AT367029B - Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven phenylessigsaeureamiden - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Phenylessigsäureamiden der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R für einen von einer natürlich vorkommenden   a-Aminosäure   oder einem optischen Antipoden einer solchen abgeleiteten Rest aliphatischen oder araliphatischen Charakters steht, und   Rl   Hydroxy, Alkoxy, Benzyloxy oder eine   Gruppe -NHR-,   wobei die in R gegebenenfalls vorhandene (n) Carboxygruppe (n) verestert oder amidiert sein kann (können), bedeutet, und deren Salzen. 



   Die im Zusammenhang mit der Erfindung mit "nieder" bezeichneten Reste und Verbindungen enthalten vorzugsweise bis und mit 7 und in erster Linie bis und mit 4 Kohlenstoffatome. 



   Der Rest R bedeutet in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkyliden. 



   Als Substituenten eines solchen Restes kommen gegebenenfalls veräthertes Hydroxy oder Mer-   capto,   eine S'-substituierte Dithiogruppe, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy, Amino oder Phenyl in Frage. 



   Veräthertes Hydroxy ist dabei vorzugsweise Niederalkoxy, während veräthertes Mercapto insbesondere Niederalkylthio bedeutet. 



   Das zweite Schwefelatom einer S'-substituierten Dithiogruppe enthält als Substituenten den über die Gruppierung der Formel R gebundenen Rest einer Verbindung der Formel   (I).   



   Verestertes   Carboxy -Ct=O)-R,   sowie als Substituent von R ist insbesondere Niederalkoxycarbonyl, ferner Phenylniederalkoxycarbonyl, und amidiertes Carboxy vor allem Carbamoyl. 



   Phenyl als Substituent einer Gruppierung R kann substituiert sein   z. B.   durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Halogen. 



   Der Rest der   Formel -NH-R-C(=O)-Rl   entspricht einer   Aminosäure- oder   einer Peptid-Verbindung der Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 wie Dipeptid. Dabei ist diese mit dem 2-Diphenylaminoessigsäureteil der Verbindung der Formel (I) über die a-Aminogruppe einer a-Aminosäure verbunden.

   Reste von Aminosäure-Verbindungen der Formel (II) oder von Aminosäuren, die sich zur Bildung einer Peptid-Verbindung der Formel (II) eignen, sind Reste von solchen Aminosäuren, für die im genetischen Code die Information zur Proteinbiosynthese vorhanden ist,   d. h.   von Aminosäuren, die in natürlichen Peptid- oder Proteinsubstanzen vorkommen, wobei solche Aminosäuren in der DL-, aber auch in der D- oder L-Form vorliegen können, wobei vorzugsweise zumindest die dem Rest der   Formel-NH-R-C (=0)- entsprechende   Aminosäure die D-Konfiguration besitzt. 



   Vorstehend wie nachfolgend können die Allgemeinbegriffe folgende Bedeutung haben :
Niederalkyl ist   z. B.   Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl, ferner n-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl. 



   Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Halogen steht für Fluor oder Brom, vorzugsweise jedoch für Chlor. 



   Niederalkyliden der Formel   R ist z. B.   Methylen, Äthyliden, n-Propyliden, Isopropyliden, n-Butyliden, Isobutyliden, 2-Methyl-n-butyliden oder Isopentyliden. 



   Niederalkylthio ist insbesondere Methylthio, ferner auch Äthylthio. 



   Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, ferner   n-Propyloxycarbo-   nyl oder Isopropyloxycarbonyl. 



   Niederalkylamino ist z. B. Methylamino oder Äthylamino, während Diniederalkylamino   z. B.   



  Dimethylamino oder Diäthylamino bedeutet. 



