KR20160002874A - 히알루론산 및 유리 형태의 비타민 c 및/또는 이의 염의 안정성 겔 수득 방법 - Google Patents

히알루론산 및 유리 형태의 비타민 c 및/또는 이의 염의 안정성 겔 수득 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히알루론산, 비타민 C, 및 메타중황산염에서 선택되는 안정화제를 포함하는 수성 겔 생성 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 이러한 방법은 a) 히드로겔을 형성하기 위하여, 몰질량이 1000 Da 내지 10 MDa인 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 및/또는 이의 염, 0.1 내지 20.0중량%의 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염, 0.01 내지 1.00중량%의 메타중황산염에서 선택되는 안정화제, 및 히알루론산 함량이 0.01 내지 100 mg/ml이 되도록 첨가되는 수성 용액을 포함하는 혼합물 제조 단계; 및 b) 형성된 히드로겔이 완전히 팽창하기 전에 혼합물을 탈기하는 단계를 포함한다.

Description

히알루론산 및 유리 형태의 비타민 C 및/또는 이의 염의 안정성 겔 수득 방법{PROCESS FOR OBTAINING A STABLE GEL OF HYALURONIC ACID AND OF A FREE FORM OF VITAMIN C AND/OR A SALT THEREOF}
본 발명은 수 개월 동안 임의의 현저한 변질 (deterioration)이 없고 바람직하게는 황변 되지 않는 안정한 히드로겔 형태로, 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 또는 히알루론산염으로 알려진 적어도 하나의 이의 염, 및 비타민 C 또는 아스코르브산염이라고 알려진 이의 염의 주사 가능한 수성 조성물을 생성하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 본 방법에 의해 수득되는 히드로겔 형태로, 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 또는 이의 염, 및 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염의 주사 가능한 수성 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의한 조성물은 미용 또는 치료 목적으로 사용될 수 있다.
히알루론산 조성물은 일반적으로 주사 가능한 겔 형태로 사용된다. 미용 또는 성형 의료 분야에서, 히알루론산 겔은 피부 아래에 주사되어 주름살 및 미세 선을 펼치거나, 또는 안면 또는 입술을 재형성시킨다. 이러한 겔은 치료 의료 분야에서도 사용되고, 특히 안과 분야에서 적용되며, 겔은 각막 이식 또는 녹내장 또는 백내장 수술 후 안구를 수화하고 각막을 진정시키는데 사용된다. 겔은 또한 특히 류마티스에서 관절 통증을 줄이기 위하여 관절에 주사될 수 있다.
이러한 겔은, 특히 신체 내에서 효과 지속 및 변질 방지 측면에서, 첨가제를 이용하여 개선된다.
이들 첨가제는 또한 히알루론산 주사에 의한 치료 효과를 고양시키는 보완 효과를 보인다. 이러한 첨가제는, 예를들면, 바람직한 효과 지속 연장, 주사 생성물 분포 최적화, 주사 통증 제한, 반상출혈 억제, 항산화, 및 히알루론산- 또는 콜라겐-자극 특성을 포함한 보완 작용을 제공한다.
사용 가능한 다양한 첨가제 중에서, L-아스코르브산 또는 비타민 C는 항산화, 항-노화, 및 콜라겐-촉진 특성으로 인하여 특히 유리하다.
그러나, 유리 형태의 비타민 C 및/또는 이의 염 -- 즉 산 형태 또는 비타민 C 염에서 유도되는 아스코르브산염 형태 -- 및 히알루론산 겔과의 조합으로는 충분히 안정한 겔을 생성하는 것이 불가능하다고 알려져 있다. 실제로, 비타민 C를 첨가하면 히알루론산 변질이 야기되고 겔의 액화 및 용액의 황변이 일어난다. 이들 조성물이 가열-살균될 때 신속하게 변질되는 한 이러한 변질은 특히 바람직하지 않다. 또한, 비타민 C 분자 자체는 매우 안정하지 않고 빠르게 변질된다. 이러한 조성물은 따라서 생성, 차후 사용을 위한 보관, 살균이 쉽지 않다.
히알루론산 겔 및 비타민 C의 변질로 인하여 액체로 완전 분해 및 진한 황변 출현의 조기 변질 신호인 상당한 겔 점성 및 점탄성 손실이 있다.
