ES2278441T3 - Uso de la dexmedetomidina para sedacion en uci. - Google Patents

Abstract

Uso de la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para el uso en la sedación de un paciente críticamente enfermo a quien se le brinda cuidado intensivo, donde el paciente permanece excitable y orientado.

Description

Uso de la dexmedetomidina para sedación en UCI.

Antecedentes de la invención

La presente invención se relaciona con el uso de la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para usarlo para sedar un paciente críticamente enfermo a quien se le brinda cuidado intensivo. En adición a la actual sedación del paciente en la unidad de cuidado intensivo (UCI), la palabra sedación en el contexto de UCI también incluye el tratamiento de condiciones que afectan la comodidad del paciente, tales como dolor y ansiedad. También, la palabra unidad de cuidado intensivo incluye cualquier entorno que provea cuidado intensivo. Como corresponde, se describe un método para sedar a un paciente mientras en la UCI administrando la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Particularmente, se describe un método para sedar un paciente mientras en la UCI administrando la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la dexmedetomidina es esencialmente el único agente activo o el único agente activo administrado para este propósito. la presente invención se relaciona al uso de la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para sedación en una unidad de cuidado
intensivo.

Pacientes que se recuperan de un episodio de enfermedad crítica han reportado factores que se encontraron más estresantes durante su estadía en la UCI (Gibbons, C.R, et al., Clin. Intensive Care 4 (1993) 222-225). Los recuerdos más consistentemente desagradables son ansiedad, dolor, fatiga, debilidad, sed, la presencia de varios catéteres, y procedimientos menores como terapia física. El objetivo de la sedación de UCI es asegurar que el paciente este cómodo, relajado y que tolere procedimientos incómodos tales como la colocación de líneas-iv u otros catéteres, pero que siga excitable.

En el momento, no existe un régimen sedativo universalmente aceptable para pacientes críticamente enfermos. Por lo tanto, estos pacientes reciben una variedad de drogas durante su estadía en una UCI, usualmente recibiendo la variedad de drogas actualmente. Los agentes usados más comúnmente son administrados para lograr la comodidad del paciente. Varias drogas son administradas para producir anxiolisis (benzodiazepinas), amnesia (benzodiazepinas), analgesia (opioides), antidepresión (antidepresivos/benzodiazepinas), relajación muscular, sueño (barbitúricos, benzodiazepinas, propofol) y anestesia (propofol, barbitúricos, anestésicos volátiles) para procedimientos desagradables. Estos agentes son acumulativamente llamados sedativos en el contexto de sedación UCI, aunque la sedación también incluye el tratamiento de condiciones que afectan la comodidad del paciente, tales como dolor y ansiedad, y muchas de las drogas mencionadas arriba no son considerados sedantes fuera del contexto de sedación UCI.

Los agentes sedativos disponibles en el presente están asociados con efectos adversos tales como sedación prolongada y sobre sedación (propofol y especialmente pobres metabolizadores de midazolam), retiro prolongado (midazolam), depresión respiratoria (benzodiazepinas, propofol, y opioides), hipotensión (dosis de bolos propofol), bradicardia, obstrucción o movilidad gastrointestinal disminuida (opioides), inmunosupresión (anestésicos volátiles y óxido nitroso), impedimento de función renal, hepatotoxicidad (barbitúricos), tolerancia (midazolam, propofol), hiperlipidemia (propofol), incremento de infecciones (propofol), falta de orientación y cooperación (midazolam, opioides y propofol), y potencial abuso (midazolam, opioides y propofol).

Adicionalmente a los efectos adversos de todos los agentes sedativos individualmente, la combinación de estos agentes (polifarmacia) puede causar efectos adversos. Por ejemplo, los agentes pueden actuar de manera sinérgica, lo cual no es predecible; la toxicidad de los agentes puede ser adictiva; y la farmacocinética de cada agente puede ser alterada de una forma impredecible. Adicionalmente, la posibilidad de reacciones alérgicas aumenta con el uso de más de un agente. Además, estos efectos adversos pueden necesitar del uso de agentes adicionales para tratar los efectos adversos, y los mismos agentes adicionales pueden tener efectos adversos.

El nivel preferido de sedación para pacientes críticamente enfermos ha cambiado considerablemente en años recientes. Hoy, la mayoría de los doctores de cuidado intensivo en la UCI prefieren que sus pacientes estén dormidos pero fácilmente excitables, y el nivel de sedación es ahora adaptado hacia los requerimientos individuales del paciente. Relajantes musculares son raramente utilizados durante cuidado intensivo. Como la estabilidad vascular también es deseada en esta población de pacientes usualmente de alto riesgo, agentes hemodinámicamente activos son usualmente necesitados para control hemodinámico adecuado a pesar de suficiente sedación.

