EP0765318A1 - Verfahren zur herstellung von benzthiophenderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von benzthiophenderivaten

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Publication number
EP0765318A1
EP0765318A1 EP95921832A EP95921832A EP0765318A1 EP 0765318 A1 EP0765318 A1 EP 0765318A1 EP 95921832 A EP95921832 A EP 95921832A EP 95921832 A EP95921832 A EP 95921832A EP 0765318 A1 EP0765318 A1 EP 0765318A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
iii
alkyl
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP95921832A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Lutz Heuer
Heinz-Jürgen Wroblowsky
Reinhard Lantzsch
Hans-Ludwig Elbe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP0765318A1 publication Critical patent/EP0765318A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Definitions

  • the application relates to a process for the preparation of specially substituted benzthiophene derivatives of the general formula (I)
  • R 2 represents H, methyl or halogen.
  • the benzothiophene derivatives of the formula (I) are known and are used as intermediates for the preparation of known pharmaceuticals, plants and materi al protective agents.
  • Alkyl here and in the following preferably represents straight-chain, branched or cyclic alkyl, which is optionally interrupted by one or two oxygen atoms, for example methyl, ethyl, n-, i-propyl, n-, i-, s-, t- Butyl, n-, i-, s-, t-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl or their branched structural isomers and for cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclododecyl.
  • Aryl represents substituted phenyl or naphthyl with 1 to 3 methyl, halogen and / or methoxy substituents.
  • Halogen stands for F, Cl, Br, I.
  • R 1 is methyl or NH-C r C 20 alkyl, NH-aryl and
  • R 2 H mean.
  • R 2 H mean.
  • the compounds of the formula (II) are commercially available or can be prepared by known processes.
  • R 3 represents hydrogen, C r C 6 alkyl, preferably hydrogen, methyl or ethyl, with compounds of the formula (V)
  • reagents such as H 2 S, NaHS, KHS, Na 2 S, K 2 S, FeS, potassium disulfide, sodium disulfide, sodium polysulfide, potassium polysulfide, Na 2 S 2 O 3 , ammonium sulfide, polysulfide, disulfide, dithiocarbonate.
  • the required thiol of the formula (III) can be prepared separately and added to the reaction according to the invention in isolated or enriched form or as a crude product in solution or as an oil.
  • the thiol can also be prepared in situ and then directly, i.e. processed in the form of a one-pot reaction. The latter is particularly useful if the reaction is carried out continuously.
  • the invention therefore relates to processes for the preparation of compounds of the formulas (I) and (Ia), starting from compounds of the formulas (II) and either (III) or from compounds of the formulas (IV) and (V) or (VI) .
  • the reaction temperature for the reaction of the compounds of the formulas (II) and (III) depends on the base used and the desired reaction rate.
  • the process is preferably carried out at from 20 ° C. to 200 ° C., but in particular at 60 ° C. to 180 ° C., preferably at 80 ° C. to 160 ° C. and particularly preferably at 100 ° C. to 140 ° C.
  • the ratio of (III) to (II) is generally 1: 3 to 3: 1, preferably 1: 1 to 2: 1, particularly preferably 1.1: 1 to 1.8: 1.
  • the ratio of (III) to the added base is generally 1: 3 to 3: 1, preferably 1: 1 to 2: 1, particularly preferably 1.1: 1 to 1.8: 1. If alkali metal sulfides or hydrogen sulfides are used, larger excesses of base can also be used, in particular if the same base is also used for the preparation of (III) or for the cleavage of polysulfides to (III).
  • Suitable basic compounds are, for example, basic salts, oxides, hydrides, hydroxides and alcoholates.
  • Examples include: lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, rubidium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, strontium hydroxide, barium hydroxide, lithium oxide, sodium peroxide, potassium oxide, potassium peroxide, calcium oxide, strontium oxide , Lithium carbonate, lithium bicarbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, rubidium carbonate, rubidium bicarbonate, cesium bicarbonate, cesium carbonate, lithium cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, rubidium cyanide, ammonium bicarbonate, ammonium carbonate, ammonium polysulfide sulfide, potassium sulfate sulfate sulfide, sodium sulfide, sodium disulfide, sodium polysulfide, sodium hydrogen sulfide and / or their naturally occurring or synthetically obtainable mixtures,
  • alkali carbonates, alkali hydrogen carbonates, alkaline earth oxides, alkali sulfides, alkali hydrogen sulfides are preferred.
  • the basic reacting compounds can be used in anhydrous form or, in the case of salts which crystallize with water of hydration, also in hydrogenated form.
  • Anhydrous compounds are preferably used.
  • auxiliary bases i.e. in the presence of further bases, for example in an amount of less than 0.5 mol, based on the base used.
