の製造例及び製剤例を示すが本願では
これらに限定されるものではない。
【００３６】実験例１ ウベニメクス誘導体のＵ９３７細胞に対する増殖阻害活
性および細胞内アミノペプチダーゼ阻害活性の比較 実験方法 Ｕ９３７細胞（ヒト組織球性リンパ腫；ＡＴＣＣ ＣＲ
Ｌ−１５９３・２）を１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ−１
６４０培地に１．０×１０４ ／ｍｌに調製し、２４穴
プレートに播いた。３７℃で２時間培養した後に生理食
塩水で希釈したウベニメクス誘導体を添加し、更に４日
間培養した。培養終了後にコールターカウンターで細胞
数を測定した。生理食塩水のみ添加したものをコントロ
ールとし、増殖率（％）は次式より求めた。 ％＝（薬剤添加後細胞数−培養前細胞数）×１００／
（コントロール細胞数−培養全細胞数） 更に被験薬の５０％阻害濃度（IC５０値）をＬｉｔｃｈ
Ｆｉｅｌｄ法により算出した。
性および細胞内アミノペプチダーゼ阻害活性の比較 実験方法 Ｕ９３７細胞（ヒト組織球性リンパ腫；ＡＴＣＣ ＣＲ
Ｌ−１５９３・２）を１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ−１
６４０培地に１．０×１０４ ／ｍｌに調製し、２４穴
プレートに播いた。３７℃で２時間培養した後に生理食
塩水で希釈したウベニメクス誘導体を添加し、更に４日
間培養した。培養終了後にコールターカウンターで細胞
数を測定した。生理食塩水のみ添加したものをコントロ
ールとし、増殖率（％）は次式より求めた。 ％＝（薬剤添加後細胞数−培養前細胞数）×１００／
（コントロール細胞数−培養全細胞数） 更に被験薬の５０％阻害濃度（IC５０値）をＬｉｔｃｈ
Ｆｉｅｌｄ法により算出した。
【００３７】上記で用いたＵ９３７細胞を回収し、低調
の緩衝液で細胞を破壊し、細胞質画分を得た。ローリー
法によりタンパク量を定量し、５μｇ／２０μｌに調製
した。アミノペプチダーゼの基質として、合成基質であ
るアラニン−ＭＣＡ、ロイシン−ＭＣＡ、メチオニン−
ＭＣＡを用いた。ＭＣＡはメチルクマリルアミドを示
す。細胞質画分２０μｌに生理食塩水で希釈したウベニ
メクス誘導体１０μｌを添加し８０μＭに調製した合成
基質２０μｌを加え３７℃で反応させた。アミノペプチ
ダーゼ様酵素により分解され遊離したＡＭＣ（アミノメ
チルクマリン）を螢光光度計により経時的（０、１５
分）に測定し、１分あたりの酵素活性を算出した。生理
食塩水のみ添加したものをコントロールとし、薬剤によ
る酵素活性阻害率（％）は次式より求めた。 ％＝（１−薬剤添加酵素活性／コントロール酵素活性）
×１００ 更に被験薬の５０％阻害濃度（IC５０値）をＬｉｔｃｈ
Ｆｉｅｌｄ法により算出した。
の緩衝液で細胞を破壊し、細胞質画分を得た。ローリー
法によりタンパク量を定量し、５μｇ／２０μｌに調製
した。アミノペプチダーゼの基質として、合成基質であ
るアラニン−ＭＣＡ、ロイシン−ＭＣＡ、メチオニン−
ＭＣＡを用いた。ＭＣＡはメチルクマリルアミドを示
す。細胞質画分２０μｌに生理食塩水で希釈したウベニ
メクス誘導体１０μｌを添加し８０μＭに調製した合成
基質２０μｌを加え３７℃で反応させた。アミノペプチ
ダーゼ様酵素により分解され遊離したＡＭＣ（アミノメ
チルクマリン）を螢光光度計により経時的（０、１５
分）に測定し、１分あたりの酵素活性を算出した。生理
食塩水のみ添加したものをコントロールとし、薬剤によ
る酵素活性阻害率（％）は次式より求めた。 ％＝（１−薬剤添加酵素活性／コントロール酵素活性）
×１００ 更に被験薬の５０％阻害濃度（IC５０値）をＬｉｔｃｈ
Ｆｉｅｌｄ法により算出した。
【００３８】結果を表１に示した。Ｕ９３７細胞の増殖
に対するウベニメクス誘導体のＩＣ ５０値は０．１７〜
１２３００ｎｇ／ｍｌであった。特に、ウベニメクスメ
チルエステル、ウベニメクスエチルエステル、ウベニメ
クスオクチルエステル、ウベニメクス−tret−ブチルエ
ステル、ウベニメクスシクロヘキシルメチルエステル、
ウベニメクスメンチルエステル、ウベニメクスベンジル
エステルで著明な増殖阻害活性示した。また、これらウ
ベニメクス誘導体はアミノペプチダーゼ活性においても
阻害活性を示した。特に、ウベニメクスシクロヘキシル
メチルエステル、ウベニメクスメンチルエステルはアミ
