JP5039542B2 - 骨置換物として有用な注入可能セメント用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、骨置換物として使用される注入可能セメント用組成物に関する。

燐酸カルシウム水硬性セメントは、骨置換物として使用されているものである。シリンジを使用して注入できるセメントは、これらのものがさほど侵襲的ではない外科手術によって骨欠損部に満たされることを可能にする限りにおいて、特に望ましい。さらに、骨粗鬆症の骨組織の強化及び安定化は、残りの骨基質を切除及び破壊することなく、ただ単に注入によって実施できる。

水又は水性相と、燐酸カルシウムの様々な先駆物質からなる粉末とを混合させることによって燐酸カルシウム水硬性セメントを製造することが知られている。例えば、Ｍ．Ｂｏｈｎｅｒ（Ｉｎｊｕｒｙ，２０００，３１：Ｓ−Ｄ３７−４７）は、酸性の性質を有する燐酸カルシウムと塩基性の性質を有する燐酸カルシウムとの混合物から水硬性セメントを製造することを記載している。このようなセメントは、特に、商品名ＢｏｎｅＳｏｕｒｃｅ（商標）、Ｃｅｍｅｎｔｅｋ（商標）、Ｃａｌｃｉｂｏｎ（商標）又はＣｈｒｏｎｏＳ Ｉｎｊｅｃｔ（商標）の下に市販されているものである。これらのセメントの不利益の一つは、これらのものが非常にゆっくりと吸収されることである。

水硬性セメントの吸収速度を改善させるために様々なルートが調査されてきた。

特に、燐酸カルシウム化合物のカルシウムをストロンチウムで置換することが想定されてきた。例えば、ＧＢ−９４３６７８号には、ほぼ等しい重量割合の無水Ｍ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂及び金属Ｍ’の酸化物（ここで、Ｍ及びＭ’は、互いに独立して、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｂａ、Ｃａ、Ａｌ、Ｃｄ又はＳｒを表すことができる。）の混合物からなる粉末であって、該粉末が０．１５ｍＬ／ｇの水／粉末比で水と混合されたものから得られる燐酸カルシウム水硬性セメントが開示されている。例示されている唯一の組成は、Ｃａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂＋ＺｎＯであり、一方で、Ｚｎ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂＋ＺｎＯである。これらの粉末から得られたセメントは、１００ＭＰａ以上の圧縮強度及びおよそ８〜１０分の硬化時間を有する。しかしながら、本発明の発明者が、ＧＢ−９４３６７８号に開示された条件下で生じ得るペーストを得るために、１ｍＬ／ｇのＬ／Ｐ比を有する無水ビス燐酸二水素カルシウム（Ｃａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂）とＣａＯとの混合物で試験を実施したところ、得られた結果は、２４時間後の圧縮強度が１ＭＰａ未満であることを示した。この文献の一般的な教示では、Ｍ及びＭ’の任意の組合せに関して必要な特性（良好な圧縮強度、高硬化速度）を示すセメントを得ることが可能とならない。さらに、金属Ｍ又はＭ’の一方がＳｒであろう特定の場合（ＧＢ９４３６７８号には示されていない）には、化合物Ｓｒ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂又は化合物ＳｒＯのいずれも平均的な多孔性の形成を可能にしないであろう。

Ｌｅｒｏｕｘ外（Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ，１３，Ｔｒａｎｓ Ｔｅｃｈ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，スイス，２００１，２３５−２３８）は、最終セメント組成Ｃａ_9.75Ｓｒ_0.25（ＰＯ₄）₆（ＯＨ）₂に相当する、４．３重量％までのＳｒを含むセメントを記載している。この組成は、上記Ｃｅｍｅｎｔｅｋ（商標）セメントの液相に硝酸ストロンチウムＳｒ（ＮＯ₃）₂を添加することによって得ることができ、ここで、該セメントの固相は、α−Ｃａ₃（ＰＯ₄）₂（すなわちα−ＴＣＰ）と、燐酸テトラカルシウム（すなわちＴＴＣＰ）と、グリセロホスフェートとの混合物からなる。ここで再び、該ストロンチウム先駆物質の特定の選択は、平均的な多孔性を得ることを可能にしない。

骨置換物の吸収速度を改善させるために想定される別の解決手段は、燐酸カルシウム材料中に連続マクロ細孔が存在すると、移植物に生体液が浸透することによって該移植物の溶解による消極的な吸収が促進され、かつ、破骨細胞が十分に大きな、すなわち１００μｍの寸法よりも大きなマクロ細孔に浸透することによって該破骨細胞による積極的な吸収が促進されるという原理に基づく。米国特許第６５４７８６６号には、該組成物に、セメントの硬化中にガスを放出する化合物（ＣＯ₂を放出するカーボネート＋クエン酸、Ｏ₂を放出する過酸化水素）を添加することによって得られる多孔性燐酸カルシウム材料が開示されている。しかしながら、得られた細孔は、比較的小さい平均寸法を有しており、しかもその機械的強度は低下する。さらに、該組成物に、その硬化前に、ＮａＨＣＯ₃、Ｎａ₂ＨＰＯ₄、スクロース又はマンニット型の水溶性化合物を添加することによって燐酸カルシウム材料を製造することが提案された（Ｍａｒｋｏｖｉｃ外，Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ，Ｔｒａｎｓ Ｔｅｃｈ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，スイス，２００１，７７３−７７５；Ｔａｋａｇｉ及びＣｈｏｗ，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｍａｔｅｒ．Ｍａｄ．，２００１，１３，１３５−１３９）。これらの糖質の分解はセメントの硬化を妨げ、それによって破砕強度が大きく減少する。

