JP2023154005A - 血液疾患を処置するための化合物及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体で参照により本明細書に援用される2017年3月31日出願のインド特許仮出願第201741011785号の優先権の利益を請求する。
[式中、
環Z1は、任意選択で置換されているヘテロアリールであり;
環Z2は、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは直接結合であり;
R1は、アルキル、シアノ、-NRaRb、またはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり;ここで、該置換基は、出現するごとに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OCO-CH2-O-アルキル、-OP(O)(O-アルキル)2または-CH2-OP(O)(O-アルキル)2であり;
R2は、出現するごとに独立に、アルキルまたはシクロアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり;ここで、該置換基は、出現するごとに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり;
R3は、出現するごとに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、-NRaRb、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり;
Raは、水素またはアルキルであり;
Rbは、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、-SO2-アルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキルであり;
「m」及び「n」は独立に、1または2である]。
[式中、
X1及びX3は独立に、CHまたはNであり;X2は、CR2またはNであるが;ただし、X1、X2またはX3のうちの1個及び1個以下がNであり;
Aは、OまたはSであり;
Yは、-CH2-またはOであり;
環Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R1は、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;ここで、該置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは-NRaRbであり;
R2は、水素、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは-NRaRbであり;ここで、該置換基は、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり;
R3は、出現するごとに、アルキルまたはヒドロキシルであり;
Ra及びRbは独立に、水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルであり;
「m」及び「n」は独立に、0、1または2であり;
「p」は、0または1である]。
[式中、
Z1は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリルであるか、または存在せず;
Z2は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;
R1は、水素、任意選択で置換されているアルキル、アミノ、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、出現するごとに、アミノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり;
R3は、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているシクロアルキルまたは-NRaRbであり;
Ra及びRbは、出現するごとに独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり;
mは、出現するごとに、0、1または2であり;
「n」は、出現するごとに、0、1、または2である]。
[式中、各R10は独立に、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または2個のR10は、それらが結合しているN原子と一緒になって、環構造中に4~8個の原子を有する複素環を完成させている。
[式中、
環Z1は、任意選択で置換されているヘテロアリールであり;
環Z2は、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは直接結合であり;
R1は、アルキル、シアノ、-NRaRb、またはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり;ここで、該置換基は、出現するごとに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OCO-CH2-O-アルキル、-OP(O)(O-アルキル)2または-CH2-OP(O)(O-アルキル)2であり;
R2は、出現するごとに独立に、アルキルまたはシクロアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり;ここで、該置換基は、出現するごとに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり;
R3は、出現するごとに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、-NRaRb、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり;
Raは、水素またはアルキルであり;
Rbは、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、-SO2-アルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキルであり;
「m」及び「n」は独立に、1または2である]。
[式中、Z2、R1、R2、R3、「m」及び「n」は、式(I)の化合物において定義されたのと同じである]。
[式中、Z2、R1、R2、R3、「m」及び「n」は、式(I)の化合物において定義されたのと同じである]。
[式中、Z2、R1、R2、R3、「m」及び「n」は、式(I)の化合物において定義されたのと同じである]。
[式中、R1、R2及び「m」は、式(I)の化合物において定義されたのと同じである]。
[式中、
X1及びX3は独立に、CHまたはNであり;X2は、CR2またはNであるが;ただし、X1、X2またはX3のうちの1個及び1個以下がNであり;
Aは、OまたはSであり;
Yは、-CH2-またはOであり;
環Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R1は、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;ここで、該置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは-NRaRbであり;
R2は、水素、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは-NRaRbであり;ここで、該置換基は、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり;
R3は、出現するごとに、アルキルまたはヒドロキシルであり;
Ra及びRbは独立に、水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルであり;
「m」及び「n」は独立に、0、1または2であり;
「p」は、0または1である]。