ノペプチダーゼ阻害効果が最も強力であった。ウベニメ
クス誘導体はアミノペプチダーゼ阻害活性を有し、細胞
増殖阻害活性が強いことが示された。
に対するウベニメクス誘導体のＩＣ ５０値は０．１７〜
１２３００ｎｇ／ｍｌであった。特に、ウベニメクスメ
チルエステル、ウベニメクスエチルエステル、ウベニメ
クスオクチルエステル、ウベニメクス−tret−ブチルエ
ステル、ウベニメクスシクロヘキシルメチルエステル、
ウベニメクスメンチルエステル、ウベニメクスベンジル
エステルで著明な増殖阻害活性示した。また、これらウ
ベニメクス誘導体はアミノペプチダーゼ活性においても
阻害活性を示した。特に、ウベニメクスシクロヘキシル
メチルエステル、ウベニメクスメンチルエステルはアミ
ノペプチダーゼ阻害効果が最も強力であった。ウベニメ
クス誘導体はアミノペプチダーゼ阻害活性を有し、細胞
増殖阻害活性が強いことが示された。
【００３９】
【表１】
【００４０】実験例２ ウベニメクス誘導体のＵ９３７細胞を用いたＤＮＡ断片
化作用 アポトーシス誘導能の指標であるＤＮＡ断片化について
以下の方法により検出して解析した（Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２０
９，ｐａｇｅ９０７−９１５，１９９５）。 実験方法 Ｕ９３７細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５９３・２）を１
０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地に１．０×１
０4 ／ｍｌに調製し、３７℃で２時間培養した後に生
理食塩水で希釈したウベニメクスメチルエステル（本発
明化合物）あるいはコントロールには生理食塩水を添加
し培養した。２日後と４日後に１．０×１０６ 個の細
胞を回収し、ＤＮＡラダー検出法（アガロース電気泳動
法）により解析を行った。結果を図１示した。
化作用 アポトーシス誘導能の指標であるＤＮＡ断片化について
以下の方法により検出して解析した（Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２０
９，ｐａｇｅ９０７−９１５，１９９５）。 実験方法 Ｕ９３７細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５９３・２）を１
０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地に１．０×１
０4 ／ｍｌに調製し、３７℃で２時間培養した後に生
理食塩水で希釈したウベニメクスメチルエステル（本発
明化合物）あるいはコントロールには生理食塩水を添加
し培養した。２日後と４日後に１．０×１０６ 個の細
胞を回収し、ＤＮＡラダー検出法（アガロース電気泳動
法）により解析を行った。結果を図１示した。
【００４１】ウベニメクスメチルエステルには添加後２
日目で１０μｇ／ｍｌで著しいＤＮＡ断片化が認めら
れ、この作用はウベニメクスメチルエステルの用量に依
存していた。
日目で１０μｇ／ｍｌで著しいＤＮＡ断片化が認めら
れ、この作用はウベニメクスメチルエステルの用量に依
存していた。
【００４２】実験例３ ウベニメクス誘導体のＵ９３７細胞によるＣＰＰ３２誘
導能作用 本発明化合物によるカスパーゼ類活性をＣＰＰ３２誘導
能を指標にして文献（Ｎａｔｕｒｅ，３７６巻,３７〜
４３頁，１９９５）に準じて測定した。 実験方法 Ｕ９３７細胞を１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ−１６４０
培地に１．０×１０４／ｍｌに調製し、３７℃で２時間
培養した後に生理食塩水希釈したウベニメクスメチルエ
ステルあるいはコントロールには生理食塩水を添加し培
養した。薬剤添加後３、６、９、１２時間後に細胞を回
収し、低調の緩衝液で細胞を破壊し、細胞質画分を得
た。ローリー法によりタンパク量を定量し、５μｇ／２
０μｌに調製した。ＣＰＰ３２の基質としてＰＡＲＰの
部分配列を含む合成基質（ＤＥＶＤ−ＭＣＡ）を用い
た。ＭＣＡはメチルクマリルアミドを示す。細胞質画分
２０μｌに４０μＭに調製した合成基質２０μｌを加え
３７℃で反応させた。ＣＰＰ３２様酵素により分解され