また、生体内分解性重合体の粒子又は繊維を添加することも想定されてきた。Ｓｉｍｏｎ外（Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．，２００２，２５，４７３−４８２）は、塩基性燐酸塩であるＴＴＣＰと、酸性燐酸塩である無水燐酸二カルシウムと、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）ＰＬＡＧＡ微小球（該重合体の迅速な分解はマクロ多孔性を与える）とから得られるＢｏｎｅＳｏｕｒｃｅ（商標）型のセメントを記載している。しかしながら、その無機物部分は、９０日後でも試験管内で分解しない。

Ｘｕ Ｈ外（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００２，２３，１９３−２０２及びＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００４，２５，１０２９−１０３７）は、グリコール酸が非常に多く含まれている生体吸収性重合体であるＶｉｃｒｙｌ（商標）の繊維又はＶｉｃｒｙｌ（商標）のネットを含む燐酸カルシウムセメント（ＢｏｎｅＳｏｕｒｃｅ（商標））を記載している。これらの繊維又はネットが存在するために、このセメントは注入できない。

Ｒｕｈｅ外（Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．，２００３，８５，７５−８１）は、ｒｈＢＭＰ−２を含んだＰＬＡＧＡ微小球（前者は該重合体から拡散する）を含むＣａｌｃｉｂｏｎ（商標）（α−ＴＣＰ＋ＤＣＰＡ＋ＣａＣＯ₃＋ＨＡ）セメント（ＨＡ供与性ヒドロキシアパタイト）を記載している。しかしながら、この著者は、該重合体を導入すると、破砕強度が非常に大きく減少し、３８．６から６．４ＭＰａに変化する（骨梁の値＝１０ＭＰａよりも低い値）ことを示している。しかしながら、該著者は、ｐＨ７の緩衝液中で２８日後に、セメントの重合体及び／又は無機質部分が分解するのかどうかは示していない。
英国特許第９４３６７８号明細書 米国特許第６５４７８６６号明細書 Ｍ．Ｂｏｈｎｅｒ，Ｉｎｊｕｒｙ，２０００年，３１：Ｓ−Ｄ３７−４７ Ｌｅｒｏｕｘ外，Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ，第１３巻，Ｔｒａｎｓ Ｔｅｃｈ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，スイス，２００１年，ｐ．２３５−２３８ Ｍａｒｋｏｖｉｃ外，Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ，Ｔｒａｎｓ Ｔｅｃｈ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，スイス，２００１年，ｐ．７７３−７７５ Ｔａｋａｇｉ及びＣｈｏｗ，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｍａｔｅｒ．Ｍａｄ．，２００１年，第１３巻，ｐ．１３５−１３９ Ｓｉｍｏｎ外，Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．，２００２年，第２５巻，ｐ．４７３−４８２ Ｘｕ Ｈ外，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００２年，第２３巻，ｐ．１９３−２０２ Ｘｕ Ｈ外，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００４年，第２５巻，ｐ．１０２９−１０３７ Ｒｕｈｅ外，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．，２００３年，第８５巻，ｐ．７５−８１

本発明の目的は、骨置換物として使用でき、かつ、注入技術と適合できる注入時間と硬化時間、注入後の良好な圧縮強度及び注入後の高い吸収速度を示す注入可能セメントを提供することである。

この理由のため、本発明の主題は、生体適合性及び生体内分解性である注入可能セメント用の組成物、該組成物からの注入可能セメントの製造方法、得られた注入可能セメント及び骨材料への注入によって、特に骨粗鬆症の治療に、脊椎固定治療に又は骨折若しくは切除後の骨への充填のためにこれを使用することである。

本発明に従う注入可能セメント用組成物は、別個の無機固相と、別個の液相と、随意に生体適合性及び生体内分解性重合体の微粒子とを含み、
・該無機固相は、次のモル組成（ＣＰ）₆（ＣａＯ）_y（ＳｒＣＯ₃）_z（式中、ＣＰは燐酸水素カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ（ＤＣＰＤ）、無水リン酸水素カルシウムＣａＨＰＯ₄（ＤＣＰＡ）、無水混合燐酸水素カルシウムストロンチウム（Ｃａ_1-xＳｒ_x）ＨＰＯ₄、ビス（燐酸二水素）カルシウム一水和物Ｃａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・Ｈ₂Ｏ（ＭＣＰＭ）と酸化カルシウムＣａＯとの等モル混合物又はこれらの化合物の２種若しくは３種の混合物を表し、ｙ＋ｚ＝４±１である。）を有する粉末の混合物からなり、
・該液相は、発熱物質なしの純粋な水又は４〜９のｐＨを有する生理食塩水溶液からなり、
Ｌ／Ｐ［液相の容量／無機固相の重量］比は、少なくとも０．４ｍＬ／ｇに等しい。