Los agonistas \alpha_{2}- adrenoceptores están siendo evaluados en la práctica anestésica general por sus efectos simpatolíticos, sedativos, anestésicos y estabilizantes hemodinámicos. Tryba et al. discutieron la utilidad de agonistas \alpha_{2} en situaciones donde pacientes con síntomas de retraimiento son tratados en la UCI (Tryba et al., Drugs 45(3) (1993), 338-352). El único agonista \alpha_{2} mencionado fue clonidina, el cual fue usado en conjunción con opioides, benzodiazepinas, ketamina y neurolépticos. Tryba et al. sugieren que clonidina puede ser útil en pacientes de UCI con síntomas de retraimiento, pero Tryba et al. solamente mencionan brevemente el uso de clonidina para sedación UCI. Además, Tryba et al. solamente mencionan clonidina como un suplemento para otros sedativos para sedación UCI.

De acuerdo a Tryba et al., la clonidina tiene sus limitaciones en críticamente sedando pacientes enfermos principalmente por sus efectos hemodinámicos impredecibles, es decir, bradicardia e hipotensión, por lo que debe ser titulado para cada paciente individual. Tratamiento a largo plazo con clonidina de pacientes críticamente enfermos ha sido reportado para ser asociado con tales efectos secundarios como taquicardia e hipertensión.

Los agonistas \alpha_{2} no son usados en el presente por sí solos en la sedación UCI. Adicionalmente, los agonistas \alpha_{2} no son generalmente usados en sedación UCI ni siquiera en conjunción con otros agentes sedativos. Solamente la clonidina ha sido evaluada para ser usada en sedación UCI, y allí solamente en conjunción con opioides, benzodiazepinas, cetamina y neurolépticos. Adicionalmente, administración de clonidina como esencialmente el único agente activo o el único agente activo para un paciente en la UCI para lograr sedación no ha sido revelada al mejor conocimiento del solicitante.

Un agente sedativo ideal para un paciente críticamente enfermo debería proveer sedación a dosis fácilmente determinadas con pronta excitación junto con efectos hemodinámicos estabilizantes. Adicionalmente, debe ser un anxiolítico y un analgésico, y debe prevenir nausea, vomito y escalofríos. No debe causar depresión respiratoria. Preferiblemente, un agente sedativo ideal debe ser usado solo en la sedación UCI para evitar los peligros de la polifarmacia.

La dexmedetomidina, o (+)-(S)-4-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H-imidazol, tiene la siguiente fórmula:

100

La dexmedetomidina es descrita en la patente U.S. 4, 910,214 como un \alpha_{2} agonista receptor para sedación/analgesia general y el tratamiento para hipertensión o ansiedad. Patente U.S. Nos. 5, 344,840 y 5,091,402 discuten la dexmedetomidina en uso perioperativo y epidural, respectivamente. Patente U.S. No. 5,712,301 discute el uso de la dexmedetomidina para prevenir neurodegeneración causada por consumo de etanol.

Medetomidina, que es la mezcla racemica de la dexmedetomidina y levomedetomidina es conocida como un selectivo y potente \alpha_{2} agonista y ha sido descrito en la patente U.S. No. 4,544,664 como un agente antihipertensivo y el la patente U.S. No. 4,670,455 como un agente sedativo-analgésico veterinario.

En las Patentes U.S. Nos. 4,544,664 y 4,910,214, son discutidas vías de administración parenteral, intravenoso y oral. Patente U.S. No. 4,70,455 describe administración intramuscular e intravenosa. Las atentes U.S. Nos. 5,124,157 y 5, 217, 718 describen un método y aparato para administrar la dexmedetomidina a través de la piel. Patente U.S. No. 5,712,301 dice que la dexmedetomidina puede ser administrada vía transmucosa.

Resumen de la invención

Ha sido inesperadamente encontrado que la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un agente sedativo ideal para ser administrado a un paciente en la UCI para lograr comodidad del paciente. Como corresponde, un objeto es el de proveer un método para sedar un paciente mientras en la UCI que comprende administrar la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por un tiempo suficiente para dar el efecto terapéutico deseado.

Debe ser notado que el método para sedar un paciente en la UCI rodea todos los usos potenciales en UCI de la dexmedetomidina y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los usos potenciales que derivan de su actividad como \alpha_{2-}agonistas, por ejemplo, su uso como agentes hipotensivos, anxiolíticos, analgésicos, sedativos y otros similares. también debe notarse que la palabra unidad de cuidado intensivo comprende cualquier lugar que provea cuidado intensivo.

Objetos adicionales y ventajas de la invención van a ser señalados en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvios por la descripción, o pueden ser aprendidos por práctica de la invención. Los objetos y ventajas de la invención serán realizados y obtenidos por medio de los elementos y combinaciones particularmente señaladas en las reivindicaciones adjuntas.

Un método es descrito para sedar un paciente mientras en la UCI administrando la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la dexmedetomidina es esencialmente el único agente activo o el único agente activo. El método premisa en el descubrimiento que esencialmente solo la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo necesita ser administrada a un paciente en la UCI para lograr sedación y comodidad del paciente. No se requieren agentes sedativos adicionales.

