JP2016527192A - マルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体及びその調製方法と用途 - Google Patents
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Abstract
Description
一般式(I)中、Rは下記の置換基の少なくとも一つであり、
前記置換基において、nは1〜6の整数であり、XはNH又はOであり、R1はH、CH3又はCH2CH3であり、R2はL−アミノ酸残基の側鎖であり、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH3CH2CH(CH3)、CH2OH、CH3CH(OH)、CH3SCH2CH2、CH2Ph及びOH−ρ−PhCH2から選択される少なくとも一つであり、
R3は以下のとおりであり、
R4は以下のとおりである。
前記置換基において、nは1〜6の整数であり、XはNH又はOであり、R2はL−アミノ酸残基の側鎖であり、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH3CH2CH(CH3)、CH20H、CH3CH(0H)、CH3SCH2CH2、CH2Ph及びOH−ρ−PhCH2から選択される少なくとも1つであり、R3は以下のとおりであり、
R4は以下のとおりである。
前記置換基において、n、X、R1、R2は前記における定義と同じであり、
R3は以下のとおりであり、
好ましいRの構造は以下のとおりであり、
前記置換基において、nは1〜4、XはNH又はO、R1はHであり、
R3は以下のとおりであり、
特に好ましいRは以下のとおりであり、
R3は以下のとおりである。
前記置換基において、nは1、XはNH、R1はHである。
好ましいRの構造は以下のとおりである。
前記置換基において、nは1〜6であり、
R4は以下のとおりであり、
好ましいRの構造は以下のとおりであり、
R4は以下のとおりである。
前記カチオン塩は、塩酸塩であることが好ましい。
YがNHであり、Mが以下のとおりである場合、
Aは以下のとおりである。
Qは以下のとおりである。
5−フルオロ−1−ヒドロキシメチルピリミジン−2,4(1H、3H)−ジオン(2)の調製
5−フルオロウラシル(0.26g、2mmol)を1mLの37%ホルムアルデヒド溶液に溶解し、60℃の油浴中で2時間反応させた。その後、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を真空乾燥し、無色粘性油状物2(0.3g、94%)を得た。
(S)−(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H))メチル−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルペンタノエート(3)の調製
無色粘性油状物2(0.3g、1.9mmol)をアセトニトリル溶液に溶解し、氷浴中で撹拌しながらBoc−L−ロイシン(0.7g、2.8mmol)、DCC(0.6g、2.8mmol)、DMAP(0.03g)を加えた。氷浴を除去して室温で12時間反応させた。濾過して蒸発させて溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水、1Mのクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムの順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させて溶媒を除去し、無色油状物3(0.42g、60%)を得た。
(S)−(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジニル−1(2H))メチル−2−(アミノ)−4−メチルペンタノエート塩酸塩(4)の調製
無色油状物3(0.37g、1.0mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。溶媒を濾過し、白色固体4(0.26g、83%)を得た。
(S)−(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジニル−1(2H))メチル−2−((2S,3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチリル)−4−メチルペンタノエート(5)の調製
Boc−AHPA(0.3g、1.0mmol)を無水ジクロロメタンに溶解し、氷浴でEDCI(0.3g、1.5mmol)、HOBt(0.2g、1.5mmol)を加え、0.5時間後に白色固体4(0.3g、1mmol)とトリエチルアミン0.2mLを加えた。氷浴を除去して室温で5時間反応させた。反応が完了した後に、有機層を、それぞれ、水、1Mのクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させて溶媒を除去し、白色固体5(0.33g、55%)を得た。
(S)−(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H))メチル−2−((2S,3R)−3−(アミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチリル)−4−メチルペンタノエート塩酸塩(6(BC−01)の調製
白色固体5(0.33g、0.55mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。濾過して白色固体6(BC−01)(0.23g、85%)を得た。
ESI−MS m/z:451.6(M+H)+、1H−NMR(600MHz DMSO):δ0.84−0.87(m、6H)、1.50−1.53(m、1H)、1.60−1.68(m、2H)、2.89−2.95(m、2H)、3.99−4.03(m、2H)、4.22−5.25(m、1H)、5.56−5.61(m、2H)、6.80(s、1H)、7.26−7.35(m、5H)、8.04(s、3H)、8.13(d,J=6.6Hz、1H)、8.47(d,J=7.2Hz、1H)、12.01(s、1H)。mp:128−130℃。
(S)−ベンジル−2−((2S,3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチリル)−4−メチルペンタノエート(7)の調製
Boc−AHPA(6g、20.3mmol)を塩化メチレンに溶解し、氷浴でHOBt(3g、22.3mmol)、EDCI(4.5g、22.3mmol)を加えた。その後、0.5時間後にL−ロイシンベンジルエステルp−トルエンスルホン酸塩(8.5g、22.3mmol)とトリエチルアミン3.1mLを加えた。氷浴を除去して5時間反応させた。反応液をそれぞれ10%のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、濾過して蒸発させて溶媒を除去し、淡黄色固体7(4.8g、47.5%)を得た。