   Unter den substituierten Niederalkylidenresten R seien besonders genannt : Hydroxyniederalkyliden, in erster Linie 2-Hydroxyäthyliden oder   2-Hydroxypropyliden,   Mercapto- oder Niederalkylthioniederalkyliden, vorzugsweise 2-Mercaptoäthyliden bzw.   3-Methylthiopropyliden,   Carboxyniederalkyliden, in erster Linie 2-Carboxyäthyliden oder   3-Carboxypropyliden,   Carbamoylniederalkyliden, insbesondere 2-Carbamoyläthyliden oder 3-Carbamoylpropyliden, Amino-niederalkyliden, vorzugsweise 3-Aminopropyliden oder 5-Aminopentyliden oder gegebenenfalls im Phenylrest durch Hydroxy substituiertes Phenylniederalkyliden, insbesondere   2-Phenyläthyliden   oder   2- (4-Hydroxyphenyl)-äthyliden.   



   Die Verbindungen der Formel (I) können auf Grund ihrer salzbildenden Eigenschaften in freier Form oder in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salze, vorliegen. Verbindungen der Formel (I) mit sauren salzbildenden Gruppen, insbesondere mit freien Carboxylgruppen, können Salze mit Basen bilden, wie Alkali- oder Erdalkalimetall-, insbesondere Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze, sowie Salze mit organischen Basen, wie mit geeigneten Aminen,   z. B.   Äthylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidinoäthanol.

   Verbindungen der Formel (I) mit basischen salzbildenden Gruppen, insbesondere mit Amino- oder Guanidinogruppen, können Säureadditionssalze, unter anderem mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, 
 EMI2.1 
 der Formel (I) mit einer sauren und einer basischen salzbildenden Gruppe können auch in der Form der inneren Salze vorliegen. 



   Die neuen Verbindungen der Erfindung können in Form von Gemischen von Isomeren, wie Racematen oder von reinen Isomeren,   z. B.   Antipoden, vorliegen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere anti-inflammatorische und analgetische Eigenschaften. Die anti-inflammatorische Wirksamkeit kann   z. B.   an Ratten an Hand der im Dosisbereich von etwa 1 bis 10 mg/kg   p. o.   deutlichen Wirkung im Kaolin-Pfotenödem nach   Helv. Physiol. Acta 25,   156 (1967) und an Hand der im Dosisbereich von etwa 10 bis 30 mg/kg p. o. deutlichen Wirkung im Adjuvans-Arthritis-Modell nach Pharmacology   ,   288 (1969) sowie in vitro an Hand der Hemmwirkung auf die Prostaglandinsynthese aus Arachidonsäure durch Rinder-Samenblasenenzyme im Konzentrationsbereich von etwa 50 bis 200   mg/l   nachgewiesen werden. Die analgetische Wirkung zeigt sich   z.

   B.   im Writhing-Syndrom der Maus nach Pharmacol. exp. Therap. 125, 237 (1959) im Dosisbereich von etwa 100 mg/kg p. o. 



   Es hat sich zudem herausgestellt, dass sich die neuen Verbindungen der Formel (I), insbesondere diejenigen, in denen zumindest die dem Rest der   Formel-NH-R-C (=0)- entsprechende   Aminosäure die D-Konfiguration aufweist, durch eine relativ geringe Toxizität und insbesondere eine gute gastrointestinale Verträglichkeit auszeichnen, wie sich an Hand von Standardversuchen nachweisen lässt. 



   Die neuen Verbindungen können deshalb als Antiphlogistika,   z. B.   zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern, mit Entzündungen verbundenen Erkrankungen oder als Analgetika,   z. B.   zur Behandlung von Schmerzzuständen, verwendet werden. 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 von 290 bis 300 mp absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden Strahlen von über 315 mp durchlassen. 



   Die den neuen Aminosäureverbindungen der Formel (I) zugrundeliegende   0- (2, 6-Dichloranilino)-     - phenylessigsäure   ist bekannt ; sie zeigt ebenfalls antiphlogistische, sowie analgetische Wirkungen. Im Vergleich mit dieser Säure weisen die neuen Verbindungen der Formel   (I)   ähnliche antiphlogistische bei etwas geringerer analgetischer Wirkung auf ; sie sind jedoch deutlich weniger toxisch und besser verträglich.