遊離したＡＭＣ（アミノメチルクマリン）を螢光光度計
により経時的（０、１５、３０、６０分）に測定した。
結果を表２に示した。 算出方法 反応時間と螢光強度よりグラフを作成し、一定の速度で
酵素反応が進行している範囲で直線を描きその傾きを反
応速度とする。濃度が既知のＡＭＣでＡＭＣと螢光強度
の一次式を作成し、反応速度をＡＭＣ量に換算する。
導能作用 本発明化合物によるカスパーゼ類活性をＣＰＰ３２誘導
能を指標にして文献（Ｎａｔｕｒｅ，３７６巻,３７〜
４３頁，１９９５）に準じて測定した。 実験方法 Ｕ９３７細胞を１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ−１６４０
培地に１．０×１０４／ｍｌに調製し、３７℃で２時間
培養した後に生理食塩水希釈したウベニメクスメチルエ
ステルあるいはコントロールには生理食塩水を添加し培
養した。薬剤添加後３、６、９、１２時間後に細胞を回
収し、低調の緩衝液で細胞を破壊し、細胞質画分を得
た。ローリー法によりタンパク量を定量し、５μｇ／２
０μｌに調製した。ＣＰＰ３２の基質としてＰＡＲＰの
部分配列を含む合成基質（ＤＥＶＤ−ＭＣＡ）を用い
た。ＭＣＡはメチルクマリルアミドを示す。細胞質画分
２０μｌに４０μＭに調製した合成基質２０μｌを加え
３７℃で反応させた。ＣＰＰ３２様酵素により分解され
遊離したＡＭＣ（アミノメチルクマリン）を螢光光度計
により経時的（０、１５、３０、６０分）に測定した。
結果を表２に示した。 算出方法 反応時間と螢光強度よりグラフを作成し、一定の速度で
酵素反応が進行している範囲で直線を描きその傾きを反
応速度とする。濃度が既知のＡＭＣでＡＭＣと螢光強度
の一次式を作成し、反応速度をＡＭＣ量に換算する。
【００４３】
【表２】
【００４４】ウベニメクスメチルエステル１０μｇ／ｍ
ｌでは薬剤添加後６時間から著しいＤＥＶＤ−ＭＣＡ分
解活性の上昇が認められ、１２時間後がピークでコント
ロールに比し８８．５倍の活性の上昇が認められた。本
発明化合物ウベニメクスメチルエステルはＣＰＰ３２様
活性を強く示すことにより、ＰＡＲＰ分解を強く引き起
こすことが判明した。
ｌでは薬剤添加後６時間から著しいＤＥＶＤ−ＭＣＡ分
解活性の上昇が認められ、１２時間後がピークでコント
ロールに比し８８．５倍の活性の上昇が認められた。本
発明化合物ウベニメクスメチルエステルはＣＰＰ３２様
活性を強く示すことにより、ＰＡＲＰ分解を強く引き起
こすことが判明した。
【００４５】次に本発明の製造例を示す。なお製造例は
これらに限定されるものではない。 製造例１ ウベニメクスシクロヘキシルメチルエステル/塩酸塩 ベスタチン(25mg)を、1.4-ジオキサン（1ｍｌ）、4N-塩
酸/ジオキサン（0.5ｍｌ）に懸濁後、4-シクロヘキシル
メタノール(160mg)を加え室温にて1日攪拌した。反応液
にヘキサン(10ml)を加えた後、析出した沈殿をヘキサン
にて洗浄し、真空乾燥を施すことによって目的物(30mg)
を得た。 Ms(FAB,positive,m/z);405[M+H]+,809[2M+H]+
これらに限定されるものではない。 製造例１ ウベニメクスシクロヘキシルメチルエステル/塩酸塩 ベスタチン(25mg)を、1.4-ジオキサン（1ｍｌ）、4N-塩
酸/ジオキサン（0.5ｍｌ）に懸濁後、4-シクロヘキシル
メタノール(160mg)を加え室温にて1日攪拌した。反応液
にヘキサン(10ml)を加えた後、析出した沈殿をヘキサン
にて洗浄し、真空乾燥を施すことによって目的物(30mg)
を得た。 Ms(FAB,positive,m/z);405[M+H]+,809[2M+H]+
【００４６】製造例２ ウベニメクス−L−（−）−メンチルエステル/塩酸塩 ベスタチン(20mg)を、1.4-ジオキサン（1ｍｌ）、4N-塩
酸/ジオキサン（0.5ｍｌ）に懸濁後、L-(-)メントール
(140mg)を加え50度にて2日攪拌した。反応液にヘキサン
(10ml)を加えた後、析出した沈殿をヘキサンにて洗浄し
た。得られた沈殿物を酢酸エチルにて抽出し、飽和重曹
水及び飽和食塩水で洗浄後酢酸エチルを留去した。残査
に1.4-ジオキサン（0.5ｍｌ）、4N-塩酸/ジオキサン
（0.1ｍｌ）を加えた後、凍結乾燥処理を施すことによ
って目的物(5.5mg)を得た。 Ms(FAB,positive,m/z);447[M+H]+,894[2M+H]+