(2S)−ベンジル−2−((2S,3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−フェニル−2−(2−(2H)−テトラヒドロピラニルオキシ)ブチリル)−4−メチルペンタノエート(8)の調製
淡黄色固体7(12g、24mmol)を乾燥塩化メチレンに溶解し、PPTS(0.6g、2.4mmol)を加え、DHP(3.6g、43.2mmol)を滴下した。更に、35℃で24時間反応させ、TLC検出反応が完了した後に、K2CO3 0.5gを加え20分撹拌し、飽和塩化ナトリウムで3回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過して減圧下で溶媒を蒸発させて除去し、薄黄色固体8(12.6g、90.8%)を得た。
(2S)−2−((2S,3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−フェニル−2−(2−2H−テトラヒドロピラニルオキシ)ブチリル)−4−メチルペンタノエート(9)の調製
薄黄色固体8(12.6g、21.6mmol)をメタノールに溶解させ、Pd/C(10%)1.3gを複数回に分けて添加した。更に、反応容器を真空にして水素バルーンを用いて水素を注入し、12時間反応の後、二層ろ紙でろ過した。溶媒を乾燥するまで蒸発させて白色泡状固体9(10.2g、96.0%)を得た。
(S)−(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H))メチル−2−((2S,3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−フェニル−2−(2−(2H)−テトラヒドロピラニルオキシ)アシル)−4−メチルペンタノエート(10)の調製
白色泡状固体9(6g、20.3mmol)を再蒸留した塩化メチレンに溶解し、氷浴でHOBt(3.6g、26.92mmol)とEDCI(5.2g、26.92mmol)を加えた。0.5時間後に無色粘性油状物2(4.3g、26.92mmol)のアセトニトリル溶液とトリエチルアミン3.7mLを加え、氷浴を除去して20時間反応させた。反応液をそれぞれ10%のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、濾過して溶媒を蒸発させて除去し、黄色油状物10を得て、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーを用いて油分を分離し、無色油状物10(8.8g、67%)を得た。
(S)−(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H))メチル−2−((2S,3R)−3−(アミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチリル)−4−メチルペンタノエート塩酸塩(6(BC−01))の調製
無色油状物10(8.8g、13.9mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。これを濾過して白色固体6(BC−01)(5.94g、88%)を得た。ESI−MS m/z:451.5(M+H)+、1H−NMR(600MHz DMSO):δ0.85−0.89(m、6H)、1.51−1.56(m、1H)、1.59−1.66(m、2H)、2.87−2.94(m、2H)、4.01−4.05(m、2H)、4.24−5.28(m、1H)、5.60−5.63(m、2H)、6.75(s、1H)、7.23−7.32(m、5H)、8.09(s、3H)、8.16(d,J=6.6Hz、1H)、8.48(d,J=7.2Hz、1H)、12.05(s、1H)。mp:128−129℃。
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(12)の調製
L−グリシン(2.3g、30mmol)を1mol/Lの水酸化ナトリウムに溶解し、氷浴下で機械的に撹拌しながら、(Boc)2O(7.2g、33mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。滴下完了から0.5時間後に氷浴を除去した。2mol/Lの水酸化ナトリウムで反応液をpH10に維持して一晩反応させた。テトラヒドロフランを蒸発させた後、石油エーテルで3回抽出し、水相を3mol/LのHClでpH2〜3に調整して、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、蒸発させて真空中で24時間乾燥し、白色固体12(5.1g、96%)を得た。
(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H))メチル−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸エステル(13)の調製
白色固体12(1.1g、6.3mmol)を再蒸留した塩化メチレンに溶解し、氷浴でHOBt(1.2g、8.8mmol)、EDCI(1.7g、8.8mmol)を加えた。0.5時間後に無色粘性油状物2(1.4g、8.8mmol)のアセトニトリル溶液とトリエチルアミン1.2mLを加え、氷浴を除去して20時間反応させた。反応液をそれぞれ10%のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して溶媒を蒸発させて除去し、黄色油状物を得て、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーを用いて油分を分離して無色油状物13(1.3g、67%)を得た。
(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H))メチル−2−アミノ)酢酸エステル塩酸塩(14)の調製
無色油状物13(1.3g、4.2mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。これを濾過して白色固体14(0.93g、88%)を得た。
(6R,7S,10S)−(5−フルオロ−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)メチル−6−ベンジル−10−イソブチル−2,2−ジメチル−4,8,11−トリオキソ−7−(2−2H−テトラヒドロピラニルオキシ)−3−オキシ−5,9,12−トリアザテトラデカン酸エステル(15)の調製
