JP2014103985A - コラーゲン水溶液及びそれから得られるゲル - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明のコラーゲン水溶液は、ゲニピンとコラーゲンとを含むコラーゲン水溶液であって、前記コラーゲン水溶液は25℃でのゲル化時間が30分以上であるものである。
【選択図】なし
Description
[1]ゲニピンとコラーゲンとを含むコラーゲン水溶液であって、前記コラーゲン水溶液は25℃でのゲル化時間が30分以上であるものである、コラーゲン水溶液。
[2]前記コラーゲンはアテロコラーゲンを含む、上記のコラーゲン水溶液。
[3]前記ゲニピンの濃度が0.10mM〜10mMである、上記のコラーゲン水溶液。
[4]前記コラーゲンの濃度が0.10質量%〜2.0質量%である、上記のコラーゲン水溶液。
[5]前記コラーゲンの変性温度が32℃以上である、上記のコラーゲン水溶液。
[6]上記のコラーゲン水溶液を含む、生体内注入用コラーゲン水溶液。
[7]更に薬剤を含む、上記の生体内注入用コラーゲン水溶液。
[8]上記のコラーゲン水溶液、あるいは、上記の生体内注入用コラーゲン水溶液、から得られるゲル。
[9]上記のコラーゲン水溶液、あるいは、上記の生体内注入用コラーゲン水溶液、を、細胞を含む状態でゲル化させる工程を有する、細胞包埋培養方法。
コラーゲン原液として、ペプシン可溶化コラーゲン(以下、「PSC」と表記する。)の希塩酸溶液である濃度1%のブタ皮膚製コラーゲン溶液(アテロコラーゲン、日本ハム株式会社製、コラーゲンの変性温度:38℃)を準備した。コラーゲン濃度を下げる場合は希塩酸(pH=3)をその水溶液に添加した。また、別のコラーゲン原液として、酸可溶性コラーゲン(以下、「ASC」と表記する。)の希塩酸溶液である濃度0.3%のコラーゲンType−A(新田ゼラチン株式会社製、ブタ皮膚由来、コラーゲンの変性温度:39℃)を準備した。
2倍濃度のリン酸緩衝生理食塩水(以下、「×2PBS(−)」と表記する。)を溶媒として、そこに、ゲニピン(和光純薬株式会社製)、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(以下、「EDC」と表記する。)(株式会社同仁化学研究所製)、又は25%グルタルアルデヒド(以下、「GA」と表記する。)(和光純薬株式会社製)水溶液を、架橋剤(ゲニピン、EDC又はGA)の濃度が20mMになるように溶解し、架橋剤水溶液を調製した。架橋剤の濃度は×2PBS(−)を加えて適宜調節した。
上記のようにして準備したPSC溶液又はASC溶液を、15mL遠心チューブに3gずつ入れ、庫内温度を4℃に調整した冷蔵庫内に静置した。また、上記のようにして調製したゲニピン水溶液は、庫内温度を4℃に調整した冷蔵庫内に静置した後、1週間以上経過したものを用いた。また、上記のようにして調製したEDC水溶液及びGA水溶液は、庫内温度を4℃に調整した冷蔵庫内に静置し、調製当日に下記実験に用いた。コラーゲン水溶液が架橋剤を含む場合、次いで、いずれかの架橋剤水溶液3mLをマイクロピペットで吸い上げ、コラーゲンの入った遠心チューブに添加して混合した。手による転倒撹拌とボルテックスミキサーによる撹拌とを繰り返し、およそ20秒間で撹拌を終えて、コラーゲン水溶液を得た。また、コラーゲン水溶液が架橋剤を含まない場合、上記のようにして冷蔵庫内に静置したコラーゲン原液に×2PBS(−)を3mL加え、上記と同様に撹拌してコラーゲン水溶液を調製した。なお、コラーゲン水溶液のpHを、pHメータ(HORIBA社製、型式F−51)により測定した結果を表1に示す。
上記のようにして得たコラーゲン水溶液について、速やかに動的粘弾性測定を行った。具体的には、コラーゲン原液と架橋剤水溶液又は×2PBS(−)とを混合し、撹拌操作を経て動的粘弾性測定を開始するまでの時間を約60秒とした。動的粘弾性測定装置として、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製の商品名「HAAKE MARS III」を用いて、コラーゲン水溶液の動的粘弾性測定を行った。ジオメトリ及び測定プログラムは実験目的に応じて使い分けた。以下に測定条件を示す。
ジオメトリ:ダブルコーンセンサー(内径60mm)
