CZ237896A3

CZ237896A3 - Medicament for treating a symptom or a state ensuing from interruption of reception or withdrawal of tobacco, nicotine, opioids or ethanol

Info

Publication number: CZ237896A3
Application number: CZ962378A
Authority: CZ
Inventors: August Masaru Watanabe; Thomas Frank Bumol; Mitchell Irvin Steinberg; Mary Jeanne Kallman; Kurt Rasmussen
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1995-08-15
Filing date: 1996-08-12
Publication date: 1997-03-12
Also published as: US5846974A; JPH09104626A; NO963322L; EP0768087A2; CA2182851A1; HU9602215D0; KR970009799A; BR9603431A; EP0768087A3; IL119037A0; US5732717A; HUP9602215A3; US5816260A; ZA966890B; NO963322D0; YU46496A; MX9603341A; PL315653A1; SG52832A1; HUP9602215A2

Description

Léčivo pro ošetřování příznaku nebo stavu, které vyplývají z přerušení příjmu nebo odebrání tabáku, nikotinu, opioidů nebo ethanolu

Oblast techniky

Tento vynález je z oblasti farmakologie a farmakologické chemie a poskytuje metodu používající 4-chlor-5-(2-imidazolinylamino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin pro ošetřování při přerušení kouření, odebrání nikotinu, odebrání opioidu, odebrání ethanolu a jejich Kombinací, a zmírnění nutné potřeby tabákového produktu, nikotinu, opioidů, ethanolu a jejich kombinací.

Dosavadní stav techniky

Je dobře známo, že trvalé podávání nikotinu, opioidů, ethanolu nebo jejich kombinace má za výsledek vyvolání snášenlivosti a popřípadě závislosti. Použití tabáku, opioidů a ethanolu je mimořádně rozšířeno v řadě zemí, navzdory dobře známým nepříznivých účinkům při jejich používání.

Řada lidí, kteří pravidelné používají tabákové produkty by je ráda opustila, ale nemůže, protože jsou navyklí na psychoaktivní drogu, kterou je složka vytvářející závislost na tabáku, nikotin, jak uvádí Benowitz v N. Eng. J. Med. 319:20. 1318-1330 /1988/.

Benowitz poznamenává, že nikotin může také přispívat k různým nemocem, včetně rakoviny, srdečních chorob, nemocí dýchacího ústrojí a k jiným stavům, pro které je používání tabáku rizikových faktorem, zvláště však přispívá k srdečním chorobám. Nikotin je přítomen v cigaretách a jiných tabákových produktech, které se kouří nebo žvýkají. Tyto tabákové produkty jsou návykové a jsou spojeny se srdečními a plicními chorobami a jinými závažnými chorobnými stavy.

Uskutečnila se intenzivní kampaň proti používání tabáku a nyní je obecné známo, že přerušení používání tabáku přináší řadu nepříjemných příznaků spojených s odebráním drogy, mezi které se zahrnuje iritabilita, stavy úzkosti, neklid, ztráta koncentrace, závrativost, insomnie, třes, zvýšený hlad, zvýšení tělesné hmotnosti a samozřejmě intenzivní potřeba tabáku.

Je popsáno několik farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro ošetřování závislosti na nikotinu, včetně clonidinu, a₉-adrenergního agonisty, a alprazolamu, benzodiazepinového antagonisty. Receptorové antagonisty, jako je mekanylamin, se také používají. U několika benzodiazepinových psychotropnich léčiv je popsáno, že mají určité použití při přerušení příjmu tabáku, ale tato léčiva nejsou používána v široce rozšířeném měřítku. Určitá serotinově působící léčiva jsou popsána jako protikuřácké pomocné prostředky, zvláště pokud zahrnují buspiron, který popisuje West a kol. v Psychopharmacology, 104, 91-96 /1991/ jako nadějný pomocný prostředek pro lidi pokoušející se přestat používat tabák.

Benowitz uvádí, že nejúčinnější ošetření, pokud jde o nikotinovou substituční terapii, spočívá v používání nikotinové gumy nebo transdermální náplasti poskytující nikotin, v pomalém odvykání jednotlivců od jejich návyku na nikotin a na používání tabákových produktů, které obsahují nikotin. Na neštěstí nikotinová substituční terapie zahrnuje podávání psychoaktivní složky tabáku. Nikotinová substituce musí být postupně zmenšována, co často vede k odebrání nikotinu, s následující recidivou v používání tabákových produktů. Náhrada nikotinu je obecně přijímána jako nejúčinnější, pokud se kombinuje s psychologickým ošetřováním a tréninkem, které modifikují chování. To je zapotřebí pro terapii, která má žádoucí profil vedlejšího účinku, který utišuje příznaky odebrání nikotinu, včetně dlouhotrvající nutné potřeby nikotinu.

Opioidy jsou dobře známé psychoaktivní drogy, které pokud se používají, vyvolávají snášenlivost a závislost na psychoaktivní droze, která se podává. Zneužívání drog a závislost na drogách, zvláště na opioidech, je záležitostí světového společenství. Příznaky odebrání a přerušení příjmu používaného opioidu se značně mění, a mezi nimi se nepřetržité intenzivně uplatňuje závislost na řadě faktorů včetně dávek použitého opioidu, stupni, ve kterém opioid účinkuje na centrální nervový systém, trvání chronického používání a miře, jakou se opioid odstraňuje z receptorů. Takové příznaky odebrání drogy zahrnují neodolatelnou touhu po ní, stavy úzkosti, dysphorii, zívání, pocení, slzení, rinoreu, neklidné a přerušované spaní, iritabilitu, rozšířené zornice, bolesti kostí, zad a svalů, piloerekci, nauzeu, zvracení, diarheu, ztrátu hmotnosti, horečku, zvýšený krevní tlak, puls a frekvenci dýchání, škubaní svalů a bránění pohybu dolních končetin.

Třebaže orální opioidy jsou relativně netoxické, trvalé používáni je spojeno s menšími endokrinnními abnormalitami, zácpou a někdy poruchami spánku. Nicméně pravděpodobná délka života narkomanů závislých na opioidech se zřetelně snižuje v důsledku předávkování, infekcí souvisejících s drogou, sebevražd a zabití jiných lidí.

Lékařské komplikace spojené s injekcí opioidu zahrnují různé patologické změny v centrálním nervovém systému včetně degenerativních změn v globus pallidus, nekrózy spinální šedé hmoty, myelitidy transversa, amblyopie, plexiotidy, periferní neuropatie, příznaků Parkinsonovy choroby, narušení intelektu, změn osobnosti a patologických změn ve svalech a periferních nervech. Infekce kůže a systémových orgánů je také často běžná a zahrnuje stafylokokální pneumonitidu, tuberkulózu, endokarditidu, septikémii, virovou hepatitidu, působení viru imunitní nedostatečnosti člověka (HIV), malárii, tetanus a osteomyelitidu.

Farmaceutické prostředky používané při ošetřování opioidové závislosti zahrnují methadon, co je opioid, a opioidové antagonisty, především naloxon a naltrexon. Clonidin se ukazuje jako látka potlačující určité prvky při odebrání opioidu, ale pomáhající zbavit se vedlejších účinků hypotenze a sedativních účinků, které mohou být zcela mimořádné. Psychologické ošetřování a trénink, které modifikují chovaní, jsou často přídavnou terapií používanou ve spojení s farmaceutickými prostředky. Vyskytuje se potřeba terapie, která má žádoucnější profil vedlejších účinků, aby se utišily příznaky odebrání opioidu.

Ethanol je pravděpodobně nejčastěji používaným depresantem u většiny kultur a je hlavní příčinou morbidity a mortality. Opakované používání velkých množství ethanolu může nepříznivé působit na takřka celý orgánový systém v téle, zvláště na gastrointestinální trakt, kadriovaskulární systém a na centrální a periferní nervový systém. Gastrointestinální účinky zahrnují gastritidu, žaludeční vředy, duodenální vředy, cirhozu jater a pankreatitidu. Kromě toho se vyskytuje zvýšený rozsah rakoviny esofagu, žaludku a jiných částí gastrointestinálního traktu. Kardiovaskulární účinky zahrnují hypertenzi, kardiomyopatii a jiné myopatie, signifikantně zvýšené hladiny triglyceridú a lipoproteinového cholesterolu o nízké hustotě. Tyto kardiovaskulární účinky přispívají ke zřetelně zvýšenému riziku srdečních chorob. Periferní neuropatie může být přítomna, jak je dokázáno svalovou slabostí, parathesiazou a sníženou periferní smyslovou vnímavostí. Účinky na centrální nervový systém zahrnují kognitivní nedostatečnost, vážně narušenou pamět, degenerativní změny v malém mozku a persistní amnestickou chorobu vyvolanou ethanolem, ve kterých je vážně narušena schopnost zakódovat novou pamět. Obecně jsou tyto účinky ve vztahu k nedostatku vitamínů, obzvláště vitamínů,B.

