CN101374836A - 毒蕈碱激动剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

形成CDD－0304类似物，即四(乙二醇)(4－甲氧基－1，2，5－噻二唑－3－基)[3－(1－甲基－1，2，4，5－四氢吡啶－3－基)－1，2，5－噻二唑－4－基]醚盐酸盐的方法，包括一种或多种的以下的步骤：a)用下述的一个杂环取代四氢吡啶片断，包括喹核碱，[2.2.1]－外－氮杂双环庚烷，[2.2.1]－内－氮杂双环庚烷和四氢嘧啶；b)通过用一个下述基团取代四乙二醇片段来变动连接基团的长度：乙二醇，二乙二醇，五乙二醇，或二醚二醇；和/或，c)用酯的电子等排物取代1，2，5－噻二唑。另外，还涉及CCD－0304的不对称类似物，包括用酯电子等排物取代至少一个片段和用铵电子等排物取代至少第二个片段。另外，也公开了这些类似物化合物和它们的用途。

Description

毒蕈碱激动剂及其使用方法
背景技术
[0001]精神分裂症是一种精神紊乱，约两百万美国人受此之苦。仅在美国，用于病人关护的每年的社会成本估计是约230亿美元每年。在1999年约23亿美元被用于抗精神病药物，并且2006年抗精神病药物市场预期将增至多于60亿美元。
[0011]精神分裂症潜在的诱因是未知的，尽管多巴胺突触的不平衡活动被认为在例如幻觉、妄想和异常想法模式的阳性症状中起作用1，2。很多年中，多巴胺拮抗剂例如氟哌啶醇和氯丙嗪被广泛的用于治疗精神分裂症。不幸的是，很多经典的抗精神病化合物会产生不期望的副作用例如震颤麻痹综合症、急性肌张力障碍和静坐不能症。副作用主要是因为多巴胺(D2)受体的阻断，尽管很多抗精神病化合物和其他G蛋白耦合受体相互作用。经典的抗精神病药物对治疗精神分裂症的阳性症状有效，但在治疗阴性症状如社交退缩行为和感情迟钝和精神分裂症伴随的认知缺陷恶化等方面有效性较差。
[0021]在20世纪80年代，发现非典型的抗精神病药氯氮平对治疗精神分裂症的阴性和阳性症状都有效，并有相对低的椎体外副作用发生率。尽管其治疗精神分裂症病人有效，氯氮平的临床使用仍因其在一部分(0.6％)病人中引起粒细胞缺乏症而受到限制。其他非经典抗精神病药，包括奥氮平、利培酮和喹硫平，可以在治疗精神分裂症的阳性症状时和氯氮平一样有效，但不产生粒细胞缺乏症。在过去的十年中，精神分裂症治疗的方法集中于开发具有更有效的抗精神病活性且具有降低的副作用分布的化合物。
[0031]尽管很多治疗方案可以用于治疗阳性和阴性症状，相对少的努力着眼于开发能改善精神分裂症伴随的认知障碍的化合物3。认知缺陷，包括损害的工作记忆、注意力和执行能力，和发现于精神分裂症患者中的长期残障非常的相关4。精神分裂症相关的认知缺陷代表了药物研制中的重要临床目标，其还没有被制药产业所解决。
[041]精神分裂症的多巴胺假说对开发抗精神病药物的策略产成了影响18。然而，即使最近的非典型抗精神病药物也没有完全缓解精神分裂症状19。
[0051]尽管最近在理解胆碱能神经系统及其受体方面取得了一些进步，但仍有需求来开发一种组合物，所述组合物不具有目前可行的治疗方案的副作用。一种正在研究的方法涉及胆碱能受体，所述胆碱能受体是包埋入细胞膜中且能对化学的乙酰胆碱作出响应。胆碱能受体被再分成烟碱和毒蕈碱受体类，毒蕈碱受体类是代表5种亚型的一个家族。
[0061]毒蕈碱受体在中枢和外周神经系统中介导多种对神经递质乙酰胆碱的生理应答。M1毒蕈碱受体在脑的学习和记忆功能中起作用，并且在胃中调节胃酸分泌。M2受体在中枢系统中调节神经递质的释放和控制心肌收缩。乙酰胆碱在多种组织中刺激平滑肌收缩和促进从外分泌腺的分泌。这些效果都被M3受体所介导。尽管还不是很完善的表现出药理活性，M4受体显示出在疼痛的感知中起作用，并且M5受体可以调节脑中的多巴胺能活性。
[0071]因此，毒蕈碱受体在精神分裂症的治疗中被认为是很重要的一个靶点。M4毒蕈碱受体在平衡多巴胺活性中起重要作用，表明在治疗精神异常时M4激动剂可能有用22。M2受体的作用也被提及21。
[0081]尽管M1//M2/M4激动剂分布可以在很宽范围的精神分裂症的症状范围内有效，包括认知功能的增强14，选择性毒蕈碱激动剂的研制受这五种受体亚型的高度同源性所制约。