US 2001/0171286, WO 2011/086458 및 US 2012/0225842 문헌들에는 히알루론산 겔 및 아스코르브산 유도체가 조합되고, 안정화제가 첨가될 수 있는 안정한 조성물이 알려져 있다. 그러나, 이러한 조성물은 비타민 C 유도체, 특히 마그네슘 또는 나트륨 아스코르빌 포스페이트 또는 아스코르브산-2 글루코시드 (AA2G)가 사용될 때에만 안정적이다. 실제로, 비타민 C 및/또는 이의 염이 유리 형태로 사용되면, 조성물이 오토클레이브에서 살균될 때 히알루론산 겔은 신속하게 변질된다. 오토클레이브에서 처리 후, 겔은 황변하고 변질된다. 이러한 히알루론산 변질은 당업자에게도 알려져 있다. 예를들면, 문헌들 WO 95/29683 및 FR 2 900 575는 유리 형태의 비타민 C 또는 이의 염과 조합될 때 히알루론산 겔의 안정성 문제를 서술한다.
또한, 아스코르브산 에스테르, 특히 팔미테이트, 또는 기타 비타민 C 유도체 -- 예를들면 지방산 아스코르브산염, 아스코르브산-2 글루코시드, 또는 아스코르빌 포스페이트 --를 사용하면 직접 유리 형태의 비타민 C 또는 이의 염을 사용하는 것보다 덜 효과적이라는 것이 통상 인정된다.
따라서 히알루론산 및 유리 형태의 비타민 C 및/또는 이의 염을 포함하고 오토클레이브에서 가열-살균에 충분히 안정하여, 임의의 유의한 점성 및/또는 점탄성 손실이 없고, 액체 형태로 분해되지 않고 황변이 없는 주사 가능한 겔에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 특정 목적은 이러한 선행 기술의 문제점들을 해결하는 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 하나의 목적은 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 또는 히알루론산염으로 알려진 이의 염, 유리 형태의 비타민 C 및/또는 아스코르브산염이라고 알려진 이의 염, 및 메타중황산염 (metabisulfite)에서 선택되는 안정화제를 포함하는 수성 겔 수득 방법을 구현하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 적어도 하나의 실시태양에서, 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 또는 상응하는 히알루론산염, 및 유리 형태의 비타민 C 및/또는 아스코르브산염이라고 알려진 이의 염을 포함하는 수성 겔을 제공하는 것이다. 겔은 겔 또는 이의 성분, 특히 비타민 C의 임의의 현저한 변질 없이 오토클레이브에서 살균될 수 있고 수 개월, 바람직하게는 적어도 6 개월 동안 보관되기에 충분히 안정적 이어야 한다.
본 발명의 다른 목적은, 적어도 하나의 실시태양에서, 히알루론산 주사물의 이점과 유리 형태의 비타민 C 및/또는 이의 염의 항산화, 항-노화, 및 콜라겐-촉진 효과를 결합하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 산 또는 염 형태의 가교화 또는 미-가교화 히알루론산, 유리 형태 즉 산 또는 아스코르브산염 형태의 비타민 C 및/또는 이의 염, 특히 아스코르브산나트륨, 및 메타중황산염에서 선택되는 안정화제를 함유하는 제제의 화장품 분야에서의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 산 또는 염 형태의 가교화 또는 미-가교화 히알루론산, 유리 형태의 비타민 C 또는 이의 염, 특히 아스코르브산나트륨, 및 메타중황산염에서 선택되는 안정화제를 포함하는 주사 가능한 겔의 미용, 재건, 또는 치료 목적의 용도이다.
도 1: 주위 온도로 보관된 히알루론산 겔의 산성화 후 아스코르브산 형태로 측정되는 아스코르브산염 함량을 보이는 그래프
도 2: 7℃로 보관된 히알루론산 겔의 산성화 후 아스코르브산 형태로 측정되는 아스코르브산염 함량을 보이는 그래프
도 3: 시간 및 두 상이한 온도 (7℃ 및 주위 온도 AT)의 함수로서 본 발명 방법에 따라 비타민 C가 보충된 히알루론산 겔의 pH 변화를 보이는 그래프
특정 실시태양에 의하면, 본 발명은 히알루론산, 비타민 C, 및 메타중황산염에서 선택되는 안정화제를 포함하는 수성 겔 생산 방법에 관한 것이다.
본 발명에 의한, 이러한 방법은 다음 단계들을 포함한다:
a) 히드로겔을 형성하기 위하여, 몰질량이 1000 Da 내지 10 MDa의 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 및/또는 이의 염, 0.1 내지 20.0중량%의 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염, 0.01 내지 1.00중량%의 메타중황산염에서 선택되는 안정화제, 및 히알루론산 함량이 0.01 내지 100 mg/ml가 되도록 첨가되는 수성 용액을 포함하는 혼합물 제조 단계,
b) 형성된 히드로겔이 완전히 팽창하기 전에 혼합물을 탈기하는 단계.