   Auch einfache   0- (2, 6-Dichloranilino)-phenylacetamide   sind bekannt ; diesen gegenüber sind die neuen Verbindungen der Formel (I), insbesondere diejenigen, in denen zumindest die dem Rest der   Formel-NH-R-C (=0)- entsprechende   Aminosäure die D-Konfiguration aufweist, wesentlich stärker antiphlogistisch wirksam und weisen zudem einen besseren therapeutischen Index auf. 



   Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel 
 EMI3.1 
 worin R2 Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Mercapto, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyteil, z. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, Carbamoyl oder Phenyl substituiertes Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,   z. B.   für Methyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyäthyl, Mercaptomethyl, Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carbamoylmethyl, Carbamoyläthyl oder Benzyl, steht und R Hydroxy, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder eine Gruppe der Formel - NH-R bedeutet. 



   Insbesondere betrifft die Erfindung die neuen, in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, vorzugsweise diejenigen, in denen zumindest die dem Rest der   Formel-NH-R-C (=0)- entsprechende   Aminosäure die D-Konfiguration aufweist. 



   Die neuen Verbindungen der Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, indem man ein racemisches oder optisch aktives Phenylessigsäureamid der Formel 
 EMI3.2 
 worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder ein Salz davon mit einem Anilin der allgemeinen Formel 
 EMI3.3 
 oder mit einem Salz davon in Gegenwart von Kupfer und/oder einer Kupfer-I-Verbindung kondensiert, und gegebenenfalls einen erhaltenen Alkylester   (R,   = Alkoxy) verseift oder einen erhaltenen 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Benzylester (R, = Benzyloxy) entbenzyliert und/oder einen erhaltenen Cysteinester zum Cystinester oxydiert und anschliessend gewünschtenfalls ein erhaltenes freies Amid in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in das freie Amid umwandelt. 



   Das Halogenatom Hal ist insbesondere Jod. 



   Die Kondensation von Verbindungen der Formeln (II) und (III) erfolgt in üblicher Weise durch Behandlung mit Kupfer und/oder einer Verbindung des einwertigen Kupfers,   z. B.   mit Kupfer- -I-oxyd, Kupfer-I-chlorid, Kupfer-I-bromid oder   Kupfer-1-jodid,   vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds   oder-carbo-   
 EMI4.1 
 oder Kaliumsalz, einsetzt. Erforderlichenfalls erhitzt man trocken oder vorzugsweise in einem inerten, polaren organischen Lösungsmittel, wie Amylalkohol, Diäthylenglykolmonomethyläther oder vor allem Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, auf etwa 80 bis   200 C,   vor allem auf 100 bis   1800C, z. B.   auf Siedetemperatur. 



   Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Säure der Formel 
 EMI4.2 
 worin Hal obige Bedeutung hat, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einer Aminoverbindung der Formel   HN-R-C (=0)-Rt (D,   in der funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen können, oder einem Derivat davon kondensiert, wobei man die in der Peptidchemie üblichen Methoden anwendet. Die Amide der Formel (IV) können beispielsweise erhalten werden, indem man in üblicher Weise den entsprechenden o-Hal-Benzylalkohol,   z.

   B. mit Thionylchlorid   oder Phosphortribromid, halogeniert, das so erhältliche   o-Hal-Benzylhalogenid   mit Kaliumcyanid in das entsprechende   o-Hal-Phenylacetonitril   überführt und dieses,   z. B.   mit Schwefelsäure oder Natronlauge, hydrolysiert. Aus den so erhältlichen Amiden können in üblicher Weise gewünschtenfalls deren funktionelle Carboxyderivate hergestellt werden. 



   In verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können veresterte Carboxylgruppen der Formel -CO-R, mittels Solvolyse, wie Hydrolyse oder Alkoholyse   z. B.   in Gegenwart eines 
 EMI4.3 
 



   Die obigen Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-,   Kondensations- und/oder   katalytischen Mitteln, falls notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, im geschlossenen Gefäss und/oder einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt. 



   Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So kann man Verbindungen der Formel (I) mit einer freien Carboxylgruppe in Form ihrer Salze mit Basen erhalten ; diese können in üblicher Weise,   z. B.   durch Umsetzen der freien Säure mit einem entsprechenden basischen Mittel, wie einem Alkali- oder Erd-   alkalimetallhydroxyd,-carbonat,-hydrogencarbonat,-amid oder-hydrid   oder einem geeigneten Alkalimetall-niederalkanolat, oder mit Ammoniak oder einem Amin in ein Salz, vor allem in ein pharmazeutisch verwendbares Salz übergeführt werden. Aus entsprechenden Salzen lassen sich freie 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Säuren der Formel (I) in üblicher Weise,   z.

   B.   durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Verbindungen der Formel (I) mit basischem Charakter kann man gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten. Letztere lassen sich durch Umsetzen einer freien basischen Verbindung der Formel (I) mit einer organischen oder anorganischen Säure, insbesondere solchen, die zur Bildung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, in Salze umwandeln. Erhaltene Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise,   z. B.   durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, z. B. Alkalimetallhydroxyden oder basischen Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Innere Salze von Verbindungen der Formel (I), die sowohl eine saure, wie eine basische salzbildende Gruppe aufweisen, kann man   z.

   B.   durch Ausfällen beim isoelektrischen Punkt erhalten. 



   Diese und andere Salze können zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden,   z. B.   indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. 



   Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische vorliegen. 



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach dem man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Derivate, wie ihrer Salze und/oder in Form von Isomerengemischen oder reinen Isomeren einsetzt. 



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen. 



   Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. 



   Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10 bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 90% des Wirkstoffes in Dosiseinheitsform, wie Dragées, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen. 



   Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise,   z. b.   mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-,   Lösungs- oder   Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. 



  Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet. 



   Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder 
 EMI5.1 
    B.Natriumcarboxy-methylcellulose   und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Hilfsmittel sind in erster Linie fliessreguliert und Schmiermittel,   z. B.   Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol.

   Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellu- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 losephthalat, verwendet. 



   Den Tabletten oder   Dragée-Überzügen   können Farbstoffe oder Pigmente,   z. B.   zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffe beigefügt werden. 



   Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. 



  Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats,   z. B.   im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. 



   Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form,   z. B.   eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel 
 EMI6.1 
 Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natrium-Carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. 



   Die Dosierung des Wirkstoffes hängt vom Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht und Alter und vom individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab. Durchschnittlich wird einem Warmblüter von etwa 70 kg Körpergewicht eine Tagesdosis von etwa 50 bis etwa 200 mg, vorzugsweise von etwa 75 bis etwa 150 mg Wirkstoff verabreicht. 



   Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : Eine Mischung aus 4, 33 g   DL-N- [ (o-Jodphenyl)-acetyl] -glutaminsäuredimethylester,     5, 03   g   2, 6-Dichloranilin, 1, 62   g wasserfreies Kaliumcarbonat,   0, 2   g Kupfer-I-jodid und 0, 5 g aktiviertes Kupferpulver (nach Org. Synth. Vol. III, 339) in 60 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoffgas 70 h auf 130 bis 1400 erhitzt, wobei das gebildete Wasser in 
 EMI6.2 
 phiert man mit 250 g Silicagel. Die Fraktionen 1 bis 12, eluiert mit je 100 ml Toluol, werden verworfen. Von den Fraktionen 13 bis 20, eluiert mit Toluol-Acetylacetat (je 100 ml) werden die Fraktionen 18 bis 20 vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und aus Äther kristallisiert.

   Der   DL-N- { [2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-phenyl] -acetyl} -glutaminsäuredimethylester   schmilzt bei 116 bis 1180. 



