CH653669A5 - Threo-3-geschuetzte amino-2-hydroxy-4-oxobutansaeure oder deren ester und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Threo-3-geschuetzte amino-2-hydroxy-4-oxobutansaeure oder deren ester und verfahren zu ihrer herstellung. Download PDF

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CH653669A5
CH653669A5 CH6192/83A CH619283A CH653669A5 CH 653669 A5 CH653669 A5 CH 653669A5 CH 6192/83 A CH6192/83 A CH 6192/83A CH 619283 A CH619283 A CH 619283A CH 653669 A5 CH653669 A5 CH 653669A5
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hydroxy
threo
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acid
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CH6192/83A
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Hamao Umezawa
Takaaki Aoyagi
Tadashi Shirai
Rinzo Nishizawa
Masao Suzuki
Tetsushi Saino
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Nippon Kayaku Kk
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel (III) und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen nach einem Verfahren mit den in Anspruch 2 angegebenen Merkmalen.
Die neuen Verbindungen der Formel (III) eignen sich zur Durchführung des im Patent Nr. 650 265 der Anmelderin beschriebenen neuen und verbesserten Verfahrens zur Herstellung von überwiegend neuen threo-3- Amino-2-hydroxybut-anoylaminoessigsäuren und Estern hiervon, dementsprechend sind die neuen Verbindungen (III) erhältlich durch:
Umsetzung eines entsprechenden N-geschützten 2-Oxo-ethylamins der Formel (I)
30
r,-c-ch2-r2 o
(I)
R]-C-CH2-R2 (I)
II
o in der Rb R2, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Glyoxylsäure oder deren Ester der Formel (II)
35
mit Glyoxylsäure oder deren entsprechendem Ester der Formel (II)
hc-coorj O
(II)
H-C-COOR3 (II).
o
40 Zur Verwendung für das Verfahren von Patent
650 265 werden die neuen Verbindungen (III) zu entsprechenden threo-3-geschützten Amino-2-hydroxybutansäuren oder deren Estern der Formel (IV)
worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zur Bildung der Verbindung der Formel (III).
oh
I
ri-cha-c h-c h-coor3
I
r,
(IV)
50
Die Erfindung betrifft neue threo-3-geschützte Amino-2-hydroxy-4-oxobutansäuren und deren Herstellung. Die neuen Verbindungen eignen sich unter anderem zur Herstellung von pharmazeutisch brauchbaren threo-3-Amino-2-hydroxybut-anoylaminoessigsäuren, die zum Teil aus den US-PS Nrn. 55 4 029 547 und 4 052 449 sowie den GB-PS 1 510 477 und 1 540 019 bekannt oder aber neu sind.
Die (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4- phenylbutanoylami-noessigsäure (im folgenden auch kurz Bestatin genannt) ist z.B. eine besonders wenig toxische Substanz, die von H. Ume- 60 zawa et al aus Kulturfiltraten von Streptomyces olivoreticuli als Aminopeptidase B-Inhibitor isoliert worden ist (erwähnt in US-PS 4 029 547); diese Substanz zeigt eine zunehmende Wirkung auf Immunoreaktionen, wie verzögerte Hyperästhesie, aktiviert die in-vivo-Abwehrmechanismen und zeigt inhi- 65 bitive Wirkungen auf Krebs (siehe JP-OS Nr. 117 435/1977); es ist zu erwarten, dass diese Verbindung als Pharmazeutikum brauchbar ist.
reduziert, die erhaltenen Verbindungen (IV) nach Bedarf zur (a) Esterresteliminierung, (b) optischen Auflösung und/oder (c) Aminoschutzgruppenentfernung behandelt, um entsprechende threo-3-Amino-2-hydroxybutansäuren der Formel (V)
OH
R,-CH,-C H-C H-COOH
[
R'->
(v)
zu gewinnen, in welchen R'2 Amino oder geschütztes Amino ist; die Verbindungen (V) werden dann in einer zur Bildung von Peptidbrücken an sich bekannten Weise mit Aminoessig-säuren der Formel (VI)
r4
I
nh2-c h-cooh
(VI)
kondensiert, in welchen R4 Alkyl mit 3 bis 4 C-Atomen oder 3-Guanidinopropyl ist, und zwar nach einem je nach Bedarf erforderlichen Schutz der für die Umsetzung nicht relevanten funktionellen Gruppen; abschliessend werden die Schutzgruppen zur Bildung der entsprechenden 3-Amino-2-hydr-oxy-butanoylaminoessigsäuren der Formel (VII)
OH
I
R,-CH-,-C H-C H-CO-NH-C H-COOH (VII)
1 I
nh2 r4
entfernt.
Im Ausgangsmaterial der Formel (I) kann R, eine Naph-thylgruppe, z.B. 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, oder eine Gruppe der Formel sein, in der R6 und R7 gleich oder verschieden sind.
R6 und R7 können einzeln Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, Brom und Fluor, Amino oder geschütztes Amino, und zwar Acylamino, Niederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonylamino, Carbamoyl-amino, Hydroxy, Acyloxy, Niederalkoxy mit 1 bis 6 C-Ato-men, z.B. Methoxy, Éthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy, oder Niederalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl, darstellen. Die Niederalkoxy- oder Niederalkylgruppe kann verzweigt sein.