본 발명의 포괄적인 원리는 메타중황산염에서 선택되는 안정화제의 첨가, 및 상기 첨가와 겔 제조 과정에서 조성물 탈기 단계와 조합하는 것에 기초한다. 놀랍게도, 발명자들은 겔 안정성, 즉 적어도 6 개월 동안 또는 오토클레이브에서 처리될 때 변질이 없고, 임의의 황변 부재는, 안정화제 첨가와 겔 제조 과정에서 조성물 탈기 단계가 조합될 때 얻어진다는 것을 알았다. 상기 안정성은 점탄성 관점에서 히알루론산 겔 자체 및 비타민 C 모두의 안정성에 해당되고, 후자는 또한 상기 겔 황변 부재에 이른다.
안정화제가 겔 조성물에 사용된다. 본 안정화제는 의료 또는 화장품 분야, 특히 주사물에 대하여 상용되어야 한다. 상기 조제는 0.01 내지 1중량% 및 바람직하게는 0.08 내지 1% 농도의 환원제 또는 항산화제의 군에서 선택된다. 본 조제는 메타중황산염, 바람직하게는 알칼리 및 알칼리토금속의 메타중황산염, 더욱 바람직하게는 알칼리금속의 메타중황산염, 및 가장 바람직하게는 메타중황산칼륨 및 나트륨에서 선택된다. 바람직한 안정화제는 메타중황산나트륨이다.
따라서, 본 발명은 전적으로 메타중황산염 형태의 안정화제의 사용 및 탈기 단계와의 조합의 새롭고 진보적인 방법에 기초한다. 본질적으로, 안정화제 첨가로 겔 액화는 방지되지만, 놀랍게도, 겔 황변은, 고농도의 안정화제에서도 방지되지 않는다. 예를들면, 0.08중량% 내지 1증량%의 안정화제는 겔 황변을 방지하지 못한다. 히알루론산 겔 황변을 방지하기 위하여, 겔 제조 과정에서 탈기 단계를 수행할 필요가 있다.
특히, 발명자들은 몰질량이 1000 Da 내지 10 MDa (107 Da) 및 바람직하게는 50 KDa 내지 5 MDa, 또는 더욱 바람직하게는 200 KDa 내지 3 MDa인 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 겔화 수성 조성물을 제조함으로써 이들 변질 및 변색 문제를 해결하였고, 과도한 몰질량은 취급이 어려운 겔을 생성하고 몰질량 1000 Da 이하에서는 조성물은 너무 액상이 된다. 겔화 수성 조성물은 또한 0.1 내지 20.0% 및 바람직하게는 2 내지 10중량%의 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염, 0.01 내지 1.00% 및 바람직하게는 0.08 내지 1.00중량%의 메타중황산염, 바람직하게는 알칼리 및 알칼리토금속의 메타중황산염, 더욱 바람직하게는 알칼리금속의 메타중황산염, 및 가장 바람직하게는 메타중황산나트륨 및 칼륨, 바람직하게는 메타중황산나트륨에서 선택되는 안정화제, 및 히알루론산 함량이 0.01 내지 100 mg/ml 및 바람직하게는 2 내지 50 mg/ml이 되도록 첨가되는 수성 용액을 포함한다.
용어 히알루론산은 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 또는 상응하는 히알루론산염을 기술하기 위하여 구분하지 않고 사용된다. 바람직하게는, 히알루론산염은 나트륨 염이다.
원하는 적용 분야에 따라서, 가교화 및 미-가교화 히알루론산의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 본질적으로, 가교화 히알루론산으로는 더욱 높은 점성 및 안정성을 획득할 수 있다. 반대로, 미-가교화 히알루론산으로는 더욱 유동성의 조성물을 얻을 수 있다. 가교제는 바람직하게는 디올이고, 특히 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르, 1,4-비스(2,3-에폭시프로폭시)부탄, 1,4-비스글리시딜옥시부탄, 1,2-비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌, 및 1-(2,3-에폭시propyl)-2,3-에폭시시클로헥산에서 선택된다.
이러한 이유로, 임플란트 제조에 있어서 가교화 및 미-가교화 히알루론산을 조합하는 것이 유리하다. 히알루론산은 Allergan에서 상표 Juvederm로 또는 Medicis Aesthetics에서 Restylane로 판매된다.
용어 비타민 C는 유리 형태의 아스코르브산, 즉 좌선성 산 형태의 아스코르브산 또는 아스코르브산염으로 알려진 이의 염을 포괄하는 것으로 해석된다.