  • auxiliary bases are: halides of alkali metals, zeolites, potassium acetate, potassium formate, sodium acetate, titanium alcoholates, titanium acid amides, amidine bases or guanidine bases such as 1,5-diazabicyclo (4.3.0) non-5-ene (DBN) , l, 8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene (DBU), 7-methyl-l, 5,7-triazabicyclo (4.4.0) dec-5-ene (MTBD), cyclohexyl-tetrabutylguanidine, cyclo - Hexyl-tetramethylguanidine, N, N, N, N-tetramethyl-1, 8-naphthalenediamine, pentamethylpiperidine, N, N-dimethylaminopyridine, N-butyl-tetraethylguanidine, Nt-butyl-N ', N'-diethylformamidine,
  • Metal catalysts such as the complexes of the salts of Cu, Ni, Pd, Pt or Fe are also used as auxiliary substances. These catalysts are added in 0.01 to 10 mol%. P (Ph) 3 and the like are found as ligands and counterions are used Halogens, sulfates or phosphates use. The metals are zero, one, two or three-valued.
  • solvents or diluents are used in such an amount that the reaction mixture remains readily stirrable throughout the process.
  • the preferred solvents are: hydrocarbons such as petroleum ether, benzene, toluene, chlorobenzene, dichlorobenzene, hexane, cyclohexane, methane clohexane, pentane, heptane, octane and technical hydrocarbon mixtures, for example so-called white spirits with components with boiling points in the range from, for example, 40 to 250 ° C, ethers such as dimethyl, diethyl, dipropyl, diisopropyl, dibutyl, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and polyethers of ethylene oxide and / or propylene oxide, amines such as trimethyl, triethyl,
  • the process according to the invention can also be carried out without solvent or in water, in particular if auxiliaries suitable for phase transfer reactions are added, such as quaternary ammonium salts, polyvinylpyrrolidone, trioctylphosphine oxide and / or acetylacetone.
  • auxiliaries suitable for phase transfer reactions such as quaternary ammonium salts, polyvinylpyrrolidone, trioctylphosphine oxide and / or acetylacetone.
  • Auxiliaries such as cryptands, for example crown ethers or polyethers, can also optionally be added as complexing agents.
  • cryptands for example crown ethers or polyethers
  • mixtures of solvents can also be used in the process according to the invention.
  • N-methylpyrrolidone N-methylcaprolactam
  • dimethylacetamide dimethylformamide
  • dimethyl sulfoxide which surprisingly lead to particularly good yields of the target compound.
  • reaction mixture can be brought to the desired reaction temperature before or after the addition of the individual components. Preference is given to heating the solvent / starting material III mixture and adding the compound of the formula (II) or the base and adding the missing component in portions at the reaction temperature or combining all the components and heating to the reaction temperature.
  • a thiol is used in the reaction, the use of a protective gas atmosphere is useful. Hydrogen sulfide, nitrogen, argon or carbon dioxide are suitable for this. When working in large reaction vessels, the use of protective gas can also be dispensed with.
  • reaction is usually complete between 5 minutes and 480 hours after the reaction temperature has been reached. Because of the time / space yield, higher reaction temperatures with reaction times between 10 minutes and 5 hours are preferred.
  • the mixture can be worked up. In principle, there are various ways of doing this.
  • the sales that are obtained in the process described above are usually 100%.
  • the thiol (III) can be prepared from the thiol (IV).
  • the reaction is carried out analogously to the manner given in EP 342 115 or EP 126 013. It is expedient to work either without or in the solvent of the process according to the invention.
  • Components (IV) and (V) can be used in a ratio of 1: 2 to 2: 1, but preferably from 0.8 to 1.2, particularly preferably from 0.9 to 1.1.
  • diluents and entraining agents such as toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene etc. are used.
  • the reaction is optionally also carried out catalytically, in particular by base or acid catalysis with HC1, H 2 S0 4 , NaOH, KOH or the bases and auxiliary bases for the subsequent reaction.
  • the thiol (III) is prepared from the chloroacetamide (VI) using the reagents mentioned above.
  • the preparation of Bunte salts with Na 2 S 2 O 3 or the reaction with thiourea derivatives which give the thiol (III) after cleavage are also possible (Houben Weyl, preparation of mercaptones and thiophenols or in DE 2 832 977).
  • the thiol (III) can also be analogous to the regulations in J. pract. Chemie, 74, 25 (1906); 66, 174 (1902) or 153, 67 (1939) with alkali or ammonium rhodenide according to the following equation.
  • the last reaction step can also be carried out in a solvent which is used for the process according to the invention and (III) can then be reacted further in situ.