該Ｌ／Ｐ比は、好ましくは、重合体微粒子の非存在下において０．４ｍＬ／ｇ〜０．７ｍＬ／ｇ（より具体的には、０．５〜０．６ｍＬ／ｇ）である。該Ｌ／Ｐ比は、重合体微粒子の存在下において少なくとも０．６ｍＬ／ｇに等しい。

ＭＣＰＭ及びＣａＯの混合物は、ＤＣＰＤの先駆物質である。該混合物のこの２種の成分は、固相と液相とを接触させた後の３分以内にＤＣＰＤの沈殿物と反応する。

成分ＣＰの少なくとも一部分がＤＣＰＤを表す組成物が好ましい。特に、ＣＰがもっぱらＤＣＰＤからなる組成物が好ましい。

該液相が食塩溶液であるときに、このものは、
・０．４〜１ｍｏｌ／ＬのＮａＨ₂ＰＯ₄及びＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ混合物を含む溶液（ＮａＰ緩衝液）、例えば、０．７５ｍｏｌ／Ｌの燐酸塩を含むｐＨ７の溶液、
・４〜８のｐＨを有し、かつ、０．４〜１ｍｏｌ／ＬのＮａＨ₂ＰＯ₄及びグリセロ燐酸ナトリウム六水和物Ｎａ₂ＰＯ₄Ｃ₃Ｈ₇Ｏ₂・６Ｈ₂Ｏ混合物を含む水溶液（ＮａＧＰ緩衝液）、例えば、０．７５ｍｏｌ／Ｌの燐酸塩を含むｐＨ６．６の溶液、
・０．４〜１．５ｍｏｌ／ＬのＮＨ₄Ｈ₂ＰＯ₄及び（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄混合物を含む水溶液（ＮＨ４Ｐ緩衝液）、例えば、０．７５ｍｏｌ／Ｌの燐酸塩を含むｐＨ６．６５の溶液
から構成できる。

特定の具体例では、注入可能セメント用の組成物は、生体適合性及び生体内分解性重合体の微粒子をさらに含む。例としては、Ｌ−乳酸単位と、Ｄ−乳酸単位と、グリコール酸単位とからなる本質的に非晶質のＰＬＡＧＡ重合体が挙げられる。また、もっぱらＬ−乳酸単位からなるＰＬＡ重合体も挙げられる。加水分解によって分解し得る又は生細胞の活動によって生体内分解し得る他の重合体、例えば、特に仏国特許第２７６５２２８号に開示されており且つ同一の条件下でＰＬＡＧＡ重合体よりも迅速に分解される、乳酸と、グリコール酸と、グルコン酸との共重合体が使用できる。該重合体成分対無機固相の重量比率は、２０〜６０％、好ましくはほぼ４０％である。

重合体微粒子を含む注入可能セメント用組成物の好ましい具体例では、該組成物は、該微粒子からなる第３の相を含む。別の具体例では、該無機固相は、該微粒子をさらに含む。

注入可能セメント用組成物に重合体微粒子が存在しても、硬化後に該セメントの破砕強度のいかなる減少ももたらさず、該強度は骨梁のそれよりも大きいままである。

これらの微粒子は、好ましくは微小球である。これらのものは、随意に、該注入可能セメントの生体内移植後の該重合体の分解中に放出されるであろう化学又は生体化合物をさらに含むことができる。該微小球の直径は、５０〜５００μｍ、好ましくは１２５〜２５０μｍであることができる。

注入可能セメント用組成物が重合体微粒子を含むときには、全注入時間を満足のいくレベルに保持するために、Ｌ／Ｐ比の値を増大させることが好ましい。該Ｌ／Ｐ比は、この場合、少なくとも０．６ｍＬ／ｇに等しい。液相の割合を増加させる目的は、該重合体による所定量の液体の吸収を補うこと及び該無機固相中で注入可能な状態を保持するのに十分な液相を保持することである。

本発明に従う組成物から注入可能セメントを製造するための方法は、注入可能セメント用組成物の固相（随意に重合体微粒子を含む）と液相とを、該注入可能セメントの使用時に、骨置換物の注入に必要な無菌条件下で接触させることからなる。この方法は、任意の慣用型のセメント製造用装置を使用して実施できる。例えば、混合物を製造しなければならなくなった時点で吸引によって液相を固相に導入することを可能にする、米国特許第５５４９３８０号に開示された混合装置が挙げられる。また、可撓性２区分バッグであって、それぞれの区分が該組成物の該相のうちの一つを含み、これらの区分が混合物を製造しなければならなくなった時点で破られるシールによって分けられており、該液相を、該固相を含む区分に移行させることを可能にするものも使用できる。

