KR101114538B1

KR101114538B1 - 온도 및 ｐＨ 민감성 고분자 코아를 함유한 마이크로 캡슐 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR101114538B1
Application number: KR1020090060753A
Authority: KR
Inventors: 김진철; 강미경; 서승리; 홍성경
Original assignee: 강원대학교산학협력단
Priority date: 2009-07-03
Filing date: 2009-07-03
Publication date: 2012-02-27
Also published as: KR20110003135A

Abstract

본 발명은 중심부인 코어와 그를 둘러싸는 벽제로 구성되는 마이크로 캡슐에 있어서,이소프로필아크릴아미드-메타크릴산의 공중합체 및 포집대상 물질을 마이크로 캡슐의 코어로 하고, 온도 및 pH의 변화에 의해 상전이가 나타나지 않는 비민감성 고분자를 코어를 둘러싸는 벽제로 하는 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산 중합체의 상전이 온도(LCST)보다 낮은 온도에서 목적 물질을 비교적 많이 방출하고 높은 온도에서 목적물질을 비교적 적게 방출하는 특징을 나타내고 pH에서 목적 물질을 비교적 적게 방출하고 높은 pH에서 목적물질을 비교적 많이 방출하는 특징을 나타내기 때문에 온도 및 pH 변화에 따라 방출하는 목적물질의 양을 조절할 수 있는바, 내부에 포집된 항암제, 항생제, 항진균제, 항박테리아제, 항산화제, 미백제, 소염제 등의 다양한 소수성, 친수성 생리활성 성분을 필요한 상황에 따라 선택적으로 외부에 방출시킬 수 있는 효과를 발휘한다.

마이크로 캡슐, 메타크릴산, 상전이, 폴리이소프로필아크릴아미드, pH

Description

온도 및 ｐＨ 민감성 고분자 코아를 함유한 마이크로 캡슐 및 그 제조방법 {Microcapsules containing cores of temperature-/pH-sensitive polymer and the method for production of the said microcapsules}

본 발명은 마이크로 캡슐 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 온도 및 pH 민감성 고분자(Temperature-/pH-sensitive polymer)와 포집대상물질로 구성된 코아(core)들을 함유한 마이크로 캡슐 (microcapsule)에 관한 것이다.

유효성분(active-ingredient)의 생리활성(biological activity)을 향상시키기 위하여 약물전달시스템(drug delivery system)에 대한 연구가 활발히 진행되고 있는데, 약물전달 시스템의 목적은 유효성분의 작용부위에서 생리활성을 극대화하는 것이다.

이와 같은 목적을 달성하기 위하여 약물전달 시스템은 서방성(slow release) 시스템, 제어방출(controlled release) 시스템, 타겟팅(targeting) 시스템으로 분류되어 연구되고 있다.

서방성 시스템은 유효성분의 생리활성이 장기간 지속되게 하기 위해서 유효성분을 서서히 방출하는 시스템이고, 제어방출 시스템은 온도, pH와 같은 외부자극의 변화에 반응하여 유효성분을 방출하는 시스템이며, 타겟팅 시스템은 유효성분의 작용부위(특정한 기관, 조직, 세포)에서만 약물을 방출시키는 시스템이다.

한편, 폴리이소프로필아크릴아미드(poly(N-isopropylacrylamide), PNIPAM)는 약 32℃에서 LCST(lower critical solution temperature)를 나타내는 열 민감성 고분자이다. LCST이하의 온도에서는 친수성을 나타내고, 수상에 용해되며, 수상에서 고분자 사슬은 펼쳐져 있다. LCST이상의 온도에서는 소수성을 나타내고, 수상에 용해되지 않으며, 수상에서 고분자 사슬은 수축되어 있다. 이와 같은 PNIPAM의 열적인 특성으로 인하여 상기에 기술한 약물전달 시스템은 LCST보다 높은 온도에서 상대적으로 많은 양의 약물을 방출하고 LCST보다 낮은 온도에서 약물을 거의 방출하지 않는다(이를 'positively controlled release'라고 함).