白色泡状固体9(1.21g、2.45mmol)を無水ジクロロメタンに溶解し、氷浴でEDCI(0.65g、3.4mmol)、HOBt(0.46g、3.4mmol)を加え、0.5時間後に白色固体14(0.93g、3.4mmol)とトリエチルアミン0.48mLを加えた。氷浴を除去して室温で5時間反応させた。反応が完了した後に、溶媒を蒸発させて除去し、残渣をカラム・クロマトグラフィーにより分離して白色固体15(0.86g、51%)を得た。
(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H))メチル−2−((S)−2−((2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノイル)−4−メチルペンタンアミド)酢酸エステル塩酸塩(16(BC−02))の調製
白色固体15(0.86g、1.24mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。これを濾過して白色固体16(BC−02)(0.57g、85%)を得た。ESI−MS m/z:508.4(M+H)+、1H−NMR(400MHz DMSO):δ0.86−0.89(m、6H)、1.49−1.53(m、2H)、1.62−1.66(m、1H)、2.87−2.97(m、2H)、3.55−3.57(m、1H)、3.80−3.92(m、2H)、4.00−4.06(m、1H)、4.31−4.32(m、1H)、5.57−5.80(m、2H)、6.73(s、1H)、7.25−7.37(m、5H)、8.02−8.08(m、4H)、8.14(d,J=6.6Hz、1H)、8.59−8.62(m、1H)、12.01(s、1H)。mp:136−137℃。
BC−02と同じ合成工程にて以下の化合物を得た。
(S)−(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H))メチル‐2−((S)−2−((2S,3R)−3−(アミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチルアミド)−4−メチルペンタンアミド)プロピオン酸塩酸塩(BC−03)。
ESI−MS m/z:521.5(M+H)+、1H−NMR(400MHz DMSO):δ0.85−0.91(m、6H)、1.25−1.28(m、3H)、1.43−1.51(m、2H)、1.60−1.64(m、1H)、2.87−2.94(m、2H)、3.53−3.57(m、1H)、3.99−4.04(m、1H)、4.24−4.31(m、2H)、5.54−5.64(m、2H)、7.27−7.34(m、5H)、7.98−8.00(m、4H)、8.12(d,J=6.6Hz、1H)、8.61(d,J=6.8Hz、1H)、11.99(s、1H)。mp:111−112℃。
ESI−MS m/z:522.5(M+H)+、1H−NMR(400MHz DMSO):δ0.84−0.88(m、6H)、1.45−1.59(m、4H)、2.86−2.97(m、2H)、3.20−3.31(m、2H)、3.56−3.57(m、1H)、4.00−4.06(m、1H)、4.18−4.23(m、1H)、5.55−5.60(m、2H)、7.26−7.36(m、5H)、7.99−8.01(m、4H)、8.09−8.11(m、1H)、8.21−8.24(m、1H)、11.96(s、1H)。mp:119−120℃。
ESI−MS m/z:536.4(M+H)+,1H−NMR(400MHz DMSO):δ0.85−0.89(m,6H)、1.48−1.65(m、6H)、2.32−2.36(m、2H)、2.89−2.94(m、2H)、3.02−3.07(m、2H)、3.56−3.57(m、1H)、4.01−4.04(m、1H)、4.20−4.26(m、1H)、5.56−5.62(m、2H)、7.27−7.35(m、5H)、7.99−8.04(m、5H)、8.12−8.15(m、1H)、11.96(s、1H)。mp:117−118℃。
ESI−MS m/z:564.5(M+H)+、1H−NMR(400MHz DMSO):δ0.86−0.89(m、6H)、1.16−1.24(m、2H)、1.36−1.38(m、2H)、1.46−1.52(m、5H)、2.28−2.32(m、2H)、2.89−3.02(m、4H)、3.55(s、1H)、3.99−4.04(m、1H)、4.22−4.26(m、1H)、5.56(s、2H)、7.27−7.35(m、5H)、7.99−8.15(m、6H)、11.96(s、1H)。mp:98−99℃。
ESI−MS m/z:548.4(M+H)+、1H−NMR(400MHz DMSO):δ0.87−0.92(m、6H)、1.39−1.41(m、1H)、1.46−1.49(m、1H)、1.65−1.71(m、1H)、1.85−1.99(m、2H)、2.16−2.17(m、1H)、2.89−2.91(m、2H)、3.48−3.53(m、4H)、3.70−3.72(m、1H)、3.96−4.04(m、1H)、4.31−4.34(m、1H)、4.46−4.53(m、1H)、5.54(d,J=10.3Hz、1H)、5.67(d,J=10.3Hz,1H)、6.71(s、1H)、7.27−7.36(m、5H)、8.02−8.03(m、3H)、8.11−8.14(m、2H)、12.00(s、1H)。mp:140−141℃。
(S)−5フルオロフェニル−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチル−ペンタノエート(18)の調製
Boc−L−ロイシン(1.17g、5mmol)を無水テトラヒドロフラン溶液に溶解し、ペンタフルオロフェノール(1.01g、5.5mmol)、EDCI(1.05g、5.5mmol)を加え、室温で12時間反応させた。この溶媒を真空蒸留で除去し、更に真空乾燥し、無色油状物18(1.7g、86%)を得た。
(S)−1−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンタノイル)オキシ)尿素(19)の調製
ヒドロキシ尿素(0.35g、4.3mmol)をDMF溶液に溶解し、N−メチルモルホリン0.52mLを加え、更に無色油状物18(1.7g、4.3mmol)を反応液に滴下し、室温で12時間反応させた。溶媒を蒸発させて除去し、残留物はカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体19(0.75g、60%)を得た。
(S)−1−((2−アミノ−4−メチルペンタノイル)オキシ)尿素塩酸塩(20)の調製
白色固体19(0.75g、2.58mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。得られた白色固体20(0.47g、81%)をろ過した。
(2S,3R)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ヒドロキシ−N−((S)−4−メチルペンタノイル)オキシ)尿素)−4−フェニルブタンアミド(21)の調製
