KR20180035032A - 가교 히알루론산을 포함하는 주사용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 가교 히알루론산을 포함하는 주사용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 농도가 10 내지 50 ㎎/㎖인 가교 히알루론산; 및 농도가 10 내지 50 ㎎/㎖인 콘드로이틴설페이트를 포함하는 주사용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 주사용 조성물은 특정 범위에 해당하는 가교 히알루론산과 콘드로이틴설페이트을 포함함으로써 개선된 점탄성적 유동 특성을 나타내어 주사제로서 사용이 가능하며 미용 및 의학 분야에서 다양한 용도로의 적용을 가능케 한다.
본 발명에 따른 주사용 조성물은 특정 범위에 해당하는 가교 히알루론산과 콘드로이틴설페이트을 포함함으로써 개선된 점탄성적 유동 특성을 나타내어 주사제로서 사용이 가능하며 미용 및 의학 분야에서 다양한 용도로의 적용을 가능케 한다.
Description
본 발명은 개선된 점탄성을 가져 주사제로서 사용이 용이한 가교 히알루론산을 포함하는 주사용 조성물에 관한 것이다.
인간의 피부는 인체의 일차 방어막으로서 온도 및 습도의 변화, 자외선, 공해물질과 같은 외부 환경의 자극으로부터 체내 기관을 보호해주는 기능을 한다.
인간의 피부는 필연적으로 세포 활성 감소에 의해 노화 현상을 직면하게 된다. 이로 인해 피부의 구조 및 기능은 손상되며, 가장 가시적인 노화 징후는 얼굴에서 나타난다. 구체적으로 피부 자체의 노화와 근육의 변화 등의 다양한 영향에 의하여 피부의 주름이 발생하거나, 피부의 탄력이 감소, 전체적인 얼굴 피부의 처짐이 증가하는 현상 등의 다양한 양상으로 나타나게 된다. 이때 주름은 피부 노화의 대표적인 증상으로, 이의 발생을 예방하거나 개선하기 위해 다양한 시도들이 이루어지고 있다.
최근 미용 목적과 함께 손상된 생체 조직을 대체하기 위한 의학 목적으로 원하는 신체 부위에 피부 조직과 유사한 물질, 소위 필러(filler)를 주입하는 방법이 많이 행해지고 있다. 이때 필러는 얼굴의 주름이나 상처 등으로 인해 꺼진 피부 아래에 볼륨을 확보함으로써 피부 결점을 바로 잡고, 특히 피부의 외관을 향상시키는 역할을 한다.
가장 널리 사용되는 필러 재료는 히알루론산(hyaluronic acid; HA)이다. 히알루론산은 글루코스아미노글라이칸(glycosaminoglycan; GAG) 그룹에 속하는 생체 내에 존재하는 다당류로서 피부의 탄력성, 긴장성, 견고성과 같은 기계적 특성을 부여하는 세포외 기질(extracellular matrix; ECM)를 구성하는 주요 성분이다. 히알루론산은 신체의 다양한 부위에서 주름이나 꺼진 부위를 채우고 피부의 볼륨감, 탄력성을 부여하기 위해 피부의 진피층 또는 피하지방층으로 주입된다. 체내 존재하는 히알루론산과 주입된 히알루론산은 분자량을 제외하고는 동일한 화학 구조를 갖기 때문에 체내에서 부작용이 거의 없다는 장점이 있다.
그러나, 히알루론산은 인체 내로 삽입된 후 시간 경과에 따라 생체 내에서 존재하는 히알루론산 분해 효소에 의해 분해, 흡수, 배출되기 때문에 효과 지속 측면에서 개선이 요구된다. 비-가교 히알루론산은 생체 내에서 체류 시간이 1주일 미만이며 라디칼, 효소, 열 등의 다양한 요인들에 의해 쉽게 분해된다. 한편, 가교 히알루론산은 가교제에 의해 화학적인 네트워크를 형성함으로써 생체 내에서 분해 속도를 낮춰 생체 내에서 유지 기간을 최대 12 개월까지 늘릴 수 있기 때문에 필러 조성물에 가교 히알루론산이 주로 사용되고 있다.