[0091]抗胆碱药，包括羟乙酸酯，在人体中产生致幻效果5。毒蕈碱拮抗剂被用于精神分裂症患者中来控制震颤麻痹综合症，所述震颤麻痹综合症与施用具有多巴胺拮抗活性的抗精神病药物有关，然而在比较高的剂量，毒蕈碱拮抗剂加重了精神分裂症的症状，产生精神混乱和幻觉。相反的，用胆碱酯酶抑制剂治疗的阿尔茨海默症患者，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂升高乙酰胆碱的水平，显示出在神经精神病症状方面的改善，所述症状例如激动、幻觉和精神异常6-8。另外，选择性M1/M4毒蕈碱激动剂呫诺美林(xanomeline)显著的改善精神病症状，例如在阿尔茨海默症患者的临床II期试验中的幻觉9。不幸的是，呫诺美林产生不期望的和M3受体活化相关的副作用，包括唾液分泌过多，腹泻和大量出汗，这限制了病人的依从性10。副作用看上去与经口服施用后烷氧基侧链快速代谢有关，导致非选择性，从而活性化合物仅具有有限的用途。尽管第二次II期临床带有补丁组合物，呫诺美林的缺点仍就超出它的优点。
[00101]以下的对结构相关化合物的临床前研究表明(5R，6R)-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(BuTAC)具有很强的抗精神病活性，其在M2和M4受体中显示出部分激动活性11。毒蕈碱激动剂例如呫诺美林和BuTAC可以通过调节额皮质多巴胺的释放来显示出抗精神病作用12-14。呫诺美林和BuTAC产生非常少的经典抗精神病药物例如氟哌啶醇等伴有的副作用(例如，强直性昏厥)，表明选择性毒蕈碱激动剂可以提供有用的替代治疗方法来治疗精神分裂症的症状。此外，毒蕈碱激动剂在精神分裂症患者中促进认知功能(包括记忆功能、语言使用和结构行为)是特别有用的3。
[00 111]毒蕈碱受体敲除小鼠的行为研究也建议在治疗精神病时使用M1和M4激动剂14。例如，M4受体调节刺激D1多巴胺受体产生的运动活性。M4敲除小鼠也在精神病前脉冲抑制模型中的PCP效果中表现出增强的敏感性。因为M1和M2受体在认知和记忆功能中起作用15，16，M1和M2活性的激动剂在治疗精神分裂症伴随的记忆和认知缺陷方面可能特别的有用处3，14。
[00121]此处的几位共同发明人已经发现毒蕈碱激动剂，所述毒蕈碱激动剂在美国专利号6,096,767；6,211,204 B1；6,376,675 B2；6,369,081 B1；和6,602,891 B2中请求保护，所述专利在此处明确地通过参考并入本文。
[00131]开发选择性毒蕈碱激动剂的努力被在毒蕈碱受体结合袋蛋白的高度氨基酸同源性所阻碍。具有较大尺寸的和能与细胞外回路相互作用的官能团的化合物可以与唯一的氨基酸残基相互作用并且选择性的激活M1和M4受体。
[00141]综合考虑前述情况，期望提供毒蕈碱受体激动剂，所述激动剂能导致毒蕈碱受体的选择性激活，特别是在前述情况的治疗中那些副作用被最小化。
[00151]因此，需要具有M1、M2和M4受体活性的毒蕈碱激动剂，所述激动剂在阿尔茨海默症和精神分裂症和其他认知损害症的治疗中有用。
[00161]本发明的另一个目的是提供能活化M1、M2和M4受体的化合物，所述化合物能分别增强记忆功能和调节多巴胺功能。
[00171]本发明的另一个目的是提供具有增强的毒蕈碱受体选择性分布的化合物(特别是在M1、M2和M4受体之间)。
[00181]本发明的另一个目的是提供含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物。
发明简述
[00191]在另一个方面，本发明涉及有效的毒蕈碱受体激动剂类似物，CDD0304，四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]-1，2，5，噻二唑-4-基]醚盐酸盐。
[00201]在另一个方面，本发明涉及形成CDD-0304类似物的方法，即四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基-1，2，4，5-四氢吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]醚盐酸盐，包含至少一种下列的步骤:
a)用下述的一个杂环取代四氢吡啶片断，包括喹核碱，[2.2.1]-外-氮杂双环庚烷，[2.2.1]-内-氮杂双环庚烷和四氢嘧啶；
b)通过用一个下述基团取代四乙二醇(tetra(ethylene)glycol)片段来变动连接基团的长度:乙二醇，二乙二醇(di(ethylene)glycol)，五乙二醇(penta(ethylene)glycol)，或二醚二醇(dietherdiol)；和/或，
c)用酯的电子等排物(isostere)取代1，2，5-噻二唑。
[00211]在另一个方面，本发明涉及一种四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基-1，2，4，5-四氢吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]醚盐酸盐的不对称类似物的方法，包含:如反应式5中所示，将A片段用酯电子等排物取代和B片段用不同的铵盐电子等排物取代。
[00221]对本领域技术人员而言，经过下述优选实施例的详细描述和参考附图之后，本发明不同的目标和优点是很明显的。
附图简述
[00231]图1是反应式1的解释，列出4(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基-1，2，4，5-四氢吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]醚盐酸盐(CCD-0304)的合成.
[00241]图2是反应式2的解释，列出了取代CCD-0304中四氢吡啶片段的不同的杂环。
[00251]图3是反应式3的解释，列出了可以用作连接基团的二醚二醇。
[00261]图4是反应式4的解释，列出了不同的取代CCD-0304中1，2，5-噻二唑片段的酯。
[00271]图5是反应式5的解释，列出了毒蕈碱激动剂的不对称类似物。
[00281]图6A列出了:表1a-间隔物长度对在A9细胞中表达的[3H]-(R)-QNB对人毒蕈碱受体亚型的结合的抑制的影响。图6B列出了-表1b.甲氧基定位(methoxy positioning)和三丙二醇(tripropylene glycol)间隔物对在A9细胞中表达的[3H]-(R)-QNB对人毒蕈碱受体亚型的结合的抑制的影响；和.Fig.6C列出了-表1c.碱性端基对在A9细胞中表达的[3H]-(R)-QNB对人毒蕈碱受体亚型的结合的抑制的影响。
[00291]图.7列出了:表2-通过活化M1、M3和M5受体对PI代谢的刺激和通过活化M2和M4对腺苷酸环化酶活性的抑制。
[00301]图.8列出了:表3-通过活化M1、M3和M5受体对PI代谢的刺激和通过活化M2和M4对腺苷酸环化酶活性的抑制。
优选实施方案的详细描述
[00311]在一个方面，本发明涉及具有改善的M1/M4激动剂活性和选择性和CNS穿透性的化合物。这些化合物的设计和合成是基于对化合物CDD-0304的结构修饰。
[00321]CDD-0304包含激动剂药效基团，即呫诺美林，所述药效基团经由乙二醇间隔物与端基3-甲氧基-1，2，5-噻二唑环相连。呫诺美林可以在四氢吡啶环上经历N-氧化和N-脱甲基，这会影响其毒蕈碱激动性质。根据本发明的一个方面，为了防止这些N-氧化和N-脱甲基，N-甲基基团被引入环中，从而给出了不同的氮杂双环和三环系统。
[00331]在一个方面，本发明涉及形成第一组化合物的方法，所述第一组化合物具有合适的铵盐生物电子等排物来代替四氢吡啶环以增加激动剂活性和选择性，以及该方法形成的化合物。
[00341]在另一个方面，本发明涉及形成第二组化合物的方法，所述第二组化合物具有不同的连接基团，以及该方法形成的化合物。所述连接基团在连接基团的长度和性质方面都有所不同。
[00351]在另一个方面，本发明涉及形成CCD-0304的类似物的方法，其中CCD-0304端基的噻二唑片段被多种杂环所取代。所述类似物促进了M1、M2和/或M4激动剂活性和选择性和CNS穿透性。
[00361]在还有另一个方面，本发明涉及CDD-0304类似物，所述类似物在治疗各种神经和精神紊乱例如阿尔茨海默症和精神分裂症等时能优化M1、M2和/或M4激动剂活性和选择性和CNS穿透性。