   Das Ausgangsmaterial kann   z. B.   folgendermassen hergestellt werden :
DL-N- [   (o-Jodphenyl)-acetyl] -glutaminsäuredimethylester :  
Eine Suspension von 22, 15 g des Hydrochlorids des DL-Glutaminsäuredimethylesters in 260 ml Äther wird mit 35, 4 ml Diisopropyläthylamin versetzt. Die Mischung wird unter Rühren während 15 min bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend tropfenweise während 35 min bei 200 mit einer Lösung von 29, 25 g o-Jodphenylessigsäurechlorid in 30 ml wasserfreiem Äther versetzt. Man rührt die Mischung während 2 h bei Raumtemperatur, extrahiert mit 100 ml Wasser, 100 ml 2n Natriumcarbonatlösung und 100 ml Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat-Äther. Der 
 EMI6.3 
 



    [ (o-Jodphenyl)-acetyl]-glutaminsäuredimethylestero-Jod-phenylessigsäurechlorid :   
Eine Mischung von 30, 0 g o-Jod-phenylessigsäure und 30 ml Thionylchlorid wird 1 h bei   40    unter Einleiten von Stickstoff gerührt. Das Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Benzol und dampft unter vermindertem Druck nochmals zur Trockne ein. Das o-Jod-phenylessigsäurechlorid liegt als trübes Öl vor und wird mit Vorteil sofort weiter umgesetzt. 



   In analoger Weise kann man ferner herstellen : 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 {[2- ( 2, 6-Dichlorphenylamino) -phenyl] -acetyl} -phenylalaninmethylester,L-(-)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-glutaminäthylester, Fp. 180 bis 1810, [aL   =-13  i 1    (c = 1, 0 in Methanol) ;
L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-serinmethylester, Fp. 159 bis 1600,   [a],.   =   +26  1  (o   = 0, 78 in Chloroform) ; 
 EMI7.2 
    (+) -N- { [2- (2, 6-Dichlorphenylamino) -phenyl] -acetyl} -asparaginsäuredimethylester,L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-cystein, [&alpha;]D   =   +37    (c = 0, 97 in Methanol) ;
L-(-)-Bis-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-cystin, Fp. 178 bis 181 ,   [a] . =-52    (c = 0, 93 in Methanol) ;

   
 EMI7.3 
 (aus Essigsäureäthylester),   [a],-, =-40   1    (c = 1, 0 in Chloroform) ;
D-(-)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-phenylglycinmethylester, Fp. 158 bis 160  (aus   Essigsäureäthylester), [&alpha;]D=109  ¯ 1    (c = 1, 0 in Chloroform). 



   Beispiel 2 : Zu einer Lösung von   9,   1 g L-(-)-N-{[2-2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-   - glutaminäthylester   in 800 ml Äthanol lässt man während 30 min bei 55 bis 60  20 ml In wässerige 
 EMI7.4 
 äthylester in 100 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 1, 55 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Äthanol versetzt. Anschliessend wird die Suspension 1 h bei Raumtemperatur gerührt und die nun klare Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand in 100 ml Wasser, wäscht die Lösung mit 40 ml Diäthyläther und stellt sie mit 2n Salzsäure sauer. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit 500 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit je 50 ml einer 0, 5n wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert.

   Die wässerig-alkalischen Extrakte werden vereinigt und mit 2n Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden in 200 ml Essigsäureäthylester gelöst ; die Lösung wird mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-penyl]-acetyl}-glycin auskristallisiert. Fp. 200 bis 201 . 



   Beispiel 4 : Eine Lösung von   15,   0   g L- (+)- { [2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-serin-   methylester in 1500 ml Äthanol versetzt man bei Raumtemperatur unter Rühren in 150 ml 2n wässeriger Natriumhydroxydlösung. Die Lösung wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 700 ml Wasser ; die wässerige Phase wird durch eine Schicht eines Diatomeenerdepräparats (Hyflo) filtriert und das Filtrat zweimal mit 100 ml Diäthyläther gewaschen, auf   0'abgekühlt   und mit konzentrierter 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen und bei   500 unter   14 mbar getrocknet.

   Das   L- (+)-N- { [2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-ace-     tyll-serin   schmilzt unter Zersetzung bei 190 bis 2000. Zur Umwandlung in das entsprechende Natriumsalz werden 14, 0 g der obigen Säure in 200 ml Wasser suspendiert. Unter Rühren setzt man 36, 1 ml einer In wässerigen Natriumhydroxydlösung zu und rührt das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur, wobei sich eine klare Lösung bildet. Anschliessend wird diese unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 300 ml Äthanol ; die äthanolische Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt. Man verdünnt mit 50 ml Diäthyläther und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab.