가교 히알루론산은 비-가교 히알루론산과 비교하여 높은 점탄성을 나타낸다. 이로 인해 가교 히알루론산을 포함하는 필러 조성물은 주사기로 주입시 주사바늘 통과가 어려울 뿐만 아니라 주사압이 높아져 주입시 정확도가 떨어질 수 있고 환자에게 통증을 유발시키는 문제가 발생한다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 히알루론산의 분자량 또는 가교 히알루론산의 입자 사이즈를 감소시키거나 국소 마취제(anesthetic agent), 비-가교 히알루론산 등을 첨가함으로써 주사제로써 적합한 물성을 가져 주사 성능을 개선시키려는 여러 시도가 있었다.
일례로, 대한민국 공개특허 제2014-0049967호는 히알루론산 및 국소 마취제를 포함하는 조성물에 아스코르브산 유도체를 첨가하여 히알루론산 조성물의 점성 증가를 억제할 수 있음을 개시하고 있다.
또한, 대한민국 공개특허 제2014-0101018호는 주사용 삽입물에 있어서, 가교 겔 형태의 히알루론산과 비-가교 형태의 자유 히알루론산을 일정 비율로 포함함으로써 주사 주입 특성을 개선할 수 있음을 개시하고 있다.
이들 특허들은 조성물의 유동학적 특성 변화 방지에 어느 정도의 효과를 가지나, 그 효과가 충분치 않다. 구체적으로, 필러 조성물 내 국소 마취제를 포함하는 경우 혈관 확장, 알러지 유발 등의 부작용이 발생할 수 있으며, 비-가교 히알루론산을 함께 사용하는 경우 일정 농도 이상에서는 오히려 점탄성이 높아지기 때문에 사용가능한 농도 범위가 매우 제한적이다. 또한, 가교 히알루론산의 입자 사이즈를 줄이는 경우 작을수록 점탄성은 개선되나 히알루론산의 분해 속도가 가속화되는 문제가 발생한다. 따라서, 우수한 안정성과 효과 지속성을 가지면서도 주사제로서 적합한 유동학적 특성을 가진 필러 조성물의 개발이 더욱 필요한 실정이다.
이에 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하고자 다각적으로 연구를 수행한 결과, 비-가교 히알루론산에 일정 농도의 콘드로이틴설페이트를 혼합하는 경우 점탄성이 증가하는 반면, 가교 히알루론산과 콘드로이틴설페이트를 특정 농도로 포함하는 경우 점성과 탄성이 오히려 낮아져 주사제로서 적합한 물성을 가짐을 확인하였다.
이에 본 발명의 목적은 개선된 점탄성을 가져 주사제로서 사용이 용이한 가교 히알루론산을 포함하는 주사용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 농도가 10 내지 50 ㎎/㎖인 가교 히알루론산; 및 농도가 10 내지 50 ㎎/㎖인 콘드로이틴설페이트를 포함하는 주사용 조성물을 제공한다.
상기 가교 히알루론산은 화학적으로 가교된 하이드로겔인 것을 특징으로 한다.
상기 가교 히알루론산은 가교도가 1 내지 50 %인 것을 특징으로 한다.
상기 가교 히알루론산은 전체 주사용 조성물 100 중량%를 기준으로 40 내지 95 중량%로 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 콘드로이틴설페이트는 전체 주사용 조성물 100 중량%를 기준으로 0.001 내지 4 중량%로 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 조성물은 하기 조건 하에서 측정된 주사압이 2 내지 20 N인 것을 특징으로 한다:
(1) 온도: 25 ℃
(2) 주사기 플런저(plunger) 압력 또는 속도: 0.2 mm/s
(3) 주사바늘 길이: 1/2 인치
(4) 주사바늘 게이지: 30 게이지.
또한, 본 발명은 상기 주사용 조성물을 주사기 형태로 포함하는 키트를 제공한다.
상기 주사기는 15 내지 30 게이지 직경의 바늘을 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 주사용 조성물은 가교 히알루론산과 콘드로이틴설페이트를 특정 농도 범위로 포함함으로써 조성물의 점성과 탄성을 낮춰 주사제로서 사용성 및 안정성을 향상시킬 수 있으며 보다 다양한 용도로 폭넓게 사용이 가능하다.