注入可能セメント用組成物が重合体微粒子を第３相の形で含むときには、この第３相は、液相と無機固相とを接触させた直後に得られるペーストに添加される。

重合体微粒子の非存在下では、本発明に従う組成物の該２相を接触させた直後に得られる該ペーストは、（ＣＰ）₆と、（ＣａＯ）_yと、（ＳｒＣＯ₃）_zと、水と、液相に存在し得る塩類とからなり、それぞれの量は、
・（ＣＰ）／（ＣａＯ）／（ＳｒＣＯ₃）モル比が６／ｙ／ｚ（ここで、ｙ＋ｚ＝４±１である）であり、
・Ｌ／Ｐ（液相の容量／無機固相の重量）比が０．４〜０．７ｍＬ／ｇであり、より具体的には０．５〜０．６ｍＬ／ｇというものである。

ＣＰがＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏを含む具体例、特にＣＰがもっぱらＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏからなる具体例が好ましい。

このようにして得られた注入可能ペーストは、注入による骨置換物としての用途に適合できる注入時間及び硬化時間を有する。用語「注入時間」とは、ある組成物がその液相と固相とを混合した後に完全に注入可能な状態を保持する時間を意味するものとする。用語「硬化時間」とは、これら２相を混合した後に、該組成物が固体になるのに必要な時間を意味するものとする（標準法ＡＳＴＭ Ｃ１９１）。

該セメントの硬化時間は、ＮａＰ又はＮＨ４Ｐ緩衝液を使用する場合にはさらに短い。注入時間は、ＮａＧＰ緩衝液ではさらに長い。

本発明に従う注入可能セメントは、注入後に、主として変性ヒドロキシアパタイトＣａ_10-xＳｒ_x（ＰＯ₄）₆（ＯＨ）₂からなる無機物を与えるが、これは、さらに、少量の燐酸八カルシウム及び恐らくは微量の未反応ＳｒＣＯ₃を含む。このものは、該セメントの硬化中にＳｒＣＯ₃が分解することによって本質的に生じるおよそ２０〜５０μｍの平均寸法を有する細孔によって特徴付けられる多孔性を有する。この平均多孔性は、流体が該セメント内部に良好に浸透し及び交換比表面が増大することを可能にするが、これは、セメント成分の溶解によって生じるイオンの拡散を促進させ、それによって良好な消極的吸収をもたらす。

注入可能セメント用組成物が生体吸収性・生体内分解性重合体の微粒子をさらに含むときには、注入後に得られる材料は、上記と同一の成分を含むと共に重合体微粒子をも含み、重合体／無機固相の重量比は、２０〜６０％（好ましくはおよそ４０％）であり、しかも初期Ｌ／Ｐ比は、少なくとも０．６ｍＬ／ｇに等しい。さらに、上記平均多孔性は、重合体微粒子の周囲にかなりの程度存在することが分かったが、これは、加水分解中に酸性化合物を生成させ、生体内分解に対する利益を構成する。重合体の吸収に必要な時間の後に、このものは、１００μｍ以上の平均寸法を有する連続マクロ細孔のネットワークをさらに有する。

該重合体が上記のＰＬＡＧＡである場合には、球状ＰＬＡＧＡ微粒子は、ＰＬＡＧＡのジクロルメタン溶液をポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液に添加し、そして該混合物を所定時間にわたって撹拌した状態に保持し、次いでこれらの粒子をろ過によって回収することによって得られ得る。非球状のＰＬＡＧＡ粒子は、低温摩砕によって得られ得る。

溶液の状態では、緩衝化されているかどうかを問わず、本発明に従うセメントは、ストロンチウムイオンを連続的に放出するため、骨芽細胞の刺激によって骨再建を活性化させるリチウムイオンの制御放出又は持続放出のための系として作用することができる。

該セメントが重合体の微小球を含むときに、該重合体は、まずゆっくりと分解し、次いで３週間目からさらに迅速に分解する。該重合体のこの分解は、該重合体に有効成分（例えば、抗生物質）又は蛋白質（例えば、成長因子）であってその作用がストロンチウムの作用に対して相補的であり得るものを結合させることによって、この有効成分の持続放出をも得るために活用できる。特に有利なことは、特に腫瘍後骨切除の充填の場合に、ＰＬＡＧＡ又は他の分解性重合体の粒子と抗腫瘍剤とを組み合わせることが可能なことである。

Ｓｒ²⁺イオンの存在は、該セメントをさらに放射線不透過性にするが、これは、セメントを骨材料に注入する間に放射線透視法による監視を容易にする。

重合体粒子を含まない本発明に従う注入可能セメントは、例えば脊椎治療において、Ｓｒ²⁺の存在が骨形成を促進させるため、残りの骨基質への注入によって骨粗鬆症の骨の安定化及び／又は強化のために有利に使用できる。