[式中、A、Y、R1、R2、R3、「m」、「p」及び「n」は、式(II)の化合物において定義したのと同じである]。
[式中、A、Y、R1、R2及び「n」は、式(II)の化合物において定義したのと同じである]。
[式中、A、Y、R1、R2、R3及び「n」は、式(I)の化合物において定義したのと同じである]。
[式中、
Z1は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリルを表すか、または存在せず;
Z2は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルを表し;
R1は、水素、任意選択で置換されているアルキル、アミノ、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、出現するごとに、アミノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり;
R3は、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているシクロアルキルまたは-NRaRbであり;
Ra及びRbは、出現するごとに独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり;
mは、出現するごとに、0、1または2であり;
nは、出現するごとに、0、1、または2である]。
[式中、Z2、R1、R2、R3、「m」、及び「n」は、式(III)の化合物において定義されたとおりである]。
[式中、Z2、R1、R2、R3、「m」、及び「n」は、式(III)の化合物において定義したとおりである]。
特定の実施形態では、本方法は、本明細書に開示のとおりの化合物を、任意選択で薬学的に許容される担体または希釈剤と混合されて含む医薬組成物を含む。
急性骨髄性白血病は、血液細胞の骨髄系のがんであり、骨髄において形成し、かつ正常な血液細胞の産生を妨害する異常な白血球の急速な増殖によって特徴づけられる。AMLは、成人が罹患する最も一般的な急性白血病であり、その発病率は、年齢と共に上昇する。AMLは比較的まれな疾患であるが、これは、米国におけるがんによる死のおよそ1.2%を占めている。
該化合物によるFLT-3野生型の阻害を、基質ペプチドEAIYAAPFAKKKを使用して試験した。Flt3(h)(14-500、GenBank NM_004119)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、50μM EAIYAAPFAKKK、10mM酢酸マグネシウム及び[ガンマ-33P]-ATP(必要に応じた特異的活性及び濃度)と共にインキュベートした。反応を、Mg/ATPミックスを添加することによって開始した。40分間にわたって室温でインキュベートした後に、反応を、リン酸を0.5%の濃度まで添加することによって停止した。次いで、反応物10μLをP30フィルターマット上にスポットし、4回、4分間にわたって0.425%リン酸で、及び1回、メタノール中で洗浄し、その後、乾燥させ、シンチレーション測定をした。
サンプルのカウントの平均-ブランクのカウントの平均/対照のカウントの平均
CellTiter Glo Luminescent細胞生存率アッセイは、代謝的に活性な細胞においてATPレベルの定量に基づき培養物中の生細胞の数を決定するための高感度同種アッセイである。CTG試薬を添加すると、細胞溶解と、存在するATPの量に比例する発光シグナルの発生とが生じる。ATPの量は、存在する細胞の個数に比例する。ルミネセンスの測定を可能にするマルチラベルリーダーを使用して、ルミネセンスを測定する。細胞数の増加または減少は、ルミネセンスレベルの同時変化をもたらし、細胞増殖に対する試験物質の効果を示す。
CTG試薬の調製:
CellTiter-Gloバッファーを解凍し、室温と平衡させた。凍結乾燥したCellTiter-Glo基質を室温にした。CTG試薬は、CellTiter-Gloバッファー(Promega Cat# G7572)を、CellTiter-Glo基質を含有する遮光瓶に混合して、凍結乾燥酵素/基質混合物を再構成することによって調製する。バッファー及び凍結乾燥基質は両方とも、キットと共に供給される。
1%ペニシリンストレプトマイシン及び10%FBSを、市販の液体IMDM(イスコフ改変ダルベッコ培地、Invitrogen Cat# 12440046)に添加する。
1パウチのPBS粉末(Sigma:Cat#P3813)を1LのMiliQ水に溶解した。DMSOを、試験項目を溶解するためのビヒクルとして使用する。
1. MV4-11細胞をカウントし、完全IMDM培地中に0.1×106細胞/mlの密度まで再懸濁させた。この細胞懸濁液95μLを96ウェルプレート(透明底を備えた黒色プレート)のウェルごとに添加して、1ウェルあたり約0.1×105細胞を播種した。プレートを37℃で、5%CO2の加湿雰囲気下で、約2時間にわたってインキュベートし、その後、化合物を添加した。
2. 試験化合物を100%DMSOに溶解させて、2/6/10/20mMストック溶液を生成した。必要な最終濃度の200倍濃度をDMSO中で調製した。次いで、各濃度(200倍)10μLを血清非含有IMDM90μL中で希釈して、培地中で20倍の中間濃度を調製した。このステップでのDMSO濃度は10%(中間希釈物)であった。次いで、各中間希釈物5μLを、96ウェルプレートに前もって播種しておいた細胞に3連で添加した。最終DMSO濃度は、実験ウェルで0.5%であった。0.5%DMSOで処置した細胞は陽性対照として役立った。完全IMDM培地100μLは、データ分析のための培地ブランクとして役立った。1倍PBS200μLを、アッセイプレートのコーナーのウェルすべてに添加して、実験ウェル中の培地の蒸発を回避した。次いで、プレートを72時間にわたってインキュベーター内で、5%CO2と共に37℃でインキュベートした。
3. アッセイを決定するために、CTG試薬50μLを各ウェルに添加し、プレートを室温で15分間にわたってシェーカー上でインキュベートした。プレートを、ルミネセンスモードを使用して、ルミネセンスを測定することができるマルチラベルリーダーで読み取った。ルミネセンス値を、GraphPad Prismを使用して試験項目のそれぞれの濃度に対してプロットして、試験項目でのIC50値を計算した。
下式を使用してDMSO対照値を0%阻害に対して正規化することによって、阻害パーセント(%)を計算した:
阻害%=100-(L試験化合物-ブランク)/(L陽性対照-ブランク)×100
[式中、Lは、ルミネセンスである]
実験ウェルは、細胞、試験化合物、IMDM培地及び0.5%DMSOを含有した。陽性対照ウェルは、細胞、IMDM培地及び0.5%DMSOを含有した。ブランク対照ウェルは、IMDM培地のみを含有した。
実施例2の手順を使用して、化合物A及びBを評価し、MV4-11細胞における増殖の阻害%を決定した。化合物AのIC50は、0.031μM(図2A)であり、化合物Bは、6.1e-005μM(図2B)であった。
AML異種移植片モデルMV4-11プロトコルを使用して、化合物Aを12.5、25、及び50mpk用量で評価した。100mpkのND-2158を対照として使用した。
皮下MOLM-14 FLT3-ITD、MOLM-14 FLT3-ITD/F691L、またはMOLM-14 FLT3-ITD/D835Y腫瘍を担持する無胸腺ヌードマウスにおいて、化合物Aを100mg/kgで1日1回経口投与した。化合物A有効性を、ビヒクルを投与されたマウスと比較した。図5A、5B、及び5Cに示されているとおり、腫瘍増殖阻害%(TGI%)は、投与の12または14日後にそれぞれ、90、73及び98%であった。
親MOLM-14細胞株は、FLT3-ITD変異を含んだ。キザルチニブ抵抗性MOLM-14誘導細胞株MOLM-14 FLT3-ITD/D835Y及びMOLM-14 FLT3-ITD/F691Lは、二重FLT3変異(元々のITD変異及びキナーゼドメイン内の二次変異)を含んだ。
