JPH0731673A - 生体吸収性高分子含有硬化型骨補填材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 生体内で連通気孔を形成することができ、骨
進入が可能である硬化型骨補填材を提供すること。 【構成】 α−リン酸三カルシウム及びリン酸四カルシ
ウムのうちの少なくとも一方を含み、Ｃａ／Ｐ比が１．
５〜２．０であるリン酸カルシウム系化合物を主成分と
する粉剤と、水、クエン酸水溶液等の硬化液とから成る
骨補填材において、少なくとも生体と接する表面付近に
乳酸−グリコール酸共重合体等の生体吸収性高分子物質
を含有することを特徴とする生体吸収性高分子含有硬化
型骨補填材である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、生体内で分解吸収され
る高分子物質を含み、連通気孔を形成しうる硬化型骨補
填材に関する。

【０００２】

【従来技術及びその問題点】リン酸カルシウム系化合物
の硬化体は、歯や骨の主成分と近似しているため、歯科
材料や骨補填材として有用であることが知られており、
その製造方法についても様々な検討がなされている。し
かしながら、従来の硬化体は、気孔径が１０〜２０μｍ
程度の独立気孔を有する構造であるため、硬化体内部へ
の骨進入が期待できないものであった。そこで、その外
表面と連通する気孔を有する硬化体を得るには、従来、
硬化体を形成してから機械的加工によって気孔を作成せ
ざるをえなかった。しかし、この方法では、骨欠損部の
形状に自在に順応しうるペースト状態等の未硬化状態で
の充填が不可能となるという欠点がある。

【０００３】

【発明の目的】本発明は、上記従来技術の欠点を解消
し、生体内で連通気孔を形成することができ、骨進入が
可能である硬化型骨補填材を提供することを目的とす
る。

【０００４】

【発明の概要】本発明者らは、骨補填材の少なくとも生
体と接触する表面付近に生体吸収性高分子物質を含有さ
せておくことにより上記目的を達成しうることを見出し
た。本発明はこのような知見に基づいて完成したもので
ある。すなわち、本発明の硬化型骨補填材は、α−リン
酸三カルシウム及びリン酸四カルシウムのうちの少なく
とも一方を含み、Ｃａ／Ｐ比が１．５〜２．０であるリ
ン酸カルシウム系化合物を主成分とする粉剤と、硬化液
とから成る骨補填材において、該骨補填材の少なくとも
生体と接する表面付近に生体吸収性高分子物質を含有す
ることを特徴とする。

【０００５】本発明の硬化型骨補填材において、粉剤は
上記のように、α−リン酸三カルシウム及びリン酸四カ
ルシウムのうちの少なくとも一方を含み、Ｃａ／Ｐ比が
１．５〜２．０であるリン酸カルシウム系化合物を主成
分とするものである。換言すれば、本発明において使用
する粉剤は、α−リン酸三カルシウム若しくはリン酸四
カルシウム又はこれらの混合物を必須成分として含むも
のであり、場合によりさらにハイドロキシアパタイトあ
るいはβ−リン酸三カルシウムを含んでいてもよいが、
α−リン酸三カルシウム及び／又はリン酸四カルシウム
を全体の１／３以上含むことを必要とする。これらの成
分が１／３未満であると、組成物が充分に硬化しない。
ハイドロキシアパタイトあるいはβ−リン酸三カルシウ
ムを添加すると、硬化体の強度が改善されるため、これ
らを含む粉剤を用いるのが好ましい。２種以上のリン酸
カルシウムの混合物を粉剤として用いる場合には、その
成分の混合比には特に制限はない。また、これらの粉剤
成分は、完全には純粋でなくてもよく、合成中に生じた
少量の不純物を含んでいてもよい。粉剤は、具体的には
（ａ）α−リン酸三カルシウム、（ｂ）リン酸四カルシ
ウム、（ｃ）α−リン酸三カルシウムとリン酸四カルシ
ウムとの混合物、（ｄ）α−リン酸三カルシウムとハイ
ドロキシアパタイトとの混合物、（ｅ）リン酸四カルシ
ウムとハイドロキシアパタイトとの混合物、（ｆ）リン
酸四カルシウムとβ−リン酸三カルシウムとの混合物あ
るいは（ｇ）α−リン酸三カルシウムとβ−リン酸三カ
ルシウムとの混合物から成るものであるのが好ましい。