U jednotlivců se závislostí na ethanolu se projevují příznaky a fyzikální změny zahrnující dyspepsii, nauzeu, plynatost, esofageální varixy, hemeroidy, třes, nevysvětlitelné zvýšení hmotnosti, insomnii, erektilní dysfunkci, pokles testikulární velikosti, feminizující účinky spojené se snížením hladiny testosteronu, spontánní potrat a fatální příznaky působení alkoholu. Příznaky spojené s přerušením příjmu nebo odebráním alkoholu zahrnují nauzeu, zvracení, gastritidu, hernatemezi, sucho v ústech, odulý skvrnitý komplex a periferní edemy.

Obecně přijatelné ošetřování příznaků a stavů při odebrání ethanolu je spojeno s podáváním mírných transkvilizérů jako je chlordiazepoxid. Obvykle se také podávají vitamíny, obzvláště vitamíny B a podle potřeby se též podává síran hořečnatý a/nebo glukóza. Nauzea a diarea se ošetřují symptomaticky, podle úvahy ošetřujícího lékaře. Disulfiram se může také podávat, aby se pomohla udržet abstinence. Ethanol se spotřebovává, zatímco disulfiram, acetaldehyd se hromadí a vytváří nauzeu a hypertenzi. To je zapotřebí pro terapii, kdy účinek uvolňující příznaky a stavy vyplývající z odebrání ethanolu má žádanější profil vedlejších účinků.

V terapií při odebrání zneužívané substance existuje určitá potřeba farmaceutického prostředku k utišení příznaků a stavů, kde prostředek není sám návykovým prostředkem, jako je nikotin a methadon, receptorovým antagonistou, jako je naxolon a naltrexon, který vyvolává nebo zhoršuje příznaky a stravy při odebrání, nebo enzymovým inhibitorem, který vyvolává nebo zhoršuje příznaky a stravy při odebrání, a který má přijatelný profil vedlejších účinků.

Podstata vynálezu

Původci tohoto vynálezu s překvapením objevili, že 4-chlor-5-(2-imidazolinylamino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin může být vhodný pro ošetřování příznaků a stavů vyvolaných přerušením podávání nebo odebráním používání nikotinu a tabákových produktů, opioidů nebo ethanolu a jejich kombinace.

Nyni nárokovaný vynález poskytuje metodu pro inhibici alespoň jednoho z příznaků nebo stavu vyplývajícího z přerušení podávání nebo odebrání použití tabáku, nikotinu, opioidů, ethanolu nebo jejich kombinací, která zahrnuje podávání účinného množství 4-chlor-5-(2-imidazolinylamino)-6· -methoxy-2-methylpyrimidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli savci, který potřebuje takové ošetření.

Vynález také poskytuje metodu pomáhající savci, který používá nikotin, opioidy, ethanol nebo jejich kombinace k zastavení nebo snížení takového používání, stejné jako metodu ochrany savce, který zastavuje nebo snižuje používání tabáku, nikotinu, opioidů, ethanolu nebo jejich kombinací od opětovného takového používání, která spočívá v tom, že se podává tomuto savci účinné množství 4-chlor-5-(2-imidazolinylamino )-6-me thoxy- 2-methylpyrimidinu nebo jeho farmaceutic ky přijatelné soli.

Závislost na substanci (nikotinu, opioidů a ethanolu) je nahodilým souborem kognitivních znaků, chování a fyziologických příznaků dokládajích, že dochází k nepřetržitému používání substance navzdory signifikantním problémům souvisejícím se substancí. Jsou vzory opakovaného samopodává ní, které mají za výsledek snášenlivost, odebrání a kompulsivní chování přijímající substanci.

Snášenlivost je zapotřebí pro významně zvýšená množství substance, k dosažení požadovaného účinku nebo zřetelně omezenému účinku při pokračujícím použití stejného množství substance.

Obecně odebrání vyvolá změnu chování, která má psychologické a kognitivní složky, a která působí, pokud koncentrace substance v krvi nebo ve tkáni klesá u jednotlivce, jenž si udržuje prodloužené závažné používání substance. Po vyvinutí příznaků odebrání jednotlivec rád přijímá substanci, aby se zmírnily takové příznaky nebo aby se vyhnulo těmto příznakům.

4-Chlor-5-(2-imidazolinylamino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin (moxonidin) je známa sloučenina, která je popsána v US patentu č. 4 323 570, přičemž tento patent se zde jako celek zahrnuje do dosavadního stavu techniky.

Pokud se zde používá výrazu savec”, tento výraz znamená třídu Mammalia vyšších obratlovců. Výraz savec zahrnuje člověka, na kterého však není omezen. Výraz ošetřování, jak se zde používá, zahrnuje terapeutické působení a profylaxi příznaků a popsaného stavu a zlepšení nebo eliminaci stavů, které se již jednou projevily.

Jestliže se zde používá výrazu opioid, tento výraz znamená libovolný přirozený opioid (opiát), semisyntetickou a syntetickou exogenní substanci, která se váže k jednomu nebo většímu počtu opioidových receptorových subtypů a působí agonistický účinek. Tři známé opioidové receptorové subtypy zahrnují mí, kappa a delta. Mezi příklady opioidů se zahrnuje opium, morfin, heroin, kodein, pentazocin, buprenorfin, meperidin, butorphanol, feutanyl, nalbufin, hydromorfin, oxykodon, oxymorfon a methadon.

Jestliže se zde používá výrazu odebrání nebo přerušení a odebrání, výraz se má vztahovat k příznakům a stavům z nich vyplývajícím, tedy k omezení nebo přerušení podávání a používání tabákových produktů, omezení nebo přerušení podávání a používání nikotinu, omezení nebo přerušeni podávání a používání, v injekcích nebo orálně, alespoň jednoho opioidu, omezení nebo přerušení podávání a používání ethanolu nebo libovolné kombinace dvou nebo většího počtu těchto látek. Takové příznaky odebrání nikotinu, opioidu a ethanolu jsou charakterizovány v DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vyd. /1994/. DSM-IV zpracovalo Task Force on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatrie Association a tato publikace poskytuje jasné popisy diagnostických kategorií. Odborník v oboru rozpozná, že se vyskytují alternativní nomenklatury, nosologie a klasifikační systémy pro patologické psychologické stavy a že tyto systémy se rozvíjejí s pokrokem medicinální vědy.

Kritéria pro závislost na substancích uvedená v DSM-IV jsou vzorem použití substance, vedoucím ke klinicky signifikantnímu narušení nebo stavu úzkosti, jak je doloženo alespoň třemi zvolenými skupinami z dále uvedených skupin:

1) snášenlivost, která je definována buď jako

a) potřeba podstatně zvýšených množství substance k dosažení požadovaného účinku, nebo

b) podstatně omezený účinek s pokračujícím používáním stejného množství substance,

2) odebrání, jak je doloženo buď

a) charakteristickými příznaky odebrání pro zvláštní substanci nebo

b) stejnou nebo blízce příbuznou substanci podávanou k utišeni nebo vyhnuti se příznakům odebrání,

3) substance je často podávána bez větších množstvích nebo během delšího časového období, než bylo zamýšleno,

4) existuje trvalý požadavek nebo neúspěšné úsilí zkrátit nebo řídit používání substance,

5) velké množství času se spotřebuje při aktivitách k dosažení substance, použití substance nebo získání jejich účinků,

6) důležité sociální, zaměstnanecké nebo rekreační aktivity ustávají nebo se snižují, protože se používá substance, a

7) použiti substance trvá navzdory znalosti, a vytváří trvalý nebo opakující se fyzikální nebo psychologický problém, který je pravděpodobné způsoben nebo zhoršen substancí.

Závislost na substanci může být fyziologická, co je zřejmé ze snášenlivosti nebo pokud dojde k odebrání, nebo závislost na substanci může být bez zřejmé fyziologické stránky, kdy není zřejmá snášenlivost ani není přítomna při odebráni.

Čtyři ze stavů zahrnují remisi. Tyto typy remise jsou založeny na časovém intervalu, který uběhne od té doby, co se přeruší závislosti a kdy trvá v přítomnosti jeden nebo větší počet příznaků zahrnutých do kritérií pro závislosti.

Blíže určující výraz časné plná remise se zde používá, pokud alespoň jeden mésíc, ale méně než dvanáct měsíců, se nedostaví žádné příznaky závislosti.

Blíže určující výraz časně částečná remise se používá, pokud alespoň jeden mésíc, ale méně než dvanáct měsíců, se dostavuje jeden nebo více příznaků závislosti, avšak nesplňují se úplná kritéria závislosti.