  • the following examples serve to illustrate the invention and are not intended to limit its scope.
  • the specified levels of target compound are obtained by calibrated HPLC measurements.
  • the hydrolysis of the amides mentioned above gives the free benzothiophenecarboxylic acid, which has pharmaceutical applications (US Pat. No. 4,101,668). example 1
  • 173 g III obtained from the refluxed mixture of one mole of cyclohexyl and 2-mercaptoacetic acid methyl ester and distilling off the resulting methanol, are initially charged in 500 ml of DMF (dimethylformamide) and, after stirring for one hour at 25 ° C., reduced pressure. After adding 400 ml of DMF, 138 g of K 2 CO 3 (potassium carbonate) are added and 70.3 g of 2-chlorobenzaldehyde are quickly added dropwise at 120 ° C. to 140 ° C. 39.3 g of volatile components are now condensed and stirred at 150 to 155 ° C for 2 h. After the volatile components have been driven off at about 1 mm, 650 ml of toluene are added and refluxed after adding charcoal. Filtration and crystallization successively result in three crystal batches.
  • DMF dimethylformamide
  • A Rotate the mixture in an oil pump vacuum ( ⁇ PV) down to 0% solvent content, with dist.
  • Pick up H 2 O process with Ultra-Turrax, decant and add acetone to the remaining organic viscous phase, process with Ultra-Turrax, suction-extract crystals, rinse with CH 2 CL 2 and rotate in together with the mother liquor (ML).
  • Extract H 2 O dry organic phase, spin in, dry public transport. Discard all aqueous phases.
  • H Identical to variant D, but CH 2 Cl 2 / dest. H 2 O crystals, vacuum and dry. Dry the organic phase, rotate in, process the RS with cyclohexane using an Ultra-Turrax, vacuum off the crystals, dry, rotate in the ML, discard the aqueous phases.
  • the contaminated crystals can be recrystallized from toluene.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Die Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von speziell substituierten Benzthiophenderivaten der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung von entsprechend substituiertem ortho-Chlorbenzalehyd mit entsprechenden Mercaptoessigsäureestern in Gegenwart von Base.

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzthiophenderivaten
Die Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von speziell substituierten Benzthiophenderivaten der allgemeinen Formel (I)
wobei
R1 CrC6-Alkyl, NH-CrC20-Alkyl, N(CrC20-Alkyl)2, N(C--C20-Alkyl) (CrC10-Alkyl), NH-Aryl, NH-Benzyl und
R2 H, Methyl oder Halogen bedeutet.
Die Benzthiophenderivate der Formel (I) sind bekannt und finden Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von bekannten Pharmaka, Pflanzen- und Materi al Schutzmittel .
Wege zur Herstellung von Benzthiophenderivaten sind ebenfalls bekannt und werden z.B. in EP-568 289, Tetrahedron Lett. 33, 7499 (1992), Tetrahedron 39, 4153 (1983), J. Org. Chem., 37, 3224 (1972), US-5 169 961, EP-572 712 und J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1984. 385 beschrieben. Sie zeichnen sich alle durch nicht befriedigende Ausbeuten und/oder schlechte Zugänglichkeit der Edukte sowie durch besondere Anforderungen an die Apparatur aus. Gegenstand der Anmeldung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindung der Formel (III)
mit einem Aldehyd der Formel (II)
in Gegenwart einer Base umsetzt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können anschließend, gegebenen¬ falls auch ohne Zwischenisolierung, d.h. in Form einer Eintopfreaktion zu den bekannten Sulfonen der Formel (Ia)
oxidiert werden.
Alkyl steht hier und im folgenden vorzugsweise für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis zwei Sauerstoff atome unterbrochen ist, z.B. für Methyl, Ethyl, n-, i-Propyl, n-, i-, s-, t-Butyl, n-, i-, s-, t- Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl oder ihren ver¬ zweigten Strukturisomeren sowie für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclododecyl. Aryl steht für substituiertes Phenyl oder Naphthyl mit 1 bis 3 Methyl-, Halogen- und/oder Methoxysubstituenten.
Halogen steht für F, Cl, Br, I.
Bevorzugt werden Verbindungen hergestellt, in denen
R1 Methyl oder NH-CrC20-Alkyl, NH-Aryl und
R2 H bedeuten.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen hergestellt, in denen
R1 NH-CrC10-Alkyl und
R2 H bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt wird die Verbindung, in der
R" = H sind, hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (II) sind komerziell erhältlich oder nach bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel (III) werden erhalten, indem man z.B. Verbindun¬ gen der Formel (IV)
in denen R3 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, mit Verbindungen der Formel (V)
HR1 (V)
umsetzt, oder
Verbindungen der Formel (VI)
mit Reagenzien wie H2S, NaHS, KHS, Na2S, K2S, FeS, Kaliumdisulfid, Natriumdisulfid, Natriumpolysulfid, Kaliumpolysulfid, Na2S2O3, Ammonium¬ sulfid, -polysulfid, -disulfid, -dithiocarbonat.
umsetzt.