히알루론산 겔 제조용 수성 상은 주사 가능한 겔에 적용하기에 상용될 수 있도록 일반 지식에 기초하여 당업자에 의해 선택될 수 있다.
주사 가능한 겔은 바람직하게는 다양한 겔 분야에서 사용되도록 산성이 너무 높지 않은 pH를 가져야 한다. 본 발명에 의한 수성 상은 바람직하게는 수성 완충 용액으로 pH는 약 5 내지 약 8이다. 수성 상은 당업자에게 알려져 있고 적용 분야에서 상용되는, 예를들면 겔 개선, 저항성 증가, 또는 주사 통증 방지를 위한 임의의 유용한 첨가제를 함유할 수 있다.
“형성된 히드로겔이 완전히 팽창하기 전에 혼합물의 탈기”란 히알루론산이 일반적으로 즉시적으로 팽창하지 않는다는 것을 의미한다. 이는 겔이 주위 물을 흡수하여 점차로 팽창하므로 고체 상태의 히알루론산이 물과 혼합되는 단계 및 점성 겔 획득 사이에는, 용액이 너무 점성화 되기 전에 용액을 탈기하기 용이한 단계가 있다는 것을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 의한 방법에 있어서 단계 a)의 혼합물은 2 내지 10중량%의 산 형태의 비타민 C 및/또는 적어도 하나의 아스코르브산 염, 및 0.08 내지 1중량%의 메타중황산염에서 선택되는 안정화제를 포함한다.
따라서, 놀랍게도, 발명자들은 이러한 농도 범위에서 만족할만한 안정화 효과를 얻을 수 있다는 것을 알았다.
본 발명의 바람직한 또는 예시적 실시태양에 의하면, 본 발명에 의한 방법에서 혼합 단계 a)에서 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 및/또는 이의 염, 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염, 및 메타중황산염에서 선택되는 안정화제는 고체 형태로 사용된 후, 수성 용액과 혼합된다.
이에 따라 연속하여 균질 겔을 획득하고 혼합물 탈기 조작을 구현할 수 있다.
대안 실시태양에 의하면, 본 발명에 의한 방법에 있어서 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염 및 메타중황산염에서 선택되는 안정화제를 포함하는 수성 용액이 우선 제조된 후, 미리 제조된, 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 및/또는 이의 염의 부분 팽창된 겔을 팽창하기 위하여 사용된다. 대안으로, 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염의 수성 용액이 우선 제조된 후, 메타중황산염에서 선택되는 안정화제를 포함하는 미리 제조된, 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 및/또는 이의 염의 부분 팽창된 겔을 팽창하기 위하여 사용된다.
“부분 팽창된”이란 히알루론산 겔이 액화, 분산 또는 상등액 출현 없이 적용 분야에 대하여 적합한 점탄성의 겔을 형성하기 위하여 첨가된 수성 상을 여전히 "흡수"할 수 있다는 것을 의미한다.
이에 따라 연속하여 균질 겔을 획득하고 혼합물 탈기 조작을 구현할 수 있다.
이들 두 대안적 실시태양들, 또는 이들 두 대안들을 조합하는 임의의 방법으로 균질 히알루론산 겔을 획득하고 혼합물 탈기 조작을 구현할 수 있다.
너무-빠른 겔 팽창화와 관련된 임의의 문제를 피하기 위하여, 각각의 조제용 물질, 즉 수성 상 및 부분 팽창된 겔 형태와 고체-함유 용적으로 사용될 때 히알루론산을 탈기한 후, 불활성 및 제어된 분위기에서 혼합하는 것이 바람직하다.
바람직한 실시태양에 의하면, 본 발명에 의한 방법에서 탈기 단계는 초음파 및/또는 불활성 가스의 배출 및 첨가 교번 사이클, 바람직하게는 질소의 배출 및 첨가 교번 사이클을 이용하여 수행된다.
바람직한 실시태양에 의하면, 본 발명에 의한 방법에서 염기, 바람직하게는 탄산염 또는 중탄산염, 더욱 바람직하게는 중탄산염, 및 가장 바람직하게는 중탄산나트륨을 혼합물에 첨가한다.
따라서, 염기 예컨대 탄산염 또는 중탄산염, 바람직하게는 중탄산염을, 비타민 C를 포함한 혼합물에 첨가하면 상응하는 아스코르브산염을 현장에서 형성하는 것이 가능하다. 또한, 중탄산염 또는 탄산염, 바람직하게는 중탄산염, 및 수성 용액 중의 산이 결합되면 이산화탄소 방출이 촉발되고, 이는 조성물의 탈기를 개선시킨다.