도 1은 본 발명의 실험예 1-1의 (1)에 따른 주사용 조성물의 점도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실험예 1-1의 (2)에 따른 주사용 조성물의 점도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실험예 1-1의 (3)에 따른 주사용 조성물의 점도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4 및 도 5는 본 발명의 실험예 1-2의 (1)에 따른 주사용 조성물의 점도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6 및 도 7은 본 발명의 실험예 1-2의 (2)에 따른 주사용 조성물의 점도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실험예 2에 따른 주사용 조성물의 주사압 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실험예 1-1의 (2)에 따른 주사용 조성물의 점도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실험예 1-1의 (3)에 따른 주사용 조성물의 점도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4 및 도 5는 본 발명의 실험예 1-2의 (1)에 따른 주사용 조성물의 점도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6 및 도 7은 본 발명의 실험예 1-2의 (2)에 따른 주사용 조성물의 점도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실험예 2에 따른 주사용 조성물의 주사압 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서에서 "피부"는 생물의 외부를 덮고 있는 기관을 의미하는 것으로서 표피, 진피 및 피하지방층으로 구성되어 있으며 얼굴 또는 몸 전체의 외부를 덮는 조직뿐만 아니라, 두피와 모발을 포함하는 최광의의 개념이다.
본 명세서에서 “히알루론산”은 히알루론산 뿐만 아니라 히알루론산 염(예컨대, 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 마그네슘 및 히알루론산 칼슘) 및 이들의 혼합물을 모두 포함한다.
본 명세서에서 “하이드로겔”은 충분한 양의 수분을 보유하고 있는 친수성 고분자의 3차원적 구조를 의미한다. 본 발명의 목적상, 하이드로겔은 가교된 히알루론산 간에 형성된 하이드로겔이다.
본 발명은 가교 히알루론산을 포함하면서도 개선된 점탄성을 가져 주사바늘을 통해 용이하고 안정적으로 주입 가능한 주사용 조성물을 제공한다.
피부는 인체의 일차 방어막으로서 체내의 기관들을 온도·습도 변화, 자외선, 공해물질 등 외부환경의 자극으로부터 보호해주며, 체온조절 등의 생체 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. 이렇게 중요한 피부 역시 인체의 다른 장기와 마찬가지로 나이가 들어감에 따라 점차 노화가 진행되게 되고, 그 결과로서 피부 탄력손실, 각질화, 주름 생성, 피부 위축 등의 현상이 나타나게 된다.
주름, 피부 꺼짐 등의 노화 징후로 인한 피부 외관 개선과 더불어 선천성 요인, 병적 요인, 외부 충격 등으로 인한 생체 조직의 손상 복원를 위한 다양한 제품이나 방법들이 개발되었다. 여러 방법들 중에서 피부 조직과 유사한 성분으로 이루어진 필러를 특정 부위에 주사로 주입하여 주름 개선이나 윤곽 교정 등의 효과를 얻는 비외과적인 방법이 미용 및 의학 목적으로 많이 사용되고 있다.
히알루론산은 피부 구성 성분의 하나로, 박테리아부터 포유류까지 모든 종에서 동일한 화학구조를 가지므로 면역 반응과 독성이 거의 없어 생체적합성이 우수하며 팽윤성을 가지기 때문에 필러 재료로 현재 많이 사용되고 있다.
일반적으로 히알루론산은 인체 내에서 삽입 또는 이식된 후, 히알루론산의 분자량, 농도에 무관하게 0.5일 내지 수 일 내에 대사활동에 의해 분해되어 배출되기 때문에 필러의 효과를 지속시키는데 한계가 있다. 이러한 히알루론산의 높은 생분해 특성과 짧은 체내 유지기간을 개선하기 위해 가교제를 통해 화학적으로 안정화시킨 가교 형태의 히알루론산이 도입되었다. 그러나, 가교 히알루론산은 비-가교 형태의 히알루론산에 비해 높은 점탄성적 유동 특성을 가지기 때문에 주사기를 통한 주입이 어려우며 주입시 환자에서 고통과 불편을 야기한다.
이에 본 발명에서는 가교 히알루론산과 콘드로이틴설페이트를 각각 특정 농도로 포함함으로써 낮은 점탄성 및 생체 내 장기 지속성을 가져 주사제로서 사용이 적합한 주사용 조성물을 제시한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 주사용 조성물은 농도가 10 내지 50 ㎎/㎖인 가교 히알루론산; 및 농도가 10 내지 50 ㎎/㎖인 콘드로이틴설페이트를 포함한다.