한편, 온도민감성 약물전달 시스템으로서 온도민감성 고분자가 코팅된 리포솜 (Biochimica et Biophysica Acta - Biomembranes, Volume 1416, Issues 1-2, 12 January 1999, Pages 239-250, Kenji Kono, Ryoichi Nakai, Keiji Morimoto, Toru Takagishi), 온도민감성 고분자를 함유한 큐빅상 (Journal of Industrial and Engineering Chemistry, Volume 13, Issues 3, 2007, Pages 380-386, Jae Hyung Choi, Hyeon Yong Lee, Jin-Chul Kim, Youn Cheol Kim), 온도민감성 고분자를 함유한 알지네이트 비드 (Journal of Applied Polymer Science, Volume 110, Issue 1, June 2008, Pages 117-123, Jae-Hyung Choi, Hyeon Yong Lee, Jin-Chul Kim), 온도 민감성 고분자로 구성된 하이드로겔 (Journal of Applied Polymer Science, Volume 74, Issue 10, September 1999, Pages 2457-2461, Jiadong Hua, Yinfeng Liu, Jun Hu, Qinque Wang, Zhenbang Gong, Xizhang Guo) 등이 있다 .

한편, 상기의 발명들은 온도 변화에 따라 목적물질을 방출시키는 것일 뿐 온도 및 pH 변화에 따라 목적성분을 방출하는 기술적 사상이 없을 뿐만 아니라, 기존에 이소프로필아크릴아미드(N-isopropylacrylamide, NIPAM)에 메타크릴산(methacrylic acid; MAA)를 공중합시킴으로써 온도에 대한 민감성 방출과 함께 pH에 대한 민감성 방출를 지닌 마이크로 캡슐에 대해서는 아직 개시된 적 없다.

이에 본 발명은 폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산 중합체 및 포집대상물질로 구성된 코아를 함유한 마이크로 캡슐을 제조함으로써 온도에 대한 민감성 방출거동을 나타낼 뿐만 아니라 pH에 대한 민감성 방출거동도 나타내는 마이크로 캡슐 및 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

상기의 목적을 달성하기 위해 본 발명은 중심부인 코어와 그를 둘러싸는 벽제로 구성되는 마이크로 캡슐에 있어서, 폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산의 공중합체 및 포집대상 물질을 마이크로 캡슐의 코어로 하고, 온도 및 pH의 변화에 의해 상전이가 나타나지 않는 비민감성 고분자를 코어를 둘러싸는 벽제로 하는 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐을 제공한다.

또한, 본 발명은 이소프로필아크릴아미드, 메타크릴산을 용매에 녹여 용액을 제조하는 단계(a); 상기 단계(a)로부터 수득한 용액을 가열하면서 라디칼 중합을 시킴으로써 폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산 중합체를 수득하는 단계(b); 상기 단계(b)로부터 수득한 폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산 중합체 및 포집대상물질을 물에 용해시킴으로써 수상을 제조하는 단계(c); 온도 및 pH의 변화에 의해 상전이가 나타나지 않는 비민감성 고분자를 유기용매에 용해시킴으로써 유상을 제조하는 단계(d); 상기 단계(c)로부터 수득된 수상을 단계(d)로부터 유상에 유화시킴으로써 에멀젼을 제조하는 단계(e); 및, 상기 단계(e)로부터 수득된 에멀젼을 분무건조하는 단계(f);를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐의 제조방법을 제공한다.

이하, 본 발명의 과제 해결 수단에 대해 상세히 설명하고자 한다.

본 발명은 온도 및 pH에 변화에 따라 목적물질의 방출을 제어할 수 있는 마이크로 캡슐을 제공하기 위해 반드시 중심부인 코어와 그를 둘러싸는 벽제로 구성되는 마이크로 캡슐에 있어서, 폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산의 공중합체 및 포집대상 물질을 마이크로 캡슐의 코어로 하고, 온도 및 pH의 변화에 의해 상전이가 나타나지 않는 비민감성 고분자를 코어를 둘러싸는 벽제로 한다.

한편, 비민감성 고분자는 온도 및 pH 변화에 상전이가 나타나지 않기 때문에 마이크로 캡슐의 코어인 포집대상 물질의 방출에 영향을 미치지 않으면서 마이크로 캡슐 형태를 유지한다.