Die Gruppe der Formel umfasst z.B. Phenyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl, Fluor-phenyl, Aminophenyl, Hydroxyphenyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, n-Propoxyphenyl, iso-Propoxyphenyl, n-But-oxyphenyl, iso-Butoxyphenyl, sec-Butoxyphenyl, Methyl-phenyl, n-Propylphenyl, iso-Propylphenyl, n-Butylphenyl, iso-Butylphenyl, sec-Butylphenyl, Biphenyl, Dihydroxy-phenyl, Dimethoxyphenyl und Hydroxymethoxyphenyl. Substituenten an den Benzolkernen können in allen Positionen stehen, d.h. in o-, m- oder p-Position; o- und m-Positio-nen, p- und o-Positionen oder p- und m-Positionen.
Die Schutzgruppe am geschützten Amino R2 ist z.B. ein Acyl, wie Formyl, ein Niederalkylcarbonyl, das Substituenten, wie Halogen, tragen kann, welche die Reaktion nicht stören, z.B. Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Bromacetyl, 2-Chlorpropionyl und 2-Brompropionyl, oder Benzoyl, das Substituenten, wie Niederalkoxy, Niederalkyl oder Halogen am Phenylring tragen, welche die Reaktion nicht stören; Niederalkyloxycarbonyl, das nicht störende Substituenten, wie Halogen, tragen kann, z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxy-carbonyl, i-Propyloxycarbonyl, i-Butyloxycarbonyl, t-Butyl-oxycarbonyl, t-Amyloxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl; Cycloalkyloxycarbonyl, z.B. Cyclopentyloxycar-bonyl und Cyclohexyloxycarbonyl; Benzyloxycarbonyl, das nicht störende Substituenten, wie Niederalkoxy, Niederalkyl und Halogen am Phenylring tragen kann, z.B. Benzyloxycarbonyl, Chlorbenzyloxycarbonyl, Nitrobenzyloxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl, Methylbenzyloxycarbonyl; Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, z.B. Methylcarbamoyl,
653 669
Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl und Butylcarbamoyl sowie Phenylcarbamoyl und Phthalyl. Das Alkyl und Phenyl der Phthalyl- oder Carbamoylgruppe können nicht störende Substituenten tragen, d.h. solche, die die Reaktion nicht stören.
Die oben genannten Schutzgruppen können auch zum Schutz von R6 und R7 dienen, wenn diese Amino- oder Hydr-oxygruppen sind.
Zu den für die Herstellung der neuen Verbindungen (III) geeigneten N-geschützten 2-Oxoethylaminen der Formel (I) gehören auch viele neue Verbindungen, die sich analog wie die bekannten Verbindungen aus einem Methylketon der Formel (VIII)
R,COCH3 (VIII)
in der Ri die obige Bedeutung hat, durch Bromieren zum entsprechenden Brommethylketon, dessen Umsetzung mit Hexa-methylentetramin, Hydrolysieren zum entsprechenden 2-Oxoethylamin und folgendem Schutz von dessen Amino-gruppen durch Umsetzung mit geeignetem Acylierungsmittel synthetisieren lassen.
Beispiele für Verbindungen (I) sind unter anderen:
N-(2-Oxo-2-phenylethyl) acetamid,
N-(2-Oxo-2-phenylethyl) benzamid, N-(2-Oxo-2-phenylethyl)phthalimid, 2-Methoxycarbonylaminoacetophenon, 2-i-Butyloxycarbonylaminoacetophenon,
N-[2-Oxo-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] acetamid,
N-[2-Oxo-2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] chloroacetamid, 2-Ethoxycarbonylamino-4'-hydroxyacetophenon, N-[2-Oxo-2- (3-hydroxyphenyl) ethyl] benzamid, 2-t-Butyloxycarbonylamino-3'-hydroxyacetophenon, N-(2-Oxo-2-phenylethyl) chloroacetamid, 2-t-Butyloxycarbonylaminoacetophenon, N-[2-Oxo-2-(4-chlorophenyl)ethyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2- (3-chlorophenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (4-methylphenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (3-methylphenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (1-naphthyl) ethyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2- (2-naphthyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (4-fluorophenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (4-bromophenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (2-methoxyphenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (3-methoxyphenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (4-methoxyphenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (2-ethoxyphenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (3-ethoxyphenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (4-ethoxyphenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (4-n-propoxyphenyl) ethyljacetamid, N-[2-Oxo-2- (4-iso-propoxyphenyl) ethyljacetamid, N-[2-Oxo-2- (4-n-butoxyphenyl) ethyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2- (4-isobutoxyphenyl) ethyl]acetamid, N-[2-Oxo-2- (4-sec-butoxyphenyl) ethyljacetamid, N-[2-Oxo-2- (2-ethylphenyl) ethyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2- (3-ethylphenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (4-ethylphenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (4-n-propylphenyl) ethyl]acetamid,
N-[2-Oxo-2- (4-iso-propylphenyl) ethyl]benzamid, N-[2-Oxo-2- (4-n-butylphenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (4-iso-butylphenyl) ethyl]benzamid,
N-[2-Oxo-2- (4-sec-butylphenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (2-hydroxyphenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (3-hydroxyphenyl) ethyljacetamid,
N-[2-Oxo-2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethyl] acetamid.
Die Esterreste von R3 in den Verbindungen der Formel (II) unterliegen keinen besonderen Beschränkungen, solange
3
5
10
15
20
25
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40
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65
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sie die Reaktion nicht stören und meist werden Niederalkyl- N-geschützten 2-Oxoethylamins der Formel (I) verwendet gruppen mit 1 bis 6 C-Atomen verwendet, wie Methyl, Ethyl, werden.
Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl, oder Benzyl, wobei diese Als Glyoxylsäure der Formel (II), in der R3 Wasserstoff Niederalkyl- oder Benzylgruppen nicht störende Substituen- bedeutet, kann eine billige wässrige Lösung ohne Schwierigten, wie Halogen, tragen können. 5 keiten für die Umsetzung verwendet werden.
Die Verbindung der Formel (II) sind unter anderen Gly- Durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit oxylsäure oder deren Methyl-, Ethyl- oder Benzylester. der Verbindung der Formel (II) werden die erfindungsgemäs-
Die Reaktion von N-geschütztem 2-Oxoethylamin der sen neuen Verbindungen der Formel (III) erhalten, z.B. durch
Formel (I) mit Glyoxylsäure oder deren Ester der Formel (II) Isolieren aus der Reaktionsmischung, beispielsweise wie folgt:
gemäss der Erfindung wird meist in Wasser, einem organi- 10 (a) Für die Verbindung, in welcher R3 Wasserstoff ist:
sehen Lösungsmittel oder einer Mischung aus Wasser und or- (1) Wenn Wasser als Reaktionslösungsmittel verwendet ganischem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durch- wird, kann die Reaktionsmischung mit einer Säure angesäu-
geführt. ert werden, wodurch Kristalle ausfallen, die durch Filtration
Organische Lösungsmittel für Mischungen mit Wasser abgetrennt werden können.
unterliegen keiner besonderen Beschränkung, solange sie mit 1S (2) Wenn ein gemischtes Lösungsmittel aus Wasser und
Wasser mischbar sind; bevorzugt sind polare Lösungsmittel, organischem Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel ver-
wie niedere Alkanole, z.B. Methanol, Ethanol und Propanol; wendet wird, wird das organische Lösungsmittel meist zu-
Ketone, z.B. Acetone und Methylethylketone; Acetonitril, nächst unter vermindertem Druck entfernt und der Rück-
Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethyl- stand dann durch Zugabe einer Säure zur Ausfällung von acetamid und Dimethylsulfoxid. 20 Kristallen angesäuert, die dann wiederum durch Filtration
Organische Lösungsmittel, in welchen die Umsetzung abgetrennt werden können.
durchgeführt werden kann, unterliegen ebenfalls keiner be- (b) Für Verbindungen, in welchen R3 ein Esterrest ist:
sonderen Beschränkung, solange sie die Ausgangsstoffe lösen Da in diesem Fall als Reaktionslösungsmittel meist ein or-
können; vorzugsweise enthalten sie zusätzlich zu den oben ge- ganisches Lösungsmittel oder ein wasserhaltiges Lösungsmit-
nannten Lösungsmittel Ester, z.B. niedere Alkylester von Es- 25 tel verwendet wird, wird die Reaktionsmischung nach der sigsäure, wie Methylacetat und Ethylacetat, Äther, z.B. Di- Umsetzung meist unter vermindertem Druck zur Entfernung ethyläther und Diisopropyläther, sowie halogenierte Kohlen- des organischen Lösungsmittels konzentriert. Dann wird der
Wasserstoffe, z.B. Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Rückstand mit Wasser versetzt, welches dann mit einem orga-
Die hier verwendeten Basen sind unter anderen anorgani- nischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert wird. Die sehe Basen, wie Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbo- 30 Ethylacetatphase wird dann mit Wasser gewaschen und über nate von Alkali- oder Erdalkalimetallen, z.B. Kaliumhydr- einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Natriumsulfat,
oxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Natrium- Druck abdestilliert, der Rückstand mit n-Hexan zerrieben hydrogencarbonat sowie Ammoniak, organische Basen, wie und die ausgefallenen Kristalle dann durch Filtration ge-
Alkalimetallsalze von organischen Säuren, z.B. Alkalimetall- 35 sammelt.
salze niederer Alkylcarbonsäuren, wie Kaliumacetat, Natri- Beispiele für die neuen threo-(2RS)-3-Amino-2- hydroxy-
umacetat, Natriumformiat und Kaliumpropionat, aromati- 4-oxobutansäuren oder deren Ester der Formel (III) sind u.a.
sehe Amine, z.B. Pyridin, und aliphatische Amine, z.B. Tri- die folgenden:
methylamin und Triethylamin. Für die Umsetzung in Wasser threo-(2RS)-3-Acetylamin-2- hydroxy-4-oxo-4- phenylbu-
oder einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel wer- 40 tansäure,
den anorganische Basen, insbesondere Hydrogencarbonate Ethylester von threo-(2RS)- 3-Acetylamino-2-hydroxy-4-
von Alkalimetallen, z.B. Natriumhydrogencarbonat und Ka- oxo-4- phenylbutansäure,
liumhydrogencarbonat, bevorzugt. Für die Umsetzung in ei- threo-(2RS)-3-Chloracetylamino-2- hydroxy-4-oxo-4- phen-
nem organischen Lösungsmittel werden vorzugsweise organi- ylbutansäure,
sehe Basen, insbesondere Alkylamine und besonders Triethyl-45 Methylester von threo-(2RS)-3-Chloracetylamino-2- hydr-
amin bevorzugt. oxy-4-oxo-4-phenylbutansäure.