Se describe el uso de la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en sedación de UCI.

La invención se relaciona con el uso de la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la manufactura de un medicamento para uso en sedar un paciente críticamente enfermo a quien se le da cuidado intensivo, donde el paciente permanece excitable y orientado.

Es de entenderse que ambos la descripción general precedente y la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas solamente.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la Escala Ramsey que fue desarrollada para la estimación de la sedación experimental en sujetos. En este sistema, el nivel de consciencia es evaluado en una escala de 1-6 (Puntuación de Sedación de Ramsey) basado en la perdida progresiva de respuesta a estimulo variando de estimulo auditivo a dolor profundo. la Figura 2 muestra el periodo de dosis desde la Fase III del estudio de la dexmedetomidina descrito en el Ejemplo 3, caso No. 13. la línea punteada significa las fluctuaciones de la Puntuación de Sedación de Ramsey y la línea sólida representa los ajustes a la dosis de la dexmedetomidina.

Descripción detallada de la invención

Los solicitantes han sorpresivamente descubierto que la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un agente ideal a ser administrado a un paciente en la UCI para lograr sedación y comodidad del paciente.

Particularmente, ha sido encontrado que la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser esencialmente el único agente activo o el único agente activo administrado a un paciente en la UCI para sedar al paciente.

El método para sedar al paciente en la UCI rodea todos los usos potenciales en UCI de la dexmedetomidina y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los usos potenciales que derivan de su actividad como \alpha_{2-}agonistas, por ejemplo, su uso como agentes hipotensivos, anxiolíticos, analgésicos, sedativos y sus similares.

La palabra unidad de cuidado intensivo rodea cualquier entorno que provea cuidado intensivo. la palabra paciente pretende incluir a pacientes humanos y animales. Preferiblemente, el paciente animal es un mamífero, especialmente un perro, gato, un caballo, o una vaca.

La calidad de la sedación en la UCI lograda administrando la dexmedetomidina es única. Pacientes sedados con la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son excitables y orientados, lo que hace el tratamiento del paciente mas fácil. Los pacientes pueden ser despertados y son capaces de responder a preguntas. Son conscientes, pero no ansiosos, y también toleran un tubo endotraqueal. Si se llegara a requerir un nivel mas profundo de sedación o mas sedación fuera requerida o deseada, un incremento en la dosis de la dexmedetomidina transita suavemente al paciente a un nivel mas profundo de sedación. la dexmedetomidina no tiene efectos adversos asociados con otros agentes sedativos, tales como, depresión respiratoria, nausea, sedación prolongada, bloqueo intestinal o movilidad gastrointestinal disminuida, o inmunosupresión. Falta de depresión respiratoria debería permitir el uso de la dexmedetomidina también para pacientes sin ventilación, críticamente enfermos que requieren sedación, anxiolisis, analgesia, y estabilidad hemodinámica pero que tienen que mantenerse orientados y fácilmente excitables. En adición, es soluble en agua y, por lo tanto, no incrementa la carga lipídica en pacientes sedados por largos periodos de tiempo. Una respuesta farmacológica predecible puede ser lograda administrando la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente en la UCI.

La dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser administradas peroralmente, transmucosamente, transdermalmente, intravenosamente o intramuscularmente. Alguien experto en la técnica reconocería las dosis o las formas de dosificación apropiadas en el uso de la presente invención. la cantidad precisa de la droga administrada es dependiente de numerosos factores, tales como la condición general del paciente, la condición a ser tratada, la duración de uso deseada, la ruta de administración, el tipo de mamífero, etc. El rango de dosis de la dexmedetomidina puede ser descrito como concentraciones de plasma objetivo. El rango anticipado de la concentración de plasma que provee sedación en la población de pacientes en la UCI varía entre 0.1-2 ng/ml dependiendo en el nivel deseado de sedación y la condición general del paciente. Estas concentraciones de plasma pueden ser logradas por administración intravenosa utilizando dosis en bolos y continuándola con una infusión de mantenimiento estable. Por ejemplo, el rango de dosis para que el bolo logre el rango de concentración mencionado anteriormente en un humano es 2-2 \mug/kg, a ser administrado en alrededor 10 minutos o más lentamente, seguido por una dosis de mantenimiento de 0.1-2.0 \mug/kg/h, preferiblemente 0.2-0.7 \mug/kg/h, aun más preferible 0.4-0.7 \mug/kg/h. El periodo de tiempo para administrar la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo depende de la duración de uso deseada.

La forma química deseada para la dexmedetomidina puede ser la libre de base o una adición ácida de sal. Tales adiciones ácidas de sal, tales como, ácido hidroclórico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y otros similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y otros similares.