化合物処置の2日前に、細胞をペレット化し、新鮮な培地に再懸濁させた。投与日に、細胞をカウントし、トリパンブルーで染色して、細胞生存率を決定した。5,000の生細胞を1ウェルあたり90μLまたは135μLの体積で、96ウェル組織培養プレートのすべてのウェルに移し、組織培養インキュベーターに戻した。一般に、プレートごとに、アッセイすべき各細胞株を2行、添加した(すなわち、プレートあたり最大3種の細胞株)。このアッセイの使用では、細胞の生存率の下限は80%であった;大部分の細胞株が>90%の生存率を示した。
72時間のインキュベーションの後に、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(2.0)を供給業者の指示に従って使用して、細胞生存率を評価した。CellTiter-Glo試薬を添加した後に(1:1の体積)、プレートを透明プレートシーラーでカバーし、続いて、プレートシェーカー上で150rpmで暗所で、10分間にわたって室温で混合した。ルミネセンス示度を、TopCount384機器を使用して測定した。
化合物で処置されたサンプルの阻害パーセントを、DMSO処置された細胞対照サンプルに対して決定した。GraphPad Prism 7ソフトウェアを使用して、阻害パーセント値を使用してEC50値を計算した。曲線フィッティングがEC50値を決定することができなかったアッセイでは、直線外挿法によって50%阻害をもたらす濃度をEC50値として使用した。別の日に行った少なくとも3つの独立した生存率アッセイから、平均EC50値を決定した。
MOLM-14 EC50=58nM
MOLM-14 FLT3-ITD/D835Y、EC50=108nM
MOLM-14 FLT3-ITD/F691L、EC50=2488nM
それぞれ個々の刊行物または特許文献が具体的かつ個別に参照によって援用されると示されている場合と同様に、本明細書に記載の刊行物及び特許文献はすべて、その全体で参照によって本明細書に援用される。矛盾がある場合には、本明細書のいずれの定義も含めて、本出願が優先されることとする。
本発明の具体的な実施形態を論述してきたが、上記の明細書は、実例であって、制限的ではない。本明細書及び下記の特許請求の範囲を検討することで、本発明の多くの変形形態が、当業者には明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲と共に、かつ本明細書をそのような変形形態と共に参照することによって決定されるべきである。
Claims (96)
- 対象において急性骨髄性白血病を処置または予防する方法であって、式Iの化合物:
[式中、
環Z1は、任意選択で置換されているヘテロアリールであり;
環Z2は、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは直接結合であり;
R1は、アルキル、シアノ、-NRaRb、またはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり;ここで、前記置換基は、出現するごとに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OCO-CH2-O-アルキル、-OP(O)(O-アルキル)2または-CH2-OP(O)(O-アルキル)2であり;
R2は、出現するごとに独立に、アルキルまたはシクロアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり;ここで、前記置換基は、出現するごとに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり;
R3は、出現するごとに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、-NRaRb、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり;
Raは、水素またはアルキルであり;
Rbは、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、-SO2-アルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキルであり;
「m」及び「n」は独立に、1または2である]。 - Z1が、5または6員ヘテロアリールである、請求項1に記載の方法。
- Z1が、任意選択で置換されているヘテロアリールであり、ここで、前記任意選択の置換基が、アルキルである、請求項1または2に記載の方法。
- Z1が、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル及びピラゾリルである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- Z1が、ピリジル及びオキサゾリルから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が、式(IA)
[式中、Z2、R1、R2、R3,「m」及び「n」は、請求項1において定義したのと同じである]。 - 前記化合物が、式(IB)
[式中、Z2、R1、R2、R3、「m」及び「n」は、請求項1において定義したのと同じである]。 - 前記化合物が、式(IC)
[式中、Z2、R1、R2、R3、「m」及び「n」は、請求項1において定義したのと同じである]。 - Z2が、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- Z2が、ヘテロシクロアルキルまたは直接結合である、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- Z2が、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジオキサニル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル及びピラゾリルである、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- Z2が、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニル、または直接結合である、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- Z2が、直接結合である、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- mが、1であり、nが、1または2である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- m及びnがそれぞれ、1である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- R1が、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、-NRaRb、アリール、及びヘテロシクリルから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- R1が、シアノ、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- R1が、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- R1が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;ここで、前記置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたはアミノである、請求項1~17のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、任意選択で置換されているアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはアゼパニルである、請求項1~17のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、任意選択で置換されているピペリジニルまたはモルホリニルである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- R1が、任意選択で置換されているフェニルであり;ここで、前記置換基が、ハロゲンである、請求項1~17のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、シアノまたはシクロアルキルである、請求項1~17のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである、請求項1~18のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、-NRaRbであり;Raが、水素であり;Rbが、任意選択で置換されているシクロアルキルであり;ここで、前記置換基が、ヒドロキシルである、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、任意選択で置換されているアルキルであり、前記置換基が、アルコキシである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- R2が、シクロプロピルまたはシクロペンチルである、請求項1~25のいずれか1項に記載の方法。