[00371]在一个方面，此处公开了一种增强毒蕈碱受体活性的方法，包含使受体与有效量的至少一种CCD-0304类似化合物相接触。
[00381]在另一个方面，此处公开了治疗患有毒蕈碱受体相关的病症的对象的方法，包括确定有需要的对象和给对象施用治疗有效量的至少一种CCD-0304类似化合物。所述“毒蕈碱相关的病症”，意思是那些通过活化毒蕈碱受体而得到缓解的病症。
[00391]在另一个方面，此处公开了一种在对象中治疗精神分裂症或任何原因的精神病的方法，包含确定有需要的对象，和给对象施用治疗有效量的至少一种CCD-0304类似化合物。在一些实施例中，方法包含给予对象药理活性剂量的至少一种CCD-0304类似化合物来治疗，其目的是为了控制精神分裂症或相关精神病的阳性(幻觉和妄想)、阴性(情感淡漠，回避社交，快感缺失)和认知症状。
[00401]在另一个方面，本发明涉及一种缓解至少一种有病况的患者的症状的方法，其从增加至少一种M1、M2和/或M4毒蕈碱受体的活性的水平中受益，包括:确定能够从增加至少一种M1、M2和/或M4毒蕈碱受体的活性的水平中受益的对象；和施用一定量的至少一种1，2，5，6-四氢吡啶化合物CDD-0304类似物，所述类似物对增加所述的一种M1、M2和/或M4毒蕈碱受体的活性的水平和缓解所述的对象的至少一种症状治疗有效。
[00411]在一些实施方案中，CDD-0304类似化合物可以以单独的每日剂量施用或者总的每日剂量以多个剂量的形式施用(例如，每日分成两次、三次或四次)，这些都在预期的本发明的范围内。进一步的，本发明化合物可以以经鼻给药的形式给药，通过合适的经鼻载体的局部使用，或通过透皮途径，或通过眼部组合物的局部使用，或使用本领域技术人员所熟知的透皮贴剂的形式。
[00421]进一步理解的是，可以根据多种因素来选择治疗方案。这些包括病人的类型(type)、种系(species)、年龄、体重、性别和医疗情况；要治疗的病况的严重程度；给药途径；病人的肾脏和肝脏的功能；和所使用的特定化合物。具有一般技术的医生可以很容易的确定和开出能预防、对抗或控制被治疗的疾病或病症进展的有效量的所需药物。例如，产物的每日剂量可以在很大的范围内变动，从0.01至1000mg每个成人每天。药物的有效量通常以约0.0001mg/kg至约25mg/kg体重每天的剂量水平所提供。优选的，范围是从约0.001至10mg/kg体重每天，和特别是选自约0.001mg/kg至1mg/kg体重每天。该化合物可以以每天1至4次的方案施用。
[00431]也属于本发明范围的是:CDD-0304可以以常规测试所确定的合适的剂量来单独使用，从而获得最佳的药理效果，同时最小化任何可能的毒性或其他不期望效果。另外，CDD-0304类似化合物可以用作已知药物的辅助的疗法来降低这些传统药物所需的剂量，和因此降低他们的副作用。
[00441]术语＂治疗有效量＂用于表示活性化合物或药物剂的量，其能引起指示的生物或药物反应。这些反应可以发生于被研究者、兽医、医生或其他医务工作者所观察的组织、系统、动物或人中，并包括被治疗疾病症状的缓和。
[00451]术语＂药学可接受加成盐＂指的是本领域公知的可在药物实践中接受的盐，例如酸加成盐例如盐酸盐、马来酸盐和柠檬酸盐。药学可接受的酸加成盐包括从无机酸衍生的盐，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等等，和从有机酸衍生得到的盐，例如脂肪单和双羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷基二酸、芳香酸、脂肪和芳香磺酸等。这些盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐，等等。还有预期的是氨基酸盐例如精氨酸盐、葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐等等。
[00461]术语＂代谢物＂指的是从人体内或动物体内获得的一种化合物的形式，通过身体对化合物的施用形式的作用得到，例如，施用甲基化的化合物之后，作为通过身体对甲基化的化合物作用的结果，可以得到含甲基基团化合物的脱甲基类似物。代谢物自身也可以具有生物活性。