酸/ジオキサン（0.5ｍｌ）に懸濁後、L-(-)メントール
(140mg)を加え50度にて2日攪拌した。反応液にヘキサン
(10ml)を加えた後、析出した沈殿をヘキサンにて洗浄し
た。得られた沈殿物を酢酸エチルにて抽出し、飽和重曹
水及び飽和食塩水で洗浄後酢酸エチルを留去した。残査
に1.4-ジオキサン（0.5ｍｌ）、4N-塩酸/ジオキサン
（0.1ｍｌ）を加えた後、凍結乾燥処理を施すことによ
って目的物(5.5mg)を得た。 Ms(FAB,positive,m/z);447[M+H]+,894[2M+H]+
【００４７】製造例３ ウベニメクスモルフォリノアミド/トリフルオロ酢酸塩 Ｂｏｃベスタチン(20mg)及びモルフォリン（6.4mg）
を、DMF（1ｍｌ）に溶解後、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール (10mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−カルボジイミド塩酸塩(18.8mg)を加え室温
にて1日攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、
水、飽和重曹水及び飽和食塩水の順で洗浄後酢酸エチル
を留去した。残査にトリフルオロ酢酸（1ml）を加え室
温にて1時間放置した後、反応液に1.4-ジオキサン（2ｍ
ｌ）を加え、凍結乾燥処理を施すことによって目的物(1
8.6mg)を得た。 Ms(FAB,positive,m/z);378[M+H]+
を、DMF（1ｍｌ）に溶解後、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール (10mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−カルボジイミド塩酸塩(18.8mg)を加え室温
にて1日攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、
水、飽和重曹水及び飽和食塩水の順で洗浄後酢酸エチル
を留去した。残査にトリフルオロ酢酸（1ml）を加え室
温にて1時間放置した後、反応液に1.4-ジオキサン（2ｍ
ｌ）を加え、凍結乾燥処理を施すことによって目的物(1
8.6mg)を得た。 Ms(FAB,positive,m/z);378[M+H]+
【００４８】製造例４ ウベニメクスピロリジノアミド/トリフルオロ酢酸塩 Ｂｏｃベスタチン(20mg)及びピロリジン（5.2mg）を、D
MF（1ｍｌ）に溶解後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル (10mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−カルボジイミド塩酸塩(18.8mg)を加え室温にて1日
攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、水、飽和重
曹水及び飽和食塩水の順で洗浄後酢酸エチルを留去し
た。残査にトリフルオロ酢酸（1ml）を加え室温にて1時
間放置した後、反応液に1.4-ジオキサン（2ｍｌ）を加
え、凍結乾燥処理を施すことによって目的物(16.7mg)を
得た。 Ms(FAB,positive,m/z);362[M+H]+
MF（1ｍｌ）に溶解後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル (10mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−カルボジイミド塩酸塩(18.8mg)を加え室温にて1日
攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、水、飽和重
曹水及び飽和食塩水の順で洗浄後酢酸エチルを留去し
た。残査にトリフルオロ酢酸（1ml）を加え室温にて1時
間放置した後、反応液に1.4-ジオキサン（2ｍｌ）を加
え、凍結乾燥処理を施すことによって目的物(16.7mg)を
得た。 Ms(FAB,positive,m/z);362[M+H]+
【００４９】製造例５ ウベニメクスピロリジノアミド/トリフルオロ酢酸塩 Ｂｏｃベスタチン(20mg)及びS−(−)−1−フェニルエチ