Die Menge der verwendeten Basen unterliegt keiner be- threo-(2RS)-3- Methoxycarbonylamino-2- hydroxy-4-oxo-4-
sonderen Beschränkung, solange die Reaktionslösung zwi- phenylbutansäure,
sehen schwach sauer und alkalisch gehalten wird. Die Basen threo-(2RS)-3-t-Butoxycarbonylamino-2- hydroxy-4-oxo-4-
werden vorzugsweise in Mengen von beispielsweise 0,5 bis 50 phenylbutansäure,
10 Mol und meist in Mengen von 1 bis 2 Mol pro Mol Gly- threo-(2RS)-3-Benzoylamino-2- hydroxy-4-oxo-4- phenylbu-
oxylsäure oder deren Ester entsprechend Formel (II) ver- tansäure,
wendet. threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4- oxo-4- (4-hydroxy-
Die Umsetzung kann bei Reaktionstemperaturen zwi- phenyl)-butansäure,
sehen 0 °C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchge- 55 threo-(2RS)-3- Benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4- (4-hydr-
führt werden und wird meistens bei Temperaturen zwischen oxyphenyl)butansäure,
Raumtemperatur und etwa 60 °C durchgeführt. threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy- 4-oxo-4- (3-hydroxy-
Obwohl die Reaktionsdauer von der Reaktionstempera- phenyl)-butansäure,
tur, den Ausgangsverbindungen und dem Lösungsmittel ab- threo-(2RS)-3-Benzoylamino-2- hydroxy-4-oxo-4- (3-hydr-
hängt, ist sie nicht besonders bestimmt. Im allgemeinen ist die 60 oxyphenyl)butansäure,
Umsetzung in etwa 2 bis 100 Std. und meist innerhalb von 12 threo-(2RS)-3-Ethoxycarbonylamino-2- hydroxy-4-oxo-4-
bis 20 Std. bei einer Reaktionstemperatur zwischen Raum- (4-hydroxyphenyl)- butansäure,
temperato und 60 °C vollständig. threo-(2RS)-3-t-Butoxycarbonylamino-2- hydroxy-4-oxo-4-
Die Glyoxylsäure oder deren Ester gemäss Formel (II), (3-hydroxyphenyl)- butansäure,
zur Verwendung im erfindungsgemässen Verfahren, unter- 65 threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4- oxo-4- ( 1 -naph-
liegt in bezug auf ihre Menge keiner besonderen Beschrän- thyl)- butansäure,
kung und kann meist innerhalb eines weiten Bereiches zwi- threo-(2RS)-3-Acetylamino-2- hydroxy-4-oxo-4- (2-naph-
schen 0,2 und 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol pro Mol des thyl)- butansäure,
5 653 669
threo-(2RS)-3-Acetylamino-2- hydroxy-4-oxo-4- (4-fluor- ausfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrock-phenyl)- butansäure, net. Die Ausbeute des so erhaltenen Zielproduktes betrug threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy- 4-oxo-4- (4-bromo- 102,3 g (91,0%), F 193 bis 195 °C (Zersetzung).
V°lhS)t"3"ACet^lamin0"2" hydroxy-4-°x°-4- (2"meth0Xy- = r=?i^H0CHr-CO), 3.8 (s,3H; CH3-0), 4.5 (d,H, J
4-oxo-4- (3-methoxy- = 4Hz; ^-OH), 5.7 (dd, H; CH-NH), 7.1,7.9 (d,d, 2H, phenyl)-butansäure, 2H,J = 9Hz;
threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy- 4-oxo-4- (4-methoxy-
phenyl)- butansäure, 10 Beispiel 2
Methylester von threo-(2RS)-3-Acetylamino-2- hydroxy-4- Herstellung von threo-(2RS)-3-Acetylamino -2- hydroxy-
;°"4Äe?fyP1ieny-1)""boUtfS,aUre', Aro * 4-oxo-4-(2-methoxyphenyl)-butansäure:
threo-2RS)-3-Acetylammo-2- hydroxy-4-oxo-4- (2-ethoxy- N-[2-Oxo-2-(2-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid (F 75 bis pttenyij-butansaure, , . 78 °C) (16,6 g, 80,0 mM) und 37,6 g (0,450 Mol) Natriumbi-
threo- 2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy- 4-oxo-4- (3-ethoxy- 15 carbonat wurden in einer Mischun| 92J J(0,450 Mol)
Fi,6 nDcffr1!' i • 1 u a a a (a 25%iger Glyoxylsäure in wässriger Lösung und 150 ml Meth-
threo- 2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4- oxo-4- (4-ethoxy- anol gelöst. Die Reaktionsmischung wurde zur Umsetzung
Fu 611 nDon"?11?'! ■ i u a a a tA bei 50 bis 60 "C stehengelassen und die Umsetzung war nach threo-(2RS)-3-Acetylammo-2-hydroxy-4-0X0-4-(4-n-prop- 40 Std. vollständig.