Ejemplo 1

La eficacia, seguridad y titulabilidad de la dexmedetomidina en pacientes postoperatorios de pacientes con injertos de bypass de arteria coronaria (CABG), requiriendo sedación en la UCI fue estudiado. Los pacientes fueron entubados por 8-24 horas. A todos los pacientes se les administro la dexmedetomidina dentro de 1 hora de admisión a la UCI, y una infusión de la dexmedetomidina fue continuada hasta 6 horas después de la extubación. La dexmedetomidina fue usada en la forma de una sal de HCl (100 \mug/ml, base) en una solución de 0.9% cloruro de sodio, y fue administrada como una infusión de dos etapas (la dosis de carga seguida por una infusión de mantenimiento) utilizando una jeringa de bombeo estándar y juegos de administración iv.

12 pacientes fueron seleccionados y divididos en dos grupos. A los primeros 6 pacientes se les administro una dosis de carga de 6 \mug/kg/h de la dexmedetomidina sobre un periodo de 10 minutos, seguido de una infusión de mantenimiento de 0.2 \mug/kg/h. Al segundo grupo de 6 pacientes inicialmente se les administro una dosis de carga de 6.0 \mug/kg/h de la dexmedetomidina sobre un periodo de 10 minutos, seguido de una infusión de mantenimiento de 0.4 \mug/kg/h. El índice de infusión en ambos grupos fue mantenido entre un rango de 0.2 y 0.7 \mug/kg/h. Después de que los efectos clínicos de sedación se hicieron evidentes (aproximadamente entre 15 a 30 minutos) el índice de mantenimiento de la infusión puede ser ajustado en incrementos de 0.1 \mug/kg/h o más alto para lograr y mantener un nivel de Puntuación de Sedación de Ramsey de 3 o más alto (ver Figura 1).

Signos vitales, eventos adversos y Puntuación de Sedación fueron grabados durante el estudio. Los pacientes no recibieron ninguna de los siguientes medicamentos durante la administración de la dexmedetomidina: agentes de sedación, agentes de bloqueo neuromuscular excepto por la inserción del tubo endotraqueal, y epidural o analgésico espinal/agentes anestésicos. Dos pacientes necesitaron morfina para el dolor. Un paciente tuvo dos eventos adversos serios: falla circulatoria e infarto de miocardio. El infarto de miocardio, debido a la revascularización incompleta, llevo a la muerte 13 días después de que la infusión que la droga estudiada había sido descontinuada. El infarto de miocardio tuvo muy poco o ninguna relación temporal con la dexmedetomidina. De hecho, incompleta revascularización es uno de los eventos adversos más comunes después de una operación CABG, y algunas veces lleva a la
muerte.

Durante la administración de la dexmedetomidina, la presión sanguínea y la variabilidad de la frecuencia cardiaca disminuyeron, significando hemodinámicas mas estables y predecibles sin la necesidad de intervenciones farmacológicas para tratar presión sanguínea alta o frecuencia cardiaca, por ejemplo, con bloqueadores beta, o para incrementar sedación/anxiolisis con benzodiazepinas o propofol. En conclusión, los pacientes fueron convenientemente sedados, hemodinámicamente estables, y permanecieron fácilmente excitables para control de bienestar subjetivo con solo un farmacéutico, la dexmedetomidina.

El ejemplo muestra que la dexmedetomidina es un agente ideal para sedar a un paciente en la UCI, proporcionando una calidad única de sedación y de comodidad del paciente.

Ejemplo 2

Un estudio doble ciego, al azar, placebo controlado fue realizado para evaluar la eficacia, seguridad, y titulabilidad de la dexmedetomidina en pacientes mecánicamente ventilados que requieren sedación en la UCI. El estudio fue realizado en pacientes CABG postoperatorios requiriendo sedación en la UCI. Doce pacientes adultos CABG postoperatorios necesitando ventilación mecánica en la UCI quienes reunían los criterios de selección para el estudio fueron aptos para la participación.

Los criterios de selección fueron como sigue. Los pacientes necesitaban sedación por ventilación mecánica por un mínimo de 8 horas después de la cirugía, seguido por sedación continua por 6 horas después de la extubación. Los pacientes no debían ser entubados por más de 24 horas para ser evaluables para la prueba. Los pacientes recibieron solo morfina para manejo del dolor y no recibieron ninguno de los siguientes medicamentos durante el estudio de administración de drogas: agentes sedantes diferentes de midazolam, agentes bloqueadores neuromuscusculares excepto por la inserción de tubo endotraqueal, epidural o analgésico espinal/agentes anestésicos.

La seguridad fue evaluada a través de monitoreo de eventos adversos, monitoreo cardiaco, exámenes de laboratorio, signos vitales, saturación de oxígeno y medicamentos concomitantes.