아스코르브산 염 예컨대 나트륨 염을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 염은 자체로 첨가되거나 또는 염기 예컨대 중탄산나트륨을 아스코르브산에 첨가하여 현장에서 형성되고, 이 경우에는, 산/염기 반응을 통해서 이산화탄소가 방출되고 또한 용액의 탈기에 기여한다.
바람직한 실시태양에 의하면, 본 발명에 의한 방법에서 마취제, 반상출혈억제제, 히알루론산 생성 자극제, 및 콜라겐 생성 자극제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 첨가제가 혼합물에 첨가된다.
따라서, 이러한 첨가제를 이용하여 본 발명에 의한 겔 주사와 연관된 부작용 예컨대 통증, 반상출혈, 염증성 색소침착, 기타 등을 줄일 수 있다.
상기 두 종의 실시태양들의 바람직한 구현예들에 의하면, 본 발명에 의한 방법의 혼합 단계 a)에서 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 및/또는 이의 염, 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염, 메타중황산염에서 선택되는 안정화제, 및 탄산염 또는 중탄산염, 바람직하게는 중탄산염은, 고체 형태로 사용된 후, 수성 용액과 혼합된다. 바람직하게는, 겔 또는 수성 상에 미리 존재하지 않는 한 임의 선택적 첨가제 또한 고체이다.
따라서, 조제용 물질로서 고체, 더욱 상세하게는 분말 형태를 사용하면, 취급이 용이하고, 고체 상태에서는 안정하지만 용액에서는 그렇지 않은 불안정한 성분 예컨대 비타민 C를 쉽게 보존하고, 또한 탈기를 더욱 용이하게 할 수 있다.
상기 실시태양의 대안 구현예에 의하면, 본 발명에 의한 방법의 혼합 단계 a)에서 수성 용액이 우선 제조되어 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염, 메타중황산염에서 선택되는 안정화제, 임의 선택적 첨가제, 및 중탄산염을 포함하고; 이어 수성 용액은 미리 제조된, 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 및/또는 이의 염의 부분 팽창된 겔을 팽창하기 위하여 사용된다.
따라서, 이러한 구현예는 고체를 사용할 수 없는 산업 공정에서 히알루론산 고체 형태 이용을 피할 수 있다.
바람직한 실시태양에 의하면, 본 발명에 의한 방법에서 다음 추가 단계들을 포함한다:
c) 수득된 겔을 불활성 분위기에 유지하는 단계
d) 겔을 완전히 팽창시키는 단계
e) 겔을 살균하는 단계.
상기 실시태양의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 의한 방법에서 겔 포장을 위한 추가 단계 f)를 포함하고, 상기 단계 f)는 단계 e)에 이어 또는 단계들 d) 및 e)사이에 수행되고; 바람직하게는, 추가 단계 f)는 단계들 d) 및 e)사이에 진행된다.
따라서, 본 실시태양에 의하면 겔은 멸균 주사기로 포장 후 판매되고 사용될 수 있다.
상기 실시태양의 바람직한 구현예에 의하면, 본 발명에 의한 방법에서 겔은 오토클레이브에서 살균될 수 있다.
따라서, 오토클레이브 살균은 덜 복잡하고 구현이 용이하다는 이점이 있다.
본 발명에 의한 방법으로 오토클레이브에서 살균될 수 있을 정도로 안정하고 또한 시간 경과에 안정한 겔을 수득할 수 있고, 이러한 특성으로 겔은 액화되지 않고 황변화 되지 않는다. 얻어진 겔은 주사용으로 상용되고, 예를들면 화장품 및/또는 치료 분야에서 주사기로 사용된다.
또한 오토클레이브에서 이러한 조제용 물질을 처리하여도 겔에 포함된 비타민 C의 농도에 따라서 안정성에 유의한 영향을 주지 않고, 상기 비타민 C는 살균 후 변질되지 않고 시간이 경과하여도 안정하다는 것을 알았다.
본 발명은 또한 본 발명에 의한 방법에 의해 수득되는 겔화 수성 조성물에 관한 것이다. 발명자들은 놀랍게도, 본 발명에 의한 방법에 의해 얻어진 겔화 수성 조성물은 오토클레이브에서 처리되고 수 개월, 바람직하게는 적어도 6 개월 보관되도록 포장되어도, 겔 또는 이의 성분, 특히 비타민 C의 임의의 현저한 변질이 없을 정도로 안정하다는 것을 알았고, 이는 기타 방법에 의해 획득되는 공지 조성물과는 차별된다.