Výraz trvalá plná remise se používá, pokud se nedostaví žádné příznaky závislosti v libovolném časovém úseku během období dvanácti měsíců nebo během delšího času.

Výraz trvalá částečná remise se používá, pokud příznaky závislosti se neodstavují během časového období dvanácti měsíců nebo delšího časového období, avšak splňuje se alespoň jeden příznak závislosti.

Blíže určující výraz na agonistickou terapii se používá, pokud se u pacienta na předepsané agonistické léčení nedostaví žádné příznaky závislosti pro tuto skupinu léků během alespoň posledního měsíce. Výraz se také používá v případě ošetřování závislosti za použití parciálního agonisty.

Výraz v řízeném prostředí se používá, pokud pacient se nachází v prostředí, kde přístup k substancím vhodným pro zneužití je omezen a žádné příznaky závislosti se nedostavují během alespoň posledního měsíce.

Při odebrání substance je podstatným znakem vývoj změny chování specifického pro substanci, s fyziologickými a kognitivními průvodními jevy, které jsou důsledkem přerušení nebo snížení vážného a prodlouženého používání substance. Příznaky specifické pro substanci jsou příčinou klinicky signifikantního stavu úzkosti nebo narušení v sociální, zaměstnanecké nebo jiné důležité oblasti , fungováni. Tyto příznaky nejsou důsledkem obecného lékařského stavu a není je lépe přičítat jiné mentální poruše. Odebrání je obvykle, ale nikoli nezbytně, spojeno se závislostí na substanci. Jednotlivci, kterým je odebrána droga, mají nutnou potřebu znovu přijímat substanci ke snížení popsaných příznaků. Příznaky odebrání se vyvinou, pokud se dávky substance sníží nebo zastaví.

Proto výraz přerušení a odebrání má zahrnovat dále uvedené stavy, na něž však není omezen, které jsou charakterizovány v DSM-IV takto:

odebrání nikotinu, porucha související s nikotinem jinak nespecifikovaná, závislost na nikotinu s fyziologickou závislosti, závislost na nikotinu bez fyziologické závislosti, závislost na nikotinu s časnou plnou remisí, závislost na nikotinu s časnou částečnou remisí, závislost na nikotinu s vytrvalou plnou remisí, závislost na nikotinu s vytrvalou částečnou remisi, závislost na nikotinu na agonistické terapii, odebraní opioidu, porucha související s opioidem jinak nespecifikovaná, závislost na opioidu s fyziologickou závislostí, závislost na opioidu bez fyziologické závislosti, závislost na opioidu s časnou plnou remisí, závislost na opioidu s časnou částečnou remisí, závislost na opioidu s vytrvalou plnou remisí, závislost na opioidu s vytrvalou částečnou remisi, závislost na opioidu na agonistické terapii a závislost na opioidu v řízeném prostředí, odebrání ethanolu, závislost na ethanolu s fyziologickou závislostí, závislost na ethanolu bez fyziologické závislosti, odebrání ethanolu s časnou plnou remisí, závislost na ethanolu s časnou částečnou remisí, odebrání ethanolu s časnou částečnou remisí, odebrání ethanolu s vytrvalou plnou remisí, odebrání ethanolu s vytrvalou částečnou remisí, odebrání ethanolu na agonistické terapii a odebrání ethanolu v řízeném prostředí.

Přerušené používání tabákových produktů, z nichž všechny obsahují nikotin, má za výsledek výpadek nikotinu za podmínek ^eho odebrání. Jednotlivci obvykle trpí příznaky odebrání nikotinu jako důsledkem přerušeného používání tabáku v jakékoli formě, včetně kouření cigaret, doutníků nebo fajfkového tabáku, nebo orálního nebo intranasálního přijímá12 ní tabáku nebo žvýkání tabáku, na které však výčet není omezen. Takové orální nebo intranasální používání tabáku zahrnuje šňupání a žvýkání tabáku, na které však výčet není omezen. Přerušení používání tabáku nebo snížení množství používaného nikotinu je často následováno během 24 hodin příznaky, mezi které se zahrnuje dysforie, sklíčená nálada, závrativost, insomnie, iritabilita, ilustrace nebo zuřivost, stavy úzkosti, třes nervového původu, obtížné soustředění, neklid, pokles rychlosti tlukotu srdce, zvýšená chut k jídlu nebo zvýšení tělesné hmotnosti a nutná potřeba tabáku nebo nikotinu. Tyto příznaky jsou často příčinou klinicky signifikantních stavu úzkosti nebo narušení v sociální, zaměstnanecké nebo jmé důležité oblasti fungování.

Tento vynález se obzvláště dobře používá ke zmírnění alespoň jednoho příznaku přičítaného odebrání nikotinu, pokud takové příznaky jsou důsledkem obecného lékařského stavu a není je lépe přičítat jiným poruchám z lékařského hlediska.

Přítomná metoda také pomáhá těm, kteří nahrazují nebo částečně nahrazují své používání tabáku při použití nikotinové substituční terapie. Tak takový pacient může podporovat snížení a rovněž úplné vyloučení své závislosti na nikotinu ve všech formách.

Přerušení nebo snížení podávaného množství opioidu, obvykle samopodávání ve formé injekce nebo orálně, kouřením nebo intranasálním vdechováním, způsobuje v přítomnosti charakteristického opioidu stav odebrání. Tento stav odebrání se také urychluje podáváním opioidového antagonisty, jako je naloxon nebo naltrexon po použití opioidu. Odebrání opioidu je charakterizováno příznaky, které jsou obecně v protikladu účinkům opioidových agonistů. Takové příznaky odebrání zahrnují stavy úzkosti, neklid, bolesti svalů, často v zádech a na nohou, nutnou potřebu opioidů, iritabilitu a zvýšenou citlivost k bolesti, dysforickou náladu, nauzeu, zvracení, slzení, rinoreu, rozšíření zorniček, piloerekci, pocení, diareu, zívání, horečku a insomnii. Pokud závislost spočívá na krátce působících opioidech, jako je heroin, příznaky odebráni se dostaví během 6 až 24 hodin po poslední dávce, zatímco u dlouhodobě působících opioidů, jako je methadon, příznaky se mohou objevit za 2 až 4 dny. Tyto příznaky často způsobují klinicky signifikantní stavy úzkosti nebo narušení v sociální, zaměstnanecké nebo jiné důležité oblasti fungování.

Tento vynález se nej výhodněji používá ke zmírnění alespoň jednoho příznaku připisovaného odebrání opioidu, pokud takové příznaky nejsou důsledkem obecného lékařského stavu a není lépe je připočítat jiným poruchám z lékařského hlediska.

Přerušení nebo snížení použití ethanolu (nápojů obsahujících etihanol) má za výsledek vznik příznaků odebrání v důsledku výpadku ethanolu. Stavy odebrání ethanolu jsou charakterizovány příznaky, které začínají, pokud koncentrace ethanolu v krvi prudce poklesne, během 4 až 12 hodin poté co se zastavilo nebo snížilo používání ethanolu. Tyto příznaky odebrání ethanolu zahrnují nutnou potřebu ethanolu, autonomní hyperaktivitu (jako je pocení nebo rychlost pulsu větší než 100), třes rukou, insomnii, nauzeu, zvracení, přechodné vizuální, hmatové nebo sluchové halucinace a mylné představy, psychomotorické vzrušení, stavy úzkosti a velké epileptické záchvaty. Tyto příznaky často způsobují klinicky signifikantní stavy úzkosti nebo narušení v sociální, zaměstnanecké nebo jiné důležité oblasti fungování.

Tento vynález se nejvýhodněji používá ke zmírnění alespoň jednoho příznaku připisovaného odebrání ethanolu, pokud příznaky nejsou důsledkem obecně lékařského stavu a není je lépe připočítat jiným poruchám z lékařského hlediska.