Doce pacientes fueron asignados al azar para recibir la dexmedetomidina o placebo con tratamiento de rescate para sedación con midazolam, como indicado clínicamente, Pacientes escogidos al azar para la dexmedetomidina recibirían una dosis de carga de 6.0 \mug/kg/h, seguida por una infusión inicial de mantenimiento. El índice de infusión de mantenimiento fue 0.4 \mug/kg/h. El índice de mantenimiento de la infusión puede ser titulado en incrementos de 0.1 \mug/kg/h para lograr y mantener una Puntuación de Sedación de Ramsey de 3 o mas alto. El rango para la infusión de mantenimiento debía ser mantenido entre 0.2 y 0.7 \mug/kg/h. Administración de la dexmedetomidina debía comenzar entre una hora después de la admisión a la UCI y continuada hasta 6 horas después de la extubación. la dexmedetomidina fue utilizada en la forma de sal de HCl (100 \mug/ml, base) en solución de 0.9% cloruro de sodio, y fue administrada utilizando una jeringa de bombeo estándar y juegos de administración iv. El placebo era una solución de 0.9% cloruro de sodio administrada de la misma forma que fue administrada la dexmedetomidina.

Los seis pacientes sedados con la dexmedetomidina permanecieron adecuadamente sedados y no necesitaron midazolam. En cambio, cinco de los seis pacientes tratados con placebo necesitaron la administración de midazolam para lograr niveles suficientes (Puntuación de Sedación de Ramsey \geq 3) de sedación (total media midazolam mg/kg/h \pm SEM=0.018 \pm 0.005). la diferencia entre los dos grupos de tratamiento en dosis mean total de midazolam recibido durante el estudio fue estadísticamente significante (p=0.010). El nivel general de sedación fue comparable entre los dos grupos, pero la administración de la dexmedetomidina resulto en Puntuaciones de Sedación Ramsey estables, caracterizadas por variabilidad mínima sobre tiempo, comparado con sedación intermitente (Puntuación de Sedación de Ramsey \geq 3) y agitación (Puntuación de Sedación de Ramsey de 1) entre los pacientes tratados con placebo.

La dexmedetomidina también demostró propiedades analgésicas en esta población de pacientes, como se midió en la dosis total de morfina administrada a través de la duración del estudio. Uno de seis pacientes tratados con la dexmedetomidina requirió administración de morfina para el manejo de dolor comparados con cinco de seis pacientes tratados con placebo. la diferencia entre los grupos de tratamiento en media total de dosis de morfina fue estadísticamente significativo (p=0.040).

En conclusión, pacientes tratados con la dexmedetomidina necesitaron significativamente menos midazolam para sedación o morfina para el dolor que lo que necesitaron los pacientes que recibieron placebo. Niveles de sedación para pacientes tratados con la dexmedetomidina fue más estable que aquellas para los pacientes tratados con placebo que recibieron midazolam. la dexmedetomidina fue segura y bien tolerada, y no produjo depresión respiratoria clínicamente aparente después de que ceso la ventilación asistida.

Ejemplo 3

Dos Fase III ensayos clínicos de la dexmedetomidina (Ensayo 1 y Ensayo 2) han sido realizados en sedación UCI en Europa y Canadá. Cada ensayo tenía dos partes, es decir, una parte de marcación abierta (Parte I) y una parte doble ciega, al azar, controlada con placebo (Parte II). Los ensayos fueron diseñados para evaluar la reducción en requisitos para sedación UCI (como se mide por la administración de otros agentes sedativos/analgésicos) en pacientes recibiendo la dexmedetomidina. El uso de propofol y morfina para sedación y analgesia, respectivamente, fue evaluado en un ensayo (Ensayo 1), y midazolam y morfina en el otro ensayo (Ensayo 2). Un total de 493 pacientes fueron inscritos y tratados en el Ensayo 1 y 438 pacientes fueron inscritos y tratados en Ensayo 2.

En la parte I de los ensayos se le administraría a los pacientes una dosis de carga de 6.0 \mug/kg/h de la dexmedetomidina sobre un periodo de 10 minutos, seguido por una infusión inicial de mantenimiento de 0.4 \mug/kg/h. Durante la Parte II del estudio, pacientes fueron asignados al azar para recibir placebo (solución de 0.9% cloruro de sodio) o la dexmedetomidina. la dexmedetomidina fue usada como una sal de HCl (100 mg/ml, base) en solución de 0.9% de cloruro de sodio, y fue administrada utilizando una jeringa de bombeo estándar y juegos de administración iv. El protocolo de dosificación de la dexmedetomidina fue el mismo que en la Parte I del estudio. Para ambas partes del estudio, después de la infusión inicial de mantenimiento, el índice de infusión pudo haber sido ajustado en incrementos de 0.1 \mug/kg/h o mas altos. El índice de infusión durante la intubación debería ser mantenido en el rango de 0.2 a 0.7 \mug/kg/h para poder lograr y mantener una Puntuación de Sedación de Ramsey de 3 o mas alto. Después de la extubacion, el índice de infusión debería ser ajustado para lograr una Puntuación de Sedación de Ramsey de 2 o mas alta.