測定プロファイル:CS(Controlled Stress)モードによるオシレーション測定(せん断応力=1Pa、温度=25℃、周波数=1Hz、時間=3600秒)とした。
測定開始後、貯蔵弾性率(G’)と損失弾性率(G”)とが交差するまでの時間を「25℃でのゲル化時間」とした。この25℃でのゲル化時間が長いほど、室温での流動性をより長い時間保持できるといえる。
ジオメトリ:パラレルプレートセンサー(内径35mm、センサー及びボトムプレートともに溝付き)
測定プロファイル:CD(Controlled Deformation)モードによるオシレーション測定において、温度を変化させた。まず、25℃に保持し(25℃保持工程)、次いで目標温度まで昇温し(昇温工程)、目標温度に保持した(目標温度保持工程)。25℃保持工程では、せん断ひずみ=0.01、温度=25℃、周波数=1Hz、時間=600〜1800秒の条件とした。昇温工程では、せん断ひずみ=0.01、昇温開始温度=25℃、目標温度=30℃、33℃又は37℃、周波数=1Hz、時間=30秒の条件とした。目標温度保持工程では、CD−auto strainモードによるオシレーション測定(せん断ひずみ=0.01、温度=目標温度、周波数=1Hz、時間=3600秒)とした。
コラーゲン水溶液を3500rpmで1分間遠心分離器にかけ、脱泡した。次いで、脱泡したコラーゲン水溶液4mLをマイクロピペットで吸い上げ、内径55mmのプラスチック製のシャーレに流し込んだ。その後、そのシャーレを速やかに37℃の水浴に浮かべた。30分経過後にシャーレを37℃のインキュベータに移し、インキュベータ内で3日間静置した。その後、ゲル弾性率を測定するための押し込み試験に供した。
表1に示したコラーゲンの種類及び濃度、架橋剤の種類及び濃度、並びにpHにて、コラーゲン水溶液を調製した。その25℃でのゲル化時間、37℃に達してから60分後のG’、及びゲルの弾性率の測定結果を表2に示す。なお、表1中の「−−−」は架橋剤を用いていないことを示しており、表2中の「−−−」は、測定を行っていないことを示す。
昇温実験におけるG’の変化には、コラーゲンの線維化による効果と架橋剤の架橋による効果とが含まれる。そこで、それらの効果のうち、架橋剤の効果のみを抽出するため、コラーゲンに代えてキトサンを用い、ゲニピンと比較するための架橋剤としてGAを用い、それらの濃度を表3に示すものにした以外は、実施例1のコラーゲン水溶液の調製と同様にして、キトサン水溶液を調製した。キトサンはカチオン性の多糖類であり、室温から生体温度付近の温度変化によって凝集等の構造変化を起こさず、水溶液の粘弾性がほとんど変化しない。また、GAはゲニピンと同様にフリーアミノ基同士を架橋する架橋剤であり、コラーゲンの架橋剤として長く用いられてきたものである。参考例1〜5のキトサン水溶液について、昇温実験におけるG’の時間変化を示すグラフを図5に示す。
Claims (9)
- ゲニピンとコラーゲンとを含むコラーゲン水溶液であって、前記コラーゲン水溶液は25℃でのゲル化時間が30分以上であるものである、コラーゲン水溶液。
- 前記コラーゲンはアテロコラーゲンを含む、請求項1に記載のコラーゲン水溶液。
- 前記ゲニピンの濃度が0.10mM〜10mMである、請求項1又は2に記載のコラーゲン水溶液。
- 前記コラーゲンの濃度が0.10質量%〜2.0質量%である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のコラーゲン水溶液。
- 前記コラーゲンの変性温度が32℃以上である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のコラーゲン水溶液。
- 請求項2〜5のいずれか1項に記載のコラーゲン水溶液を含む、生体内注入用コラーゲン水溶液。
- 更に薬剤を含む、請求項6に記載の生体内注入用コラーゲン水溶液。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のコラーゲン水溶液、あるいは、請求項6又は7に記載の生体内注入用コラーゲン水溶液、から得られるゲル。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のコラーゲン水溶液を、細胞を含む状態でゲル化させる工程を有する、細胞包埋培養方法。
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