ルアミン（8.9mg）を、DMF（1ｍｌ）に溶解後、1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール (10mg)、1−エチル−3−(3
−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(1
8.8mg)を加え室温にて1日攪拌した。反応液を酢酸エチ
ルにて抽出し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水の順で洗
浄後酢酸エチルを留去した。残査にトリフルオロ酢酸
（1ml）を加え室温にて1時間放置した後、反応液に1.4-
ジオキサン（2ｍｌ）を加え、凍結乾燥処理を施すこと
によって目的物(20.1mg)を得た。 Ms(FAB,positive,m/z);412[M+H]+
ルアミン（8.9mg）を、DMF（1ｍｌ）に溶解後、1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール (10mg)、1−エチル−3−(3
−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(1
8.8mg)を加え室温にて1日攪拌した。反応液を酢酸エチ
ルにて抽出し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水の順で洗
浄後酢酸エチルを留去した。残査にトリフルオロ酢酸
（1ml）を加え室温にて1時間放置した後、反応液に1.4-
ジオキサン（2ｍｌ）を加え、凍結乾燥処理を施すこと
によって目的物(20.1mg)を得た。 Ms(FAB,positive,m/z);412[M+H]+
【００５０】次に本発明の製剤例を示す。なお製剤例は
これらに限定されるものではない。 製剤例１ ウベニメクスメチルエステル ２０部 バレイショ澱粉 ７７部 結晶乳糖 １００部 ステアリン酸マグネシウム ８部 以上を混合し、３号カプセル１カプセル当り、約２２０
ｍｇ当り充填し、カプセル剤とした。
これらに限定されるものではない。 製剤例１ ウベニメクスメチルエステル ２０部 バレイショ澱粉 ７７部 結晶乳糖 １００部 ステアリン酸マグネシウム ８部 以上を混合し、３号カプセル１カプセル当り、約２２０
ｍｇ当り充填し、カプセル剤とした。
【００５１】製剤例２ 錠剤 ウベニメクスメチルエステル３０重量部、結晶乳糖１２
０部、結晶セルロース１４７部及びステアリン酸マグネ
シウム３部をＶ型混合機で混合した後、打錠し、１錠３
００ｍｇの錠剤を得た。
０部、結晶セルロース１４７部及びステアリン酸マグネ
シウム３部をＶ型混合機で混合した後、打錠し、１錠３
００ｍｇの錠剤を得た。
【００５２】
【発明の効果】本発明により、ウベニメクス誘導体又は
その薬理学上許容される塩は細胞内のカスパーゼ類活性
の上昇、ＰＡＲＰ分解作用を強く示し、またＤＮＡの断
片化を強く示したことから、アポトーシス誘導剤等とし
て有用であることが判明した。また、本発明化合物は制
癌剤として有用であることが確認された。
その薬理学上許容される塩は細胞内のカスパーゼ類活性
の上昇、ＰＡＲＰ分解作用を強く示し、またＤＮＡの断
片化を強く示したことから、アポトーシス誘導剤等とし
て有用であることが判明した。また、本発明化合物は制
癌剤として有用であることが確認された。
【図１】本発明化合物のＵ９３７細胞を用いてのＤＮＡ
断片化作用
断片化作用
１ コントロール（２日目） ２ ウベニメクスメチルエステル１０μｇ／ｍｌ（２日
目） ３ ウベニメクスメチルエステルｌμｇ／ｍｌ（２日
目） ４ ウベニメクスメチルエステル０．ｌμｇ／ｍｌ（２
日目） ５ コントロール（４日目） ６ ウベニメクスメチルエステル１０μｇ／ｍｌ（４日
目） ７ ウベニメクスメチルエステル１μｇ／ｍｌ（４日
目） ８ ウベニメクスメチルエステル０．１μｇ／ｍｌ（４
日目）
目） ３ ウベニメクスメチルエステルｌμｇ／ｍｌ（２日
目） ４ ウベニメクスメチルエステル０．ｌμｇ／ｍｌ（２
日目） ５ コントロール（４日目） ６ ウベニメクスメチルエステル１０μｇ／ｍｌ（４日
目） ７ ウベニメクスメチルエステル１μｇ／ｍｌ（４日