상기 가교 히알루론산은 히알루론산을 가교제를 통해 화학적으로 가교된 형태이며, 바람직하게는 하이드로겔이다. 이때 가교는 공유 가교, 히알루론산 사슬의 물리적인 엮임(entangling) 및 다양한 상호작용, 예컨대 정전기적 상호작용, 수소 결합 및 반데르발스 인력에 의해 함께 고정되는 히알루론산 분자의 연속 네트워크를 형성하는 것을 의미한다.
이때 히알루론산은 N-아세틸글루코사민(N-acetylglucosamine)과 D-글루쿠로닉 산(D-glucuronic acid)이 연속적으로 연결된 선형 다당류(linear polysaccharide)이다. 상기 히알루론산은 세포외 기질(ECM)에 필수적인 요소인 글루코스아미노글라이칸(GAG)이며, 모든 종의 생체 조직의 기본 구성 성분으로 세포의 형태 형성, 세포 분화, 세포 분열에 필수적인 물질이며 상처를 회복하는데 도움을 준다. 또한, 상기 히알루론산은 생체 적합성 및 생분해성이 우수하고, 생체 조직과 유사한 탄성과 점성을 가지며 수분 흡수를 통해 팽창되어 일정기간 동안 형체를 유지하기 때문에 생체 조직 내에서 안정적으로 볼륨을 구축하여 주름을 제거 또는 개선시키거나 손상된 생체 조직을 채움으로써 본래의 부피를 가질 수 있도록 한다.
상기 히알루론산은 동물 및 비-동물 기원의 다양한 공급원으로부터 수득될 수 있다. 비-동물 기원의 공급원으로는 효모, 바람직하게는 박테리아 등을 들 수 있다. 단일 히알루론산 분자의 분자량은 일반적으로 0.01 내지 10 MDa 범위이지만, 이에 제한하지 않는다.
상기 가교 히알루론산은 당업계에서 통상적으로 수행하는 히알루론산 가교 방법에 의하여 직접 제조하거나 시판되고 있는 제품을 구매하여 사용할 수 있다. 일례로, 상기 가교 히알루론산은 화학적 가교제를 사용한 변형에 의해 제조될 수 있다. 이때 화학적 가교제는 해당 기술분야에서 통상적으로 사용하는 것으로 특별히 종류를 한정하지 않는다. 예를 들어, 상기 화학적 가교제는 에테르 가교제일 수 있다. 구체적으로, 상기 에테르 가교제는 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르(ethylene glycol diglycidyl ether; EGDGE), 부탄디올 디글리시딜 에테르(1,4-butandiol diglycidyl ether; BDDE), 헥산디올 디글리시딜 에테르(1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르(propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르(polypropylene glycol diglycidyl ether), 디글리세롤 폴리글리시딜 에테르(diglycerol polyglycidyl ether) 및 EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 바람직하게 상기 화학적 가교제는 부탄디올 디글리시딜 에테르일 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 주사용 조성물은 히알루론산 사슬들 사이가 가교된 가교 히알루론산을 포함하며 이때 가교 히알루론산은 1 내지 50%, 바람직하게는 5 내지 45%의 가교도를 갖는다. 상기 가교 히알루론산의 가교도가 상기 범위에 해당하는 경우 보다 향상된 안정성을 가져 히알루론산의 분해를 억제함과 동시에 생체 내에서 히알루론산을 보유하는 시간이 현저하게 증가하여 피부의 볼륨을 증가시키며 손상된 생체 조직을 효과적으로 충진할 수 있다.
상기 가교 히알루론산은 전체 주사용 조성물 100 중량%를 기준으로 40 내지 95 중량%, 바람직하게는 40 내지 80 중량%로 사용할 수 있다. 상기 가교 히알루론산의 함량이 상기 범위 미만인 경우 조직 충진 효과가 미미하고, 반대로 상기 범위를 초과하는 경우 최종 주사용 조성물의 농도에 영향을 줄 수 있다.
본 발명에 따른 주사용 조성물에서 상기 가교 히알루론산은 화학적 가교제에 의해 가교된 하이드로겔 형태로 존재하며 이때 상기 가교 히알루론산의 농도는 10 내지 50 ㎎/㎖ 범위이며, 바람직하게는 15 내지 50 ㎎/㎖이다.
상기 콘드로이틴설페이트(Chondroitin sulfate; CS)는 N-아세틸-D-갈락토사민(N-acetyl-D-galactosamine), D-글루쿠로닉 산(D-glucuronic acid) 및 황산으로 결합되어 있는 점질성 다당류로 글루코스아미노글라이칸(GAG)의 일종으로 세포외 기질(ECM)을 구성하는 주요 성분이다. 전술한 가교 히알루론산과 유사하게 콘드로이틴설페이트 또한 손상된 생체 조직을 복원하는 효과가 있다.