Durante la dosis de carga de 10 minutos, medicamentos adicionales deberían ser evitados, pero se podía administrar propofol (bolos de 0.2-mg/kg) en Ensayo 1 y midazolam (bolos de 1-mg) en Ensayo 2 de ser necesario. Durante la infusión de la dexmedetomidina, medicinas de rescate fueron limitadas a propofol (bolos IV 0.2-mg/kg) en Ensayo 1 y midazolam (bolos IV 0.2-mg/kg) en Ensayo 2 para sedación y morfina para el dolor (bolos IV 2-mg). Después de la extubación, paracetamol se podía permitir para el dolor según se indicara clínicamente. Propofol y midazolam debían ser administrados solo después de incrementar el índice de infusión de la dexmedetomidina. Administración de la dexmedetomidina en Partes I y II debería comenzar entre 1 hora de admisión a la UCI y ser continuado por 6 horas después de la extubación a un máximo de 24 horas de total de estudio de infusión de droga. Los pacientes fueron observados y evaluados por 24 horas adicionales después del cese de la dexmedetomidina.

Las conclusiones de los Ensayos 1 y 2 son como sigue. Los pacientes tratados con la dexmedetomidina necesitaron significativamente menos propofol (Ensayo 1) o midazolam (Ensayo 2) para sedación o morfina para el dolor que los pacientes que recibieron placebo. Los niveles de sedación de pacientes tratados con la dexmedetomidina fueron logrados mas rápido que aquellos pacientes tratados con placebo que recibieron propofol o midazolam. la dexmedetomidina fue segura y bien tolerada: los eventos adversos y cambios de laboratorio reportados en estos estudios eran de ser esperados en la población post quirúrgica.

Durante el Ensayo 1, Parte 1, tres pacientes tratados con la dexmedetomidina murieron, y durante Ensayo 1, Parte II tres pacientes tratados con la dexmedetomidina murieron y un paciente tratado con placebo murió. Sin embargo, ninguno de los eventos adversos que llevaron a la muerte fueron considerados con ser relacionados a la administración de la dexmedetomidina. Ninguna muerte ocurrió entre los pacientes tratados con la dexmedetomidina en Parte I y Parte II del Ensayo 2, pero cinco pacientes tratados con placebo murieron. la la dexmedetomidina produjo cambios en presión sanguínea sistólica, presión sanguínea diastolita, y frecuencia cardiaca consistente con los efectos farmacológicos conocidos de los \alpha_{2}-agonistas. En adición, la dexmedetomidina no produjo depresión respiratoria clínicamente aparente después del cese de ventilación asistida.

Los siguientes 16 casos son de la Parte II anteriormente mencionada de los ensayos 1 y 2. Los casos indican que la dexmedetomidina tiene propiedades analgésicas y provee sedación efectiva y anxiolisis mientras le permite a los pacientes permanecer orientados y comunicativos.

1.

Paciente femenina de 86 años de edad fue sometida a resección abdominal debido a un tumor en el colon. Se realizo la cirugía con analgesia de acción corta (remifentanil). El paciente era un no fumador y no tenía historia cardiaca aparte de presión sanguínea elevada. A su llegada a la UCI, ella necesito dos dosis de cada uno, morfina y midazolam. la dexmedetomidina fue comenzada a una dosis de carga de 6 \mug/kg/h por 10 minutos y fue mantenida a un índice de 0.4 \mug/kg/h por 30 minutos, seguido por una dosis media de 0.5 \mug/kg/h. la Puntuación de Sedación de Ramsey del paciente fue 6 durante la primera hora, después disminuyo a 3 y, mas tarde, a 2. Mientras recibía la dexmedetomidina, el paciente necesito solo una dosis de morfina 5 minutos después de la extubación. La extubación fue realizada a 6.5 horas y no tuvo eventos.

2.

Paciente masculino de 66 años de edad fue sometido a lobectomía del pulmón derecho. El paciente fue un fumador pesado (tres paquetes al día) pero había parado hace 10 años. El tenía una historia de consumo diario de alcohol, insuficiencia respiratoria severa y falla cardiaca. En su admisión a la UCI, se le dio una dosis de carga de la dexmedetomidina de 6 \mug/kg/h por 10 minutos, seguida por una infusión a un índice de 0.2 a 0.7 \mug/kg/h (titulada al nivel de sedación deseada) por 12 horas. Dos horas después de comenzar la infusión, el paciente exhibió hipotensión (presión sanguínea de 70/40 mm Hg), pero esto se resolvió después de una infusión de cristaloide sin la necesidad de drogas vasopresoras. El paciente recobro ventilación espontánea 6 horas después de la cirugía y fue extubado a 6 horas y 15 minutos. El paciente no necesito morfina ni otro analgésico durante la infusión de 12 horas de la dexmedetomidina. El si necesito morfina para el dolor después que la infusión fue terminada.

3.