또한, 본 방법은 미용 및 재건 의약품에서 주사 가능한 볼륨 증가용 겔, 및 류마티스 치료에서 관절용 주사 가능한 겔로서의 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 의한 주사 가능한 겔은 추가 성분들, 특히 리도카인을 포함한 마취제, 반상출혈억제제, 히알루론산 생성 자극제, 세포 증식 자극제, 및/또는 콜라겐 생성 자극제를 을 더욱 포함한다. 비제한적 예시로서, 이들 추가 콜라겐 생성 자극제는 아미노산, 특히 프롤린, 글리신, 히드록시프롤린, 리신, 및 아미노산 결합으로 얻어지는 펩티드 유도체에서 선택될 수 있다.
마지막으로, 상기 겔화 수성 조성물은 또한 주사기로 포장될 수 있다.
본 발명은 하기 설명되고 도시된 실시예들에 한정되지 않는다는 것은 당업자들에게 명백하다. 본 발명은 각각의 새로운 특성을 개별적으로 및 조합적으로 포함한다.
안정성 시험
상업적 겔에 대하여 6 개월 동안 안정성 시험을 수행하였다. 샘플을 오토클레이브에서 살균한 후, 7℃ 및 주위 온도에서 6 개월 동안 보관하였다. 잔류 비타민 C를 측정함으로써 겔 샘플의 비타민 C 함량을 분석하였다. 겔 외관 및 이의 안정성은 또한 겔 관능 특성의 육안 검사로 평가하였다.
겔 특성을 대조 샘플과 비교하여 육안 조사하였다. 비타민 C 함량은 HPLC로 측정하였다.
피험 배치는 상업적 단상 히알루론산 겔에서, 임의의 용매 또는 첨가제 예컨대 리도카인이 존재하지 않도록 정화하여 얻었다.
적어도 화학양론적 정량의 중탄산나트륨을 아스코르브산에 첨가하여 10중량%의 비타민 C과 동등한 정량의 아스코르브산나트륨을 현장에서 생성하고; 0.08중량%의 메타중황산나트륨을 첨가하고, 마지막으로 필요한 함량의 물을 넣었다. 당업자에게 알려진 탈기 방법, 예를들면 초음파 이용 또는 진공/질소 사이클 수행 방법으로 조제용 물질을 탈기하였다. 이어 겔을 제어된 분위기의 밀봉된 용기에서 팽창시킨 후 용기를 121℃의 오토클레이브에 15 분 동안 두었다.
실시예 1 (비교): 비타민 C 무-첨가 팽창 가교화 겔 살균
상업적 단상 가교화 단상 겔인 5개 주사기 내용물을 25-ml Duran 플라스크에 넣었다. 겔을 121℃ 오토클레이브에서 15 분 동안 살균하였다.
살균 후 얻어진 겔은 반투명의 무색이고, 오토클레이브 처리 전과 비슷한 외관을 유지한다. 조성물 중 비타민 C 부재로 겔은 변질되지 않았다.
실시예 2 (비교): 비타민 C 첨가된 히알루론산 겔 살균
0.5 g의 아스코르브산 및 5 ml의 물을 25-ml Duran 플라스크에 넣었다. 완전 용해될 때까지 혼합한 후, 194 mg의 히알루론산 (HA), 상업적으로 입수되고 예비-분리된 고체 형태의 순수한 고체 HA를 넣었다.
조제용 물질이 담긴 플라스크를 밀봉하고 3 시간 동안 서서히 교반한 후, 주위 온도에 2 시간 방치하여 겔을 완전히 팽창시킨 후, 121℃ 오토클레이브에서 15 분 처리하여 살균하였다.
오토클레이브 처리 후, 겔은 맑은 용액으로 변질되고 현저하게 황변화되었다.
실시예 3: 탈기 단계 없이 고체 상의 비타민 C 및 메타중황산염 첨가된 히알루론산 겔 살균
하기와 같이 겔을 제조하였고, 탈기 하지 않았다.
실시예 3 아스코르브산 NaHCO3 Na2S2O5 고체 HA(*) 물
샘플 1 1.0 g
(10% m/v)		 0.5 g
(5% m/v)		 8 mg
(0.08% m/v)		 396 mg (3.96% m/v) 10 ml 제조에 충분한 물
샘플 2 0.5 g
(10% m/v)		 0.25 g
(5% m/v)		 50 mg
(1% m/v)		 192 mg (3.84% m/v) 5 ml 제조에 충분한 물
(*) HA: 히알루론산; NaHCO3: 중탄산나트륨; Na2S2O5: 메타중황산나트륨
1% m/v는 1 g/ 100 ml의 질량 농도에 해당.