Das benötigte Thiol der Formel (III) kann dabei separat hergestellt werden und in isolierter oder angereicherter Form oder als Rohprodukt in Lösung oder als Öl der erfindungsgemäßen Reaktion zugefügt werden. Das Thiol kann aber auch in situ präpariert werden und dann direkt, d.h. in Form einer Eintopfreaktion weiterverarbeitet werden. Letzteres ist besonders dann von Nutzen, wenn die Reaktion kontinuierlich durchgeführt wird.
Die Erfindung betrifft daher Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) und (la), wobei man von Verbindungen der Formeln (II) und entweder (III) oder von Verbindungen der Formeln (IV) und (V) oder (VI) ausgeht. Die Reaktionstemperatur für die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (III) ist abhängig von der verwendeten Base und der gewünschten Reak¬ tionsgeschwindigkeit. Vorzugsweise wird bei Temperaturen von 20°C bis 200°C gearbeitet, insbesondere wird aber bei 60°C bis 180°C, bevorzugt bei 80°C bis 160°C und besonders bevorzugt bei 100°C bis 140°C gearbeitet.
Das Verhältnis von (III) zu (II) beträgt im allgemeinen 1:3 bis 3:1, bevorzugt 1 : 1 bis 2:1, besonders bevorzugt 1,1 : 1 bis 1,8:1.
Das Verhältnis von (III) zur zugesetzten Base beträgt im allgemeinen 1:3 bis 3:1, bevorzugt 1 :1 bis 2:1, besonders bevorzugt 1,1:1 bis 1,8:1. Im Falle der Ver- wendung von Alkalimetallsulfiden oder Hydrogensulfiden können auch größere Überschüsse an Base eingesetzt werden, insbesondere wenn dieselbe Base auch für die Herstellung von (III) oder für die Spaltung von Polysulfiden zu (III) verwendet wird.
Es ist ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, daß man in Gegen- wart einer oder mehrerer basischen Verbindungen der Elemente Lithium, Natrium, Magnesium, Kalium, Kalzium, Rubidium, Strontium, Cäsium, Barium und/oder des Ammoniums arbeitet. Als basische Verbindungen kommen z.B. basisch reagierende Salze, Oxide, Hydride, Hydroxide und Alkoholate in Frage. Beispiels¬ weise seien genannt: Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydfid, Kalziumhydrid, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Rubidiumhydroxid, Magne¬ siumhydroxid, Kalziumhydroxid, Strontiumhydroxid, Bariumhydroxid, Lithium¬ oxid, Natriumperoxid, Kaliumoxid, Kaliumperoxid, Kalziumoxid, Bariumoxid, Magnesium oxid, Strontiumoxid, Lithiumcarbonat, Lithiumhydrogencarbonat, Na- triumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencar- bonat, Rubidiumcarbonat, Rubidiumhydrogencarbonat, Cäsiumhydrogencarbonat, Cäsiumcarbonat, Lithiumcyanid, Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Rubidiumcyanid, Ammoniumhydrogencarbonat, Ammoniumcarbonat, Ammoniumpolysulfid, Ammo- niumcarbamat, Kaliumdisulfid, Kaliumpolysulfid, Kaliumsulfit, Kaliumhydrogen- sulfid, Natriumsulfid, Natriumdisulfid, Natriumpolysulfid, Natriumhydrogensulfid und/oder deren natürlich vorkommende oder synthetisch erhältliche Gemische, wie beispielsweise Dolomit oder Magnesiumoxidcarbonat und/oder Verbindungen, die Natrium- oder Kaliummetall auf den entsprechenden Carbonaten in dispergierter - 6
Form enthalten sowie die Alkoholate von Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium oder Aluminium mit den Alkoholen Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, Butanol, iso-Butanol, sec-Butanol, tert.-Butanol, Pentanol, iso-Pentanol, neo- Pentanol, sec-Pentanol, iso-Pentanol, Amylalkohol.
Bevorzugt sind die Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate, Erdalkalioxide, Alkalisulfide, Alkalihydrogensulfide.
Die basisch reagierenden Verbindungen können in wasserfreier Form oder, soweit es sich um Salze handelt, die mit Hydratwasser kristallisieren, auch in hydrierter Form eingesetzt werden. Bevorzugt werden wasserfreie Verbindungen eingesetzt.