Boc−AHPA(1g、3.38mmol)を無水ジクロロメタンに溶解し、氷浴でEDCI(0.71g、3.72mmol)、HOBt(0.5g、3.72mmol)を加え、0.5時間後に20(0.84g、3.72mmol)とトリエチルアミン0.54mLを加えた。氷浴を除去して室温で5時間反応させた。反応が完了した後に、溶媒を蒸発させて除去し、残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体21(0.71g、45%)を得た。
(2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−N−((S)−4−メチルペンタノイル)オキシ)尿素)−4−フェニルブタンアミド塩酸塩(22)の調製
白色固体21(0.71g、1.52mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。得られた白色固体22(0.48g、78%)をろ過した。ESI−MS m/z:367.3(M+H)+、1H−NMR(600MHz DMSO):δ0.80−0.92(m、6H)、1.56−1.75(m、3H)、2.90−3.05(m、2H)、4.01−4.06(m、2H)、4.53(m、1H)、6.48−6.55(m、2H)、6.88(s、1H)、7.26−7.38(m、5H)、8.02−8.09(m、3H)、8.63(d,J=7.2Hz、1H)、9.77(m、1H)。mp:110−112℃。
Boc−エピルビシン(24)の調製
23(1.09g、2mmol)を無水ジクロロメタン溶液に溶解し、氷浴でトリエチルアミン0.84mLを加え、(Boc)2O(0.52g、2.4mmol)の塩化メチレン溶液を滴下し、室温で一晩反応させ、TLC検出反応を行った。反応が完了した後に、10%のクエン酸、飽和塩化ナトリウムで3回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させて除去し、化合物24(1.09g、85%)を得た。
(S)−2−((2S,4S)−4−((2S,4S,5R,6S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−ヒドロキシ−6−メチル−2(2H)−テトラヒドロピラニルオキシ)−2,5,12−トリヒドロキシ−7−メトキシ−6,11−ジオキソ−2−(1,2,3,4,6,11−4フェニルヘキサヒドロ))−2−エトキシ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンタノエート(25)の調製
Cbz−L−ロイシン(0.5g,1.87mmol)を無水ジクロロメタンに溶解し、氷浴でEDCI(0.36g、1.87mmol)、HOBt(0.25g、1.87mmol)を加え、0.5時間後に化合物24(1.09g、1.7mmol)を加えた。氷浴を除去して室温で5時間反応させた。反応が完了した後に、溶媒を蒸発させて除去し、残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体25(0.76g、50%)を得た。
(S)−2−((2S,4S)−4−((2S,4S,5R,6S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−ヒドロキシ−6−メチル−2(2H)−テトラヒドロピラニルオキシ)−2,5,12−トリヒドロキシ−7−メトキシ−6,11−ジオキソ−2−(1,2,3,4,6,11−4フェニルヘキサヒドロ))−2−エトキシ−2−アミノ−4−メチルペンタノエート(25)の調製
白色固体25(0.76g、0.85mmol)をメタノールに溶解させ、Pd/C(10%)0.1gを複数回に分けて添加した。更に、反応容器の空気を抜き、バルーンを用いてH2を注入し、12時間反応の後、二層ろ紙でろ過した。その溶媒を蒸発させて乾燥し、白色泡状固体26(0.6g、93.0%)を得た。
(S)−2−((2S,4S)−4−((2S,4S,5R,6S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−ヒドロキシ−6−メチル−2(2H)−テトラヒドロピラニルオキシ)−2,5,12−トリヒドロキシ−7−メトキシ−6,11−ジオキソ−2−(1,2,3,4,6,11−4フェニルヘキサヒドロ))−2−エトキシ−2−((2S,3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチリル)−4−メチルペンタノエート(27)の調製
Boc−AHPA(0.27g、0.88mmol)を無水ジクロロメタンに溶解し、氷浴でEDCI(0.17g、0.88mmol)、HOBt(0.12g、0.88mmol)を加え、0.5時間後に白色泡状固体26(0.6g、0.8mmol)を加えた。氷浴を除去して室温で5時間反応させた。
反応が完了した後に、溶媒を蒸発させて除去し、残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体27(0.47g、57%)を得た。
(S)−2−((2S,4S)−4−((2S,4S,5R,6S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−ヒドロキシ−6−メチル−2(2H)−テトラヒドロピラニルオキシ)−2,5,12−トリヒドロキシ−7−メトキシ−6,11−ジオキソ−2−(1,2,3,4,6,11−4フェニルヘキサヒドロ))−2−エトキシ−2−((2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチリル)−4−メチルペンタノエート塩酸塩(28)の調製
白色固体27(0.47g、0.46mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。得られた白色固体28(0.36g、87%)をろ過したESI−MS m/z:833.7(M+H)+,1H−NMR(600MHz DMSO):δ0.81−0.94(m,6H),1.23(d,J=7.2Hz、3H)、1.58−1.83(m、3H)、1.75(m、1H)、2.07(m、1H)、2.20−2.24(m、2H)、2.93−3.18(m、4H)、3.44−3.49(m、2H)、3.88(s、3H)、3.98(t,J=5.4Hz、1H)、4.06−4.09(m、2H)、4.55(m、1H)、4.58−4.69(m、2H)、4.91−4.98(m、2H)、5.05−5.09(m、1H)、5.28−5.35(m、1H)、5.47(s、1H)、5.76(s、1H)、6.93(s、1H)、7.26−7.38(m、5H)、7.69(m、1H)、7.91−7.98(m、2H)、8.11−8.19(m、3H)、8.63(d,J=7.2Hz、1H)。mp:136−138℃。