한편, 비민감성 고분자는 특정 종류에 한정되는 것은 아니고, 온도 및 pH 변화에 민감하게 반응하지 않는 고분자라면 무방하나, 바람직하게는 에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 폴리ε-캡프로락톤(poly(ε-caprolactone)), 폴리락트산(poly(lactic acid)), 폴리글리코산(poly(glycolic acid)), 폴리락트산-코-글루코산(poly(lactic acid-co-glycolic acid)) 중 선택되는 어느 하나의 고분자인 것이 좋다.

한편, 본 발명은 온도 및 pH에 대한 민감성 고분자 코아를 함유한 마이크로 캡슐의 제조방법을 제공하는데, 이하 단계별로 세분화하여 설명하고자 한다.

단계(a); 이소프로필아크릴아미드, 메타크릴산을 용매에 녹여 용액을 제조하는 단계

본 단계(a)는 이소프로필아크릴아미드, 메타크릴산을 용매에 녹여 용액을 제조하는 단계이다.

폴리이소프로필아크릴아미드(poly(N-isopropylacrylamide), PNIPAM)는 약 32℃에서 상전이온도(low critical solution temperature; LCST)를 나타내는 열 민감성 고분자인데, 상전이 온도 이하에서는 수용성이고, 고분자 사슬이 팽윤되어 있지만, 상전이 온도 이상에서는 불용성이 되고 고분자 사슬이 수축한다.

한편, 온도 변화만으로 목적성분의 방출을 제어하는 것은 특정부위에서 목적성분의 방출을 효율적으로 제어하기 어렵기 때문에 본 발명은 온도 변화뿐만 아니라 pH 변화에도 민감한 마이크로 캡슐의 제조방법을 제공한다.

한편, 본 발명은 상기와 같은 온도에 대해 민감성인 이소프로필아크릴아미드를 이용하여 온도뿐만 아니라 pH에 변화에 따라 포집대상 물질의 방출량이 조절되는 마이크로 캡슐을 제조하기 위해 이소프로필아크릴아미드 뿐만 아니라 메타크릴산을 용매에 녹여 용액을 제조한다.

본 발명은 카르복실기를 함유하는 메타크릴산을 사용함으로써 pH에 대한 민감성인 마이크로 캡슐을 제조할 수 있다.

한편, 용매는 바람직하게 디메틸포름아미드(dimethylformamide), 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide), 디옥산(dioxane) 중 선택되는 어느 하나인 것이 좋다.

단계(b); 상기 단계(a)로부터 수득한 용액을 가열하면서 라디칼 중합을 시킴으로써 폴리이소프로필아크릴아미드 -메타크릴산 중합체를 수득하는 단계

본 단계(b)는 상기 단계(a)로부터 수득한 용액을 가열하면서 라디칼 중합을 시킴으로써 폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산 중합체를 수득하는 단계이다.

한편, 중합시 메타크릴산(MAA)의 함량은 바람직하게 1~30%(w/w)인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 2~20%(w/w), 가장 바람직하게는 5~15%(w/w)인 것이 좋다. 중합시 메타크릴산(MAA)의 함량이 1%(w/w) 미만일 경우에는 카르복실기의 함량이 적어서 pH 민감성이 나타나지 않고 30%(w/w)를 초과하는 경우에는 친수성이 너무 높아서 온도 민감성이 나타나지 않는다.

한편, 중합시 바람직하게는 중합개시제를 사용할 수 있는데, 중합개시제의 일예로는 아조비스이소부틸로니트릴(N,N'-azobisisobutyronitrile)이 있다.

한편, 중합은 바람직하게 50~90℃에서 10~14시간 동안 수행하는 것이 좋다.

단계(c); 상기 단계(b)로부터 수득한 폴리이소프로필아크릴아미드 -메타크릴산 중합체 및 포집대상물질을 물에 용해시킴으로써 수상을 제조하는 단계

본 단계(c)는 상기 단계(b)로부터 수득한 폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산 중합체 및 포집대상물질을 물에 용해시킴으로써 수상을 제조하는 단계이다.

한편, 폴리이소프로필아크릴아미드-메타아크릴산 중합체 수상은 바람직하게 폴리이소프로필아크릴아미드-메타아크릴산 중합체의 농도가 1~20%(w/w)인 것이 좋은데, 더욱 바람직하게는 2~5%(w/w)인 것이 좋다. 폴리이소프로필아크릴아미드-메타아크릴산 중합체가 1%(w/w) 미만일 경우에는 마이크로캡슐의 코아를 채우는 공중합체의 양이 적기 때문에 온도 및 pH에 대한 민감성 방출거동을 나타내지 못하고, 20%(w/w)를 초과하는 경우에는 안정한 에멀젼을 제조할 수 없다.