상기 콘드로이틴설페이트는 동물의 결합 조직의 기질, 장기, 체액 등에 광범위하게 분포하며 직접 추출하거나 시판되는 제품을 이용할 수 있다.
예를 들어, 상기 콘드로이틴설페이트는 콘드로이친-4-설페이트(chondroitin-4-sulfate), 콘드로이친-6-설페이트(chondroitin-6-sulfate), 콘드로이친-2,6-설페이트(chondroitin-2,6-sulfate), 콘드로이친-4,6-설페이트(chondroitin-4,6-sulfate )등과 같은 모든 콘드로이틴설페이트의 이성체들을 포함하며 동의어로 사용될 수 있는 콘드로이친 폴리설페이트 소디움(chondroitin polysulfate sodium), 콘드론(chondron) 및 소디움 콘드로이친 폴리설페이트(sodium chondroitin polysulfate) 등을 포함할 수 있다.
상기 콘드로이틴설페이트는 전체 주사용 조성물 100 중량%를 기준으로 0.001 내지 4 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%로 사용할 수 있다. 상기 콘드로이틴설페이트의 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우 생체 조직 복원 효과를 충분히 얻을 수 없으며, 목적한 농도 형성이 어려워 최종 조성물의 유동 특성이 저하될 수 있다.
본 발명에 따른 주사용 조성물에서 상기 콘드로이틴설페이트의 농도는 10 내지 50 ㎎/㎖ 범위이며, 바람직하게는 10 내지 30 ㎎/㎖이다. 특히, 본 발명에 있어서, 전술한 농도 범위에 해당하는 가교 히알루론산과 함께 일정 농도를 갖는 콘드로이틴설페이트가 혼합되는 경우 최종 주사용 조성물의 점탄성이 낮아지기 때문에 주사기를 통한 주입시 주입 압력이 기존의 가교 히알루론산을 포함하는 조성물과 비교하여 현저히 감소하게 된다. 따라서, 보다 균일하고 용이하게 주입이 가능하기 때문에 목적한 부위에 정확하게 주사할 수 있으며, 기존에 환자들이 경험하는 고통 또는 불편이 현저히 감소시킬 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 조성물은 상기 가교 히알루론산과 함께 가교되지 않은, 즉 3차원의 가교된 히알루론산 네트워크에 결합되지 않은 히알루론산을 일부 포함할 수 있다.
이외에도 필요한 경우 해당 기술 분야에서 공지된 바의 용매 또는 첨가제를 더욱 포함할 수 있다. 상기 용매는 전술한 성분을 용해시키기 위한 것이며 상기 첨가제로는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질 등일 수 있으며, 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
전술한 조성을 포함하는 주사용 조성물은 종래 가교 히알루론산을 포함하는 조성물과 비교하여 낮은 점성과 탄성을 나타내며 구체적으로 하기 조건 하에서 측정된 주사압이 2 내지 20 N 범위에 해당한다:
(1) 온도: 25 ℃
(2) 주사기 플런저(plunger) 압력 또는 속도: 0.2 mm/s
(3) 주사바늘 길이: 1/2 인치
(4) 주사바늘 게이지: 30 게이지.
본 발명에 따른 조성물은 주사압 즉, 탄성이 종래에 비해 낮기 때문에 주사기 형태로의 사용이 보다 용이할 뿐만 아니라 환자에게도 통증 없이 안정적으로 주입이 가능하다. 또한, 가교 히알루론산을 사용함으로써 생분해 속도를 늦춰 생체 내 지속 시간을 향상시켜 주입 효과의 지속성을 높일 수 있다. 구체적으로, 손상된 생체 조직이나 피부의 볼륨, 탄력, 주름의 개선이 요구되는 부위에 본 발명에 따른 주사용 조성물을 주입하면 유실된 생체 조직 부위를 채우고 피부의 볼륨이 증진되고 탄력, 주름이 개선될 수 있다. 이때 볼륨, 탄력, 주름의 개선이 요구되는 부위는 노화 등으로 인해 함몰된 부위일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 주사용 조성물을 통상적인 방법에 따라 주사제, 필러 등의 비경구 투여제 형태로 제형화할 수 있다.