Metoda podle tohoto vynálezu se výhodně aplikuje v souvislosti s vyučovacím programem a/nebo programem

Ϊ modifikujícím chování a/nebo následně po takových programech, ke zvýšení kontinuální abstinence od tabáku, opioidů, ethanolu nebo jejich kombinace. Metoda podle tohoto vynálezu je vysoce prospěšná pro takové programy tím, že zmírňuje zkušenosti s útrapami z odebrání nikotinu, opioidu a ethanolu v průběhu takových programů. Proto programy mohou být účinněji zaměřeny na výuku a cíle modifikující chování a dále snižují rozsah programové neúplnosti.

i

4-Chlor-5-(2-imidazolinylamino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin je sloučenina, která se obecně připravuje jak je uvedeno v US patentu č. 4 323 570. Výhodně se 4-chlor-5-(2-imidazolinylamino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin připravuje takto;

H₃c — C HCl nh₂

o hydrochlorid acetamidu diethylmalonát

4,6-dihydroxy-2-methylpiperidin

H₂NC>3 (dýmavá), ch₃cooh

4,6-dihydroxy-2-methyl-5-nitropyrimidin ,ΟΗ ^Hjc

Ν-\

NO₂

OH

POCI3

v

H₂ Raneyův nikl

Ac

4,6-dichlor-2-methyl-5-nitropyrimidin

5-amino-4,6-dichlor-2-methy1pyrimidin

N-acetylimidazolin-2-on

N-(1-acetylimida zolin-2-yliden)-4,6-dichlor-2-methyl-5-pyrimi dinamin

4-chlor-N-(imidazolidin-2-yliden)-6-methoxy-2-methyl- 5-pyr imidinamin

N-Acetelimidazolin-2-on se připravuje reakcí anhydridů kyseliny octové s 2-imidazolidonem za teploty místnosti. Reakční směs se zahřívá na teplotu od 80 do 100 °C po dobu 90 minut a potom se ochladí na teplotu od přibližně 10 do zhruba -10 °C, aby se dostal N-acetylimidazolin-2-on.

První meziprodukt, 4,6-dihydroxy-2-methylpyrimidinamin, se syntetizuje přípravou ethoxidu sodného in šitu ze sodíku a bezvodého ethanolu pod dusíkovou ochrannou atmosférou. Hydrochloridu acetamidinu a diethylmalonát se přidají k reakční směsi zahřáté k varu během 2 až 5 hodin, aby se dostal 4,6-dihydroxy-2-methylpyrimidin.

Druhý meziprodukt, 4,6-dihydroxy-2-methyl-5-nitropyrimidin, se potom syntetizuje pomalým přidáváním

4,6-dihydroxy-2-methylpyrimidinu k reakční směsi z dýmavé kyseliny dusičné a kyseliny octové. Poté co je přidávání

4,6-dihydroxy-2-methylpyrimidinu ukončeno, reakční směs se míchá po dobu 30 minut až 2 hodin, aby se dostal 4,6-dihydroxy-2-methy1-5-nitropyrimidin.

Po nitraci se za míchání uvede do styku oxychlorid fosforečný (POC1₃) a 4,6-dihydroxy-2-methyl-5-nitropyrimi17 din. K této směsi se přikapává diethylanilin takovou rychlosti, že se teplota reakční směsi udržuje pod přibližně 40 °C. Poté co je přidávání úplné, reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 až 3 hodin a potom se destiluje za sníženého tlaku, aby se dostal třetí meziprodukt, kterým je 4,6-dichlor-2-methy1-5-nitropyrimidin.

Třetí meziprodukt, 4,6-dichlor-2-methyl-5-nitropyrimidin, se hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu, jako 10 až 30% roztoku v toluenu, aby se dostala odpovídající sloučenina, 4,6-dichlor-2-methyl-5-aminopyrimidin, jako čtvrtý meziprodukt.

Pátý meziprodukt, N-(l-acetylimidazolin-2-yliden)-4,6-dichlor-5-pyrimidinamin, se potom připraví tím, že se uvede do styku cxychlorid fosforečný, N-acetylimidazolin-2-on a 5-amino-4,6-dichlor-2-methylpyrimidin a vše se zahřívá k varu po dobu 2 až 4 hodin a potom se ochladí za míchání na teplotu místnosti.

Konečný produkt, 4-chlor-N-(imidazolin-2-yliden)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinamin se syntetizuje tím, že se nejprve připraví methoxid sodný in šitu z bezvodého methanolu a sodíku. K reakční směsi se přidá pátý meziprodukt, N-(l-acety1imidazo1in-2-y1iden)-4,6-dichlor-2-methy1-5-pyrimidinamin, a vzniklá reakční směs se uvede k varu. Za dobu 15 minut až 1 hodiny poté co se reakční směs uvedla do varu, se přidá další methoxid sodný a reakční smés se udržuje za varu dalších 15 minut až 1 hodinu, aby se dostal 4-chlor-N-(imidazolin-2-yliden)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinamin.

Zpracování několika meziproduktů se provádí běžným technickým postupem dobře známým odborníkovi v oboru. Různé reaktanty a reagencie používané při této syntéze jsou komerčně dostupné nebo se snadno připraví z komerčně dostupných látek běžnými způsoby, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru.

Je třeba vzít v úvahu, že sloučenina podle tohoto vynálezu se může izolovat jako taková nebo se může převést na adiční sůl s kyselinou za použití obvyklých způsobů.

Výraz účinná dávka znamená množství 4-chlor-5-(2-imidazolinylamino)-6-methoxy-2-methylpyrimidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, které omezí nebo zruší jeden nebo větší počet příznaků nebo stavů vznikajících při přerušeni příjmu nebo při odebrání tabáku, nikotinu, opioidu, ethanolu a jejich kombinace.

Sloučenina podle tohoto vynálezu je I₁-imidazolinový ligand, projevující podstatnou selektivitu pro I₁ receptory ve srovnání s a₂ adrenergními receptory. Při experimentech nasyceného vázání v hovězí rostrální ventrolaterální dřeni (hovězí RVLM) noxonidin ukazuje hodnotu selektivity (K^ v místech a₇ v μΜ, řý v místech 1·^ v μΜ) větší než 20 a výhodné větší než 30 x, kde řý je konstanta inhibiční afinity. Samozřejmě Bý je v obráceném poměru k afinitě, takže nižší hodnoty Ký ukazují na vyšší afinity. Tak čím je vyšší hodnota selektivity, tím je sloučenina selektivnější. Naproti tomu hodnota selektivity clonidinu v hovězí rostrální ventrolaterální dřeni je menší než 4. Podrobnosti o experimentálním pracovním postupu a dosažených výsledcích uvádí Ernsberger a kol. v J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, 172-182 /1993/.

Dávka sloučeniny určené k podání je obecně od přibližně 0,001 do zhruba 10,0 mg za den a obvykle denní dávka může být podána v jediném soustu nebo v rozdělených dávkách, v závislosti na úsudku lékaře při dohledu na řešený případ. Výhodné rozmezí dávek je od přibližně 0,002 do 5,0 mg za den, přičemž jiné dávkové rozmezí, které může být výhodné v určitých případech, je od přibližně 0,005 do 2,0 mg za den, výhodněji od přibližně 0,1 do zhruba 1,0 mg za den,: účelně od přibližné 0,05 do zhruba 0,8 mg za den s tím, že obzvláště výhodné rozmezí je od přibližné 0,05 do zhruba 0,6 mg za den. Je třeba vzít v úvahu, že dávka pro daného pacienta je vždy dána rozhodnutím ošetřujícího lékaře a že dávka je předmětem vhodným k modifikaci na základě fyzické velikosti pacienta, jeho charakteru z hlediska hubenosti nebo tloušůky, charakteristických znaků zvláštní zvolené sloučeniny, intenzity zvyku pacienta používat tabák, opioid, ethanol nebo jejich kombinaci, intenzity příznaků odebrání projevujících se u pacienta a psychologických faktorů, které mohou nepříznivě působit na fyziologickou odezvu pacienta.

Farmaceutika jsou v podstatě vždy zpracována do farmaceutických dávkových forem, za účelem získání snáze kontrolovatelné dávky léčiva a k podávání pacientovi a pro získání příjemného produktu, se kterým se snadno manipuluje. Sloučenina podle tohoto vynálezu je citlivá na zpracování na obvyklé farmaceutické dávkové formy, zahrnující kapsle, tablety, mhalanty, injikovatelné parenterální roztoky a čípky. Obvyklé dávkové formy, zvláště tablety a kapsle, jsou nejbéžnější pro pacienty a jsou běžně výhodné. Kapalné suspenze farmaceutických prostředků, dříve populární, se nyní stávají méně populární a jsou zřídka používané, ale sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zcela přístupné pro takové produkty, pokud by byly žádoucí.

I když je možné podávat 4-chlor-5-(2-imidazolinylamino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin přímo, je výhodné, aby byl používán ve formě farmaceutického prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku, ředidlo nebo vehikulum a samozřejmé sloučeninu. Takové prostředky budou obsahovat od přibližné 0,01 do zhruba 99 % takové sloučeniny.

Při přípravě prostředků podle tohoto vynálezu se aktivní složka obvykle smíchá s alespoň jednou nosnou látkou nebo se zředí alespoň jednou nosnou látkou, nebo se uzavře do nosné látky, která může být ve formě kapsle, sašety, papíru nebo jiného zásobníku, za použití obvyklého technického postupu, a potom se zpracuje pro přípravu farmaceutických prostředků. Pokud nosná látka slouží jako ředidlo, může jít o tuhý, polotuhý nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, pomocná látka nebo prostředí pro aktivní složku. Tak prostředky mohou být ve formě tablet, granulí, pilulek, prášků, pastilek, sašst, kaset, elixírů, emulzí, roztoků, sirupů, suspenzí, aerosolů (jako tuhé nebo kapalné prostředí) a tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí.