oxyphenyl)-butansäure,. . 20 Die Reaktionslösung wurde in gleicher Weise wie in Bei-
e°i;( ni ; y mm0 hydroxy-4-oxo-4" (4-iso-prop- spiel ^ Absatz j aufgearbeitet; wa° 13>2 g (58,6%) des im Ti-
oxyp eny)u ansaure, tel von Absatz 1, Beispiel 2, angegebenen Zielproduktes er-
threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy- 4-oxo-4- (4-n-but- gab; p m bis 165 08
oxyphenyl)-butansaure, NMR (DMSO-d6) 5 = 1.9 (s, 3H; CH3-CO), 3.9 (s, 3H;
ox^pheny^-'buteTsälu'e11110 (4-iso-but- 25 Ch3_0)) 4^5 (d> H j 6i 3Hz; CH-OH), 5.8 (d, d, H;
2S5^ta^!^3'bydraXy" 4"°X0"4" (4"SeC"bUt" C«-NH), 7.5 (multi, 5H; Qv- und NH).
threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy- 4-oxo-4- \
(2-ethylphenyl)- butansäure, 30 . .
threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy- 4-oxo-4- i\ ~, ,
(3-ethylphenyl)- butansäure Herstellung von threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4-OXO-4- "4" oxo-4^3-methoxyphenyl)-butansäure:
(4-ethvlphenvD-butansäure . N-[2-Oxo-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid(F 104
threo-(2RS)-3-Acetylamino-2- hydroxy-4-oxo-4- (4-n-propyl- 35 Q (3,00 g 14,5 mM) und 10,2 g (0,121 Mol) Na-
phenyl)- butansäure triumbicarbonat wurden in einer Mischung aus 20,4 ml threo-(2RS)-3-Acetylamino-2- hydroxy-4-oxo-4- (4-iso-prop- ^ m^) 25%iger wässriger Glyoxylsäurelösung und 30 ml ylphenyl)- butansäure Methanol gelost. Die Reaktionsmischung wurde bei 50 bis threo-(2RS)-3-Acetylamino-2- hydroxy-4-oxo-4- (4-n-butyl- ^0 ^ ®>er Nacht reagieren gelassen, worauf die Umsetzung phenyl)- butansäure 4 vollständig war. Die Reaktionslösung wurde unter vermin-
threo-(2RS)-3-Benzoylamino-2- hydroxy-4-oxo-4-(4-iso-but- Wertem Druck konzentriert, der Rückstand in Wasser gelöst ylphenyl)- butansäure, und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde threo-(2RS)-3-Acetylamino-2- hydroxy-4-oxo-4- (4-sec-but- abgetrennt und mit Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die ylphenyl)- butansäure, abgeschiedenen öligen Produkte wurden durch dreimalige Be-threo-(2RS)-3-Acetylamino-2- hydroxy-4-oxo-4- (2-hydroxy- 4S Handlung mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden phenyl)- butansäure, vereinigt, mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen und dann threo-(2RS)-3-Acetylamino-2- hydroxy-4-oxo-4- (3-hydroxy- über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
phenyl)- butansäure und s Natriumsulfat wurde ausfiltriert und das Filtrat un-
threo-(2RS)-3-Acetylamino-2- hydroxy-4-oxo-4- (3,4-dihydr- ter vermindertem Druck zur Trockenheit eingedampft. Der oxyphenyl)- butansäure. 50 Rückstand wurde mit wenig Ethylacetat versetzt und die aus-
Bezüglich der weiteren Umsetzungen der Verbindungen fallenden Kristalle ausfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen
(III) zu den oben genannten Verbindungen (VII) wird auf das 'm Vakuum getrocknet. Das Zielprodukt wurde in einer
Patent Nr. 650 265 verwiesen. Ausbeute von 3,51 g (85,2%) erhalten; F 159 bis 162 °C (Zer-
Die Erfindung wird weiter durch folgende Beispiele er- setz^îl%^ „ »,
läutert NMR (DMSO-d6) 5 = 2.0 (s, 3H; CH3-CO), 3.9 (s, 3H;
55 CH3-0), 4.5 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5.7 (dd, H; CH-NH),
Beispiel I /
Herstellung von threo-(2RS)-3-Acetylamino-2- hydroxy- (multi> 4H; <7 y- - ), 8.2 (d, H, J = 9Hz; NH). 4-0X0-4-(4-methoxyphenyl)-butansäure: /
N-[2-Oxo-2- (4-methoxyphenyl)- ethyl]acetamid (82,8 g, 60 , , .
0,400 Mol), 95,8 g (1,14 Mol) Natriumbicarbonat und 66,3 g Herstellung von threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy-(0,720 Mol) Glyoxylsäuremonohydrat wurden in 700 ml "4" (4-phenylphenyp-butansäure:
Methanol und 200 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde bei ^[2-Oxo-2-(4-phenylphenyl)-ethyl]-acetamid (F 144 bis
50 bis 60 C reagieren gelassen und war nach 4 Std. vollstän- ^ ^ ^ ^ 78,0 mM), 18,4 g (0,218 Mol) Natriumbicar-dig. Dann wurde unter vermindertem Druck zur Trockenheit 65 °omit 14,4 g (0,156 Mol) Glyoxylsäuremonohydrat wur-eingedampft und der in Wasser gelöste Rückstand mit Ethyl- n m einem Mischlösungsmittel aus 10 ml Wasser und acetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure 150 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei 50 auf pH 1 bis 2 eingestellt und die abgeschiedenen Kristalle bis 60 °C reagieren gelassen und war dann vollständig. Die
653 669
6
Reaktionslösung wurde wie in Beispiel 1, Absatz 1, aufgearbeitet und lieferte das vorliegende Zielprodukt in einerAus-beute von 25,8 g (100%); F 159 bis 161 °C (Zersetzung). NMR (CF3COOD) 5 = 2.2 (s, 3H; CH3), 5.1 (d, H, J =
3Hz; CH-OH), 6.2 (dd, H; CH-NH), 7.8 (multi, 9H;
und ).