重合体微粒子を含む注入可能セメントは、切除又は骨折によって生じる骨欠損の充填に使用できる。生体内での該重合体の分解によって生じるＳｒ²⁺の放出及びマクロ多孔性は、骨の再成長を刺激する。さらに、ストロンチウムが骨指向性を有する癌の所定の形態の治療に使用される放射性同位元素を有するという事実のため、該不活性炭酸ストロンチウムは、骨腫瘍の切除後の充填のために放射性の炭酸ストロンチウム−８９によって完全に又は部分的に置き換えることができ、また随意に該生体内分解性重合体に抗有糸分裂物質を結合させることができる。

本発明を次の例で例示するが、これは限定ではない。

例１
重合体マイクロビーズを有しない注入可能セメント
次のモル組成：６ＤＣＰＤ、２．５ＣａＯ、１．５ＳｒＣＯ₃を有する粉末混合物を調製した。
次のものを準備した：
・組成ＮａＨ₂ＰＯ₄＋Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ（０．７５Ｍ）及び７のｐＨを有するＮａＰ緩衝液タイプの水溶液、
・組成ＮａＨ₂ＰＯ₄＋Ｎａ₂ＰＯ₄Ｃ₃Ｈ₇Ｏ₂・６Ｈ₂Ｏ（０．７５Ｍ）及び６．６のｐＨを有するＮａＧＰ緩衝液タイプの水溶液、
・組成ＮＨ₄Ｈ₂ＰＯ₄＋（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄（０．７５Ｍ）及び６．６５のｐＨを有するＮＨ４Ｐ緩衝液タイプの水溶液。
２種のセメント用組成物をこれらの緩衝液のそれぞれで該溶液と該粉末とを０．５及び０．６の液相／無機固相Ｌ／Ｐ比（ｍＬ／ｇで表す）で混合させることによって調製した。
得られた組成物の特徴を以下の表１に与えている。

これらの結果の比較は、該液相の性質が圧縮強度に影響を与えないことを示している。しかしながら、該液相の性質及びＬ／Ｐ比は、最終硬化時間及び全注入時間に影響を及ぼす。ＮａＰ又はＮＨ４Ｐ緩衝液は、迅速な硬化が望まれるときに選択されるであろう。ＮａＧＰ緩衝液は、注入の容易さが望まれるときに選択されるであろう。

例２
ＰＬＡＧＡマイクロビーズの製造
理論上３７．５％のＬ−乳酸単位及び２５％のグリコール酸単位からなる本来的に非晶質のＰＬＡ_37.5ＧＡ₂₅重合体を使用した。該重合体は、４９℃のガラス転移温度、３．５ＧＰａの貯蔵弾性率Ｅ’、１２０ＭＰａの損失弾性率Ｅ”及び２．０°の損失角δ（Ｔ＝３７℃及びＦ＝５００Ｈｚでの）を有する。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＰＬＡ_36.8ＧＡ_26.4の全組成を与える。ゲル透過クロマトグラフィーは、１１１１００の分子量Ｍｗに相当する単一のピークを与え、分布Ｍｗ／Ｍｎ＝１．９である。
該重合体の４ｇを５０ｍＬのジクロルメタンに溶解させ、そしてこのようにして得られた溶液を、９００ｒｐｍの機械的撹拌を行いつつ、５ｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む１Ｌの水溶液に添加した。撹拌を周囲温度で４時間にわたって維持し、次いで、形成された球体を焼結ガラス漏斗上でのろ過によって回収し（多孔度３）、蒸留水で洗浄し、次いでブフナー上で乾燥させた。乾燥器内に一晩放置した後に、これらの球体をふるい分けし、そしてそれらの寸法に従って分類した。１２５〜２５０μｍの直径を有する球体（以下、Ｓ２微小球という。）をその後の使用のために回収した。

例３
重合体の異なる割合についての重合体マイクロビーズを有するセメント組成物
試料１Ａ及び１Ｃに相当する例１の手順を繰り返したが、ただし、その間に、無機固相「６ＤＣＰＤ、２．５ＣａＯ、１．５ＳｒＣＯ₃」の一部分を例２のＳ２微小球の形の重合体で置き換えた。それぞれの場合において、３種の試験を、重合体の量を変えつつ実施した。これらの微小球を接触させるには、すなわち、重合体の分解後に連続マクロ多孔性を得るためには、４０％の重合体／無機相重量比率で十分であることが分かった。
これらの微小球を燐酸塩粉末に取り入れ、次いで該混合物を液相に取り入れた。
圧縮強度を、ＮａＰ及びＮａＧＰのそれぞれと４０％のＳ２重合体微小球で得られた組成物について決定し、そして微小球なしの同等の組成物の圧縮強度と比較した。結果を以下の表２に与えている。全ての場合において、圧縮強度は、３７℃及び１００％相対湿度で２４時間後に決定した。