Man kann das erfindungsgemäße Verfahren gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsbasen durchführen, d.h. in Gegenwart von weiteren Basen, beispielsweise in einer Menge von weniger als 0,5 Mol, bezogen auf die eingesetzte Base.
Als solche Hifsbasen kommen beispielsweise in Frage: Halogenide von Alkalimetallen, Zeolithe, Kaliumacetat, Kaliumfoπniat, Natriumacetat, Titanalko- holate, Titansäureamide, Amidinbasen oder Guanidinbasen wie 1,5-Diazabi- cyclo(4.3.0)non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en (DBU), 7-Methyl- l,5,7-triazabicyclo(4.4.0)dec-5-en (MTBD), Cyclohexyl-tetrabutylguanidin, Cyclo- hexyl-tetramethylguanidin, N,N,N,N-Tetramethyl- 1 ,8-naphthalindiamin, Penta- methylpiperidin, N,N-Dimethylaminopyridin, N-Butyl-tetraethylguanidin, N-t- Butyl-N',N'-diethylformamidin, Tetramethylguanidin, Tetraethylguanidin, N-t- Butyl-N',N'-dimethylacetamidin, N-Cyclohexyl-tetraethylguanidin und N-t-Butyl- tetraethylguanidin sowie l,4-Diazabicyclo(2.2.2)octan (DABCO), tertiäre Amine wie Triethylamin, Trimethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Tetramethyl- ethylendiamin, primäre und sekundäre Amine gleicher Struktur wie das zur Umsetzung eingesetzte Amin, Alkyl- und Arylmetallverbindungen wie Butyl-, Methyl-, Phenyl- und Neoprylithium, sowie Grignardreagentien.
Als Hilfsstoffe finden auch Metallkatalysatoren wie die Komplexe der Salze des Cu, Ni, Pd, Pt oder Fe Verwendung. Diese Katalysatoren werden in 0,01 bis 10 Mol-% zugegeben. Als Liganden finden P(Ph)3 und ähnliche, als Gegenionden Halogene, Sulfate oder Phosphate Verwendung. Die Metalle sind dabei null-, ein-, zwei- oder dreiwertig.
Im allgemeinen ist es vorteilhaft, das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart von Lösungsmitteln bzw. Verdünnungsmittel durchzuführen. Lösungsmittel werden dabei in einer solchen Menge eingesetzt, daß das Reaktionsgemisch während des ganzen Verfahrens gut rührb.ar bleibt. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise in Frage: Kohlenwasserstoffe wie Petrolether, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Hexan, Cyclohexan, Methancyclohexan, Pentan, Heptan, Octan und technische Kohlenwasserstoffgemische, beispielsweise sogenannte White Spirits mit Komponenten mit Siedepunkten im Bereich von beispielsweise 40 bis 250°C, Ether wie Dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Methyl-t- Butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und Polyether des Ethylenoxids und/oder Propylenoxids, Amine wie Trimethyl-, Triethyl-, Tripropyl-, Tributylamin, n- Methylmorpholin, Pyridin und Tetramethylethylendiamin, Ester wie Methyl-, Ethyl- und Butylacetat, sowie Dimethyl-, Dibutyl- und Ethylencarbonat, Nitroverbindungen wie Nitromethan, Nitroethan, Nitropropan und Nitrobenzol, Nitrile wie Acetonitril, Propionitril und Benzonitril sowie Verbindungen wie Tetrahydrothiophendioxid und Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfoxid, Propyl- sulfoxid, Benzylmethylsulfoxid, Diisobutylsulfoxid, Dibutylsulfoxid, Diiso- amylsulfoxid, Ketone wie Aceton, Methylbutylketon und Methyl ethylketon, Polyether des Ethylenoxids und/oder Propylenoxids und N-Methylpyrrolidon, N- Methylcaprolactam, l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidin, Octylpyr- rolidon, Octylcaprolactam, 1,3 -Dimethyl -2-imidazolindion, Dimethylformamid, Di- methylacetamid, Formamid, Diethylformamid, N-Formylpyrolidin, N-Formyl- morpholin, N-Formylpiperidin, N,N'-l,4-Diformylpiperazin, Dipropylformamid und Dibutylformamid.
Man kann das erfindungsgemäße Verfahren aber auch ohne Lösungsmittel oder aber in Wasser durchführen, insbesondere dann, wenn man für Phasen-Transfer- Reaktionen geeignete Hilfsstoffe zusetzt, wie beispielsweise quartäre Ammo- niumsalze, Polyvinylpyrrolidon, Trioctylphosphinoxid und/oder Acetylaceton.