   Das so erhältliche Natriumsalz des   L- (+) -N- {[2- (2, 6-Di-     chlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-serins   schmilzt bei 175 bis 190  (mit   Zersetzen) ; [a]-. = 11  1    (c =   1, 18   in Wasser). 



   Beispiel 5 : Eine Lösung von   12,   0   g L- (+)-N- { [2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-     - asparaginsäuredimethylester   in 3000 ml Äthanol wird mit 150 ml einer 2n wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene weisse Suspension wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 500 ml Wasser und stellt die wässerige Lösung mit konzentrierter Salzsäure sauer. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter 1, 33 Pa getrocknet. 



  Die   L- (+)-N- { [2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyll-asparaginsäure   schmilzt bei 169 bis   1710 ;   [a]D -21  1  (c =   0, 54).   



   Zur Herstellung des Natriumsalzes löst man 10, 7 g der obigen Säure in 250 ml Äthanol. Die Lösung wird tropfenweise mit 26 ml einer In wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt, wobei weisse Kristalle ausfallen. Die Suspension wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. 



  Der Filterrückstand wird mit wenig kaltem Äthanol gewaschen und unter 0, 13 mbar getrocknet. 



  Das Mononatriumsalz der   L- (+)-N- { [2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-asparaginsäure   schmilzt bei 150 bis   1520   (unter   Zersetzung) ; [CL]D   =   +45  1    (c = 1, 03 in Wasser). 



   Beispiel 6 : Eine Suspension von   10,   0   g D- (-)-N- { [2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-phenyll-acetyll-     - glutaminsäuredimethylester   in 1000 ml Äthanol wird 20 min bei Raumtemperatur gerührt, wobei Lösung eintritt. Dann setzt man unter Rühren 125 ml einer 2n wässerigen Natriumhydroxydlösung tropfenweise bei Raumtemperatur zu, lässt die Lösung 15 h bei Raumtemperatur stehen und engt sie unter vermindertem Druck bei 20  zur Trockne ein. Man löst den öligen Rückstand in 500 ml Wasser und stellt die klare wässerige Lösung bei 00 mit 2n Salzsäure sauer. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 40 ml Wasser gewaschen und unter 1, 33 Pa bei Raumtemperatur getrocknet ;   die.

   D- (-)-N- { [2- (2, 6-DichlorphenyIamino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsäure   schmilzt bei 95 bis 137  (mit langem   Sintern) ; [a].-. =-30  1    (c = 0, 50 in Äthanol). 



   Zur Herstellung des Mononatriumsalzes der obigen Säure löst man 8, 43 g   D- (-)- { [2- (2, 6-Dichlor-     phenylamino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsäure   in 150 ml Äthanol und versetzt die Lösung unter Rühren tropfenweise mit 19, 82 ml einer In wässerigen Natriumhydroxydlösung. Nach 10minütigem Rühren kristallisiert das Natriumsalz aus der Lösung aus. Die Suspension wird filtriert ; der kristalline Filterrückstand wird mit kaltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Mononatriumsalz der   D- (-)-N- {[2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-phenyl] -acetyl}-glutaminsäure   schmilzt bei 170 bis   185    (unter    Sintern);[a]D =-43  i 1    (c = 0, 97 in Wasser). 



   Beispiel 7 : Eine Lösung von 14, 0 g L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsäuredibenzylester in 300 ml Essigsäureäthylester wird in Gegenwart von 14 g Palladium-aufKohle-Katalysator (5%) bei 10 bis   150 während   3 h hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und 
 EMI8.1 
 aminsäure aus. Man filtriert die Kristalle ab und trocknet sie unter 13, 3 Pa bei 25 , Fp. 138 bis   1410 ; [a]D = 29  i 1    (c = 0, 61 in Äthanol). 