(S)−2−(4−(6−(5−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−チアゾリルカルボニルアミノ)−2−メチル−4−ピリミジニル)−1−トリアジニル)エチル−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンタノエート(29)の調製
Boc−L−ロイシン(0.25g、1.1mmol)を無水ジクロロメタンに溶解し、氷浴でEDCI(0.21g、1.1mmol)、HOBt(0.15g、1.1mmol)を加え、0.5時間後にダサチニブ(0.51g、1mmol)とトリエチルアミン0.2mLを加えた。氷浴を除去して室温で5時間反応させた。反応が完了した後に、有機層を、それぞれ水、1Mのクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、溶媒を蒸発させて除去し、白色固体29(0.28g、40%)を得た。
(S)−2−(4−(6−(5−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−チアゾリルカルボニルアミノ)−2−メチル−4−ピリミジニル)−1−ピペラジニル)エチル−2−アミノ−4−メチルペンタノエート塩酸塩(30)の調製
29(0.7g、1mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。得られた白色固体30(0.54g、80%)をろ過した。
(S)−2−(4−(6−(5−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−チアゾリルカルボニルアミノ)−2−メチル−4−ピリミジニル)−1−ピペラジニル)エチル−2−((2S,3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチリル)−4−メチルペンタノエート(31)の調製
Boc−AHPA(0.16g、0.55mmol)を無水ジクロロメタンに溶解し、氷浴でEDCI(0.11g、0.55mmol)、HOBt(0.08g、0.55mmol)を加え、0.5時間後に30(0.34g、0.5mmol)を加えた。氷浴を除去して室温で5時間反応させた。反応が完了した後に、溶媒を蒸発させて除去し、残留物はカラムクロマトグラフィーにより精製され、白色固体31(0.22g、51%)を得た。
(S)−2−(4−(6−(5−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−チアゾリルカルボニルアミノ)−2−メチル−4−ピリミジニル)−1−ピペラジニル)エチル−2−((2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチリル)−4−メチルペンタノエート塩酸塩(32)の調製
白色固体31(0.22g、0.25mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。得られた白色固体32(0.18g、84%)をろ過した。ESI−MS m/z:777.5(M+H)+、1H−NMR(600MHz DMSO):δ0.83−0.95(m、6H)、1.59−1.85(m、3H)、2.13(s、3H)、2.26(s、3H)、2.54−2.58(m、6H)、2.90−3.05(m、2H)、3.60−3.70(m、6H)、4.01−4.06(m、2H)、4.53(m、1H)、6.09(s、1H)、6.88(s、1H)、7.26−7.38(m、7H)、7.48(d,J=7.2Hz、1H)、8.02−8.09(m、3H)、8.22(s、1H)、8.63(d,J=7.2Hz、1H)、9.57(m、2H)、9.77(m、2H)。mp:174−176℃。
インビトロ酵素活性阻害(アミノペプチダーゼN活性阻害試験)
アミノペプチダーゼNと基質であるL−ロイシル−p−ニトロアニリンは、共にシグマ社から購入した。
化合物の濃度と相応の阻害率により、Origin7.5ソフトウェアカーブフィッテイングを使用して、各化合物のIC50を得た。
本発明の一般式(I)に示す化合物と陽性対照薬ウベニメクスのアミノペプチダーゼNに対する活性阻害の結果を下記の表に示す。
インビトロ薬力学試験(MTT法)
ヒト白血病細胞株K562、卵巣明細胞癌細胞株ES−2、ヒト前立腺癌細胞株PC−3、ヒト乳癌細胞株MCF−7、細胞株Hela、ヒト肝臓癌細胞株H7402、ヒト卵巣癌細胞株3−AOを取って細胞培養フラスコに入れ、培地を添加して37℃、5%CO2及び飽和湿度の条件の下で培養した。対数成長期の細胞を一ボトル採取し、ピペットで吸引しかき混ぜた後、細胞懸濁液を取って、血球計算盤塗抹標本を作成し、倒立顕微鏡で細胞数を計数し、培地を加え、細胞が1×105個/mLになるように調整した。96ウェルプレートに細胞を播種し、薬物試験を行った。細胞培養液のみを150μL/ウェルとなるように加えたブランク対照群;細胞懸濁液を100μL/ウェルとなるように播種し細胞培養液を50μL/ウェルとなるように加えた陰性対照群;細胞懸濁液を100μL/ウェルとなるように播種し陽性対照薬を50μL/ウェルとなるように加えた陽性対照群;及び細胞懸濁液を100μL/ウェルとなるように播種し測定化合物溶液を50μL/ウェルとなるように加えた薬物試験群を設け、その周辺部のウェル(無菌PBSを充填する)は使わないで、陽性対照群と薬物試験群は、それぞれ5つの異なる薬物の最終濃度0.01、0.1、1、10、100μmol・L−1として、各濃度群毎に3つの並行なウェルを準備した。薬物添加の完了後に、96ウェルプレートをCO2インキュベータに入れて37℃、5%CO2及び飽和湿度の条件で48時間培養した。MTT溶液(濃度5mg/mL)を20μL/ウェルとなるように前記96ウェルプレートに加え、4時間を継続的に培養し、培養板を取り出して2000rpmで30分間遠心操作し、各ウェル内の培養液を注意深く吸引して廃棄し、更に、DMSOを各ウェルに100μLずつ添加し、板振動子で15分間振動し、ホルマザン結晶を十分に溶解した。次いで、570nmの波長で各ウェルのOD値をELISAで測定し、異なる濃度での各薬物の細胞増殖阻害率を計算した。統計解析ソフトウェアSPSS16.0を採用して半数阻害濃度(IC50)を計算した。細胞増殖阻害率は、次の式に従って計算した。
動物:昆明マウス、4〜6週齢、体重26〜30g、雄、山東大学実験動物センター提供。
肝臓癌細胞H22:山東大学薬学院提供の実験室での細胞培養で培養するものである。
試薬:無菌PBS溶液、DMSO(北京Solarbio科学技術有限会社製、Lot.No.304A045)、RPMI−1640培地(サーモフィッシャー生化学製品有限会社製、Lot.No.NYJ5978)、ウシ胎児血清(浙江天杭生物技術有限会社製、Lot.No.131235)。