Příklady vhodných nosných látek, ředidel a vehikulí zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, kapalný parafin, křeničitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidin, celulózu, tragant, želatinu, sirup, mechylcelulózu, methyl-hydroxybenzoáty a propyl-hydroxybenzoáty, rostlinné oleje, jako je olivový olej, injikovatelné organické estery, jako je ethyloleát, mastek, stearát hořečnatý, vodu a minerální oleje. Tyto prostředky mohou také obsahovat smáčecí činidla, kluzné látky, emulgační a suspendační činidla, konzervační přípravky, sladidla, parfémační přípravky, stabilizační přípravky nebo ochucovadla. Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou připravit tak, že vedou k bezprostřednímu nebo odloženému uvolnění aktivní složky a to způsoby, které jsou dobře známé v oboru. Výhodně prostředky podle tohoto vynálezu budou zpracovány tak, že poskytnou odložené uvolnění aktivní složky pro orální nebo transdermální podání.

V dávkových formách s odloženým uvolněním je uvolňováni léčiva ze své dávkové formy stupněm omezujícím rychlost v kinetickém schématu uvolnění-absorpce-eliminace. Tím se liší od dávkových forem s bezprostředním uvolňováním, kde stupněm omezujícím rychlost je absorpce léčiva přes biologickou membránu. Dodávací systémy s odloženým uvolňováním se rozděluji do čtyř kategorií:

1) odložené uvolňování,

2) trvalé uvolňování,

3) místně specifické uvolňování a

4) receptorové uvolňování.

Obecné systémy s odloženým uvolňováním jsou takové, že používají opakované, mezizařazené dávkování léčiva z alespoň jedné mezizařazené uvolňovací jednotky vpravené do jedné dávkové formy. Příklady systémů s odloženým uvolňováním zahrnují opakované působící tablety a kapsle a enterálně povlečené tablety, u kterých se uvolňování v závislosti na čase dosahuje bariérovým povlékáním.

Dodávací systémy s trvalým uvolňováním zahrnují systémy aak s řízeným uvolňováním, tak s prodlouženým uvolňováním. Obecné systémy s trvalým uvolňováním obsahují libovolný systém uvolňování léčiva, kterým se dosáhne pomalého uvolňovaní léčiva béhem prodlouženého časového období. Pokud systém má udržovat konstantní hladinu léčiva v krvi nebo cíiové tkáni, je žádoucí řízený systém uvolňováni. Jescliže systém prodlužuje trvání účinku a kromě toho poskytne obvyklý uvolňovací systém, je žádoucí systém s prodlouženým uvolňováním.

Místně specifické a receptorové uvolňovací systémy se vztahují k cílenému podávání léčiva přímo do požadované biologické lokace. V případě místně specifického uvolňování je cílem zvláštní orgán nebo tkáň. Analogicky v případě receptorového uvolňování je cílem zvláštní receptor pro léčivo, který je ve zvláštním orgánu nebo tkáni.

Běžné orální formy s odloženým uvolňování zahrnují difuzní systémy a rozpouštěcí systémy. V difuzních systémech je uvolňovaná dávka léčiva určena její difúzí polymerem nerozpustným ve vodé. Jsou obecně dva typy difuzních zařízení, zásobníková zařízení, ve kterých jsou jádra léčiva obklopena membránou z polymeru a matricová zařízení, ve kterých rozpuštěné nebo dispergované léčivo je distribuováno v podstatě rovnoměrné a přes inertní polymerní matrici (základní hmotu). Při současné praxi je řada systémů, kde využívaná difúze může také počítat v určitém rozsahu s rozpuštěním, při stanovení uvolňované dávky.

Obecná praxe používaná ve vyvíjecích zásobníkových systémech zahrnuje mikroenkapsulaci částic léčiva a tlakové povlékání celých tablet nebo částic. Často částice povlečené mikroenkapsulaci tvoří systém, kde léčivo je obsaženo v povlékajícím filmu, stejně jako v jádru mikrokapsle. Uvolňováni léčiva obvykle zahrnuje kombinaci rozpouštění a difúze s rozpouštěním, co je proces, který řídí rychlost uvolňováni. Jako membránový bariérový povlak se používá běžný materiál, samotný nebo v kombinaci, kterým je vytvrzená želatina, methylceluloza a ethylceluloza, polyhydroxymethakrylát, hydroxypropylcelulóza, polyvinylacetát a různé vosky.

V matricových systémech se často používají tři hlavní typy materiálů při přípravě matricových systémů a zahrnují nerozpustné plastické hmoty, hydrofilní polymery a mastné sloučeniny. Plastické matrice (základní hmoty), které se používají, zahrnují methylakrylát, methylmethakrylát, polyvinylchlorid a polyethylen. Mezi hydrofilní polymery se zahrnuje methyLceluloza, hydroxypropylcelulóza a natriumkarboxymethylcelulóza. Mastné sloučeniny zahrnují různé vosky, jako je karnaubský vosk, a glyceryltristearát. Příprava těchto matricových systémů se provádí způsoby, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Tyto způsoby přípravy obecně zahrnuji smíchaní léčiva s matricovým materiálem a slisování směsi do tablet. S voskovými matricemi se léčivo obvykle disperguje v roztaveném vosku, který se potom nechá ztuhnout, granuluje a lisuje do jader. Pokud jde o jiné systémy s odloženým uvolňováním, je běžné pro část léčiva, aby bylo dostupné bezprostředně jako primární dávka a aby se zbytek uvolňoval odloženým způsobem. To je obecně dosahováno v matricovém systému tím, že se primární dávka umístí v povlaku tablety. Povlak se může aplikovat tlakovým povlékáním nebo běžným povlékáním v suspenzi na pánvi nebo ve vzduchu.

Rozpouštěcí systémy jsou obecně produkty, které mají sníženou rychlost rozpouštění, pokud je léčivo vysoce rozpustné. Několik metod jak dosáhnout pomalé rychlosti rozpouštění zahrnuje přípravu příslušné soli nebo derivátu aktivní složky, povlékání léčiva pomalu se rozpuštějícím materiálen nebo vpravení léčiva do tablety s pomalu se rozpouštějící nosnou látkou. Enkapsulované rozpouštěcí systémy se připravují bud povlékáním částic nebo granulí léčiva různou tlouáékou pomalu rozpustných polymerů nebo mikroenkapsulací. Nejobecnější metodou mikroenkapsulace je koacervace, která zahrnuje přidání hydrofilní substance ke koloidní disperzi. Hydrofilní substance, která působí jako koloidní materiál, se vybírá ze široce rozmanitých přírodních a syntetických polymerů a zahrnuje šelaky, vosky, škroby, acetát, ftalát nebo butyrát celulózy, pólyvinylpyrrolidon a polyvinylchlorid. Poté co se povlečený materiál rozpustí, léčivo uvnitř mikrokapsle je hned dostupné pro rozpuštění a absorpci. Uvolňování léčiva se proto může řídit úpravou tlouštky a rychlosti rozpouštění povlaku. Například se může měnit tlouštka cd méně než 1 mm do 200 mm změnou množství povlékajícího materiálu od přibližně 3 do zhruba 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost. Při použití rozdílných tlouštěk, obvykle tří nebo čtyř, se aktivní složka bude uvolňovat v různých, předem stanovených časech, aby se dosáhlo účinku odloženého uvolňování. Povlečené částice mohou samozřejmě být přímo slisovány do tablet nebo umístěny v kapslích.

Matricové rozpouštěcí systémy se připravují slisováním léčiva s pomalu se rozpouštějící polymerní nosnou látkou do tablet. Obecně existují dvé metody pro přípravu částic tvořených léčivem a polymerem, a to metoda tuhnutí a metoda dispergování ve vodé. Při metodě tuhnutí se léčivo smíchá s polymerem nebe voskovitým materiálem a bud se ochladí nebo se ochladí a prošije nebo se nechá ztuhnout při rozstřikování. Při metodě dispergování ve vodě se směs léčiva a polymeru jednoduše nastříká nebo nanese ve vodě a výsledné částice se zachytí.

Osmotické systémy jsou také dostupné, pokud se použije osmotický tlak jako hnací síla, aby se dosáhlo uvolňování léčiva. Takové systémy obecné sestávají z jádra tvořeného léčivem, které je obklopeno semipermeabilní membránou obsahující alespoň jeden výstupní otvor. Membrána dovoluje difúzi vody do jádra, ale neumožňuje uvolňování léčiva s výjimkou průchodu výstupním otvorem. Příklady materiálů používaných jako semipermeabilní membrána zahrnují polyvinylalkohol, polyurethan, acetát celulózy, ethylcelulózu a polyvinylchlorid.