두 경우 모두, 겔은 상업적 겔과 비교하여 질감에 있어서 임의의 유의한 육안적 차이 없이 겔-유사 외관을 유지하였다. 그러나, 오토클레이브 처리 후 황변이 있었다.
메타중황산염 농도를 두 시험들에서 12.5 배 올려도 문제를 해결하지 못한다.
실시예 4 (비교): 탈기 단계 없이 비타민 C 첨가, 메타중황산염 무-첨가의 히알루론산 겔 살균
실시예 4 아스코르브산 NaHCO3 Na2S2O5 고체 HA 물
Quantities 1.0 g 0.5 g - 302 mg 8.44 ml
중량% 9.76 4.88 - 2.95 82.41
1.0 g의 아스코르브산, 0.5 g의 중탄산나트륨 및 상업적 겔에서 분리된 302 mg의 고체 HA를 25-ml Duran 플라스크에 넣었다. 8.44 ml의 물을 첨가하고 플라스크를 즉시 밀봉하였다. 물이 첨가되자 마자 가스 발생이 관찰되었다. 플라스크를 즉시 밀봉하고 시약들이 용해될 때까지 방치하였다. 플라스크를 잠깐 다시 2회 개방하여 CO2 방출과 관련된 과도 압력을 배출하고 공지된 종래 방법으로 탈기한 후, 따라서 탈기되고 밀봉된 샘플을 2 시간 주위 온도에서 팽창시켰다. 팽창된 후 겔을, 121℃ 오토클레이브에서 15 분 간 살균하였다.
오토클레이브 처리 후, 겔은 상업적 겔과 비교하여 질감에 있어서 임의의 유의한 육안적 차이 없이 겔-유사 외관을 유지하였다. 그러나, 겔은 황변이 있었다.
실시예 5 (본 발명): 팽창 및 오토클레이브 처리 전 탈기되는, 비타민 C 및 0.08% 메타중황산염 첨가된 히알루론산 겔 살균
실시예 5 아스코르브산 NaHCO3 Na2S2O5 고체 HA 물
Quantities 1.0 g 0.5 g 8.0 mg 300 mg 8.44 ml
중량% 9.76 4.88 0.08 2.93 82.36
1 g의 아스코르브산, 0.5 g의 중탄산나트륨, 8 mg의 메타중황산나트륨 및 상업적 겔에서 분리된 300 mg의 고체 HA를 25-ml Duran 플라스크에 투입하였다. 8.44 ml의 물을 신속하게 첨가하였다. 물을 넣자마자 가스가 발생하였다. 시약들이 용해될 때까지 플라스크를 즉시 밀봉하였다. 플라스크를 잠깐 다시 2회 개방하여 CO2 방출과 관련된 과도 압력을 배출하고 공지된 종래 방법으로 탈기한 후, 따라서 탈기되고 밀봉된 샘플을 완전히 팽창될 때까지 주위 온도에서 4 시간 방치하였다. 팽창된 후 겔을, 121℃ 오토클레이브에서 15 분 간 살균하였다.
오토클레이브 처리 후, 겔은 상업적 겔과 비교하여 질감에 있어서 임의의 유의한 육안적 차이 없이 겔-유사 외관을 유지하였다. 겔은 또한 무색이고 황변이 없었다.
실시예 6 (본 발명): 오토클레이브 처리 전 탈기되는, 비타민 C 및 메타중황산염 첨가된 히알루론산 겔의 안정성
여러 겔 샘플들을 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조하고 이들의 안정성을 주위 온도 및 7℃에서 측정하였다.
밀봉 플라스크에서 6 개월 보관 후, 초기 살균되고 7℃ 또는 주위 온도에서 보관된 겔은, 두 경우 모두, 안정성을 유지하고 초기 겔과 비교하여 질감에 있어서 임의의 유의한 육안적 차이 없이 겔 외관을 유지하였고 임의의 황변이 없었다.
샘플 산성화 후 아스코르브산 형태로 측정되는 아스코르브산염 함량은 안정하고 이러한 조건들에서 활성 성분들의 안정성이 확인되었다 (도 1 및 2).
오토클레이브에서 처리하여도 외관 또는 비타민 C 농도에 있어서 임의의 유의한 변화를 일으키지 못하였다.