이때 조성물은 각 투여법에 적합한 제형 및 기준에 준한다. 특히, 정맥 주사의 경우 이에 적합하지 못한 모든 첨가물을 배제하며, 조성물 자체의 순도 또한 매우 높게 제조된다.
또한, 본 발명은 전술한 주사용 조성물을 주사기 형태로 포함하는 키트를 제공한다.
상기 주사기는 15 내지 30 게이지 직경의 주사바늘을 가지는 것이 사용될 수 있다. 또한, 상기 키트는 조성물이 포함된 주사기 이외에 상기 조성물의 주입 방법, 주입 주기 및 주입 대상을 기재한 설명서를 포함할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
1
제조예
1. 가교 히알루론산의 제조
[제조예 1-1]
평균분자량 1000 kDa의 히알루론산(바이오랜드, 한국)을 200 ㎎/㎖ 농도로 알칼리수(0.25 N NaOH)에 완전히 녹인 후 하이드록시기와의 반응으로 가교를 이루기 위해 부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE)를 첨가하였다. BDDE는 히알루론산의 2 중량%로 첨가하였다. 가교반응이 완전히 진행되기 위해 25 ℃에서 24 시간 또는 30 ℃ 에서 20시간 동안 반응시켰다. 히알루론산 용액의 pH는 약 12였다. 제조된 가교 히알루론산 하이드로젤을 정제수 또는 생리식염수로 세척하여 잔류 BDDE 및 NaOH를 제거하여 농도가 10 ㎎/㎖ 인 저가교 히알루론산을 제조하였다. 제조된 저가교 히알루론산의 팽윤값은 60배였으며, 이때 팽윤값은 하기 수학식 1로 계산하였다.
[수학식 1]
팽윤값 = 건조 후 가교 히알루론산 무게/세척 후 가교 히알루론산 무게 X 100
[제조예 1-2]
BDDE는 히알루론산의 10 중량%로 첨가한 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 고가교 히알루론산을 제조하였다. 제조된 고가교 히알루론산의 팽윤값은 60배였다.
제조예 3. 비-가교 히알루론산의 제조
평균분자량 1000 kDa의 히알루론산(바이오랜드, 한국)을 100 ㎎/㎖ 농도로 인산염 완충액에 녹여 비-가교 히알루론산을 제조하였다.
실험예
1. 점도 측정
상기 제조예 1 내지 3에서 제조한 히알루론산을 포함하는 주사용 조성물의 점도를 비교 분석하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
실험예
1-1:
콘드로이틴설페이트
농도에 따른 점도 비교
(1) 제조예 1의 가교 히알루론산의 경우
하기 표 1의 조성 및 함량으로 각 성분을 혼합한 후 멸균용 용기에 담아 멸균하여 주사용 조성물을 제조하였다. 제조된 주사용 조성물 0.5 ㎖를 레오미터(Rheometer)(KINEXUS, Malvern사 제품)를 이용하여 점도를 측정하였다. 이때 얻어진 결과는 도 1에 나타내었다.
| 조성 (중량%) | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 제조예 1의 가교 히알루론산 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 콘드로이틴설페이트 A(농도: 10 ㎎/㎖) | - | 1 | - | - |
| 콘드로이틴설페이트 B(농도: 20 ㎎/㎖) | - | - | 2 | - |
| 콘드로이틴설페이트 C(농도: 30 ㎎/㎖) | - | - | - | 3 |
| 인산염 완충액 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 |
(2) 제조예 2에 따른 가교 히알루론산을 이용
하기 표 2의 조성 및 함량으로 각 성분을 혼합한 후 멸균용 용기에 담아 멸균하여 주사용 조성물을 제조하였다. 제조된 주사용 조성물에 대하여 상기 실험예 1-1의 (1)과 동일한 방법으로 점도를 측정하였다. 이때 얻어진 결과는 도 2에 나타내었다.
| 조성 (중량%) | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 제조예 2의 가교 히알루론산 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 콘드로이틴설페이트 A(농도: 10 ㎎/㎖) | - | 1 | - | - |
| 콘드로이틴설페이트 C(농도: 30 ㎎/㎖) | - | - | 2 | - |
| 콘드로이틴설페이트 D(농도: 50 ㎎/㎖) | - | - | - | 3 |
| 인산염 완충액 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 |
(3) 제조예 3에 따른 비-가교 히알루론산을 이용
하기 표 3의 조성 및 함량으로 각 성분을 혼합한 후 멸균용 용기에 담아 멸균하여 주사용 조성물을 제조하였다. 제조된 주사용에 대하여 상기 실험예 1-1의 (1)과 동일한 방법으로 점도를 측정하였다. 이때 얻어진 결과는 도 3에 나타내었다.