Paciente masculino de 68 años de edad fue admitido a la UCI después de ser sometido a cirugía de bypass de arteria coronaria por enfermedad de tres vasos. Él tenía diabetes mellitus no dependiente de insulina y una historia de fibrilación atrial e infarto del miocardio. El era un no fumador quien bebía una copa de vino por día. la dexmedetomidina fue administrada a una dosis de carga de 6 \mug/kg/h por 10 minutos seguido de una dosis de mantenimiento de 0.2 a 0.3 \mug/kg/h. El paciente no necesito midazolam o morfina mientras recibía la dexmedetomidina. Su Puntuación de Sedación de Ramsey fue 6 durante la primera hora (puntuación línea base, es decir el paciente fue completamente anestesiado después de la cirugía), después disminuyo a 4 y subsecuentemente llego a 3. Un incremento transitorio en presión sanguínea ocurrió una hora después del curso postoperatorio. El paciente fue extubado a aproximadamente 6 horas, y su presión sanguínea incremento nuevamente después de que se descontinuó la infusión de la dexmedetomidina.

4.

Paciente masculino de 55 años de edad con una historia de abuso de alcohol fue sometido a cirugía por cáncer de cabeza y cuello. Una infusión de la dexmedetomidina (0.5 a 0.7 \mug/kg/h) fue comenzada cuando el paciente llego a la UCI. El mantuvo estabilidad hemodinámica a través de la infusión y no exhibió síntomas de retraimiento. El necesito solo 2 mg de morfina y 2 mg de midazolam inmediatamente después de la extubación.

5.

Paciente masculino de 47 años de edad con una historia de alto consumo de alcohol fue sometido a la remoción de un tumor faríngeo y reconstrucción con una aleta del yeyuno. El procedimiento quirúrgico duro 10 horas durante las cuales el paciente perdió 3000 ml de sangre y necesito transfusión de 6 unidades de sangre. En la UCI, la dexmedetomidina fue administrada en una dosis de carga de 6 \mug/kg/h por 10 minutos seguido por dosis de mantenimiento de 0.4 \mug/kg/h por 35 minutos, 0.6 \mug/kg/h por 20 minutos, y después 0.7 \mug/kg/h por lo que quedaba de la infusión. El paciente permaneció calmado y cooperativo mientras recibía la dexmedetomidina y su Puntuación de Sedación de Ramsey fue fácilmente mantenida entre 2 y 3. El recibió una dosis de 2 mg de midazolam a los 46 minutos y nuevamente a los 66 minutos después de comenzar la infusión con la dexmedetomidina. Considerando la naturaleza de la cirugía y la historia del paciente de consumo de alcohol, requerimientos iniciales postoperatorios de morfina fueron bastante modestos (24 mg). Sin embargo, la dosis de morfina requerida escalo a 76 mg después que la infusión de la dexmedetomidina fue descontinuada.

6.

Un paciente masculino de 35 años de edad con una historia de "bebida" que sufría contusiones del pulmón bilaterales, varias costillas rotas, y una fractura pélvica grande en un accidente de trafico. Tuvo anestesia general sin incidentes durante una operación de 6 horas para reparar su pelvis fracturada. la perdida de sangre fue 400 ml, necesitando una transfusión de sangre de 6 unidades con células recuperadoras. El paciente recibió 70 mg de morfina intraoperativa. En la UCI, se administro la dexmedetomidina a una dosis de carga de 6 \mug/kg/h por 10 minutos. la infusión de mantenimiento fue iniciada a un índice de 0.4 \mug/kg/h y fue incrementada a 0.7 \mug/kg/h durante las primeras 3 horas. la Puntuación de Sedación de Ramsey del paciente fue mantenida a aproximadamente 4. El estaba calmado, cómodo y no necesito morfina o midazolam. El paciente fue apto para extubación a las 6 horas. Sin embargo, como esto ocurrió a las 2:00 am, se tomo una decisión de continuar ventilación mecánica hasta la siguiente mañana. la dosis de la dexmedetomidina variaba entre 0.3 y 0.5 \mug/kg/h por aproximadamente los últimos 160 minutos de la infusión.

El paciente estaba despierto, alerta y capaz de comunicar por escrito que quería que le removieran el tubo endotraqueal. Cuando la máxima dosis permitida de la dexmedetomidina, por protocolo, fue alcanzada en paciente se volvió agitado e insistente sobre la remoción de su tubo endotraqueal, dosis de midazolam (total 16 mg) fueron administradas. A pesar de su agitación, el paciente permaneció libre de dolor y no necesito morfina mientras estuvo en la dexmedetomidina. Después de la extubación y cese de la infusión de la dexmedetomidina, el paciente necesito 4 mg de morfina antes de dársele de alta de la UCI y casi 50 mg de morfina durante las primeras horas después de que regreso a la sala. Esta necesidad de mas analgesia fue considerado una respuesta fisiológica al dolor, en vez de un efecto de rebote.

7.