Další systém zahrnuje iontoméničové pryskyřice.

Těmito pryskyřicemi jsou ve vodě nerozpustné zesíťované polymery, které obsahují skupiny vytvářející sůl v opakujících se polohách na polymernim řetězci. Aktivní složka je vázána k pryskyřici opakovaným vystavením pryskyřice léčivu v chromatografické koloně nebo prodlouženým stykem pryskyřice s roztokem léčiva. Léčivo uvolněné z komplexu léčiva s pryskyřicí závisí na iontovém okolí, to znamená hodnotě pH a koncentraci elektrolytu v gastrointestinálním traktu, stejně jako na zvláštních vlastnostech pryskyřice. Molekuly léčiva připojené k pryskyřici se uvolňují výměnou s příslušně nabitými ionty v gastrointestinálním traktu, s následující infuzi volných molekul léčiva z pryskyřice. Obecně rychlost difúze je řízena oblastí difúze, vazbou k difuzní cestě a rozsahem zesitění pryskyřice. Další modifikace rychlosti uvolňování se může dosáhnout povlečením komplexu léčiva a pryskyřice.

Nejobecnějšimi typy dávkovačích forem používaných pro parenterálni terapii s odloženým uvolňováním léčiva jsou intramuskulární injekce, implantáty pro subkutánní tkáně a různé tělesné dutiny a transdermální zařízení. Obecně intramuskulární injekce zahrnují tvorbu disociovatelného komplexu léčiva s jinou molekulou. V tomto případě komplex léčiva s další molekulou slouží jako zásobník v místě injekce, pro uvolňováni léčiva do obklopujících tkání. Příklady makromolekul zahrnují biologické polymery, stejně jako protilátky a proteiny nebo syntetické polymery, jako je polyvinylpyrrolidon a polyethylenglykol.

Komplexy se také mohou tvořit mezi léčivy a malými molekulami. Když molekula léčiva je veliká vzhledem ke komplexujicímu činidlu, asociační konstanta bude větší a komplex bude mít větší stabilitu. Příklady malých molekul zahrnují zinek, popřípadě suspendovaný v želatinovém roztoku nebo v olejovém roztoku. Jinou dávkovou formou pro intramuskulární injekce je vodná suspenze. Měnící se viskozitou a velikostí částic se může dosáhnout stabilní suspenze aktivní složky. Jiným obecným přístupem ke snížení rychlosti rozpouštění je snížení rozpustnosti léčiva v nasyceném roztoku. To je dosahováno tvorbou méně rozpustných solí a prekurzorových derivátů léčiva a používáním polymorfních krystalových forem aktivní složky.

Jiný přístup spočívá v použití olejových roztoků a olejových suspenzí. Odborník v oboru vezme v úvahu, že tato léčiva mají pozoruhodnou rozpustnost v oleji a že žádoucí rozdělovači charakteristiky jsou mnohem vhodnější pro tento přístup. Příklady olejů, které se mohou používat pro intramuskulární injekce, zahrnují sezamový, olivový, arašídový, kukuřičný a mandlový olej, olej z bavlníkových semen a také ricinový olej . c olejových suspenzí se částice léčiva musí nejprve rozpustit v olejové fázi a potom rozdělit ve vodném prostředí.

Emulze, které obsahují emulzi oleje ve vodé nebo emulzi vody v oleji, se mohou také používat.

Implantáty zahrnují polymerní zařízení tvořené tyčinkou léčiva, které je vloženo subkutánně nebo do různých tělesných dutin. Polymerní materiál, který se používá, musí být samozřejmé biologicky snášenlivý a netoxický a obvykle se volí z hydrogelú, silikonů, polyethylenů, kopolymerů ethylenu s vinylacetátem a biologicky degradovatelných polymerů. Hydrogely jsou obecně polymerní materiály, které projevují schopnost bobtnat ve vodé a zadržet více než 20 % této vody ve své struktuře, ale které se nerozpouštějí ve vodě. Substance s malou molekulovou hmotností jsou schopné difundovat hydrogely. Zvláštní příklady hydrogelú zahrnují polyhydroxyalkylmethakryláty, polyakrylamid a polymethakrylamid, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol a různé polyelektrolytové komplexy.

Další systémy zahrnují subkutánní zařízení a intravaginální zařízení.

Perkutánni absorpce léčiva, obecněji označovaná jako transdermální systémy, běžně zahrnuje použití mikroporézních membrán jako bariér řídicích dávkování. Mikroporézní membrány jsou filmy o měnící se tloušťce s velikostí pórů, která je od několika mikrometrů do několika desítek nanometrů. Příklady materiálu, ze kterého jsou takové membrány zhotoveny, zahrnují regenerovanou celulózu, nitrát/acetát celulózy, triacetát celulózy, polypropylen, polykarbonát a polytetrafluorethylen. Bariérové vlastnosti těchto různých filmů závisí na metodě přípravy, prostředí, kterým jsou naplněny póry, průměru pórů, procentu porozity a tortuozitě.

Příklad transdermálního systému je popsán v US patentu č. 4 021 211.

Cílové dodávající systémy zahrnují nanočástice a liposomy. Nanočástice jsou příklady systému známého všeobecné jako koloidní systémy dodávající léčivo. Jiní členové této skupiny zahrnují mikrokapslě, nanokapsle, makromolekulám! komplexy, kuličky z polymeru, mikrokuličky a liposomy. Obecné nanočástice je částicí, která obsahuje dispergované léčivo s průměrem částic od 200 do 500 nm. Materiály používané pro přípravu nanočástic jsou sterilizovatelné, netoxické a biologicky odbouratelné. Mezi jejich příklady se zahrnuje bílek, ethylcelulóza, kasein a želatina. Obvykle se připravuji postupy, které jsou podobné koacervačním metodám mikroenkapsulace.

Liposomy jsou obecné fosfolipidy, které, pokud jsou dispergovány ve vodném prostředí, bobtnají, hydratují a vytvářejí multilamelární koncentrické dvojvrstvě váčky s vrstvami vodného prostředí oddělujícími lipidové dvojvrstvy. Fosfolipidy mohou také tvořit změny struktur odlišnou od liposomů, pokud se dispergují ve vodě, v závislosti na molárním poměru lipidu k vodě. Při nízkých poměrech má liposom výhodnou strukturu. Skutečné fyzikální charakteristiky liposomů závisí na hodnotě pH, iontové síle a přítomnosti dvojmocných kationtů. Ty projevují nízkou permeabilitu k iontovým a polárním substancím, ale při zvýšené teplotě se podrobují fázovému přechodu, který mění jejich permeabilitu. Léčiva polárního charakteru jsou cílená do vodných prostor a léčiva nepolárního charakteru se váží k lipidové dvojvrstvě váčku. Léčiva polárního charakteru se uvolňují, pokud dvoj vrstva je rozbita nebo permeací, ale léčiva nepolárního charakteru zůstávají spojena s dvojvrstvou až se rozruší vlivem teploty nebo vystavením působení lipoproteinů. Liposomy samozřejmě působí jako nosné látky nebo jako aktivní složka.

V závislosti na metodě podání se prostředky pro ošetřování odebrání nikotinu, odebrání opioidu, odebrání ethanolu a jejich kombinace mohou připravovat jako tablety, kapsle, injekční roztoky pro parenterální použití, gel nebo suspenze pro transdermální uvolňování, suspenze nebo elixíry pro orální použití nebo jako čípky. Výhodně se prostředky připravují ve formě dávkové jednotky, kde každá dávka obsahuje od 0,01 do 0,4 mg aktivní složky, výhodněji od 0,05 do 0,3 mg aktivní složky. Výraz forma dávkové jednotky se vztahuje k fyzikálně odděleným jednotkám, které jsou vhodné jako jednotlivé dávky pro lidské pacienty a jiné savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní sloučeniny, vypočtené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku, ve vztahu k požadované denní nebo dělené dávce, společné s její vhodnou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou, ředidlem nebo vehikulem. Pokud je žádoucí prostředek s vytrvalým uvolňováním účinné složky, forma dávkové jednotky může obsahovat od 0,01 do 2,0 mg aktivní složky. Výhodný prostředek podle tohoto vynálezu je prostředek s odloženým uvolňováním nebo transdermální náplast s obsahem od 0,01 do 2,0 mg nebo výhodněji od 0,05 do 2,0 mg aktivní složky, dohromady s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou pro tuto aktivní složku.

Příklady provedeni vynálezu

Za účelem plnější ilustrace operací podle tohoto vynálezu jsou uvedeny následující příklady. Tyto příklady toliko ilustruji a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.