目） ８ ウベニメクスメチルエステル０．１μｇ／ｍｌ（４
日目）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｃ 237/20 Ｃ０７Ｃ 237/20 Ｃ０７Ｄ 295/16 Ｃ０７Ｄ 295/16 Ｚ (72)発明者 安部 史紀 東京都北区志茂４−31−11−203
Claims (8)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒは置換基を有してもよい低級アルキル基、置
換基を有してもよい低級アルコキシ基、アミノ基、置換
基を有してもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ基も
しくはこれらのジ低級アルキルが環形成した（環内に酸
素原子が含まれてもよい）アミノ基、置換基を有しても
よい芳香族炭化水素低級アルキルアミノ基、置換基を有
してもよい芳香族炭化水素基、置換基を有してもよい芳
香族炭化水素低級アルキル基、置換基を有してもよい芳
香族炭化水素低級アルコキシ基、置換基を有してもよい
芳香族炭化水素オキシ基、置換基を有してもよい芳香族
炭化水素アシル低級アルコキシ基または置換基を有して
もよい低級脂環式炭化水素オキシ基等を示す。〕で表わ
されるウベニメクス誘導体またはその薬理学上許容され
る塩を有効成分とするアポトーシス誘導剤。 - 【請求項２】Ｒが、低級アルコキシ基、低級シクロアル
キル置換低級アルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ低
級アルキルアミノ基、もしくはこれらのジ低級アルキル
が環形成した（環内に酸素原子が含まれてもよい）アミ
ノ基、芳香族炭化水素低級アルキルアミノ基、芳香族炭
化水素アルコキシ基、芳香族炭化水素アシル低級アルコ
キシ基または低級アルキル置換低級脂環式炭化水素オキ
シ基である、請求項１記載のアポトーシス誘導剤。 - 【請求項３】Ｒが、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシ基、Ｃ３〜
Ｃ８シクロアルキル置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミ
ノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ基、モルフォリ
ノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、フェニルＣ１〜Ｃ
６アルキルアミノ基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ
基、ベンゾイルＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０
アルキル置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシ基であ
る、請求項１記載のアポトーシス誘導剤。 - 【請求項４】Ｒが、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、シクロ
ヘキシルＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、
フェナシルオキシ基、シクロヘキサノール基、メントー
ル基、α−テルピネオール基、ボルネオール基である、
請求項１記載のアポトーシス誘導剤。 - 【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載のウベニメ
クス誘導体またはその薬理学上許容される塩を有効成分
とするカスパーゼ類活性化剤。 - 【請求項６】請求項１〜４のいずれかに記載のウベニメ
クス誘導体またはその薬理学上許容される塩を有効成分
とするポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）
分解剤。 - 【請求項７】請求項１〜４記載のウベニメクス誘導体ま
たはその薬理学上許容される塩（ただし、Ｒが置換基を
有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい
芳香族アルコキシ基の場合を除く）を有効成分とする抗