また、重合体マイクロビーズの添加は、圧縮強度を改善させることに関して事実上何ら影響を及ぼさないことも明白である。

図１、２ａ及び２ｂは、環境制御型走査電子顕微鏡（ＥＳＥＭ）を使用した観察によって得られた画像を示している。

図１は、液相と固相を混合させた後１日での試料３Ａの表面を表している。重合体微小球は、未だ分解しておらず、しかも無機物のマトリックス内に埋め込まれた状態ではあるが完全に視認できる。

図２ａ及び２ｂは、３３日後であって、微小球の完全な吸収前の試料３Ａのコアを示している。図２ａは、該試料の分割後の微小球を示している：該微小球上に存在する多数の気孔は、３３日後に重合体の加水分解が進行したこと（これは、表面で生じるだけでなく、複合セメントの試料内でも生じる）を示している。

図２ｂは、高い平均多孔性（５〜１００μｍの細孔径）を有する気泡質無機領域を取り囲む３つの微小球（上部左手角、下部左手角及び上部右手角）の一部分を示している。また、この平均多孔性は、図２ａの微小球の周囲でも見られる。

従って、複合セメント３Ａの試料の表面及びコアの両方で、該微小球の分布が均一であり、しかも該微小球が接触している（このことは、重合体の吸収後に連続マクロ細孔を与えるであろう）ことは明白である。

例４
異なるＬ／Ｐ比についての重合体マイクロビーズを有するセメント組成物
例１の手順を試料１Ａ〜１Ｄのそれぞれについて繰り返したが、ただし、その間に、４０％の重合体／無機相重量比を有するように、無機固相の一部分をＳ２微小球の形の重合体で置き換えた。該微小球を例３と同一の方法で取り入れた。得られた４種の試料の様々な特性を比較した。その結果を以下の表３に与える。圧縮強度を２４時間後に３７℃及び１００％の相対湿度で決定した。

マイクロビーズの添加は、硬化時間及び１００％注入時間を大きく短縮させることが分かった。試料４Ａ（ＮａＰ緩衝液）について、ｔ_100%は実質的に０であるが、マクロビーズなしの同等のセメント（試料１Ａ）については６分である。同様に、マイクロビーズなしの試料１Ｂについて、ｔ_100%（これは１２分である）は、４０％のマイクロビーズの含有量について５分に変化する。ＮａＰ緩衝液をＮａＧＰ緩衝液で置き換えると、複合セメントの注入性が改善する。