   Das Mononatriumsalz der obigen Säure kann man herstellen, indem man eine Lösung von 8, 5 g L-(+)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-glutaminsäure in 100 ml Äthanol tropfenweise unter Rühren mit 16, 57 ml einer In wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt ; die erhaltene 
 EMI8.2 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   Beispiel 8 : Durch Luftoxydation einer Lösung von   L- (+)-N- ( [2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-   - acetyl}-cystein in Dichloräthan bei 30 bis   400 erhält   man das   L- (-)-Bis-N- { [2- (2, 6-Dichlorphenyl-     amino)-phenyl]-acetyl}-cystin   neben Ausgangsmaterial. Durch Kristallisieren aus Diäthyläther erhält man die reine   Verbindung, Fp. 178bis181  ; [a]D = -52    (c = 0, 93 in Methanol). 



   Beispiel 9 : Eine Lösung von 10, 7 g D-(-)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-   - asparaginsäuredimethylester   in 3   l   Äthanol wird mit 250 ml 2n Natronlauge und 50 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck bei 20 bis 250 zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in 400 ml Wasser. Man extrahiert die klare, bläuliche Lösung mit 50 ml Äther und stellt sie bei   0  mit   konzentrierter Salzsäure sauer. Das ausgeschiedene Öl kristallisiert beim Stehenlassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter 0, 13 mbar bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet. 



  Die D-(-)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-asparaginsäure schmilzt bei 170 bis 176 . 



    [a]D =-23  i 1    (c = 0, 5 in Äthanol). 



   Zur Herstellung des Natriumsalzes löst man 9, 2 g der obigen Säure in 100 ml Äthanol. Die Lösung wird unter Rühren tropfenweise bei 0 bis 50 mit 22, 2 ml n-Natronlauge versetzt. Nach beendetem Zutropfen (20 min) werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit 50 ml Äther nachgewaschen und unter 0, 13 mbar bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd 20 h getrocknet. Das   D- (-)-N- { [2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl l-asparaginsäure-natriumsalz-monohydrat schmilzt    bei 153 bis 155 . [a]D = -46  1  (c = 1, 0 in Wasser). 



   In analoger Weise erhält man D-(-)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-methionen, Fp. 146 bis 1520. 



   Beispiel 10 : In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man ausgehend von 21, 6 g 
 EMI9.1 
    (+) -N- {[2- (2, 6-Dichlorphenylamino) -phenyl ] -acetyl} -glutaminäthylester-3' l'   (c = 1, 0 in Wasser). 



   Beispiel 11 : Eine Suspension von 30, 4 g D-(-)-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}- - serinmethylester in 1000 ml Äthanol wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff mit 76, 5 ml n-Natronlauge versetzt. Die entstandene Lösung wird 19 h bei Raumtemperatur gerührt. Die ausge- 
 EMI9.2 
 und die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Diese Kristallfraktion besteht aus reinem Natriumsalz des   D-(-)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-serins, Fp. 200 bis 205 ; [&alpha;]D = -17 ¯1    (c = 1, 0 in Wasser). 



   Beispiel 12 : Eine Suspension von 21, 1 g D-(-)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}- -methioninmethylester in 600 ml Methanol wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff mit 47, 8 ml n-Natronlauge versetzt. Die Suspension wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese wird unter vermindertem Druck bei   300 eingedampft.   Den Rückstand löst 
 EMI9.3 
 triert, mit 20 ml Äther-Äthanol   (9 : 1)   nachgewaschen und anschliessend in 50 ml DiäthylätherMethanol suspendiert, abfiltriert und 10 h bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxyd getrocknet. 



  Das Natriumsalz des D-(-)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-methionins (Monohydrat) schmilzt bei 186 bis   188  ; [a] = 40  i 1    (c = 1, 0 in Wasser). 