| 조성 (중량%) | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 제조예 3의 비-가교 히알루론산 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 콘드로이틴설페이트 A(농도: 10 ㎎/㎖) | - | 1 | - | - |
| 콘드로이틴설페이트 B(농도: 20 ㎎/㎖) | - | - | 2 | - |
| 콘드로이틴설페이트 C(농도: 30 ㎎/㎖) | - | - | - | 3 |
| 인산염 완충액 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 |
도 1 내지 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 가교 히알루론산과 콘드로이틴설페이트를 혼합하는 경우 점도가 낮아지는 반면, 비-가교 히알루론산과 혼합하는 경우 점도가 높아짐을 확인할 수 있다. 이에 더해서, 가교 히알루론산의 경우 콘드로이틴설페이트의 농도가 높아짐에 따라 점도가 낮아지며, 이러한 효과는 가교 히알루론산을 포함하는 경우 가교 히알루론산의 가교도에 상관없이 나타남을 알 수 있다. 이와 비교하여, 비-가교 히알루론산을 포함하는 경우 콘드로이틴설페이트의 농도에 비례하여 점도가 높아짐을 확인할 수 있다.
실험예
1-2: 첨가제의 종류에 따른 점도 비교
(1) 카르복시메칠셀룰로오스(Carboxymethylcellulose; CMC) 첨가
하기 표 4 및 5의 조성 및 함량으로 각 성분을 혼합한 후 멸균용 용기에 담아 멸균하여 주사용 조성물을 제조하였다. 제조된 주사용에 대하여 상기 실험예 1-1의 (1)과 동일한 방법으로 점도를 측정하였다. 이때 얻어진 결과는 도 4 및 도 5에 나타내었다.
| 조성 (중량%) | 1 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 |
| 제조예 1의 가교 히알루론산 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| CMC A(농도: 10 ㎎/㎖) | - | 1 | - | - | - | - |
| CMC B(농도: 30 ㎎/㎖) | - | - | 3 | - | - | - |
| CMC C(농도: 50 ㎎/㎖) | - | - | - | 5 | - | - |
| CMC D(농도: 80 ㎎/㎖) | - | - | - | - | 8 | - |
| CMC E(농도: 100 ㎎/㎖) | - | - | - | - | - | 10 |
| 인산염 완충액 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 |
| 조성 (중량%) | 9 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 |
| 제조예 3의 비-가교 히알루론산 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| CMC A(농도: 10 ㎎/㎖) | - | 1 | - | - | - | - |
| CMC B(농도: 30 ㎎/㎖) | - | - | 3 | - | - | - |
| CMC C(농도: 50 ㎎/㎖) | - | - | - | 5 | - | - |
| CMC D(농도: 80 ㎎/㎖) | - | - | - | - | 8 | - |
| CMC E(농도: 100 ㎎/㎖) | - | - | - | - | - | 10 |
| 인산염 완충액 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 |
(2) 히알루론산 첨가
하기 표 6 및 7의 조성 및 함량으로 각 성분을 혼합한 후 멸균용 용기에 담아 멸균하여 주사용 조성물을 제조하였다. 제조된 주사용에 대하여 상기 실험예 1-1의 (1)과 동일한 방법으로 점도를 측정하였다. 이때 얻어진 결과는 도 6 및 도 7에 나타내었다.
| 조성 (중량%) | 1 | 23 | 24 | 25 |
| 제조예 1의 가교 히알루론산 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 비-가교 히알루론산 A(농도: 10 ㎎/㎖) | - | 1 | - | - |
| 비-가교 히알루론산 B(농도: 20 ㎎/㎖) | - | - | 2 | - |
| 비-가교 히알루론산 C(농도: 30 ㎎/㎖) | - | - | - | 3 |
| 인산염 완충액 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 |
| 조성 (중량%) | 9 | 26 | 27 | 28 |
| 제조예 3의 비-가교 히알루론산 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 비-가교 히알루론산 A(농도: 10 ㎎/㎖) | - | 1 | - | - |
| 비-가교 히알루론산 B(농도: 20 ㎎/㎖) | - | - | 2 | - |
| 비-가교 히알루론산 C(농도: 30 ㎎/㎖) | - | - | - | 3 |
| 인산염 완충액 | 잔부 | 잔부 | 잔부 | 잔부 |
도 4 내지 도 7을 참조하면, 가교 또는 비-가교 히알루론산과 GAG 그룹에 속하는 다른 성분들을 혼합하는 경우, 히알루론산의 가교 유무와 상관없이 농도 의존적으로 점도가 증가함을 확인할 수 있다.