Prostředek 1

Tvrdé žeiatinové kapsle se připraví za použití těchto složek:

Složka	Množství na kapsli	Koncentrace, % hmotnostních
4-chlor-5-( 2-ir.idazol 1 nylamino)-
-6-methoxy-2-methy1pyrimidin	10 mg	4,2
škrob, sušený	2 20 mg	91,7
stearát hořečnatý	10 mg	4,2
celkem	240 mg	100,1

Výše uvedené složky se smíchají a plní do tvrdých želatinových kapslí o hmotnosti 240 mg.

Prostředek 2

Kapsle, z nichž každá obsahuje 10 mg léčiva, se připraví takto:

Složka	Množství na kapsli	Koncentrace, % hmotnostních
4-chlor-5-(2-imidazolínylamino)-
-6-nethoxy-2-methylpyr.imidín	10 mg	5,3
škrob, sušený	89 mg	46,8
celulóza, mikrokrystalická	89 mg	46,8
stearát horečnatý	2 mg	1,1
celkem	190 mg	100,0
Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se
smíchají, protlučou sítem na částice	o rozměru	0,323 mm (síto
US No. 4u raesh) a plní do tvrdých želatinových	kapslí.
Prostředek 3
Kapsle, z nichž každá obsahují	s 10 mg aktivní složky,
se připraví takto:
Složka	Množství	Koncentrace,
	na kapsli	% hmotnostních
4-chlor-5-(2-imidazolínylamino)-
-6-methoxy-2-methylpyrimidín	10 mg	3,2
polyoxyethylensorbitan
monooleát	50 mg	16,1
stearát hořečnatý	250 mg	80,6
celkem	310 mg	99,9

Výše uvedené složky se důkladně promíchají a umístí do prázdných želatinových kapslí.

Prostředek 4

Tablety, z nichž každá se připraví takto:

obsahuje 10 mg aktivní složky,

Složka

Množství Koncentrace, na rabletu % hmotnostních

4-chlor-5-(2-imidazojinylamino)-
- 6 - me t ho xy- 2. - me ~ h y 1 ρy r i m i d i n	10 mg	10,0
škrob	45 mg	45,0
celulóza, mikrokrystalická	3 5 mg	35,0
polyvinylpyrrolidon, jako
10% roztok ve vodě	4 mg	4,0
natriumkarboxyethylovaný škrob	4,5 mg	4,5
stearát hořečnatý	0,5 mg	0,5
mastek	1 mg	1,0
celkem	100 mg	100,0

Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem na částice o rozměru 0,3 23 mm (síto US No. 45 mesh) a důkladné promíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vše se potom protluče sítem na částice o rozměru 1,163 mm (síto US No. 14 mesh). Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem na částice o rozměru 0.,912 mm (síto US No. 18 mesh). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek, předem prosáté sítem na částice o rozměru 0,246 mm (síto US No. 60 mesh), se potom přidají ke granulím, které se po smíchání slisují na tabletovacím stroji. Dostanou se tablety o hmotnosti 100 mg.

Prostředek 5

Prostředek ve formé tablet se může připravit za použití těchto složek:

Složka

Množství Koncentrace, na tabletu % hmotnostních

4-chlor-5-( 2-itr.i 3a zol iny lamino)-

-6 -methoxy-2-meohylpyrimidin	5 mg	1,2
celulóza, mikrokrystalická	4 00 mg	95,2
oxid křemičitý, bezvodý	10 mg	2,4
kyselina stearové	5 mg	1,2
celkem	4 20 mg	100,0

Složky se smíchají a slisují za vzniku tablet, z nichž každá má hmotnost 420 mg.

Prostředek 6

Suspenze, která obsahuje vždy 5 mg léčiva na 40 ml dávky, se připraví takto:

Složka

Na 5 ml suspenze

4-chlor-5-(2-imidazolinylamino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin natriumkarboxymethylcelulóza sirup kyselina benzoová, roztok ochucovadlo barvivo voda mg mg 1,25 ml

0,10 ml podle potřeby podle potřeby podle potřeby do 5 ml

Léčivo protluče sítem na částice o rozměru 0,323 mm (síto US Mo. 45 mesh) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva se zředí malým množstvím vody a přidá k paste za míchaní. K dosažení požadovaného objemu se potom přidá dostatek vody.

Vhodnost sloučeniny pro ošetřování stavu vyplývajícího z přerušeni a oiebran používaného nikotinu a nedostatek sedativního účinku se potvrdí dále uvedenými studiemi.

I. Odezva na auditivní šok

Zvířata

Samčí krysy kmene Long Evants (Harlan Sprague Dawley, Columbus, Indiana, USA) se jednotlivě umístí do klecí v řízeném prostředí s cyklem 12 hodin světlo a 12 hodin tma. Krysy mají volný přístup k potravě (Purina Rodent Chow) a k vodé. Všechny ošetřované skupiny obsahují od 8 do 10 krys.

Trvalé ošetřování nikotinem

Krysy se anestetizují isofluranem a subkutánně se jim implantuje osmotické miničerpadlo Alzet (Alza Corporation, Palo Alto, Kalifronie, USA). Ditartrát nikotinu se rozpustí ve fyziologickém roztoku. Čerpadla se naplní ditartrátem nikotinu (6 mg báze na kg a den) nebo fyziologickým roztokem. Dvanáct dnů po implantaci, čerpadla se krysy anestetizují isofluranem a čerpadla se odstraní.

Pozorování odezvy na auditivní šok

Smyslové motorické reakce (odezva na auditivní šok, amplituda píku, V_mdX) jednotlivých krys se zaznamená za použití komor San Diego Instruments (San Diego, Kalifornie, USA). Šokové působení sestává z pětiminutové adaptační periody při úrovni šumu pozadí 70 ± 2 decibel, bezprostředně následované 25 předvedeními auditivního šoku (intenzita hluku 120 ± 2 decibel, trváni 50 ms), které jsou prováděny v S-sekundových intervalech. Amplituda píku šoku je průměrem ze všech 25 předveden auditivního šoku pro každé působení. Odezva na auditivní šok se hodnotí denně v intervalech 24 hodin ve dnech 1, 2 a 3 po odebrání nikotinu.

4-Chlor-5-(2-imidazolinylamino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin je sloučenina podávaná subkutánně ve třech dávkách přibližně 15 minut před testovacím šokem každý den. Také se testuje clonidin,

Ohodnocení pohybové aktivity

Spontánní aktivita samčích krys kmene Long Evants se zaznamenává za použití monitorů Multi-Varimax Activity

Monitor (Columbus Instruments, Columbus, Ohio, USA). Přerušení paprsku tří jednotlivých infračervených fotobuněk se zaznamenává na počítači. Napočítané aktivity se shromažďují v intervalech 15 minut po dobu 1 hodiny bezprostředně po podání 4-chlor-5-(2-imidazolinylamino)-6-methoxy-2-methy1pyrimidinu (0,01, 0,1 a 1 mg/kg, subkutánně), clonidinu (0,1, 0,3 a 1,0 mg/kg, subkutánně) nebo fyziologického roztoku ke kontrolnímu stanovení. Napočítané pohybové aktivity představují součet jednotlivých přerušených paprsků z fotočlánků v příslušném časovém intervalu.

Výsledky

Jak je ilustrováno v tabulkách 1, 2, 3 a 4, subkutánní podáni 4-chlor-5- ( 2-ir,idazolinylamino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin (moxor idinv.; 15 minut před testováním šoku významně zmírni účinky odebrán nikotinu, jak se projevují reflexem na auditivni šok.

Sloučeniny jsou označeny takto:

A. moxonidin

B. clonidin

Tabulka 1

Trvalé Předchozí Odezva na šok

ošetřování	ošetřeni	den 1	(mV)
den 2	den
fyziologický roztok	fyziologický roztok	229*	258*	248
nikotin	fyziologický roztok	368	356	382
nikotin	sloučenina A, 0,00003 mg/kg	406	379	377
nikotin	sloučenina A, 0,0001 ng/kg	271*	269	278

Odezva na šok (mV) den 1 den 2 den 3

Tabulka 1 - pokračování

Trvalé Předchozí ošetřování ošetření nikotin sloučenina A,

0,0003 mg/kg nikotin sloučenina B, ο,οοι ag/kg

237* 247* 220*

189* 233* 209*

Významný rozdíl od kontrolního stanovení s nikotinem fyziologickým roztokem, P < 0,05.

Tabulka 2

Trvalé Předchozí Odezva na šok ošetřování ošetření (mV) den 1 den 2

fyziologický	fyziologický
roztok	ro; rok	201	236
nikotin	fyziologický roztok	298*	302*
nikotin	sloučenina B, 0,0001 mg/kg	288*	325*
nikotin	sloučenina B, 0,0003 mg/kg	231	317*
nikotin	sloučenina B, 0,001 mg/kg	196	256

Tabulka 3

Akutní účinek >

Předchozí ošetřeni Odezva na šok (mV)

fyziologický	roztok	211
sloučenina A,	0,001 mg/kg	230
sloučenina A,	0,01 mg/kg	213
sloučenina A,	0,1 mg/kg	203
sloučenina A,	1,0 mg/kg	105

Významný rozdíl od kontrolního stanovení s fyziologickým roztokem, 1' < 0,05.