잔류 비타민 C 비율은 두 온도 조건들에서 5 개월 보관 후 97%이상 이었다. 그러나, 마지막 달에서 약간의 매우 유의하지 않은 감소가 관찰되었고, 본 방법과 연관되어 최대 차이는 3%이고, 잔류 비율은 약 93%이었다.
겔 pH는 6-개월 동안 변화되지 않았고, 이는 겔에 존재하는 활성 성분들의 안정성을 보인다 (도 3).
6 개월 후, 외관 (색, 점성, 질감 등)에서 어떠한 정량적 변화가 관찰되지 않았고, pH는 크게 변하지 않았다. 비타민 C 농도는 처음 5 개월 동안 안정하게 유지되고, 최종 달에는 약간 감소하여, 6 개월 후 잔류률은7℃ 및 주위 온도 각각에서 94% 및 92% 이상에 이른다.

Claims (15)

  1. 히알루론산, 비타민 C, 및 메타중황산염에서 선택되는 안정화제를 포함하는 수성 겔 생성 방법으로서,
    a. 히드로겔을 형성하기 위하여, 몰질량이 1000 Da 내지 10 MDa인 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 및/또는 이의 염, 0.1 내지 20.0중량%의 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염, 0.01 내지 1.00중량%의 메타중황산염에서 선택되는 안정화제, 및 히알루론산 함량이 0.01 내지 100 mg/ml이 되도록 첨가되는 수성 용액을 포함하는 혼합물 제조 단계;
    b. 형성된 히드로겔이 완전히 팽창하기 전에 혼합물을 탈기 (degassing)하는 단계를 포함하는, 수성 겔 생성 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 a)의 혼합물은 2 내지 10중량%의 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염, 및 0.08 내지 1중량%의 메타중황산염에서 선택되는 안정화제를 포함하는, 수성 겔 생성 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혼합 단계 a)에서, 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 및/또는 이의 염, 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염, 및 메타중황산염에서 선택되는 안정화제는 고체 형태로 사용되고, 이어 수성 용액과 혼합되는, 수성 겔 생성 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염, 및 메타중황산염에서 선택되는 안정화제를 포함하는 수성 용액이 우선 제조된 후, 미리 제조된, 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 및/또는 이의 염의 부분 팽창된 겔을 팽창하기 위하여 사용되는, 수성 겔 생성 방법.
  5. 선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 탈기 단계는 초음파 및/또는 불활성 가스의 배출 및 첨가 교번 사이클을 적용하여 수행되는, 수성 겔 생성 방법.
  6. 선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 염기, 바람직하게는 탄산염 또는 중탄산염이 혼합물에 첨가되는, 수성 겔 생성 방법.
  7. 선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 마취제, 반상출혈억제제, 히알루론산 생성 자극제, 및 콜라겐 생성 자극제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 첨가제가 혼합물에 첨가되는, 수성 겔 생성 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 혼합 단계 a)에서, 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 및/또는 이의 염, 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염, 메타중황산염에서 선택되는 안정화제, 임의 선택적 첨가제, 및 탄산염 또는 중탄산염은 고체 형태로 사용되고, 이어 수성 용액과 혼합되는, 수성 겔 생성 방법.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 혼합 단계 a)에서, 산 형태의 비타민 C 또는 비타민 C 염에서 유도된 동등한 아스코르브산염, 메타중황산염에서 선택되는 안정화제, 임의 선택적 첨가제, 및 탄산염 또는 중탄산염을 포함하는 수성 용액이 우선 제조되고; 상기 수성 용액은 미리 제조된, 가교화 또는 미-가교화 히알루론산 및/또는 이의 염의 부분 팽창된 겔을 팽창하기 위하여 사용되는, 수성 겔 생성 방법.
  10. 선행 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음 추가 단계들을 더욱 포함하는, 수성 겔 생성 방법.
    c. 상기 수득된 겔을 불활성 분위기에 유지하는 단계
    d. 겔을 완전히 팽창시키는 단계
    e. 겔을 살균하는 단계.
  11. 제10항에 있어서, 겔은 오토클레이브에서 살균되는, 수성 겔 생성 방법.
  12. 선행 항들 중 어느 하나의 항에 의해 수득되는 겔화 수성 조성물.
  13. 미용 또는 재건 의약품에서 주사 가능한 볼륨 증가용 겔 용도의 제12항에서 정의된 겔화 수성 조성물.
  14. 류마티스 치료에서 관절 치료를 위한 주사 가능한 겔 용도의 제12항에서 정의된 겔화 수성 조성물.
  15. 주사기에 포장된 제12항에서 정의된 겔화 수성 조성물.
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