단계(d); 온도 및 pH 의 변화에 의해 상전이가 나타나지 않는 비민감성 고분자를 유기용매에 용해시킴으로써 유상을 제조하는 단계

본 단계(d)는 온도 및 pH의 변화에 의해 상전이가 나타나지 않는 비민감성 고분자를 유기용매에 용해시킴으로써 유상을 제조하는 단계이다.

한편, 비민감성 고분자를 용해시키는 유기용매는 특정 종류에 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 디클로로메탄, 헥산, 에틸 아세테이트 중 선택되는 어느 하나인 것이 좋다.

한편, 본 발명에서 사용된 비민감성 고분자는 바람직하게 에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 폴리ε-캡프로락톤(poly(ε-caprolactone)), 폴리락트산(poly(lactic acid)), 폴리글리코산(poly(glycolic acid)), 폴리락트산-코-글루 코산(poly(lactic acid-co-glycolic acid)) 중 선택되는 어느 하나 이상인 것이 좋다.

한편, 유상은 바람직하게 비민감성 고분자의 농도가 0.5~20%(w/w)인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 1.0~15.0%(w/w), 가장 바람직하게는 2~10%(w/w)인 것이 좋다. 비민감성 고분자의 농도가 0.5%(w/w) 미만일 경우에는 제조된 본 발명의 마이크로 캡슐 벽의 밀도가 너무 낮아서 수상에 분산할 경우 캡슐 형태가 유지될 수 없고, 20%(w/w)를 초과하는 경우에는 점도가 높아서 분무 건조하는데 어려움이 발생한다.

단계(e); 상기 단계(c)로부터 수득된 수상을 단계(d)로부터 수득된 유상에 유화시킴으로써 에멀젼을 제조하는 단계

본 단계(e)는 상기 단계(c)로부터 수득된 수상을 단계(d)로부터 수득된 유상에 유화시킴으로써 에멀젼을 제조하는 단계이다.

한편, 상기 단계(c)로부터 수득된 수상을 단계(d)로부터 수득된 유상에 유화시킬때 바람직하게 유화제를 사용할 수 있는데, 유화제는 가장 바람직하게 HLB(hydrophilic lipophilic) 넘버가 3.5~6인 것이 좋고, 그 일예로 arlacel 83, span 80, span 60이 있다.

한편, 유상의 사용량은 바람직하게 수상 1 중량부에 대해 1~50 중량부인 것이 좋은데, 더욱 바람직하게는 수상 1 중량부에 대해 2~30 중량부, 가장 바람직하게는 수상 1 중량부에 대해 3~10 중량부인 것이 좋다.

수상이 상기 부피 비율 범위보다 높을 때에는 안정한 에멀젼을 제조할 수 없고 상기 부피 비율 범위보다 낮을 때에는 캡슐 코아를 형성하는 폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산의 공중합체의 양이 너무 적어 온도 및 pH 민감성 방출거동이 나타나지 않는다.

단계(f); 상기 단계(e)로부터 수득된 에멀젼을 분무건조하는 단계

본 단계(f)는 상기 단계(e)로부터 수득된 에멀젼을 분무건조하는 단계이다.

한편, 분무 건조시 건조온도는 유상의 유기용매의 끊는 점과 수상의 물의 끊는 점보다 높아야 하는데, 온도가 유상의 유기용매의 끊는 점과 수상의 물의 끊는 점보다 미만일 경우에는 형성된 마이크로 캡슐이 완전히 건조되지 않기 때문에 뭉치게 된다.

한편, 포집대상물질로는 항암제, 항생제, 항진균제, 항박테리아제, 항산화제, 미백제, 소염제 등의 다양한 소수성, 친수성 생리활성 성분이 사용될 수 있다.