【０００６】本発明における硬化液は、粉剤を硬化させ
ることができれば、水だけでもよいが、粉剤の硬化速
度、硬化体の強度などを考慮して、無機及び有機の各種
の酸を添加・溶解したものであってよい。酸としては、
例えばリン酸等の無機酸、又は酢酸、乳酸、クエン酸、
リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、酒石酸、
ポリアクリル酸等の有機酸が挙げられる。本発明におい
ては、これらの酸を好ましくは２５重量％以上、より好
ましくは２５〜５５重量％の酸濃度の水溶液として用い
る。酸性水溶液の酸濃度が２５重量％未満であると、粉
剤と混合することによって得られる硬化体が所望の強度
を示さないことがある。液剤中に、酸の他にグルコー
ス、フルクトース等の単糖類、サッカロース、マルトー
ス、ラクトース、ラフィノース等の少糖類、ソルビッ
ト、マンニット、キシリット等の糖アルコール、グリコ
ール（例えばエチレングリコール）、グリセリン等の多
価アルコール及びカルボキシメチルキチン、グリコール
キチン、プルラン、ペクチン、特に高メトキシ化ペクチ
ン、キトサン等の多糖類などのうちの１種以上を添加・
溶解することによって、硬化反応をなお一層穏和に進行
させることもできる。

【０００７】単糖類、少糖類、糖アルコール及び多価ア
ルコールのうちの少なくとも１種を使用すると、高い活
性を有する粉剤、例えばα−リン酸三カルシウムとリン
酸四カルシウムとの混合物及びα−リン酸三カルシウム
とハイドロキシアパタイトとの混合物（熱分解により製
造される）を使用した場合にも、硬化反応は、充分に穏
和に進行することができる。硬化液中の単糖類、少糖
類、糖アルコール及び多価アルコールの総濃度は、好ま
しくは約５〜４０重量％、より好ましくは約１０〜３０
重量％である。これらの添加物の濃度が約４０重量％を
超えると、これらの添加物が酸性水溶液に溶解しにくく
なる。多糖類を用いる場合には、生じる硬化液が室温で
７０cp以上、好ましくは１００cp〜２００００cp、さら
に好ましくは５００cp〜１００００cpの粘度を有するよ
うな量で酸性水溶液に溶解する。硬化液の粘度が７０cp
より低いと、展延性を有するガム状練和物が得られな
い。

【０００８】本発明においては、上記のようにして調製
された粉剤と硬化液とを、硬化液に対する粉剤の比が重
量比で約０．４〜２．７、より好ましくは約０．４〜
２．０となるように混練することが好ましい。硬化液に
対する粉剤の比が約０．４未満であると固形分が少ない
ため、得られる硬化体の強度が弱くなり、一方、約２．
７を超えると、粉剤と硬化液の均一な練和が困難となる
ためである。

【０００９】本発明による骨補填材は、少なくとも生体
と接する表面付近に生体吸収性高分子物質を含有する。
生体吸収性高分子物質としては、特に制限はなく、天然
又は合成の各種のものを使用することができる。天然生
体吸収性高分子物質としては、例えば、コラーゲン、ゼ
ラチン、フィブリン、アルブミン等のポリペプチド、デ
ンプン、ヒアルロン酸、キチン、デキストラン等のポリ
グリコシド、ポリ−β−ヒドロキシブチレート等のポリ
エステル、核酸等のポリホスフェートなどが挙げられ
る。また、合成の生体吸収性高分子物質としては、例え
ば、ポリグルタミン酸等のポリペプチド、ポリグリコー
ル酸、ポリ乳酸、ポリリンゴ酸、ポリラクトン、乳酸−
グリコール酸共重合体等のポリエステル、ポリ（テレフ
タル酸−セバシン酸無水物）等のポリ酸無水物、ポリ
（オキシカルボニルオキシエチレン）等のポリカーボネ
ート、ポリ（イソブチルシアノアクリレート）等のポリ
−α−シアノアクリレートなどが挙げられる。これらの
生体吸収性高分子物質は、単独で又は２種以上の組合せ
で使用することができ、生体内での分解吸収速度などを
考慮して適宜選択すればよい。