[00471]术语＂前药＂指的是一种化合物的形式，其是在施用于人体或生物体后在所述的生物体内经化学或生物转化成的具有生物活性的不同的化合物。化合物前药形式的自身也可以具有生物活性。
[00481]本发明实施方案中新化合物，和根据本发明实施方案可以使用的化合物，可以具有至少一个手性中心，和可以因此以对映异构体形式存在或对映异构体混合物的形式存在(例如，外消旋混合物)。当化合物有两个或多个手性中心时，他们可以另外的以非对映异构体的形式存在。
[00491]在本发明一些实施方案中，提供了药物组合物和某些化合物用于制备药物组合物的用途。这些组合物可以以合适的形式用于口服(例如，胶囊、片剂、颗粒剂、粉末剂、小球的形式)、直肠给药、肠道外给药、静脉内给药、皮内给药、皮下给药、经皮或局部给药，或适合于吹入给药或鼻喷雾给药、离子电渗疗法、颊内、或舌下经舌头给药。这些组合物可以是单独的剂量形式。本发明实施方案中的一些组合物可以以未溶剂化或溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般的，溶剂化形式，包括水合物形式，等同于未溶剂化形式，并且也被规定为包含于本发明的范围之中。
[00501]实施例
[00511]以下是制备此处所描述化合物的优选方法的详细实施例。应当理解的是，以下实施例不是用于限制本发明的范围。
[00521]此处所描述的化合物可以根据附图中所示反应式来制备。例如，1，2，5，6-四氢吡啶化合物可以通过Williamson醚合成的方法来制备从而引入带有相应的n-(乙二醇)连接物的噻二唑，其中n是乙二醇单元的个数。中间体3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶是使用已公开的步骤来合成23。中间体5-氯-3-甲氧基-1，2，4-噻二唑使用以前的步骤来制备24。
[00531]图1表示了反应式1，列出了带有所示乙二醇间隔物的1，2，5，6-四氢吡啶化合物CCD-0304的合成，其中n＝3，R是1或2。一般步骤:(i)NaH/THF，乙二醇，回流(ii)NaH/THF，噻二唑片段(iii)CH3I，丙酮，rt(iv)NaBH4/MeOH·CHCl3，0-5℃(v)HCl。
[00541]实施例1-CDD-0304的合成
[00551]合成CDD-0304的一般反应式列于图1中。该方法是以前报道公开的用于合成二价毒蕈碱激动剂例如CDD-0273的方法改进。
[00561]实施例2  铵电子等排物
[00571]CDD-0304中的四氢吡啶被以下的一个杂环取代，包括喹核碱，[2.2.1]-外-氮杂双环庚烷，[2.2.1]-内-氮杂双环庚烷和四氢嘧啶，如图2中所示。合适的4-丁基-磺基-1，2，5-噻二唑基取代的杂环可以很容易的根据已有的方法合成，和用作后来引入乙二醇连接基团和酯电子等排物的起始原料。
[00581]实施例3  连接基团
[00591]带有乙二醇衍生物的连接基团的长度各异。例如，乙二醇、二乙二醇、和五乙二醇被引入取代取代四乙二醇。二醚二醇，具有13个碳原子但有相对刚性结构的四乙二醇的类似连接基团，也被用作连接基团，如图3所示。
[00601]实施例4  酯电子等排物
[00611]多种酯电子等排物被使用，包括含有一个或多个选自N、S或0的杂原子的5个和6个碳的环烷基，作为CDD-0304中的1，2，5-噻二唑片段的取代基，如图4中所示。酯电子等排物的例子包括:1，2，4-噁二唑，1，2，5-噁二唑，噁唑，异噁唑，1，2，4-噻二唑，咪唑，三唑，四唑，四氢嘧啶，和吡啶。M1和M4受体上的氨基酸残基与氢键相互作用最优化，从而提高选择性。
[00621]实施例5  不对称类似物
[00631]为了进一步开发二价配体方法的毒蕈碱激动剂性质，合成了不对称类似物，如图5中所示，其中A是不同酯电子等排体中的一个和B是不同的铵电子等排物中的一个，以上都描述过的。[R＝CH3对四氢嘧啶而言或R＝F对吡啶而言]。
[00641]确定了合成化合物的配体结合的亲和力(pKi值)，列于图6A-6C的表1a至1c中。使用毒蕈碱受体介导的PI水解方法，确定了新化合物在M1、M3和M5毒蕈碱受体的功能性质。对M2和M4受体来说，测定了配体抑制forskolin-刺激的cAMP累积的能力。在每种方法中均使用卡巴可(Carbachol)作为毒蕈碱受体激活的阳性对照(如图7和8中的表2和3分别所示)。