   Beispiel 13 : In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man ausgehend von 10, 7 g   D- (-)-N- { [2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl 1-asparaginsäuredimethylester D- (-)-N- { [2- (2, 6-Di-    chlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-asparaginsäure, Fp. 170 bis 1730,   [a],. = 23  1    (c = 0, 5 in Äthanol), und aus 9, 2 g derselben ihr Mononatriumsalz (als Monohydrat). Fp. 151 bis   1530, [CL]D =     - 46  1    (c = 0, 5 in Wasser). 



   Beispiel 14 : Analog wie in Beispiel 11 beschrieben erhält man das Natriumsalz des D-(-)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-phenylglycin-monohydrats, Fp. 238 bis 245  (nach Umkristallisieren aus   Methanol-Diäthyläther) ; [a]D =-8  i 1  (c   = 1, 0 in Wasser), ausgehend von 19, 65 g D- (-)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenyl]-acetyl}-phenylglycinmethylester.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Phenylessigsäureamiden der allgemeinen Formel EMI10.1 worin R für einen von einer natürlich vorkommenden a-Aminosäure oder einem optischen Antipoden einer solchen abgeleiteten Rest aliphatischen oder araliphatischen Charakters steht, und R, Hydro- xyl, Alkoxy, Benzyloxy oder eine Gruppe -NH-R, wobei die in R gegebenenfalls vorhandene (n) Carb- oxylgruppe (n) verestert oder amidiert sein kann (können), bedeutet, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches oder optisch aktives Phenylessigsäureamid der allgemeinen Formel EMI10.2 worin R und R, obige Bedeutung haben, und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet,

   oder ein Salz davon mit einem Anilin der Formel EMI10.3 oder mit einem Salz davon in Gegenwart von Kupfer und/oder einer Kupfer-I-Verbindung kondensiert und gegebenenfalls einen erhaltenen Alkylester (R, = Alkoxy) verseift oder einen erhaltenen Benzylester (R, = Benzyloxy) entbenzyliert und/oder einen erhaltenen Cysteinester zum Cystinester oxydiert und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die Säure umwandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der Formel (II) einsetzt, worin Hal Jod bedeutet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formel (II) solche der allgemeinen Formel EMI10.4 <Desc/Clms Page number 11> worin Hal die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R2 Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Mercapto, Niederalkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkoxyteil, Carbamoyl oder Phenyl, substituiertes Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und RI Hydroxy, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -NH-R bedeutet, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeu- tung hat, oder deren Salze einsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von D- (-)-N- { [2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-phenyl]- - acetyl}-glutaminsäuredimethylester, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid der Formel (II) D-(-)-N-[2-(2-Hal-Phenyl)-acetyl]-glutaminsäuredimethylester einsetzt, worin Hal die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von D- (-)-N- { [2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-phe- nyl]-acetyl}-glutaminsäure und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid der For- mel (II) D-(-)-N-[2-(2-Hal-Phenyl)-acetyl]-glutaminsäuredimethylester D-(-)-N-(2-(2-Hal-Phenyl)- - acetyl]-glutaminsäuredibenzylester oder D- (-)-N- [2- (2-HaI-PhenyI)-acetyl]-glutaminsäure oder ein Salz davon einsetzt, worin Hal die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, der im ersten Fall erhaltenen Dimethylester zur Säure verseift bzw. den im zweiten Fall erhaltenen Dibenzylester ent- benzyliert und gewünschtenfalls die erhaltene Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die Säure umwandelt.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von D- (+)-N- { [2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-phe- nyl]-acetyl}-glutaminäthylester, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amid der Formel (II) D-(+)-N-[2-(2-Hal-Phenyl)-acetyl]-glutaminäthylester oder ein Salz davon einsetzt, worin Hal die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

   7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von D-(-)-N-{[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phe- nyl]-acetyl}-glutamin und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel (II) D-(-)-N-[2-(2-Hal-Phenyl)-acetyl]-glutaminäthylester oder ein D- (-)-N- [2- (2-Hal-Phenyl)- - acetyl]-glutamin oder ein Salz davon einsetzt, worin Hal die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, den im ersten Fall erhaltenen Äthylester zur Säure verseift und gewünschtenfalls die erhalte- ne Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die Säure umwandelt.