例５
例３の複合セメントの分解
マイクロビーズなしのセメントの試料１Ａ（以下、「セメント」という。）及びマイクロビーズを有するセメントの試料３Ａ（以下、「複合物」という。）を、それらを製造した１時間後に、１０ｍＬの水又は燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７、０．０５Ｍ）中に浸漬させた。
第１のシリーズでは、これらの試料は同一の溶液中で１ヶ月にわたって残存したままであり、該溶液のｐＨを毎日測定した。各週に、それらの表面をＥＳＥＭで試験し、そしてＰＬＡＧＡの分解に起因するオリゴマーが存在する可能性をキャピラリーゾーン電気泳動によって探した。
これらのセメント試料及び複合試料について、水のｐＨは、その接触時間と共に緩やかに増大して４週間後に８．８の値で安定化し（セメントについて）、又は低下する（複合物について）。同一の挙動が燐酸塩緩衝液中でも観察されるが、ただしこれは僅かな変化である。このｐＨの変化を図３に示している。時間ｄ（日で表す）を横座標上に示しており、そのｐＨを縦座標上に示している。一方のこれらの試料及び浸漬溶液と、他方の曲線との対応は次の通りである。
曲線ａ 水中のセメント
曲線ｂ 燐酸塩緩衝液中のセメント
曲線ｃ 水中の複合物
曲線ｄ 燐酸塩緩衝液中の複合物。
曲線ｃ及びｄで見られる２４日後のｐＨの降下は、燐酸塩緩衝液と同様に水中でも重合体微小球の分解が加速された（これは、該媒体を酸性化させる）ことを、無機部分の分解が加速されるという結果により示している。
該セメント及び複合物からのカルシウムイオンの放出は、水中及び燐酸緩衝液中の両方で非常に低い（検出可能性の限界）。１ヶ月にわたって交換しなかった溶液の分析から、該緩衝液中で１１ｐｐｍの濃度及び水中で１８ｐｐｍの濃度、すなわち、１日当たり平均０．４〜０．６ｐｐｍであることが得られる。
第２シリーズでは、溶液を毎日交換し、そしてストロンチウム、カルシウム及び燐酸イオンの濃度を測定した。
セメント及び複合物から水への燐酸イオンの放出は、１日目でのみ有意である。次の日では非常に低い（ほぼ０．５ｐｐｍ／日）。第１日目に大量に放出された燐酸イオンは、もっぱらＤＣＰＤ及びＣａＯからなるセメントについて示されているように（Ｓ．Ｍｕｎｉｅｒ外，Ｂｉｏｃｅｒａｍｉｃｓ，１６，Ｋｅｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，第２５４〜２５９巻，２００４年，ｐｐ．６１５−６１８，スイス国トランス・テック・パブリケーションズ）、液相として使用した緩衝液に起因している。
該セメント及び複合物からのストロンチウムイオンの放出は、水及び燐酸塩緩衝液中の両方で、カルシウムイオンの放出よりもかなり多かった。これは連続的であり、しかも燐酸塩緩衝液中で５ｐｐｍ及び水中で１０ｐｐｍあたりで安定化する。該複合物及びセメントから出発するこの放出は、統計学的に差がない。マイクロソフト社製のＥｘｃｅｌ（登録商標）ソフトウェアで利用できるＡＮＯＶＡ １方法に従って決定される確率因子ｐは０．１６に等しいが、ＰＬＡＧＡ微小球の存在は、放出され得るストロンチウムの量を減少させる。しかしながら、この放出は、水中よりも燐酸塩緩衝液中の方が統計学的に低い（Ｐ＝０．００８）。図４における曲線は、毎日交換した浸漬浴中でのＳｒ²⁺イオン濃度の変化を示している。時間ｔ（日で表す）を横座標に与えており、そしてＳｒ²⁺イオン［Ｓｒ］の濃度（ｐｐｍ／日）を縦座標に与えている。該浸漬浴は、発熱物質なしの純粋な水又はＮａＨ₂ＰＯ₄及びＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏの混合物の０．０５ｍｏｌ／Ｌ溶液（ｐＨ７）からなる燐酸塩緩衝液のいずれかである。
一方のこれらの試料及び浸漬溶液と、他方の曲線との対応は次の通りである：
▲のついた曲線（ａ） 水中のセメント
●のついた曲線（ｂ） 燐酸塩緩衝液中のセメント
◆のついた曲線（ｃ） 水中の複合物
■のついた曲線（ｄ） 燐酸塩緩衝液中の複合物。
オリゴマー（Ｇ、Ｌ、Ｇ₂、Ｌ／Ｇ、Ｇ／Ｌ、Ｌ₂）の存在（これは、ＰＬＡＧＡ重合体が安定な単量体又は二量体の段階にまで分解したことを示す）は、２４日目（この日は、複合物の存在下での溶液ｐＨの低下開始に相当する）から証明されるに過ぎないが、ＥＳＥＭによる観察では、１１日目から微小球の表面における著しい変化が示される（長鎖が開裂してさらに短い鎖を与える）。図５は、１１日（左側の写真）及び１８日（右側の写真）についての分解後における球体の状態を示す複合セメントの外観を示している。図１との比較から、微小球の変化が明らかに示される。これは、１日後にかなり分かれており、１１日後に不揃いさを示し、そして１８日後にはスポンジ状の外観を示す。オリゴマー及び単量体の存在並びに２４日後のｐＨの降下は、重合体分解の加速が２４日目から始まることを示している。重合体は膨潤するが、これは、４５日後の該ブロックの破壊を生じさせる。

環境制御型走査電子顕微鏡（ＥＳＥＭ）を使用した観察によって得られた画像を示す図である。 環境制御型走査電子顕微鏡（ＥＳＥＭ）を使用した観察によって得られた画像を示す図である。 環境制御型走査電子顕微鏡（ＥＳＥＭ）を使用した観察によって得られた画像を示す図である。 ｐＨの変化を示す図である。 毎日交換した浸漬浴中でのＳｒ²⁺イオン濃度の変化を示す図である。 １１日（左側の写真）及び１８日（右側の写真）についての分解後における球体の状態を示す複合セメントの外観を示す図である。

Claims (19)