[00651]本领域技术人员可以理解很多因素影响任一种化合物用于临床治疗的选择，例如，对设定目标的有效性，安全性，可能的副作用和治疗指数。本领域技术人员因此可以理解如何解释术语“药学可接受的四元化合物”，所述药学可接受的四元化合物是从本发明的具有叔N原子的化合物的结构中衍生得到的，该术语被用于本说明书和权利要求书。
[00661]尽管本发明被用优选实施方案来描述，本领域技术人员应当理解，可以作出多种变化和其要素可以等同替代而不背离本发明的实质范围。另外，根据本发明的教导，可以作出很多修饰来适应特定的情况或原料从而也不背离本发明的实质范围。
[00671]因此，其含义是，本发明不被公开为能预期执行本发明的目的最佳模式的特定实施方案所限制，但是本发明会包括所有落于权利要求保护范围中的实施方案。
[00681]以下每份参考文献均被全文引为参考，包括任何附图。
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Claims (32)

1.一种形成四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基-1，2，4，5-四氢吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]醚盐酸盐类似物的方法，包括：用一个以下的杂环取代四氢吡啶片段，包括喹核碱，[2.2.1]-外-氮杂双环庚烷，[2.2.1]-内-氮杂双环庚烷和四氢嘧啶。
2.一种形成四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基-1，2，4，5-四氢吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]醚盐酸盐类似物的方法，包括：通过用乙二醇，二乙二醇，五乙二醇，二醚二醇中的一个来取代四乙二醇片段从而变换连接基团的长度。
3.一种四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基-1，2，4，5-四氢吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]醚盐酸盐类似物的方法，包括：用酯电子等排物取代1，2，5-噻二唑片段。
4.权利要求3的方法，其中该酯电子等排物中包括含有一个或多个选自N、S或O的杂原子的5个或6个碳的环烷基。
5.权利要求4中的方法，其中酯电子等排物包括：1，2，4-噁二唑，1，2，5-噁二唑，噁唑，异噁唑，1，2，4-噻二唑，咪唑，三唑，四唑，四氢嘧啶，或吡啶。
6.一种四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基-1，2，4，5-四氢吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]醚盐酸盐不对称类似物的方法，包括:如反应式5中所示的取代，A片段用酯电子等排物取代和B片段用不同的铵电子等排物取代。
7.四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基-1，2，4，5-四氢吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]醚盐酸盐的类似物，其中四氢吡啶片段被以下的一个杂环基团取代，包括喹核碱，[2.2.1]-外-氮杂双环庚烷，[2.2.1]-内-氮杂双环庚烷和四氢嘧啶。
8.四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基-1，2，4，5-四氢吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]醚盐酸盐的类似物，其中四乙二醇被乙二醇、二乙二醇、五乙二醇或二醇二醚中的一个所取代。