Beispiel 5
Herstellung von threo-(2RS)-3-Benzoylamino-2-hydroxy -4-oxo-(4-isopropylphenyl)-butansäure:
N-[2-Oxo-2-(4-isopropylphenyl)-ethyl]-benzamid (F 115 bis 117 °C) (3,38 g, 12,0 mM), 2,82 g (33,6 mM) Natriumbi-carbonat und 2,21 g (24,0 mM) Glyoxylsäuremonohydrat wurden in einer Mischung aus 20 ml Methanol, 10 ml Ethanol und 2 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde bei 50 bis 60 °C über Nacht reagieren gelassen, worauf die Umsetzung vollständig war. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockenheit eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Das abgeschiedene ölige Produkt wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde ausfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Diethyläther und Isopropyläther kristallisiert und ergab das Zielprodukt in einer Ausbeute von 2,27 g (53,2%); F 153 bis 154 °C.
NMR (DMSO-d6) § = 1.3 (d, 6H, J = 7Hz; (CH^CH), 3.0 (multi, H; (CH3)2CH), 4.7 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 6.0
(dd, H; CH-NH), 7.7 (multi, 9H; O.
(d, H, J = 9Hz; NH).
Beispiel 6
Herstellung von threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy -4- oxo-4-(4-isopropoxyphenyl) -butansäure: N-[2-Oxo-2-(4-isopropoxyphenyl)-ethyl]-acetamid (F 92 bis 95 °C) (1,90 g, 8,05 mM), 1,89 g (22,5 mM) Natriumbicarbo-natund 1,33 (14,5 mM) Glyoxylsäuremonohydrat wurden in 30 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde bei 50 bis 60 °C reagieren gelassen und die Umsetzung war nach 61/2 Std. vollständig. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockenheit eingedampft und der Rückstand in 30 ml Wasser gelöst. Die unlöslichen Anteile wurden mit Ethylacetat abgetrennt und die wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Das ausgeschiedene ölige Produkt wurde zweimal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde ausfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 20 ml Diethyläther verrieben und die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Diethyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Zielprodukt wurde in einer Ausbeute von 1,47 g (58,8%) erhalten; F 157 bis 158 C (Zersetzung).
In analoger Weise wie in den obigen Beispielen wurden weitere Verbindungen der Formel (III) hergestellt, deren Eigenschaften in den nachfolgenden Tabellen 7 bis 14 zusammengestellt sind.
Tabellen
Beisp.
Nr.
oh
40
45
50
55
r!-c-ch-ch-coor3
II 1
o r2
Formel (III)
10 7 R] = 4-Isobutylphenyl, R2 = Benzoylamino R3 = Wasserstoff (* siehe Fussnote)
F 155-158 °C NMR (DMSO-d6)
is 8 = 0.9 (d, 6H, J = 7Hz; (CH^CH),
1.9 (multi, H; (CH3),CH), 2.6 (d, 2H, J =7Hz; CH2), 4.7(d, H, J = 3Hz; CH-OH),
6.0 (dd, H; CH-NH), 7.7 (multi, 9H; ,
20 ,— N—'
-/y- ), 8.4 (d, H, J = 9Hz; NH).
R] = 4-Isobutoxyphenyl, R2 = Acetylamino 25 R3 = Wasserstoff
8 F 125-127 °C (schäumt)
NMR (DMSO-d6)
8 = 1.0 (d, 6H, J = 7Hz; (CH^CH), 30 1.9 (s, 3H; CH3-CO), 3.8 (d, 2H, J = 6Hz; CHo),
4.4 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5.8 (dd, H; CH-NH),
7.1,7.9 (d, d, 2H, J = 8Hz; )•
ss 8.0 (d, H, J = 8Hz; NH)
R! = 4-Fluorphenyl, R2 = Acetylamino R3 = Wasserstoff (* siehe Fussnote)
9 F 152-154 °C NMR (DMSO-d6)
8 = 1.9 (s, 3H; CH3)
4.4 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5.6 (dd, H; CH-NH) 27 (multi, 5H; undNH).
10 R] = 3-Hydroxyphenyl, R2 = Acetylamino, R3 = Wasserstoff
F 184-187 °C (Zersetzung)
NMR (DMSO-d6)
8 = 1.9 (s, 3H; CH3)
4.5 (d, H, J = 3 Hz; CH-OH), 5.7 (dd, H; CH-NH)
7.2 (multi, 4H; (Q- ), 8.0 (d, H, J = 9Hz; NH) /
Ri = 1-Naphthyl, R2 = Acetylamino, 60 R3 = Wasserstoff
11 F 162-163 C (Zersetzung)
NMR (DMSO-d6),
8 = 2.0 (s, 3H;CH3)
65 4.5 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5.8 (dd, H; CH-NH)
29(multi,8H; undNH).
653 669 7.8 (multi, 9H; 9Hz; NH).
— und oc
), 8.45 (d, H, J =
21
In analoger Weise wie in den Beispielen 15 bis 18 beschrieben wurden weitere Verbindungen der Formel (III) hergestellt, die in der folgenden Tabelle III zusammengestellt sind. Als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der Formel (III) wurden die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) oder (II) verwendet. Alle Verbindungen der Tabelle III liegen in threo-(2RS)-Form vor.