Es können ferner gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Kryptanden, z.B. Kronenether oder Polyether als Komplexbildner zugefügt werden. Selbstverständlich kann man in das erfindungsgemäße Verfahren auch Gemische von Lösungsmitteln einsetzen.
Folgende Lösungsmittel sind besonders bevorzugt: N-Methylpyrrolidon, N- Methylcaprolactam, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, welche überraschenderweise zu besonders guten Ausbeuten der Zielverbindung führen.
Werden die Komponenten (II), (III) und Base vereint, sind prinzipiell alle Möglichkeiten einer Reihenfolge der Zugabe möglich. Bevorzugt ist das Vorlegen von (III) im Lösungsmittel und die Zugabe der Base und/oder vice versa des o- Chlorbenzaldehyds (II). Dabei kann das Reaktionsgemisch vor oder nach Zugabe der Einzelkomponenten auf die gewünschte Reaktionstemperatur gebracht werden. Bevorzugt ist das Aufheizen des Lösemittel/Edukt-III-Gemischs und Zugabe von der Verbindung der Formel (II) oder der Base und portionsweises Zugeben der fehlenden Komponente bei der Reaktionstemperatur oder das Zusammengeben aller Komponenten und das Aufheizen auf die Reaktionstemperatur.
Da bei der Reaktion ein Thiol Verwendung findet, ist das Benutzen einer Schutzgasatmosphäre nützlich. Hierzu eignen sich Schwefelwasserstoff, Stickstoff, Argon oder Kohlendioxid. Bei der Arbeit in großen Reaktionsgefäßen kann aber auch auf die Verwendung von Schutzgas verzichtet werden.
Die Reaktions ist, je nach Fahrweise verschieden, in der Regel zwischen 5 Minuten und 480 Stunden nach Erreichen der Reaktionstemperatur beendet. Bevorzugt sind hier - der Zeit/Raum-Ausbeute wegen - höhere Reaktions¬ temperaturen mit Reaktionszeiten zwischen 10 Minuten und 5 Stunden.
Nachdem die Reaktion beendet ist, kann das Gemisch aufgearbeitet werden. Dazu bieten sich prinzipiell verschiedene Wege an.
a) Abkühlen und Einrühren des Gemischs in Wasser. Die Zielverbindung wird dann, gegebenenfalls nach Animpfen, als Feststoff abgesaugt. b) Abdestillieren eines Teils bis nahezu alles Lösungsmittel zwecks Wiedergewinnung derselben und Verrühren des Rückstands mit Wasser oder Verwenden des Rückstands für weitere Reaktionen (so z.B. Oxidation mit Wasserstoffperoxid).
c) Abkühlen der Mischung und Isolation der sich abscheidenden Kristalle durch Filtration. Die Mutterlauge kann in vielen Fällen wieder für die gleiche Reaktion verwendet werden.
Die Umsätze, die bei dem oben beschriebenen Verfahren erhalten werden liegen in der Regel bei 100 %.
Die Herstellung des Thiols (III) kann aus dem Thiol (IV) erfolgen. Die Reaktion erfolgt analog der in EP 342 115 oder EP 126 013 angegebenen Weise. Dabei wird zweckmäßigerweise entweder ohne oder aber in dem Lösungsmittel des erfindunggemäßen Verfahrens gearbeitet. Die Komponenten (IV) und (V) können im Verhältnis 1:2 bis 2:1, bevorzugt aber von 0,8 bis 1,2, besonders bevorzugt von 0,9 bis 1,1 eingesetzt werden. Bei der Abspaltung von Wasser (R3=H) finden Verdünnungs- und Schleppmittel wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol etc. Verwendung.
Ohne Lösungsmittel arbeitet man bevorzugt von 20°C bis zum Siedepunkt des Gemischs, mit Lösungsmittel beim Siedepunkt des Gemischs. Vorzugsweise wird der entstehende R3OH aus dem Reaktionsgemisch mittels Destillation entfernt. Da das Thiol oxidationsempfindlich ist, wird auch hier vorzugsweise unter o.g. Schutzgasen gearbeitet. Die Reaktion wird gegebenenfalls auch katalytisch, insbesondere durch Basen- oder Säurekatalyse mit HC1, H2S04, NaOH, KOH oder den Basen und Hilfsbasen für die Folgereaktion durchgeführt.
Die Herstellung des Thiols (III) aus dem Chloracetamid (VI) erfolgt mit den obengenannten Reagenzien. Dabei ist das Arbeiten mit Sulfiden in den für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzten Lösungsmitteln, vorzugsweise unter Verwendung von H2S bevorzugt. Aber auch die Herstellung von Bunte-Salzen mit Na2S2O3 oder die Reaktion mit Thioharnstoffderivaten, welche nach Spaltung das Thiol (III) ergeben sind möglich (Houben Weyl, Herstellung von Mercaptonen und Thiophenolen oder in DE 2 832 977).