Tabulka 4

Akutní účinek

Předchozí ošetření

Odezva na sok (mV) den 1

fyziologický	roztok	182
sloučenina B,	0,003 mg/kg	163
sloučenina B,	0,01 ng/kg	148
sloučenina B,	0,03 mc/kg B	135
sloučenina B,	0,1 mg/kg	126
sloučenina B,	0,3 mg/kg	50

Významný rozdíl od kontrolního stanovení s fyziologickým roztokem, P < 0,05.

Tabulka 5

Úrovně spontánní aktivity (podle počítačů)

Ošetření Čas (min)

	15	30	45	60
vehikulum	82	48	46	31
sloučenina A,
0,01 mg/kg	95	52	44	36
sloučenina A,
0,1 mg/kg	7 5	38	31	21
sloučenina A,
1,0 mg/kg	6 5	19*	4*	7
sloučenina B,
0,03 mg/kg	33''	16*	14*	15
* Významný	rozdíl od kontrolního	stanovení s vehikulem,
P < 0,05.
Jak může	být zřejmé z	tabulky 2	uvedené výše,
subkutánní podá	ní clonidinu	účinně snižuje výšku reaktivnosti

vyvolané šokem., která se obvykle pozoruje u krys, jímž byl odebrán nikotin, ED_S- pro subkutánné podávaný clonidin u tohoto modelu je přibližně 0,0004 mg/kg.

Ošetřeni moxomdinem před testováním šoku během odebrání nikotinu také účinné blokuje hyperaktivitu, která se béžně ukazuje (Εϋ^θ přibližně 0,00007 mg/kg, viz tabulka 1 uvedená výše). Tyto údaje ukazují, že moxonidin může být vhodný jako pomoc při přerušení a odebrání nikotinu savcům při významně a nečekané nižších dávkách než v případě clonidinu.

Protože účinky pozorované při auditivním šoku mohou být částečně vytvářeny léčivem, u kterého se projevuje sedativni účinek, nebo neschopností odpovědět na problém šoku, krysy se také hodnotí ke stanovení srovnávacích účinků moxonidinu a clonidinu na lokomotorickou aktivitu a na šok, ke zjištění odezvy u zvířat, která nejsou závislá na nikotinu.

Výsledky testování aktivity pro clonidin a moxonidin jsou předloženy výše v tabulce 5. Jak může být zřejmé, clonidin významně snižuje pohybovou aktivitu v dávkách rovných nebo větších než 0,03 mg/kg. Moxonidin také snižuje pohybovou aktivitu, ale vyžaduje dávku 1 mg/kg, aby se dosáhlo snížení pohybové aktivity, které je podobné snížení zřejmému s dávkou 0,03 mg/kg clonidinu.

Obé sloučeniny také snižují odezvu na auditivní šok (viz tabulky 3 ? 1) cř.i dávce, která je ekvivalentní dávkám, které snižují pohyblivost. Opět clonidin je účinnější než moxonidin při snižováni základní linie odezvy na šok.

Tyto hodnoty ukazují, že clonidin vytváří sedativní účinek a ruší s odezvou více než třicetkrát nižších dávek než moxonidin.

Tabulka δ

Srovnání rnoxonidmu a clonidinu

Test Moxonidin Clonidin (mg/kg) (mg/kg) odebrání nikotinu (Είι-θ) 0,00007 0,0004 základní linie (MED) 1,0 0,03 lokomotorická aktivita (MED) 1,0 0,03

Clonidin ze schopen snižovat reflex na auditivní šok, který je zvýšen odebráním nikotinu. Avšak clonidin také vytváří sedativni vedlejší účinky při dávkách, které jsou méně než stonásobně vyšší než ED_5Q při testu odebrání nikotinu. Očekává se, že toto špatné oddělení účinnosti od vedlejších účinku clcnidinu u krys je paralelní v úzkém terapeutickém oknu při ošetřování člověka, který přerušil kouření a kterému byl odebrán nikotin. Moxonidin je silnější než clonidin při testu odebrání nikotinu a vytváří vedlejší sedativni účinky pouze při dávkách, která jsou více než 10 000-krát vyšší nez ED_5Q při testu odebrání nikotinu.

Proto moxonidin bude nit dobrou účinnost jako pomoc při přerušení kouřeni a odebrání nikotinu, bez vytváření vedlejších účinků, které se pozorují u clonidinu.

Vhodnost sloučeniny pro ošetřování stavu vyplývajícího z přerušení použití a odebrání opioidu je podepřena dále uvedenými studiemi.

Materiály

Závislost na opioidu a jeho odebrání

Závislost na opioidu se vyvolá u samčích krys kmene Sprague-Dawley (Charles River), o hmotnosti 250 až 350 g, subkutánní implantaci pelet, morfinu. Za anestézie halothanem se zvířatům implantuji dvě pelety, s obsahem 75 mg morfinu na peletu, denně podobu 2 dnů. Odebrání se vyvolá za 48 hodin poté, co byl implantován poslední soubor pelet.

Všechny čtyři pelety se odeberou jednu hodinu před uspíšením odebrání. Toto odebrání je vyvoláno subkutánním podáním 10 mg/kg hydrochloridu naítrexonu (Sigma) jako opioidového antagonisty.

Hodnocení chování

Pro stanovení chování zvířat, kterým byl odebrán opioid, se zvířata studují v klecích z čirého plexiskla (o rozměru 4572 x 2540 x 2032 mm) a uchovávají se v těchto klecích během cele studie. Zvířata se adaptují na klece během 15 minut a potom se provede předběžné ošetření buď moxonidinem nebo fyziologickým roztokem (1 ml/kg, subkutánně). Naltrexon se podává 15 minut po předběžném ošetření. Jedenáct dříve identifikovaných charakteristik chováni krysy se ohodnotí na příznaky abstinence opioidu (viz Himmelsback a kol., 1935, Way a kol., 1969, Wei, 1973, Blásig a kol,

197 3, Aceto a kol, 1136), Zaznamenává se absolutní frekvence sedmi nevypočitatelných druhů chování a body se vypočítají na základě vynásobeni pěti příhod (0 = bez příhod, 1 = 1 až 5 příhod atd.). Při posuzování chování tímto způsobem se zahrnuje jektání zubě (dělené po dobu alespoň 3 s), vyskakováni, třeseni podobno mokrému psu, svíjení se, průjem, rychlé pobíháni a erekce. Žvýkání (bez jakékoli látky v tlamě) se podobně boduje při rcsobení výskytu číslem 100. Toto chování při odebrání by nebylo definováno v oddělených nevypočitatelných případech a vážnost tohoto chování se testuje během předem definovaných opěrných bodů na čtyřbodové stupnici: 0 = absence, 1 = mírné, 2 = střední, 3 = výrazné. Míra chování při tomto způsobu je slzení, ptosa a salivace. Množství hmotnostního úbytku se měří na konci určujícího období (to znamená 1 hodinu po podání naltrexonu) a stupeň se vypočítá na základě násobku 5 g (0 = bez ztráty, 1=1 až 5 g, 2=6 až 10 g, 3 = 11 až 15 g atd.).

Tabulka 7

Doba po podání Předchozí ošetření naltrexonu (min) fyziologický roztok moxonidin moxonidin 1 mg/kg 10 mg/kg ,ř

-15 až 0	1,5	2	1,5
0 až 15	15,25	12,5	11,5
15 až 30	17,125	12	10,5
30 až 45	1.8,125	13	7,5
45 až 60	16,25	11	3*

Významný rozdíl od kontrolního stanovení s fyziologickým roztokem, P < 0,C 5.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití 4-chlor-5-(2-imidazolinylamino)-6-methoxy-2-methylpyrimidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva vhodného pro ošetřování příznaku nebo stavu, které vyplývají z přerušení příjmu nebo odebrání tabáku, nikotinu, opioidu, ethanolu nebo jejich kombinací.
2. Použití podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že léčivo je vhodné pro ošetřování příznaku nebo stavu, které vyplývají z přerušení příjmu nebo odebrání tabáku nebo nikotinu.
3. Použití podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že léčivo je vhodné pro ošetřování příznaku nebo stavu, které vyplývají z přerušení příjmu nebo odebrání opioidů.
4. Použití podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že léčivo je vhodné pro ošetřování příznaku nebo stavu, které vyplývají z přerušení příjmu nebo odebrání ethanolu.