상기에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 마이크로 캡슐은 폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산 중합체의 상전이 온도(LCST)보다 낮은 온도에서 목적 물질을 비교적 많이 방출하고 높은 온도에서 목적물질을 비교적 적게 방출하는 특징을 나타내고 낮은 pH에서는 목적 물질을 비교적 적게 방출하고 높은 pH에서는 목적물질을 비교적 많이 방출하는 특징을 나타내기 때문에 온도 및 pH 변화에 따라 방출하 는 목적물질의 양을 조절할 수 있는바, 내부에 포집된 항암제, 항생제, 항진균제, 항박테리아제, 항산화제, 미백제, 소염제 등의 다양한 소수성, 친수성 생리활성 성분을 필요한 상황에 따라 선택적으로 외부에 방출시킬 수 있는 효과를 발휘한다.

이하, 본 발명의 내용을 하기 실시 예를 들어 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시 예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.

실시예 1 내지 4 : NIPAM 과 MAA 의 공중합체 합성

이소프로필아크릴아미드(N-isopropylacrylamide; 이하 'NIPAM'라고 칭함), 메타크릴산(methacrylic acid; 이하 'MAA'라고 칭함)를 디옥산(dioxane)에 녹이고 여기에 자유라디칼 중합개시제인 아조비스이소부틸로니트릴(azobisisobutyrronitrile, 이하 'AIBN'라고 칭함)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 약 70 ℃로 가열하여 약 12시간 동안 반응시켜서 NIPAM과 MAA의 공중합체(이하, 'P(NIPAM-MAA) 공중합체'라고 칭함)를 합성하였다.

단위: 중량%

구분	NIPAM	MAA	AIBN	디옥산
실시예 1	9.8	0.2	0.01	100에 대한 나머지
실시예 2	9.6	0.4	0.01	100에 대한 나머지
실시예 3	9.2	0.8	0.01	100에 대한 나머지
실시예 4	8.5	1.5	0.01	100에 대한 나머지

실험예 1 : 상전이온도 측정

상기 실시예 4에서 합성한 공중합체를 하이드리온 버퍼(Hydrion buffer; pH 3.0, pH 5.0, pH 7.0, pH 9.0)에 농도 2%가 되도록 용해시킨 후 온도증가에 따른 NIPAM-MAA 공중합체 용액의 탁도 변화를 적외선/가시광선 흡광도계(UV spectrophotometer, JENWAY6505)를 이용하여 600nm에서 측정하였다.

LCST(lower critical solution temperature)이하의 온도에서는 P(NIPAM-MAA) 공중합체가 수상에 용해되어 있기 때문에 용액이 투명하여 탁도(turbidity)가 거의 없다. 반면, LCST이상의 온도에서는 P(NIPAM-MAA) 공중합체가 수상에서 수축되어 용해되지 않기 때문에 용액이 반투명 내지 불투명하여 용액의 탁도가 높다. 따라서, 탁도가 증가하기 시작하는 온도가 LCST에 해당한다.

측정결과(도 1), 실시예 4가 녹아있는 수용액의 pH가 3,5,7,9일 때 탁도가 증가하기 시작하는 온도(LCST)는 약 25 ℃, 34 ℃, 41 ℃ 그리고 43 ℃ 이었다. 이와 같이 pH의 증가시 LCST가 증가하는 이유는 pH가 증가할수록 MAA에 있는 카르복실기의 이온화 정도가 증가하여 분자 내부의 정전기적 척력이 증가하기 때문이다.

실시예 5 내지 6 : 에멀젼의 수상 제조

실시예 4에서 합성한 P(NIPAM-MAA) 공중합체와 블루 덱스트란을 pH 7로 맞춰진 증류수에 표2와 같은 조성으로 녹였다. 블루 덱스트란은 고분자량의 염료로서 본 발명에서는 모델 약으로 사용하였다.

단위: 중량%

구분	실시예 4	블루덱스트란	증류수
실시예 5	3.0	1.0	100에 대한 나머지
실시예 6	6.0	1.0	100에 대한 나머지

실시예 7 내지 10 : 에멀젼의 유상 제조

에틸셀룰로오스와 Arlacel 83을 디클로로메탄에 표 3과 같이 용해시켰다. 에틸셀룰로오스는 분자의 형태가 온도와 pH 변화에 대하여 민감하지 않는 비민감성 고분자(insensitive polymer)로서 마이크로 캡슐의 캡슐벽을 형성하는 물질이고 Arlacel 83은 W/O 에멀젼을 안정화시켜 주는 유화제(emulsifier)이다.