Das Thiol (III) kann aber auch analog den Vorschriften in J. pract. Chemie, 74, 25 (1906); 66, 174 (1902) oder 153, 67 (1939) mit Alkali- oder Ammoniumrhodenid nach der folgenden Gleichung erhalten werden.
Base
Da für diese Reaktion eine Base verwendet wird, kann der letzte Reaktionsschritt auch in einen Lösungsmittel durchgeführt werden, das für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet wird und (III) dann in situ weiter umgesetzt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Verdeutlichung der Erfindung und dienen nicht dazu, diese in ihre Anwendungsbreite einzuschränken. Die angegebenen Gehalte an Zielverbindung werden durch geeichte HPLC-Messungen erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I) mit R1 = Alkyl wie oben sind auch nach be¬ kannten Methoden (z.B. J. Heterocycl. Chem. 27, 1709 (1990)) durch die Reaktion mit Organometallverbindungen in die Verbindungen der Formel (I) mit R1 = Alkyl überführbar. Insbesondere gilt dies für R1 = Me, ausgehend von MeLi, MeMgBr, MeMgl, MeMgCl. Das Produkt ist ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Herstellung von Zileuton (s. Synth. Commen., 23, 743 (1993)). Die Hydrolyse der obengenannten Amide ergibt die freie Benzothiophencarbonsäure, welche pharma¬ zeutische Anwendungen besitzt (US 4 101 668). Beispiel 1
173 g III, gewonnen aus der für 1 h refluxierten Mischung aus je ein Mol Cyclohexyl und 2-Mercaptoessigsäuremethylester sowie abdestillieren des entstandenen Methanols, werden in 500 ml DMF (Dimethylformamid) vorgelegt und nach einer Stunde Rühren bei 25°C vermindertem Druck eingeengt. Nach Hinzufügen von 400 ml DMF werden 138 g K2CO3 (Kaiiumcarbonat) zugesetzt und bei 120°C bis 140°C zügig 70,3 g 2-Chlorbenzaldehyd zugetropft. Es werden nun 39,3 g flüchtige Komponenten kondensiert und bei 150 bis 155°C 2 h gerührt. Nach Vertreiben der flüchtigen Komponenten bei ca. 1 mm werden 650 ml Toluol zugesetzt und nach Zugabe von A-Kohle refluxiert. Filtration und Kristallisation ergibt sukzessive drei Kristallchargen.
A 94.4 g (40,9%ig) B 70,0 g (44,6%ig) C 24,9 g (47,6%ig)
∑! 82.5 g = 63,6 % der Theorie.
Folgende Aufarbeitungsvarianten führen zu ähnlichen Ergebnissen:
Aufarbeitungsvarianten
A: Einrotieren des Ansatzes im Ölpumpenvakuum (ÖPV) bis auf 0 % Lösungsmittelanteil, mit dest. H2O aufnehmen, per Ultra-Turrax bearbeiten, abdekantieren und die verbleibende organische viskose Phase mit Aceton versetzen, per Ultra-Turrax bearbeiten, Kristalle absaugen, Nutsche mit CH2CL2 spülen und zusammen mit der Mutterlauge (ML) einrotieren. Mit CH2Cl2/dest. H2O extrahieren, organische Phase trocknen, einrotieren, ÖPV-Trocknen. Alle wässrigen Phasen verworfen.
B: Identische Variante A, jedoch die ML nach Einrotieren mit Hexan/Aceton 1 : 1 per Ultra-Turrax bearbieten, Kristalle absaugen und trocknen
C: Identische Variante A, jedoch Kristalle aus Aceton-Bearbeitung und ein- rotiertes ML mit Toluol, ohne Aktiv(A)-Kohle umkristallisiert D: Einrotieren des Ansatzes bis auf 0 % Lösungsmittelanteil, mit CH2Cl2/dest. H2O per Ultra-Turrax extrahieren, organische Phase trocknen und einrotie¬ ren, wässrige Phase verwerfen, Kristalle trocknen.
E: Identische Variante D, jedoch keine Kristallisation des einrotierten organi- sehen Rückstandes (RS), daher Aufnahme des RS mit Cyclohexan, Bear¬ beitung mit Ultra-Turrax, Kristalle absaugen, mit CH2Cl2/dest. H2O extra¬ hieren, organische Phase trocknen, einrotieren. ML einrotieren, wässrige Phasen verwerfen.