【００１０】粉剤を硬化液と混練して生体内に骨補填材
として充填し、硬化した後、生体吸収性高分子物質は、
分解吸収され、その結果として硬化体内に気孔を形成す
る。したがって、生体吸収性高分子物質の配合量は、生
体内の硬化体に連通気孔を形成するのに必要な量以上で
あればよいが、所望の気孔率に応じて適宜決定すること
ができ、通常、粉剤中１０〜７０重量％であるのが好ま
しい。１０重量％未満では、気孔形成を期待するのが難
しく、７０重量％を超えると、骨補填材の形態保持が困
難となる。

【００１１】生体吸収性高分子物質を骨補填材に含有さ
せる方法としては、例えば、生体吸収性高分子物質を
予め粉剤に混合しておくことによって骨補填材に含有さ
せる方法、粉剤と硬化液を練和し、練和物を成形した
後、その成形物が完全硬化する前に少なくとも生体と接
する表面に押しつけることにより骨補填材の表面付近に
含有させる方法などがある。

【００１２】また、生体吸収性高分子物質は、任意の形
状であってよく、例えば、ビーズ、繊維、凹凸を有する
粒状体などが挙げられる。また、それらの寸法は、ビー
ズの場合で粒径５０〜２０００μｍであるのが好まし
い。粒径が５０μｍ未満であると、気孔内への骨侵入が
難しく、また、２０００μｍを超えると、分解吸収後の
強度保持が難しい。また、繊維や凹凸を有する粒状体の
場合もビーズと同様な大きさであってよい。

【００１３】また、本発明の硬化型骨補填材において、
さらに生理活性物質を添加することもできる。特に、生
体吸収性高分子に添加混合しておくのが、最も効果的で
ある。本発明の硬化型骨補填材において、生理活性物質
を添加することによる効果を説明する。生理活性物質を
添加しておくと、骨補填材中の生体吸収性物質が最初は
表面部分から分解吸収され、それに伴って徐々に当該生
理活性物質が放出され、気孔が形成された後にはその気
孔を通って同様に徐々に当該生理活性物質が放出され、
周囲の生体組織内に吸収され、薬効を及ぼすので、この
ような骨補填材は、薬効を徐々に発揮する徐放性薬剤と
しての機能を併有するものとなる。

【００１４】なお、生理活性物質を硬化液に添加しても
よいが、生理活性物質が酸によって変性するおそれがあ
る場合には、酸を含まない硬化液を用いるか、あるいは
生理活性物質を粉剤と混合するのが好ましい。使用しう
る生理活性物質としては、例えば、抗生物質、抗癌剤、
抗腫瘍剤、骨形成因子、骨増殖因子などが挙げられる。

【００１５】

【実施例】次に、実施例に基づいて本発明を詳述する
が、本発明はこれによって制限されるものではない。

【００１６】実施例１ 公知の湿式合成法でハイドロキシアパタイトスラリーを
合成し、このアパタイトスラリーを噴霧乾燥してＣａ／
Ｐ比が１．６７のハイドロキシアパタイト粉末を得た。
得られたハイドロキシアパタイト粉末を温度１２００
℃、圧力１．３×１０^-4Ｐａで１時間熱分解させ、Ｘ線
回折で完全にα−リン酸三カルシウムとリン酸四カルシ
ウムに分解していることを確認した。こうして得られた
粉剤４ｇに乳酸−グリコール酸共重合体粉末５ｇを混合
した後、精製水中にクエン酸２０％、サッカロース６％
及びキトサン１％を含む液剤２ｇを加えて練和し、手で
任意の形に成形後、放置したところ約１０分後に硬化
し、生体吸収性高分子含有硬化型骨補填材を得た。

【００１７】実施例２ 公知の湿式合成法でハイドロキシアパタイトスラリーを
合成し、このアパタイトスラリーを噴霧乾燥してＣａ／
Ｐ比が１．６７のハイドロキシアパタイト粉末を得た。
得られたハイドロキシアパタイト粉末を温度１２００
℃、圧力１．３×１０^-4Ｐａで１時間熱分解させ、Ｘ線
回折で完全にα−リン酸三カルシウムとリン酸四カルシ
ウムに分解していることを確認した。こうして得られた
粉剤５ｇに、精製水中にクエン酸２０％、サッカロース
６％及びキトサン１％を含む液剤２ｇを加えて練和し
た。この練和物が完全硬化する前に、ポリアセタール製
のペレット形成型で直径１０ｍｍ、厚さ３ｍｍのペレッ
トを作製した。型からはずれる程度に硬化した後、硬化
型骨補填材の表面一体に粒径５０〜１００μｍの乳酸−
グリコール酸共重合体粉末を押しつけて付着させ、表面
付近に生体吸収性高分子を含有する硬化型骨補填材を得
た。