- R3が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-NRaRb、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり;Ra及びRbが、請求項1において定義されたとおりである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- R3が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- R3が、水素、アルキル及び-NRaRbから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- R3が、Hである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が、下記から選択される、請求項1に記載の方法:
N-(2-シクロペンチル-6-モルホリノ-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
(R)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-メチル-6-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド;
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;及び
N-(2-シクロペンチル-6-シクロプロピル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド、
またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、下記から選択される、請求項1に記載の方法:
N-(6-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;及び
(S)-N-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピコリンアミド、
またはその薬学的に許容される塩。 - 対象において急性骨髄性白血病を処置または予防する方法であって、式IIの化合物:
[式中、
X1及びX3は独立に、CHまたはNであり;X2は、CR2またはNであるが;ただしX1、X2またはX3のうちの1個及び1個以下がNであることを条件とし;
Aは、OまたはSであり;
Yは、-CH2-またはOであり;
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R1は、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;ここで、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは-NRaRbであり;
R2は、水素、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは-NRaRbであり;ここで、前記置換基は、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり;
R3は、出現するごとに、アルキルまたはヒドロキシルであり;
Ra及びRbは独立に、水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルであり;
「m」及び「n」は独立に、0、1または2であり;
「p」は、0または1である]。 - Aが、OまたはSであり;
Yが、-CH2-またはOであり;
Zが、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R1が、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、ここで、前記置換基が、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または-NRaRbであり;ここで、Ra及びRbが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり;
R2が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは-NRaRbであり;
「m」が、0であり;
「n」が、1である、請求項35に記載の方法。 - Aが、OまたはSであり;
Yが、-CH2-またはOであり;
Zが、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R1が、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;ここで、前記置換基が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは-NRaRbであり;ここで、Ra及びRbが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり;
R2が、水素、シクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは-NRaRbであり、ここで、前記置換基が、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され;
「m」及び「n」が独立に、0、1または2であり;
「p」が、0または1である、請求項35に記載の方法。 - 前記基
- Zが、アリールまたは5もしくは6員ヘテロシクリルである、請求項35~38のいずれか1項に記載の方法。
- Zが、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル及びアザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;それらのそれぞれが、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは-NRaRbで任意選択で置換されており;Ra及びRbが独立に、水素、アルキルまたはアシルである、請求項35~38のいずれか1項に記載の方法。
- 式(IIA):
[式中、A、Y、R1、R2、R3、「m」、「p」及び「n」は、請求項35において定義したのと同じである]。 - Aが、OまたはSであり;
Yが、-CH2-またはOであり;
R1が、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、ここで、前記置換基が、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または-NRaRbであり;Ra及びRbが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり;
R2が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは-NRaRbであり;
「m」が、0であり;