試験化合物溶液の調製:陽性対照試薬ゼローダ及び目的化合物を量り、DMSOで溶解した後、無菌PBSを投与濃度(DMSO濃度5%)まで添加し、水不溶性化合物を使用する前に超音波中で10分間振動して均一な懸濁液にして、ゼローダを対照群とし、目的化合物を試薬供給群として、5%DMSOを含む無菌PBSをブランク対照として用いた。
ターゲット化合物の肝臓癌H22阻害試験
1.移植腫瘍のマウスモデルの構築
H22腹水肝癌にかかったマウスの腹水を採取し、無菌PBSで3回洗浄した後、無菌PBSで細胞を重懸濁し(細胞計数:3.75×107個/ml)、昆明マウスの右脇下に100μl接種した。体重が大きくなり過ぎたか又は小さくなり過ぎた昆明マウスを除き、無作為に群に分け、投薬計画に従って投与し始め、その後一日一回、5日間連続で投与して2日間休薬し、7日間を1サイクルとして計2サイクル(毎回、一匹あたりの投与量を200μl/20gとして、投与方法としては、経口胃管投与する)行った。各サイクルの開始と終了時に各昆明マウス群の体重を記録し、毎回、一匹あたり投与量の平均値を200μl/20gとして、投与方法として、1日1回に、経口胃管投与した。
2.1経口投与の肝臓癌H22抑制試験
H22腫瘍を接種した昆明マウスの重量を量った後、無作為に(1)陰性対照群:PBS、(2)ゼローダ群:100mg/kg/日、(3)TFU群:70mg/kg/日、(4)BC−01群:100mg/kg/日、の4つの群(1群10匹)に分け、一日一回、5日間連続で投与してから2日間休薬し、7日間を1サイクルとして計2サイクル(毎回、一匹あたりの投与量を200μl/20gとして、投与方法としては、経口胃管投与する)行った。各サイクルの開始と終了時に腫瘍の大きさをノギスにて測定し、マウスの体重を電子秤で量って平均値を計算した。接種13日後、マウスを屠殺して腫瘍ブロックを採取し、重量を量った。腫瘍体積と抑制率は、次の式に従って算出した。L、Wは腫瘍の長径および短径をそれぞれ表す。
腫瘍体積=1/2 LW2
腫瘍重量抑制率(100%)=[1−(試験群平均腫瘍重量/対照群平均腫瘍重量)]×100%
腫瘍体積抑制率(100%)=[1−(試験群平均腫瘍体積/対照群平均腫瘍体積)]×100%
H22腫瘍を接種した昆明マウスの重量を秤量した後に、無作為に(1)陰性対照群:PBS、(2)5−FU群:20mg/kg/日、(3)BC−01群:50mg/kg/日、(4)BC−01群:70mg/kg/日、(5)BC−02群:70mg/kg/日、(6)ウベニメクスと5FUとの併用群:5FU:15mg/kg/日(静脈注射)、ウベニメクス:30mg/kg/日(経口投与)の4つの群(1群7匹)に分け、一日一回、5日間連続で投与してから2日休薬し、7日間を1サイクルとして計2サイクル(毎回、一匹あたりの投与量を200ul/20gとして、投与方法としては、尾静脈注射にて投与する)行った。各サイクルの開始と終了時に腫瘍の大きさをノギスにて測定し、マウスの体重を電子秤にて量って平均値を算出した。接種13日後、マウスを屠殺して腫瘍ブロックを採取して、重量を量った。腫瘍体積と抑制率は、次の式に従って算出した。(L、Wは腫瘍の長径および短径をそれぞれ示す。)
腫瘍体積=1/2 LW2
腫瘍重量抑制率(100%)=[1−(試験群平均腫瘍重量/対照群平均腫瘍重量)]×100%
腫瘍体積抑制率(100%)=[1−(試験群平均腫瘍体積/対照群平均腫瘍体積)]×100%
3.1肝臓癌H22抑制試験の経口投与群の試験結果(図3、4、5、6に示す)
肝臓癌細胞H22を播種した昆明マウスモデルにおける化合物の評価試験
1.投薬量及び群分けの計画
肝臓癌H22に罹患した成長良好なマウスを選び、その腹水を採取し、希釈のために無菌PBS溶液を添加し、濃度を8.5×107個/mlとして、更に、1mlの注射器を用いて100μlの細胞溶液を採取し、マウスの右脇下に接種した。3日後に体重を量り、無作為に各群に分け、1群をマウス8匹程度として、所定の投薬量により、それぞれマウスに尾静脈注射投与及び経口胃管投与した。5日間連続で投与してから2日休薬し、7日間を1サイクルとして計2サイクル行った。各サイクルの開始と終了時に昆明マウス群の体重を量り、記録した。
抑制率(%)=(対照群平均腫瘍重量−薬物投与群平均腫瘍重量)/対照群平均腫瘍重量×100%
(S)−(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H))メチル−2−((2S,3R)−3−(アミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチリル)−4−メチルペンタノエート塩酸塩(6(BC−01)の調製
白色固体5(0.33g、0.55mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。濾過して白色固体6(BC−01)(0.23g、85%)を得た。
ESI−MS m/z:451.6(M+H)+、1H−NMR(600MHz DMSO−d 6 ):δ0.84−0.87(m、6H)、1.50−1.53(m、1H)、1.60−1.68(m、2H)、2.89−2.95(m、2H)、3.99−4.03(m、2H)、4.22−5.25(m、1H)、5.56−5.61(m、2H)、6.80(s、1H)、7.26−7.35(m、5H)、8.04(s、3H)、8.13(d,J=6.6Hz、1H)、8.47(d,J=7.2Hz、1H)、12.01(s、1H)。mp:128−130℃。
(S)−(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H))メチル−2−((2S,3R)−3−(アミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチリル)−4−メチルペンタノエート塩酸塩(6(BC−01))の調製
無色油状物10(8.8g、13.9mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。これを濾過して白色固体6(BC−01)(5.94g、88%)を得た。ESI−MS m/z:451.5(M+H)+、1H−NMR(600MHz DMSO−d 6 ):δ0.85−0.89(m、6H)、1.51−1.56(m、1H)、1.59−1.66(m、2H)、2.87−2.94(m、2H)、4.01−4.05(m、2H)、4.24−5.28(m、1H)、5.60−5.63(m、2H)、6.75(s、1H)、7.23−7.32(m、5H)、8.09(s、3H)、8.16(d,J=6.6Hz、1H)、8.48(d,J=7.2Hz、1H)、12.05(s、1H)。mp:128−129℃。
(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H))メチル−2−((S)−2−((2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブタノイル)−4−メチルペンタンアミド)酢酸エステル塩酸塩(16(BC−02))の調製