단위: 중량%

구분	에틸셀룰로오스	Arlacel 83	디클로로메탄
실시예 7	4.0	0.25	100에 대한 나머지
실시예 8	8.0	0.25	100에 대한 나머지
실시예 9	4.0	0.5	100에 대한 나머지
실시예 10	8.0	0.5	100에 대한 나머지

실시예 11 내지 14: W/O 엘멀젼 제조

실시예 5 또는 실시예 6에서 제조한 수상을 실시예 8 또는 실시예 10에서 제조한 유상에 부피비가 1:4가 되도록 첨가한 후 균질 혼합기(homo-mixer)로 3000 rpm에서 균일화하여 W/O 에멀젼을 제조한다.

단위: 부피%

구분	실시예 5	실시예 6	실시예 8	실시예 10
실시예 11	20	-	80	-
실시예 12	20	-	-	80
실시예 13	-	20	80	-
실시예 14	-	20	-	80

실험예 2 : 에멀젼의 안정성 측정

실시예 11 내지 14의 에멀젼의 안정성을 10시간 동안 에멀젼의 상분리 현상을 관찰함으로써 평가하였다. 실시예 5의 수상을 사용하든지 실시예 6의 수상을 사용하든지 상관없이(수상에 녹아있는 고분자의 농도에 관계없이) 유상에 녹아있는 있는 Arlacel 83(유화제)의 농도가 0.5%로 비교적 높았을 때(실시예 10의 유상을 사용하였을 때) 상분리가 발생하지 않고 안정하였다. 즉 실시예 12와 실시예 14의 에멀젼은 상분리가 발생하지 않고 안정하였고 실시예 11과 실시예 13의 에멀젼은 상분리가 발생하였다.

실시예 15: 마이크로 캡슐 제조

실시예 14의 W/O 에멀젼을 분무건조기(BUCHI B-290, Switzerland)로 건조하여 P(NIPAM-MAA) 공중합체 코아를 함유한 마이크로 캡슐을 제조하였다. 분무온도 (inlet temperature)는 120℃, 흡입률(aspiration)은 100%, 펌핑(pumping)은 15%로 하였다.

도 2는 분무 건조하여 제조된 마이크로 캡슐의 전자현미경 사진이다. 사진 상에서 입자의 크기는 수십 마이크론-수백 마이크론이었다.

실험예 3: 온도변화에 따른 포집대상물질의 방출% 측정

0.3g의 건조 마이크로 캡슐을 20℃ , 40℃, 또는 45℃로 맞춰진 50mL의 하이드리온 버퍼(Hydrion buffer; pH 5.0)에 넣고 교반자를 이용하여 교반시켜 주었다. 2mL의 마이크로 캡슐 현탁액을 정해진 시간에 채취하여 주사기 필터(0.45 ㎛)를 이용하여 여과시켜 주었다. 방출되어 나온 블루 덱스트란의 양은 630nm에서 여과액의 흡광도를 측정함으로써 결정하였다.

측정결과(도 3), 60분 동안 20℃에서 방출된 양은 약 80%,. 40℃에서는 67%, 45℃에서는 55%로 온도가 증가할수록 방출%는 감소하는 것을 알 수 있었다. LCST보다 낮은 온도인 20 ^oC에서 블루덱스트란이 많이 방출되는 것은 그 온도에서 NIPAM 공중합체 사슬이 펼쳐진 형태(extended form)이어서 블루덱스트란과 상호작용이 약하기 때문이다. 반면, LCST보다 높은 온도인 40 ℃와 45 ℃에서 블루덱스트란이 비교적 적게 방출되는 것은 그 온도에서 NIPAM 공중합체 사슬이 수축한 형태(contracted form)이어서 블루덱스트란과의 얽힘(entanglement)이 강하기 때문이다.

실험예 4: pH 변화에 따른 포집대상물질의 방출% 측정

0.3g의 건조 마이크로 캡슐을 40℃로 맞춰진 50mL의 하이드리온 버퍼(Hydrion buffer; pH 3.0, pH 5.0, pH 7.0 또는 pH 9.0)에 넣고 교반자를 이용하여 교반시켜 주었다. 2mL의 마이크로 캡슐 현탁액을 정해진 시간에 채취하여 주사기 필터(0.45 ㎛)를 이용하여 여과시켜 주었다. 방출되어 나온 블루 덱스트란의 양은 630nm에서 여과액의 흡광도를 측정함으로써 결정하였다.