「n」が、1である、請求項41に記載の方法。 - Aが、OまたはSであり;
Yが、-CH2-またはOであり;
R1が、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;ここで、前記置換基が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは-NRaRbであり;ここで、Ra及びRbが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり;
R2が、水素、シクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは-NRaRbであり、ここで、前記置換基が、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され;
「m」及び「n」が独立に、0、1または2である、請求項41に記載の方法。 - (IIB):
[式中、A、Y、R1、R2及び「n」は、請求項35において定義したのと同じである]。 - Aが、OまたはSであり;
Yが、-CH2-またはOであり;
R1が、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、ここで、前記置換基が、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または-NRaRbであり;ここで、Ra及びRbが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり;
R2が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは-NRaRbであり;
「n」が、1である、請求項44に記載の方法。 - Aが、OまたはSであり;
Yが、-CH2-またはOであり;
R1が、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;ここで、前記置換基が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは-NRaRbであり;ここで、Ra及びRbが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり;
R2が、水素、シクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは-NRaRbであり、ここで、前記置換基が、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され;
「m」及び「n」が独立に、0、1または2である、請求項44に記載の方法。 - 式(IIC)の化合物
[式中、A、Y、R1、R2及び「n」は、請求項1において定義したのと同じである]。 - R1が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;ここで、前記置換基が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは-NRaRbであり;Ra及びRbが独立に、水素またはアシルである、請求項35~47のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;ここで、前記置換基が、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または-NRaRbであり;Ra及びRbが独立に、水素またはアシルである、請求項36~47のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;前記置換基が、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または-NRaRbであり;ここで、Ra及びRbが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルである、請求項35~47のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;前記置換基が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは-NRaRbであり;ここで、Ra及びRbが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルである、請求項35~47のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項48~51のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、任意選択で置換されているピラゾリルであり、ここで、前記置換基が、アルキル、ヒドロキシルまたは-NRaRbである、請求項48~51のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、ハロである、請求項35~47のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは-NRaRbである、請求項35~54のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、水素、シクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは-NRaRbであり、前記置換基が、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択される、請求項35~54のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、フラニルまたはアザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;ここで、前記置換基が、ヒドロキシル、ハロ、アルキルまたはアミノである、請求項35~54のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである、請求項35~54のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、水素である、請求項35~54のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、シクロアルキルである、請求項35~54のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、シクロプロピルである、請求項60に記載の方法。
- R3が、アルキルである、請求項35~61に記載の方法。
- mが、0であり、pが、1である、請求項35~62のいずれか1項に記載の方法。
- mが、0または2であり、pが、0または1である、請求項35~62のいずれか1項に記載の方法。
- 式(II)の化合物が、下記から選択される、請求項35に記載の方法:
6’-アミノ-N-(2-モルホリノオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-[2,3’-ビピリジン]-6-カルボキサミド;
N-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドヒドロクロリド;及び
(R)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
またはその薬学的に許容される塩。 - 式(II)の化合物が、下記から選択される、請求項35に記載の方法:
N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
N-(5-(アゼパン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
(R)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;及び
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド.