白色固体15(0.86g、1.24mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。これを濾過して白色固体16(BC−02)(0.57g、85%)を得た。ESI−MS m/z:508.4(M+H)+、1H−NMR(400MHz DMSO−d 6 ):δ0.86−0.89(m、6H)、1.49−1.53(m、2H)、1.62−1.66(m、1H)、2.87−2.97(m、2H)、3.55−3.57(m、1H)、3.80−3.92(m、2H)、4.00−4.06(m、1H)、4.31−4.32(m、1H)、5.57−5.80(m、2H)、6.73(s、1H)、7.25−7.37(m、5H)、8.02−8.08(m、4H)、8.14(d,J=6.6Hz、1H)、8.59−8.62(m、1H)、12.01(s、1H)。mp:136−137℃。
BC−02と同じ合成工程にて以下の化合物を得た。
(S)−(5−フルオロ−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H))メチル−2−((S)−2−((2S,3R)−3−(アミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチルアミド)−4−メチルペンタンアミド)プロピオン酸塩酸塩(BC−03)。
ESI−MS m/z:521.5(M+H)+、1H−NMR(400MHz DMSO−d 6 ):δ0.85−0.91(m、6H)、1.25−1.28(m、3H)、1.43−1.51(m、2H)、1.60−1.64(m、1H)、2.87−2.94(m、2H)、3.53−3.57(m、1H)、3.99−4.04(m、1H)、4.24−4.31(m、2H)、5.54−5.64(m、2H)、7.27−7.34(m、5H)、7.98−8.00(m、4H)、8.12(d,J=6.6Hz、1H)、8.61(d,J=6.8Hz、1H)、11.99(s、1H)。mp:111−112℃。
(2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−N−((S)−4−メチルペンタノイル)オキシ)尿素)−4−フェニルブタンアミド塩酸塩(22)の調製
白色固体21(0.71g、1.52mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。得られた白色固体22(0.48g、78%)をろ過した。ESI−MS m/z:367.3(M+H)+、1H−NMR(600MHz DMSO−d 6 ):δ0.80−0.92(m、6H)、1.56−1.75(m、3H)、2.90−3.05(m、2H)、4.01−4.06(m、2H)、4.53(m、1H)、6.48−6.55(m、2H)、6.88(s、1H)、7.26−7.38(m、5H)、8.02−8.09(m、3H)、8.63(d,J=7.2Hz、1H)、9.77(m、1H)。mp:110−112℃。
(S)−2−((2S,4S)−4−((2S,4S,5R,6S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−ヒドロキシ−6−メチル−2(2H)−テトラヒドロピラニルオキシ)−2,5,12−トリヒドロキシ−7−メトキシ−6,11−ジオキソ−2−(1,2,3,4,6,11−4フェニルヘキサヒドロ))−2−エトキシ−2−((2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチリル)−4−メチルペンタノエート塩酸塩(28)の調製
白色固体27(0.47g、0.46mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。得られた白色固体28(0.36g、87%)をろ過したESI−MS m/z:833.7(M+H)+,1H−NMR(600MHz DMSO−d 6 ):δ0.81−0.94(m,6H),1.23(d,J=7.2Hz、3H)、1.58−1.83(m、3H)、1.75(m、1H)、2.07(m、1H)、2.20−2.24(m、2H)、2.93−3.18(m、4H)、3.44−3.49(m、2H)、3.88(s、3H)、3.98(t,J=5.4Hz、1H)、4.06−4.09(m、2H)、4.55(m、1H)、4.58−4.69(m、2H)、4.91−4.98(m、2H)、5.05−5.09(m、1H)、5.28−5.35(m、1H)、5.47(s、1H)、5.76(s、1H)、6.93(s、1H)、7.26−7.38(m、5H)、7.69(m、1H)、7.91−7.98(m、2H)、8.11−8.19(m、3H)、8.63(d,J=7.2Hz、1H)。mp:136−138℃。
(S)−2−(4−(6−(5−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−チアゾリルカルボニルアミノ)−2−メチル−4−ピリミジニル)−1−ピペラジニル)エチル−2−((2S,3R)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチリル)−4−メチルペンタノエート塩酸塩(32)の調製
白色固体31(0.22g、0.25mmol)を、飽和塩酸を含む酢酸エチル溶液に溶解し、室温で2時間反応させた。得られた白色固体32(0.18g、84%)をろ過した。ESI−MS m/z:777.5(M+H)+、1H−NMR(600MHz DMSO−d 6 ):δ0.83−0.95(m、6H)、1.59−1.85(m、3H)、2.13(s、3H)、2.26(s、3H)、2.54−2.58(m、6H)、2.90−3.05(m、2H)、3.60−3.70(m、6H)、4.01−4.06(m、2H)、4.53(m、1H)、6.09(s、1H)、6.88(s、1H)、7.26−7.38(m、7H)、7.48(d,J=7.2Hz、1H)、8.02−8.09(m、3H)、8.22(s、1H)、8.63(d,J=7.2Hz、1H)、9.57(m、2H)、9.77(m、2H)。mp:174−176℃。
Claims (20)
- 一般式(I)で示されるマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体、その鏡像異性体、その非鏡像異性体、そのラセミ化合物、それらの薬理学的に許容できる塩、又はそれらの溶媒和物。
一般式(I)中、Rは下記の置換基の少なくとも一つであり、
前記置換基において、nは1〜6の整数であり、XはNH又はOであり、R1はH、CH3又はCH2CH3であり、R2はL−アミノ酸残基の側鎖であり、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH3CH2CH(CH3)、CH2OH、CH3CH(OH)、CH3SCH2CH2、CH2Ph及びOH−ρ−PhCH2から選択される少なくとも一つであり、