Tabelle III
21
15
R, = Phenyl, R2 = Chloroacetylamino Formel (III) R3 = Wasserstoff
19 F 141-142 °C (Zersetzung)
NMR (DMSO-d6)
6 = 4.2 (s, 2H; CH2), 4.5 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5.7 (dd, H; CH-NH), 7.8 (multi, 5H; X
8.4 (d, H, J = 9Hz; NH).
20
25
23
30
20 Ri = Phenyl, R2 = t-Butyloxycarbonylamino R3 = Wasserstoff (* s. Fussnote)
F 142-143 °C (Zersetzung)
NMR (DMSO-d6)
8 = 1.35 (s, 9H; (CH^C), 4.3 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5.35 (dd, H; CH-NH),
6.6 (d, H, J = 10Hz; NH), 7.8 (multi, 5H; \\
Ri = 3-Hydroxyphenyl, R2 = Benzoylamino R3 = Wasserstoff
F 176-177 °C (Zersetzung)
NMR (DMSO-d6)
S = 4.7 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5.95 (dd, H;
CH-NH), 7.5 (multi, 9H; -<2>, /Q ^
8.4 (d, H, J = 9Hz; NH)
Ri = 4-Hydroxyphenyl, R2 = Acetylamino R3 = Wasserstoff
F 179-181 3C (Zersetzung)
NMR (DMSO-d6)
5 = 1.9 (s, 3H; CH3),
4.45 (d, H, J = 3Hz; CH-OH), 5.7 (dd, H; CH-NH), 6.9,7.9 (dd, 2H, 2H, J = 8Hz; ).
7.95 (d,H,J = 8Hz; NH).
Ri = Phenyl, R2 = Chloracetylamino R3 = Methyl
F 119-121 C
NMR (CDCU)
§ = 3.9 (s, 3H; CH,), 4.1 (s, 2H; CH,),
4.6 (d. H, J = 2Hz; CH-OH), 5.95 (dd, H; CH-NH),
7.8 (multi, 5H
"O
).
Fussnote:
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-t-Butoxycarbo-nylaminoacetophenon wurde durch Umsetzen von 2-Amino-acetophenonhydrochlorid mit t-Butyl-S-4,6-dimethylpyrimi-40 din-2-yl-thiolcarbonat und Triethylamin in einer Mischung aus Dioxan und Wasser (1:1) hergestellt.
C
7
653 669
Formel (III)
Rj = 2-Naphthyl, R2 = Acetylamino, R3 = Wasserstoff
12 F 138.5-141.5 C (Zersetzung) NMR (DMSO-d6)
5 = 2.0 (s, 3H; CH3), 4.6 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5.9 (dd,H; CH-NH), 8.2 (multi, 8H;
und NH).
13 R, = 2-Methoxyphenyl, R2 = Acetylamino R3 = Wasserstoff
Siehe Beispiel 2
Ri = 3,4-Dihydroxyphenyl, R2 R3 = Wasserstoff mit Eis gekühlt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden ausfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpent-oxid getrocknet.
5 Das Zielprodukt threo-(2RS)-3-Acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenyl-butansäure wurde in einer Ausbeute von 4,07 g (64,9%) erhalten, F 151 bis 152 °C (Zersetzung).
NMR (DMSO-d6)
8 = 2.0 (s, 3H; CH3)
io 4.6 (d, H, J = 3 Hz; CH-OH), 5.9 (dd, H; CH-NH)
7.7 (multi, 5H; )•
15 Ausserdem wurde im Kernresonanzspektrum eine breite Absorption bei 6,6 bis 8,0 festgestellt, die von NH und OH stammte und durch Zugabe von D20 ausgeschaltet wurde.
Acetylamino
14
F 146-150 C (Zersetzung)
NMR (DMSO-d6)
8 = 1.9 (s, 3H; CH3)
4.4 (d. H, J = 4Hz; CH-OH), 5.6 (dd, H; CH-NH),
7.2 (multi, 3H;
7.9 (d. H, J = 9Hz; NH).
Fussnote:
Die Kennwerte der folgenden Verbindungen, die als Materialien in den Beispielen 7 und 9 verwendet werden, sind wie folgt: N-[2-Oxo-2-(4-isobutylphenyl)-ethyl]-benzamid, F 106 bis 109 C; N-[2-Oxo-2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-acetamid, F 153 bis 155 C.
20
25
Beispiel 17
Herstellung von threo-(2RS)-3-Benzoylamino-2-hydroxy -4- oxo-4-phenyl-butansäure:
N-(2-Oxo-2-phenylethyl)-benzamid (16,7 g, 0,07 Mol) und 13,0 g(0,155 Mol) Natriumbicarbonat wurden in einer Mischung aus 3,75 g (0,13 Mol) einer 25%igen wässrigen Glyoxylsäurelösung, 100 ml Wasser und 250 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei 50 bis 60 °C reagieren gelassen.
Nach Ausfiltrieren von unlöslichen Anteilen wurde das 30 Filtrat der Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Abdestillation von Methanol konzentriert. Die konzentrierte Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure zur Einstellung des pH-Wertes auf 1 bis 2 versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden ausfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum 35 über Phosphorpentoxid getrocknet. Das kristalline Rohprodukt (17,6 g) wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und lieferte das reine Zielprodukt in einer Ausbeute von 13,5 g (61,8%), F 174 bis 176 °C (Zersetzung).