またはその薬学的に許容される塩。 - 対象において急性骨髄性白血病を処置または予防する方法であって、式(III)の化合物:
[式中、
Z1は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリルであるか、または存在せず;
Z2は、任意選択で置換されているシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R1は、水素、任意選択で置換されているアルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、出現するごとに、水素、ハロゲン、アミノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり;
R3は、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているシクロアルキルまたは-NRaRbであり;
Ra及びRbは、出現するごとに独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり;
mは、出現するごとに、0、1または2であり;
nは、出現するごとに、0、1、または2である]。 - Z1が、任意選択で置換されているヘテロシクリルである、請求項68に記載の方法。
- Z1が、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、9H-カルバゾリル、α-カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニル及びピラゾロピリミジルから選択されるヘテロシクリルである、請求項68または70に記載の方法。
- 式(IIIA)
[式中、Z2、R1、R2、R3、m、及びnは、請求項68に定義されたとおりである]。 - 式(IIIB)
[式中、Z2、R1、R2、R3、m、及びnは、請求項68に定義されたとおりである]。 - Z2が、ヘテロシクリルである、請求項68~72のいずれか1項に記載の方法。
- Z2が、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジオキサニル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、ピラゾリル、インドリニル、インドリニルメチル、2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタニル、クロマニル、キサンテニルまたはピロロピリジルから選択されるヘテロシクリルである、請求項68~73のいずれか1項に記載の方法。
- Z2が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジル、テトラヒドロピリジニルまたはピロロピリジルである、請求項68~74のいずれか1項に記載の方法。
- Z2が、ピロリジニルまたはピリジニルである、請求項68~75のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、任意選択で置換されているヘテロシクリルである、請求項68~76のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、ハロゲン、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルで任意選択で置換されているヘテロシクリルである、請求項68~77のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、任意選択で置換されているアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはアザビシクロオクタニルである、請求項68~78のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、ピペリジニルである、請求項68~79のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、任意選択で置換されているアルキルである、請求項68~80のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、ヘテロシクリルで任意選択で置換されているアルキルである、請求項68~81のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、水素である、請求項68~80のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、シクロプロピルである、請求項68~80のいずれか1項に記載の方法。
- R3が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、-NRaRb、シクロアルキル、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり;Ra及びRbが、請求項113において定義されたとおりである、請求項68~84のいずれか1項に記載の方法。
- R3が、メチル、ヒドロキシル、またはアミノである、請求項68~85のいずれか1項に記載の方法。
- R3が、ヒドロキシルまたはアミノである、請求項68~86のいずれか1項に記載の方法。
- Z1が、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;
Z2が、任意選択で置換されているシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R1が、水素、アルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R2が、アミノ、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
R3が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、または-NRaRbであり;
Ra及びRbが、出現するごとに独立に、水素、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
mが、1であり;
nが、1である、請求項68に記載の方法。 - Z1が、ヘテロシクリルであり;
Z2が、ヘテロシクリルであり;
R1が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり;
R2が、アルキルであり;
R3が、ヒドロキシ、アルキル、またはアミノであり;
mが、1であり;
nが、1である、請求項68に記載の方法。 - 式(III)の化合物が、下記から選択される、請求項68に記載の方法:
(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2-メチル-5-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-(5-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)ピコリンアミド;
(S)-N-(1-エチル-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドヒドロクロリド;及び
(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリミジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドヒドロクロリド;
またはその薬学的に許容される塩。 - 式(III)の化合物が、下記から選択される、請求項68に記載の方法:
(S)-2-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドヒドロクロリド;
(S)-N-(1-シクロプロピル-5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドヒドロクロリド;
N-(2-メチル-5-(ピペリジン-1-イル)-2H-インダゾール-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドヒドロクロリド;及び
(S)-6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イル)-1H-インダゾール-6-イル)ピコリンアミド;
またはその薬学的に許容される塩。 - 前記対象が、FLT-3キナーゼに変異を有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記変異が、遺伝子内縦列重複(ITD)である、請求項93に記載の方法。
- 前記変異が、D835H、D835V、D835Y、K663Q、N841I、ITD、ITD及びD835V、及びITD及びF691Lから選択される、請求項93に記載の方法。
- 前記AMLが、FLT-3阻害薬に対して抵抗性を有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
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