癌剤。 - 【請求項８】一般式（１'） 【化２】 〔式中、Ｒ' はＣ７〜Ｃ１４アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ８
シクロアルキル置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ
基、置換基を有してもよいモノまたはジ低級アルキルア
ミノ基もしくはこれらのジ低級アルキルが環形成した
（環内に酸素原子が含まれてもよい）アミノ基、置換基
を有してもよい芳香族炭化水素低級アルキルアミノ基ま
たはＣ１〜Ｃ１０アルキル置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ
ルオキシ基を示す。〕で表わされるウベニメクス誘導体
またはその薬理学上許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000071639A JP2000327568A (ja) | 1999-03-17 | 2000-03-15 | アポトーシス誘導剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7187199 | 1999-03-17 | ||
| JP11-71871 | 1999-03-17 | ||
| JP2000071639A JP2000327568A (ja) | 1999-03-17 | 2000-03-15 | アポトーシス誘導剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000327568A true JP2000327568A (ja) | 2000-11-28 |
Family
ID=26412993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000071639A Pending JP2000327568A (ja) | 1999-03-17 | 2000-03-15 | アポトーシス誘導剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000327568A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2947070A4 (en) * | 2013-06-07 | 2016-07-27 | Jinan Platinum Pharmatech Co Ltd | MULTI-TARGET UBENIMEX PRODUCTION DERIVATIVE DERIVATIVE AND PROCESS FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF |
-
2000
- 2000-03-15 JP JP2000071639A patent/JP2000327568A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2947070A4 (en) * | 2013-06-07 | 2016-07-27 | Jinan Platinum Pharmatech Co Ltd | MULTI-TARGET UBENIMEX PRODUCTION DERIVATIVE DERIVATIVE AND PROCESS FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF |
| JP2016527192A (ja) * | 2013-06-07 | 2016-09-08 | ジーナン プラチナム ファーマテック カンパニー リミテッド | マルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体及びその調製方法と用途 |
| US9861703B2 (en) | 2013-06-07 | 2018-01-09 | Jinan Platinum Pharmatech Co. Ltd. | Multi-targeted Ubenimex prodrug derivative and preparation method and use thereof |
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