【００１８】使用する生体吸収性高分子は、生体内での
分解速度を考慮して適宜選択するのが好ましい。そこ
で、若干の生体吸収性高分子の加水分解速度をｐＨ７．
３のリン酸緩衝溶液中で３７℃で測定し、結果を図１に
示した。なお、用いた試料は、いずれもペレット状で初
期分子量が８万〜１３万程度のものであり、図１中、○
はポリＬ−乳酸、□はポリ−ＤＬ乳酸、●は乳酸−グリ
コール酸共重合体の分解速度を示す。図１に示した結果
から、乳酸−グリコール酸共重合体の分解速度が最も速
いことが判る。

【００１９】

【発明の効果】本発明の硬化型骨補填材は、生体吸収性
高分子物質を含むため、初期の強度が向上するととも
に、その高分子物質の分解吸収に伴って、硬化体内部に
骨進入が可能な連通気孔が形成される。また、生体吸収
性高分子物質に各種の生理活性物質を混合しておくこと
によって、その生体吸収性高分子物質の分解吸収に伴
い、生理活性物質が徐々に放出される。したがって、本
発明の骨補填材は、骨進入が可能な優れた骨補填材であ
るとともに、例えば、骨形成因子等を徐放することによ
り術後早期の骨との生着を期待できるなど、局所に生理
活性物質の作用を集中・持続させうる徐放性薬剤の機能
をも発揮することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】生体吸収性高分子の分解速度を示すグラフであ
る。

【符号の説明】

○ ポリ−Ｌ−乳酸 □ ポリＤＬ−乳酸 ● 乳酸−グリコール酸共重合体

フロントページの続き (72)発明者 篠田 法正 愛知県名古屋市南区丹後通２丁目１番地 三井東圧化学株式会社内 (72)発明者 太田黒 政三 愛知県名古屋市南区丹後通２丁目１番地 三井東圧化学株式会社内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 α−リン酸三カルシウム及びリン酸四カ
   ルシウムのうちの少なくとも一方を含み、Ｃａ／Ｐ比が
   １．５〜２．０であるリン酸カルシウム系化合物を主成
   分とする粉剤と、硬化液とから成る硬化型骨補填材にお
   いて、該骨補填材の少なくとも生体と接する表面付近に
   生体吸収性高分子物質を含有することを特徴とする生体
   吸収性高分子含有硬化型骨補填材。
2. 【請求項２】 生体吸収性高分子物質がビーズ、繊維又
   は凹凸を有する粒状体の形状を有するものである請求項
   １記載の生体吸収性高分子含有硬化型骨補填材。
3. 【請求項３】 生体吸収性高分子物質がポリペプチド、
   ポリグリコシド、ポリエステル、ポリホスフェート等の
   天然生体吸収性高分子物質又はポリペプチド、ポリエス
   テル、ポリ酸無水物、ポリカーボネート、ポリ−α−シ
   アノアクリレート等の合成生体吸収性高分子物質である
   請求項１又は２記載の生体吸収性高分子含有硬化型骨補
   填材。
4. 【請求項４】 生体吸収性高分子物質が乳酸−グリコー
   ル酸共重合体である請求項１記載の生体吸収性高分子含
   有硬化型骨補填材。
5. 【請求項５】 生理活性物質を含有する請求項１記載の
   生体吸収性高分子含有硬化型骨補填材。
6. 【請求項６】 生体吸収性高分子物質に生理活性物質を
   添加混合した請求項５記載の生体吸収性高分子含有硬化
   型骨補填材。
7. 【請求項７】 生理活性物質が抗生物質、抗癌剤、抗腫
   瘍剤、骨形成因子、骨増殖因子などである請求項５又は
   ６記載の生体吸収性高分子含有硬化型骨補填材。