R3は以下のとおりであり、
R4は以下のとおりである。
- 前記一般式(I)中、Rは下記の置換基である請求項1に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体。
式中、R1はH、CH3又はCH2CH3である。 - 前記一般式(I)中、Rは下記の置換基である請求項1に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体。
前記置換基において、n、X、R1、R2、R3は請求項1における定義と同じであって、好ましいRは以下のとおりであり、
前記置換基において、nは1〜4であり、好ましくは1又は2であり、XはNH又はOであり、R1はHであり、R3は請求項1における定義と同じであり、
好ましいR3は以下のとおりであり、
- 前記一般式(I)中、Rは下記の置換基である請求項1に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体。
- 前記一般式(I)中、Rは下記の置換基である請求項1に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体。
- 前記一般式(I)中、Rは下記の置換基である請求項1に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体。
- 前記一般式(I)中、Rは下記の置換基である請求項1に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体。
R4は以下のとおりである。
- 下記合成経路に基づき、
5−フルオロウラシルとアルデヒド1−1とを反応させて中間体2′を得て、前記中間体2′とBoc−L−ロイシンとを反応させて中間体3′を得て、前記中間体3′の保護基を脱保護して化合物4′を得て、前記化合物4′とBoc−AHPAとを縮合して化合物5′を得て、前記化合物5′を脱保護して目的とする化合物6′を得る請求項2に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体の製造方法。
- 下記合成経路に基づき、
5−フルオロウラシルとアルデヒド1−1とを反応させて中間体2′を得て、化合物7における水酸基をDHPで保護して中間産物8を得て、前記中間産物8からベンジルを除去して化合物9を得て、前記化合物9と前記中間体2′とを縮合して化合物10′を得て、前記化合物10′を酸で脱保護して目的とする化合物6′を得る請求項2に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体の別の製造方法。
- 下記合成経路に基づき、
無水DCM中で、EDCI及びHOBtを用いて、化合物14′又はそのカチオン塩と化合物9とを縮合して化合物15′を得て、前記化合物15′をHCL−AcOEtで脱保護して目的とする化合物16′を得る請求項3に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体の製造方法。
前記化合物9は以下のとおりであり、
- 式中、YはNHであり、Mが以下で示される場合、
L−グリシン11を(Boc)2Oで保護して化合物12を得て、無水DCM中で、EDCI及びHOBtを用いて、前記化合物12と化合物2′とを縮合して化合物13′を得て、前記化合物13′をHCL−AcOEtで脱保護して化合物14′を得る請求項10に記載の方法。
前記化合物2′は以下のとおりである。
- 下記合成経路に基づき、
Boc−L−ロイシン17とペンタフルオロフェノール(pentafluorophenol)とを縮合して中間体18を得て、前記中間体18とヒドロキシ尿素(hydroxyurea)とを反応させて化合物19を得て、前記化合物19の保護基を酸で脱保護して化合物20を得て、前記化合物20とBoc−AHPAとを縮合して化合物21を得て、前記化合物21を脱保護して目的とする化合物22を得る請求項4に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体の製造方法。
- 下記合成経路に基づき、
エピルビシンを(Boc)2Oで脱保護して化合物24を得て、前記化合物24とCbz−L−ロイシンとを縮合して化合物25を得て、前記化合物25のアミノ基の保護基を除去して化合物26を得て、前記化合物26とBoc−AHPAとを縮合して化合物27を得て、前記化合物27を脱保護して目的とする化合物28を得る請求項5に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体の製造方法。
- 下記合成経路に基づき、
Boc−L−ロイシン17と化合物A−E−Hとを縮合して化合物29′を得て、前記化合物29′を酸で脱保護して化合物30′を得て、前記化合物30′とBoc−AHPAとを縮合して化合物31′を得て、前記化合物31′を脱保護して目的とする化合物32′を得る請求項6に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体の製造方法。
Aは以下のとおりである。
- 下記合成経路に基づき、
化合物9と化合物Q−Y−Hとを縮合して目的とする化合物33′を得る請求項7に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体の製造方法。
Qは以下のとおりであり、
- 下記合成経路に基づき、
化合物9とp−ヒドロキシベンズアルデヒドとを縮合して化合物33を得て、前記化合物33を還元してアルコール34を得て、前記アルコール34とトリホスゲンとを反応させて化合物35を得て、前記化合物35とH−R4とを反応させて化合物36を得て、前記化合物36を脱保護して目的とする化合物37を得る請求項7に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体の製造方法。
- 様々な腫瘍を予防又は治療するための医薬品の製造に使用するものである請求項1〜7のいずれか一項に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体。
- 請求項17に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体の、化学療法薬に耐性がある固形腫瘍への使用。
- 様々な腫瘍を予防又は治療するために使用するものである請求項1〜7のいずれか一項に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体。
- 請求項19に記載のマルチターゲットのウベニメクスプロドラッグ誘導体の、化学療法薬に耐性がある固形腫瘍への使用。
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