측정결과(도 4), 60분 동안 pH 3.0에서 방출된 양은 약 45%, pH가 5,7,9로 증가하였을때는 각각 64 %, 85 %, 95 %로 pH가 증가할 수록 방출은 촉진된다는 사실을 알 수 있었다.

상기와 같이 pH에 따라서 방출%가 조절될 수 있는 것은 실험예 1의 도 1에서와 같이 공중합체의 LCST가 pH 변화에 따라서 변화하기 때문이다.

상기 실험예 1 내지 4를 통해 본 발명의 마이크로 캡슐은 온도에 대한 민감성 방출 특성뿐만 아니라 pH에 대한 민감성 방출 특성을 나타낸다는 사실을 확인할 수 있었다.

도 1은 폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산 중합체(P(NIPAM-co-MAA)) 수용액의 온도변화와 pH 변화에 따른 탁도 변화를 나타낸 도이다.

도 2는 에멀젼을 분무건조하여 제조한 마이크로 캡슐의 전자현미경 사진이다.

도 3은 pH 5에서 마이크로 캡슐의 온도 의존성 방출 거동을 나타낸 도이다.

도 4는 40℃에서 마이크로 캡슐의 pH 의존성 방출 거동을 나타낸 도이다.

Claims

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이소프로필아크릴아미드, 메타크릴산을 용매에 녹여 용액을 제조하는 단계(a);

상기 단계(a)로부터 수득한 용액을 가열하면서 라디칼 중합을 시킴으로써 폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산 중합체를 수득하는 단계(b);

상기 단계(b)로부터 수득한 폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산 중합체 및 포집대상물질을 물에 용해시킴으로써 수상을 제조하는 단계(c);

온도 및 pH의 변화에 의해 상전이가 나타나지 않는 비민감성 고분자를 유기용매에 용해시킴으로써 유상을 제조하는 단계(d);

상기 단계(c)로부터 수득된 수상을 단계(d)로부터 유상에 유화시킴으로써 에멀젼을 제조하는 단계(e); 및,

상기 단계(e)로부터 수득된 에멀젼을 분무건조하는 단계(f);를 포함하고,

상기 비민감성 고분자는,

에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 폴리ε-캡프로락톤(poly(ε-caprolactone)), 폴리락트산(poly(lactic acid)), 폴리글리코산(poly(glycolic acid)), 폴리락트산-코-글루코산(poly(lactic acid-co-glycolic acid)) 중 선택되는 어느 하나의 고분자인 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐의 제조방법
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제3항에 있어서,

단계(a)에서 용매는,

디메틸포름아미드(dimethylformamide), 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide), 디옥산(dioxane) 중 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐의 제조방법
제3항에 있어서,

단계(b)의 중합시 메타크릴산의 함량은,

1~30%(w/w) 인 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐의 제조방법
제3항에 있어서,

단계(b)는,

중합시 중합개시제를 사용하는 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐의 제조방법
제7항에 있어서,

중합개시제는,

아조비스이소부틸로니트릴(N,N'-azobisisobutyronitrile)인 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐의 제조방법
제3항에 있어서,

중합은,

50~90℃에서 10~14시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐의 제조방법
제3항에 있어서,

단계(c)의 폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산 중합체 수상은,

폴리이소프로필아크릴아미드-메타크릴산 중합체의 농도가 1~20%(w/w)인 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐의 제조방법
제3항에 있어서,

단계(d)의 유상은,

비민감성 고분자의 농도가 0.5~20%(w/w)인 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐의 제조방법
제3항에 있어서,

단계(d)의 유기용매는,

디클로로메탄, 헥산, 에틸아세테이드 중 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐의 제조방법
제3항에 있어서,

단계(e)의 유상의 사용량은,

수상 1 중량부에 대해 1~50 중량부인 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐의 제조방법
제3항에 있어서,

단계(e)는,

유화제를 사용하는 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐의 제조방법
제14항에 있어서,

유화제는,

HLB(hydrophilic lipophilic) 넘버가 3.5~6인 것을 특징으로 하는 마이크로 캡슐의 제조방법