F: Identische Variante D, jedoch da keine Kristallisation des Rückstandes Aufnahme mit Ethanol, auf Rückfluß erhitzen und Zugabe von dest. H2O in der Siedehitze, Kristalle absaugen, trocknen. ML einrotieren.
G: Ansatz bis auf 0 % Lösungsmittelanteil einrotieren, RS mit dest. H2O auf¬ nehmen, per Ultra-Turrax bearbeiten, Kristalle absaugen und am ÖPV trocknen, wässrige Phase verwerfen.
H: Identisch Variante D, jedoch fallen schon aus CH2Cl2/dest. H2O Kristalle aus, absaugen und trocknen. Organische Phase trocknen, einrotieren, RS mit Cyclohexan per Ultra-Turrax bearbeiten, Kristalle absaugen, trocknen, ML einrotieren, wässrige Phasen verwerfen.
I: Identische Variante F, jedoch fallen keine Kristalle aus, sondern es scheidet sich ein Öl ab.
Beispiel 2
Analog des Beispiels 1 werden folgende Varianten durchgeführt:
Base statt κ2co3 NaHC03 NaHS x H20 Na2S x 3 H20 K2C03
Lösungsmittel statt Vorlegen Vorlegen Vorlegen Vorlegen Vorlegen Vorlegen Vorlegen Vorlegen DMF III II III II III II III II
'DMSO
(Dimethylsulfoxid) 25 - 30 % 25 - 30 % 25 - 45 % 35 - 45 %
(Ausbeute)
DMF
(Dimethylformamid) 50 - 60 % 45 - 60 % 40 - 50 % 45 - 60 % 40 - 50 % 25 - 35 % I
(Ausbeute)
NMP
(N-Methylpyrrolidon) 50 - 65 % 45 - 60 % 50 - 65 % 25 - 35 % 60 - 70 %
(Ausbeute)
Beispiel 3
346 g III, gewonnen wie in Beispiel 1 werden 1 h bei 25°C in 1000 ml DMF gerührt und bei vermindertem Druck bei 60°C 104,6 g flüchtige Komponenten entfernt. Nach Zugabe von 276 g K2CO3 bei 40°C wird bei 140°C 140,6 g 2- Chlorbenzaldehyd zugesetzt. Man hält bei dieser Temperatur für 150 min, vertreibt dann die flüchtigen Komponenten unter vermindertem Druck und extrahiert mit DichlormethanAVasser. Nach Absaugen und einengen erhält man folgende Fraktion:
A 10,58 g (44,2%ig) B 149,15 g (73,6%ig) C 245,4 g (22,6%ig)
Σ 169,9 g (66 % der Theorie)
Die verunreinigten Kristalle lassen sich an Toluol Umkristallisieren.
Beispiel 4
346 g III (wie Beispiel 3) werden in 500 ml DMF gelöst bei 140°C zu einer
Suspension von 276 g K2CO3 und 140,6 g 2-Chlorbenzaldehyd in 500 ml DMF zugetropft. Nach 190 min 140°C wird wie in Beispiel 3 aufgearbeitet. Σ 130,2 g (50 % der Theorie).
Beispiel 5
98,9 g III (wie Beispiel 3) werden in 400 ml DMF gelöst bei 140°C und nach
Zusatz von 157,7 g K2CO3 mit 100 g 2,3-Dichlorbenzaldehyd versetzt. Nach Auf¬ arbeitung wie in Beispiel 3 werden 68 g (41 % der Theorie) an 7-Chlorbenz- thiophen-2-cyclohexylcarboxamid vom Schmelzpunkt 154 bis 155°C gewonnen.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
wobei
R1 CrC6-Alkyl, NH-CrC20- Alkyl, N(C1-C20-Alkyl)2, N(CrC20- Alkyl) (CrC10-Alkyl), NH-Aryl, NH-Benzyl und
R2 H, Methyl oder H∑ ogen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (III)
mit einem Aldehyd der Formel (II)
in Gegenwart einer Base umsetzt. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ohne Zwischenisolierung die Verbindungen der Formel (I) zu den Sulfonen der Formel (la)
oxidiert.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel herstellt, in denen
R1 Methyl oder NH-CrC20-Alkyl, NH-Aryl und
R2 H bedeuten.
Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (I) herstellt, in denen
R1 NH-CrC10-Alkyl und
R2 H bedeuten.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ver¬ bindung, in der
R2 = H sind, herstellt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 20°C bis 200°C durchführt. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der Verbindung der Formel (III) zu der Verbindung der Formel II und der Base jeweils 1 :3 bis 3:1 beträgt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel III in situ herstellt und ohne Zwischenisolierung mit den Verbindungen der Formel (II) weiterreagieren läßt.
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