9.四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基-1，2，4，5-四氢吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]醚盐酸盐的类似物，其中1，2，5-噻二唑片段被酯电子等排物所取代。
10.权利要求9中的类似物，其中该酯电子等排物包含含有一个或多个选自N、S或0的杂原子的5个或6个碳的环烷基。
11.权利要求9中的类似物，其中该酯电子等排物包括：1，2，4-噁二唑，1，2，5-噁二唑，噁唑，异噁唑，1，2，4-噻二唑，咪唑，三唑，四唑，四氢嘧啶，或吡啶。
12.四(乙二醇)(4-甲氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)[3-(1-甲基-1，2，4，5-四氢吡啶-3-基)-1，2，5-噻二唑-4-基]醚盐酸盐的不对称类似物，其中反应式5中的化合物具有用酯电子等排物取代的A片段和用不同的铵电子等排物取代的B片段。
13.一种在对象中活化至少一种M1、M2和/或M4毒蕈碱受体的方法，包括将所述受体与至少一种权利要求7，8，9，10，11，或12中的类似物相接触。
14.一种缓解在对象中病况的至少一种症状的方法，所述病况能从增加的至少一种M1和/或M4毒蕈碱受体的活性的水平中受益，包括：确定能从增加的至少一种M1、M2和/或M4毒蕈碱受体的活性的水平中受益的对象；和施用一定量的至少一种权利要求7，8，9，10，11，或12中的类似物，所述类似物对增加所述至少一种M1、M2和/或M4毒蕈碱受体的活性的水平和缓解所述的对象中的至少一种症状是治疗有效的。
15.权利要求14中的方法，其中该对象遭受选自以下组的病况：幻觉、妄想、紊乱的想法、行为紊乱、进攻性、自杀性、躁狂症、受损的认知功能、精神分裂症，和两种或多种上述的病况。
16.用于治疗精神分裂症的药物组合物，包括有效量的至少一种权利要求7，8，9，10，11，或12中所述的类似物和至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.一种治疗精神分裂症的方法，包括给有需要的病人施用有效量的权利要求7，8，9，10，11，或12中的类似物，和其药学可接受的盐和其混合物或盐。
18.一种缓解精神分裂症症状的方法，包括给有需要的病人施用有效量的权利要求7，8，9，10，11，或12中的类似物，和其药学可接受的盐和其混合物或药学可接受的盐。
19.权利要求17和18中的方法，其中所述对象是人。
20.权利要求17和18中的方法，进一步包含将所述对象和额外的治疗剂相接触。
21.一种权利要求7中的化合物，或其酸加成盐、溶剂化物或水合物。
22.一种利要求8中的化合物，或其酸加成盐、溶剂化物或水合物。
23.一种权利要求9中的化合物，或其酸加成盐、溶剂化物或水合物。
24.一种权利要求10中的化合物，或其酸加成盐、溶剂化物或水合物。
25.一种权利要求11中的化合物，或其酸加成盐、溶剂化物或水合物。
26.一种权利要求12中的化合物，或其酸加成盐、溶剂化物或水合物。
27.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求7中的化合物，和药学可接受的载体。
28.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求8中的化合物，和药学可接受的载体。
29.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求9中的化合物，和药学可接受的载体。
30.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求10中的化合物，和药学可接受的载体。
31.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求11中的化合物，和药学可接受的载体。
32.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求12中的化合物，和药学可接受的载体。
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