실험예
2.
주사압
측정
직경이 30 G인 주사바늘을 연결한 1.0 ㎖ 주사기에 상기 실험예 1-1의 (1) 및 (3)에서 제조한 조성물을 담고 물성 측정기(Texture analyzer)(TA-XT-Plus, Stable Micro Systems사 제품)를 이용하여 0.2 mm/s의 속도로 주사기 플런저를 밀러 주사압을 측정하였다. 이때 얻어진 결과는 하기 표 8 및 도 8에 나타내었다.
| No. | 1 | 2 | 3 | 4 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 주사압 (N) |
4.725 | 3.408 | 2.760 | 2.749 | 4.597 | 5.223 | 5.344 | 5.674 |
상기 표 8을 보면, 본 발명에 따라 일정 농도의 가교 히알루론산과 콘드로이틴설페이트를 포함하는 조성물의 경우 콘드로이틴설페이트를 포함하지 않거나 비-가교 히알루론산을 포함하는 조성물에 비해 주사압이 현저히 낮음을 알 수 있다. 구체적으로, 도 8에 나타낸 바와 같이 비-가교 히알루론산과 달리 가교 히알루론산을 포함하는 조성물의 경우 일정 농도 범위의 콘드로이틴설페이트를 첨가함에 따라 주사압이 감소함을 확인할 수 있다.
상기 실험예 1 및 2를 통해 본 발명의 주사용 조성물은 특정 농도의 가교 히알루론산과 콘드로이틴설페이트를 포함함으로써 점성과 탄성이 개선되어 주사제로서 적합한 물성을 가져 주입시 편의성, 안정성 및 정확성을 높일 수 있음을 확인할 수 있다.
본 발명의 주사용 조성물은 일정 농도의 가교 히알루론산과 콘드로이틴설페이트를 포함하여 조성물의 유동학적 특성을 개선하여 주입시 향상된 사용성 및 안정성을 제공함으로써 미용 및 의학 분야에서 다양한 용도로의 사용을 가능케 한다.
Claims (12)
- 농도가 10 내지 50 ㎎/㎖인 가교 히알루론산; 및
농도가 10 내지 50 ㎎/㎖인 콘드로이틴설페이트를 포함하는 주사용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 가교 히알루론산은 화학적으로 가교된 하이드로겔인 것을 특징으로 하는 주사용 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 가교 히알루론산은 가교도가 1 내지 50 %인 것을 특징으로 하는 주사용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 생체조직 수복용임을 특징으로 하는 주사용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 피부 볼륨 증가용임을 특징으로 하는 주사용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 피부 탄력 증진용임을 특징으로 하는 주사용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 피부 주름 개선용임을 특징으로 하는 주사용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 가교 히알루론산은 전체 주사용 조성물 100 중량%를 기준으로 40 내지 95 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 콘드로이틴설페이트는 전체 주사용 조성물 100 중량%를 기준으로 0.001 내지 4 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 주사용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 하기 조건 하에서 측정된 주사압이 2 내지 20 N인 것을 특징으로 하는 주사용 조성물:
(1) 온도: 25 ℃
(2) 주사기 플런저(plunger) 압력 또는 속도: 0.2 mm/s
(3) 주사바늘 길이: 1/2 인치
(4) 주사바늘 게이지: 30 게이지 - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 주사용 조성물을 주사기 형태로 포함하는 키트.
- 제11항에 있어서,
상기 주사기는 15 내지 30 게이지 직경의 주사바늘을 가지는 것을 특징으로 하는 키트.
Priority Applications (2)
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| KR1020160124999A KR20180035032A (ko) | 2016-09-28 | 2016-09-28 | 가교 히알루론산을 포함하는 주사용 조성물 |
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2017
- 2017-09-14 WO PCT/KR2017/010082 patent/WO2018062728A1/ko active Application Filing
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