NMR (DMSO-d6)
8 = 4.6 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5.9 (dd, H; CH-NH)
40
Beispiel 15
Herstellung von threo-(2RS)-3-Acetylamino -2- hydroxy-4-oxo-4-(4-bromphenyl)-butansäure:
N-[2-Oxo-2-(4-bromphenyl)-ethyl]-acetamid (F 173 bis 175 =Q (17,0 g, 66,0 mM), 15,8 g (0,188 Mol) Natriumbicarbonat und 10,9 g (0,120 Mol) Glyoxylsäuremonohydrat wurden in einer Mischung aus 170 ml Methanol und 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde bei 50 bis 60 C reagieren gelassen und die Umsetzung war nach 5 Std. vollständig. Die Reaktionslösung wurde wie in Beispiel 1, Absatz 1, behandelt und ergab das Zielprodukt von Beispiel 18 in einer Ausbeute von 12,7 g (58,4%), F 177 bis 180 C (Zersetzung).
NMR CDMSO-dg)
8 = 1.8 (s, 3H; CH3), 4.5 (d, H, J = 5Hz;
CH-OH), 5.6 (dd, H; CH-NH), 7.7 (multi, 4H; ),
8.1 (d, H, J = 8Hz; NH).
Beispiel 16
Herstellung von threo-(2RS)-3-Acetylamino -2- hydroxy -4- oxo-4-phenyl-butansäure:
N-(2-Oxo-2-phenylethyl)-acetamid (4,43 g, 0,025 Mol) und 4,20 g (0,05 Mol) Natriumbicarbonat wurden in einer Mischung aus 13,0 g (0,044 Mol) einer 25%igen wässrigen Glyoxylsäurelösung und 25 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde über Nacht bei 50 bis 60 °C reagieren gelassen und die Umsetzung war dann beendet. Die Reaktionslösung wurde
7.7 (multi, 10H; <^y>- und <Q>~ ),
45
8.5 (d, H, J = 9Hz; NH).
Beispiel 18
Herstellung von threo-(2RS)-2-Hydroxy-4-oxo-4-phenyl so -3- phthalimino-butansäure:
N-(2-Oxo-2-phenylethyl)-phthalimid (10,0 g, 0,0377 Mol) und 9,0 g (0,107 Mol) Natriumbicarbonat wurden in einer Mischung aus 20,1 g (0,068 Mol) einer 25%igen wässrigen Glyoxylsäurelösung und 20 ml Ethanol gelöst. Die Lösung 55 wurde 24 Std. bei 50 bis 60 C reagieren gelassen.
Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur Abdestillation des Ethanols konzentriert. Die konzentrierte Lösung wurde in einer Mischung aus 100 ml Ethylacetat und 50 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlö-60 sung aufgenommen und mit dieser geschüttelt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden ausfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurde das Zielprodukt in einer 65 Ausbeute von 1,97 g (15,4%), F 168 bis 170 C (Zersetzung) erhalten.
NMR (DMSO-d6)
8 = 4.55 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5.8 (dd, H; CH-NH),

Claims (2)

  1. 653 669
    patentansprüche
    1. Threo-3-geschützte Amino-2-hydroxy-4-oxobutan-säure oder deren Ester der Formel (III)
    oh
    I
    r,-c-ch-c h-coor,
    II I
    o r2
    in der Rj Naphthyl oder eine Gruppe der Formel r,
    10
    (III)
    15
    bedeutet, in der R6 und R7 einzeln Wasserstoff, Halogen, Amino, Acylamino, Niederalkyloxycarbonylamino, ein gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonylamino, Carb-amoylamino, Hydroxy, Acyloxy, Niederalkoxy, Niederalkyl oder Phenyl sind, R2 Acylamino, Niederalkyloxycarbonylamino, ein gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonylamino oder Carbamoylamino und R3 Wasserstoff oder ein Esterrest ist.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer threo-3-geschützten Amino-2-hydroxy-4-oxobutansäure oder deren Ester der Formel (III) gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch Umsetzung eines N-geschützten 2-Oxoethylamins der Formel (I)
    25
    Es ist auch bekannt, dass verschiedene 3-Amino-2-hydr-oxybutanoylaminoessigsäuren ausser Bestatin eine gleiche oder stärkere Inhibierungsaktivität für Aminopeptidase B wie Bestatin haben; Synthesen für solche Verbindungen sind in der GB-PS 1 510 477 beschrieben. Das dort beschriebene Verfahren liefert zwar beispielsweise (2S,3R)-3-Amino-2-hydr-oxybutansäure als Zwischenverbindung für Bestatin, hat aber verschiedene, weiter unten beschriebene Nachteile.
    Obwohl sich dieses bekannte Verfahren im Labormassstab ohne Schwierigkeiten durchführen lässt, ist es für die grosstechnische Produktion ungeeignet, da es grosse Mengen des teuren (R)-Phenylalanins, das keine natürliche Aminosäure ist, den Einsatz von leicht entzündlichem Lithiumaluminiumhydrid für die Reduktion des Pyrazolides und die Verwendung von hochgiftigem Cyanid in der Synthese des Cyan-hydrins erfordert.
CH6192/83A 1978-11-25 1979-11-22 Threo-3-geschuetzte amino-2-hydroxy-4-oxobutansaeure oder deren ester und verfahren zu ihrer herstellung. CH653669A5 (de)

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