1. 注入可能セメント用組成物であって、別個の無機固相と、別個の液相と、随意に生体適合性及び生体内分解性重合体の微粒子とを含み、
   ・該無機固相が、次のモル組成（ＣＰ）₆（ＣａＯ）_y（ＳｒＣＯ₃）_z（式中、ＣＰは燐酸水素カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ（ＤＣＰＤ）、無水リン酸水素カルシウムＣａＨＰＯ₄（ＤＣＰＡ）、ビス（燐酸二水素）カルシウム一水和物Ｃａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・Ｈ₂Ｏ（ＭＣＰＭ）と酸化カルシウムＣａＯとの等モル混合物又はこれらの化合物の２種若しくは３種の混合物を表し、ｙ＋ｚ＝４±１である。）を有する粉末の混合物からなり、
   ・該液相が発熱物質のない純粋な水又は４〜９のｐＨを有する生理食塩水溶液からなり、
   Ｌ／Ｐ［液相の容量／無機固相の重量］比が少なくとも０．４ｍＬ／ｇに等しい
   ことを特徴とする、注入可能セメント用組成物。
2. ＣＰがＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏを表すことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. ＣＰがＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏを含む混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
4. 液相が、ＮａＨ₂ＰＯ₄とＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏとの混合物を０．４〜１ｍｏｌ／Ｌ含む溶液であることを特徴とする、請求項１に記載の注入可能セメント用組成物。
5. 液相が、ＮａＨ₂ＰＯ₄とグリセロ燐酸ナトリウム六水和物Ｎａ₂ＰＯ₄Ｃ₃Ｈ₇Ｏ₂・６Ｈ₂Ｏとの混合物を０．４〜１ｍｏｌ／Ｌ含むことを特徴とする、請求項１に記載のセメント用組成物。
6. 液相が、ＮＨ₄Ｈ₂ＰＯ₄と（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄との混合物を０．４〜１．５ｍｏｌ／Ｌ含む水溶液であることを特徴とする、請求項１に記載の注入可能セメント用組成物。
7. 無機固相が、生体適合性及び生体内分解性重合体の微粒子を含むことを特徴とする、請求項１に記載の注入可能セメント用組成物。
8. 生体適合性及び生体内分解性重合体の微粒子からなる第３相を含むことを特徴とする、請求項１に記載の注入可能セメント用組成物。
9. 重合体が、Ｌ−乳酸単位、Ｄ−乳酸単位及びグリコール酸単位からなる本質的に非晶質のＰＬＡＧＡ重合体、又はもっぱらＬ−乳酸単位からなるＰＬＡ重合体、又は乳酸と、グリコール酸と、グルコン酸との共重合体であることを特徴とする、請求項７又は８に記載の注入可能セメント用組成物。
10. 重合体対無機固相の重量比率が２０〜６０％であることを特徴とする、請求項７又は８に記載の注入可能セメント用組成物。
11. 炭酸ストロンチウムの少なくとも一部分が放射性炭酸ストロンチウム−８９であることを特徴とする、請求項１に記載の注入可能セメント用組成物。
12. Ｌ／Ｐ比が０．４ｍＬ／ｇ〜０．７ｍＬ／ｇであることを特徴とする、重合体微粒子を含まない請求項１に記載の注入可能セメント用組成物。
13. Ｌ／Ｐ比が０．６ｍＬ／ｇ以上であることを特徴とする、重合体微粒子を含む請求項１に記載の注入可能セメント用組成物。
14. 請求項１に記載の組成物から注入可能セメントを製造するにあたり、該注入可能セメント用組成物の固相と液相とを、該注入可能セメントの使用時に、骨置換物の注入に必要な無菌条件下で接触させることからなることを特徴とする、前記組成物からの注入可能セメントの製造方法。
15. 固相が重合体微粒子を含む請求項７に記載の組成物を使用することを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
16. 重合体微粒子からなる第３相を含む請求項８に記載の組成物を使用し、該第３相を、無機固相と液相とを接触させた後に添加することを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
17. 請求項１４に記載の方法によって得られた注入可能セメントにおいて、
    （ＣＰ）（ＣａＯ）（ＳｒＣＯ₃）［ＣＰは、燐酸水素カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ（ＤＣＰＤ）、無水リン酸水素カルシウムＣａＨＰＯ₄（ＤＣＰＡ）、ビス（燐酸二水素）カルシウム一水和物Ｃａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・Ｈ₂Ｏ（ＭＣＰＭ）と酸化カルシウムＣａＯとの等モル混合物又はこれらの成分の混合物を表す。］と、水と、液相に存在し得る塩とからなり、ここで、それぞれの量は、
    ・（ＣＰ）／（ＣａＯ）／（ＳｒＣＯ₃）モル比が６／ｙ／ｚ（ここで、ｙ＋ｚ＝４±１である）であり、
    ・液体（容量）／固体（重量）比が０．４〜０．７ｍＬ／ｇ、特に０．５〜０．６ｍＬ／ｇである
    ことを特徴とする、注入可能セメント。
18. ＣＰがＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏを表すことを特徴とする、請求項１７に記載の注入可能セメント。
19. 請求項１５又は１６に記載の方法によって得られた注入可能セメントにおいて、
    （ＣＰ）（ＣａＯ）（ＳｒＣＯ₃）［ＣＰは、燐酸水素カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ（ＤＣＰＤ）、無水リン酸水素カルシウムＣａＨＰＯ₄（ＤＣＰＡ）、ビス（燐酸二水素）カルシウム一水和物Ｃａ（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・Ｈ₂Ｏ（ＭＣＰＭ）と酸化カルシウムＣａＯとの等モル混合物又はこれらの成分の混合物を表す。］と、重合体微粒子と、水と、液相に存在し得る塩とからなり、ここで、それぞれの量は、
    ・（ＣＰ）／（ＣａＯ）／（ＳｒＣＯ₃）モル比が６／ｙ／ｚ（ここで、ｙ＋ｚ＝４±１である）であり、
    ・初期Ｌ／Ｐ比が０．６ｍＬ／ｇ以上であり、
    ・重合体／無機固相の重量比率が２０〜６０％である
    ことを特徴とする、注入可能セメント。

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