Paciente masculino de 60 años de edad alcohólico (35 unidades por semana con cambios de grasa en ultrasonido del hígado) fue sometido a reparación de un aneurisma aórtico abdominal. Tenía una historia de 40 años de fumar, hipertensión, angina pectoral y fibrosis pulmonar. la cirugía fue técnicamente difícil y tomo 3 horas. Perdida de sangre fue 3100 ml, y 6 unidades de sangre se usaron para transfusión. Morfina (30 mg) fue administrada intraoperatoria. El paciente estaba hemodinámicamente estable cuando llego a la UCI. la dexmedetomidina fue comenzada con una dosis de carga de 6 \mug/kg/h por 10 minutos seguido de dosis de mantenimiento de 0.4 \mug/kg/h titulado a 0.7 \mug/kg/h en la segunda hora. la Puntuación de Sedación de Ramsey fue mantenida a aproximadamente 4. Los requerimientos de morfina fluctuaron marcadamente durante las primeras horas del paciente en la UCI.

El paciente estaba despierto, orientado, y capaz de comunicar que estaba experimentando dolor significante. A aproximadamente 7 horas, con la dosis de la dexmedetomidina a 0.5 \mug/kg/h, fue determinado que el injerto completo se estaba desgarrando y la parte de abajo desintegrándose y alejándose de la pared abdominal posterior. Los requerimientos de morfina continuaron escalando a causa del sangrado. El uso de índices de infusión mas altos de la dexmedetomidina estaba limitado por la presencia de inestabilidad hemodinámica como consecuencia del sangrado. El paciente subsecuentemente retorno a cirugía. la intervención quirúrgica oportuna fue facilitada por la habilidad del paciente de comunicar el avance de dolor que el experimento mientras recibía la dexmedetomidina.

8.

Un paciente fue sometido a extirpación rectal y colocación de colostomía. El propofol fue utilizado para la inducción de anestesia y oxígeno/óxido nitroso/isoflurano para mantenimiento. En adición, se comenzó remifentanil justo después de la inducción y continuo hasta después de que el paciente llegara a la UCI. Una infusión de propofol (70 mg) también fue administrada mientras el paciente fue transportado a la UCI. Cuando el paciente llego a la UCI, estaba despierto pero agitado e inquieto con una Puntuación de Sedación de Ramsey de 1. Propofol y remifentanil fueron detenidos dentro de minutos de la llegada del paciente. Dosis de bolos repetidas de propofol 10 mg fueron necesitadas para manejar la agitación del paciente. Una dosis de carga de la dexmedetomidina (0.4 \mug/kg/h) fue administrada con propofol 20 mg a aproximadamente 25 minutos después de la llegada a la UCI y fue seguida por infusiones de la dexmedetomidina 0.7 \mug/kg/h y propofol 4 mg/kg/h. Dosis repetidas de morfina 2 mg fueron requeridas durante los primeros 20 minutos de la infusión de la dexmedetomidina. la Puntuación de Sedación de Ramsey del paciente incremento continuamente hasta que el paciente fue sobresedado con una Puntuación de 6. Aproximadamente dos horas después de la llegada a UCI, la infusión de propofol fue reducida a 2 mg/kg/h y subsecuentemente a 1 mg/kg/h. A las 3 horas, se descontinuó el propofol y la infusión de la dexmedetomidina fue disminuida a 0.2 \mug/kg/h. No se necesito propofol o morfina adicional.

Este caso ilustra la importancia de administrar la dexmedetomidina antes de que los analgésicos administrados pre-UCI hayan perdido su efecto. Esto es particularmente importante cuando un agente con una vida media muy corta, tal como remifentanil, es usado. Experiencia con remifentanil intraoperatorio, en particular, ha mostrado que a causa de su muy rápida compensación, el dolor postoperativo es percibido temprano, de ese modo incrementando el requerimiento de analgesia postoperatoria.

9.

Un hombre de 60 años de edad con carcinoma renal fue sometido a una nefrectomía radical no complicada de 3 horas. No tenía historia médica previa. Durante la cirugía, el recibió anestesia balanceada. Post-operativamente, el paciente estaba cómodo, no experimento dificultades respiratorias, y fue dado de alta de la UCI al siguiente día. Mientras recibía la dexmedetomidina, tenía una Puntuación de Sedación de Ramsey de 3. No tenía mayores problemas de intercambio de gases y PaCO2 estaba estable durante la ventilación mecánica, respiración espontánea asistida, extubación y respiración espontánea. Su patrón de respiración fue esencialmente sin cambios en el periodo inmediato postoperatorio, mientras estaba en respiración espontánea asistida y después de la extubación. la experiencia de este paciente ejemplifica la ausencia de un efecto respiratorio depresivo con la dexmedetomidina.

10.

Una paciente femenina de 58 años de edad fue programada para una cirugía de bypass coronario doble. Su historia pasada revelo presión sanguínea alta, angina pectoral y diabetes tipo II. Intraoperatoriamente, recibió sufentanil, midazolam, pancuronium, y propofol. Ella llegó a la UCI a las 7:20 pm y recibió un bolo de 1 \mug/kg de la dexmedetomidina por 10 minutos seguido de una infusión de 0.4-0.7 \mug/kg/h. la extubación tomo lugar a las 7:50 am a la mañana siguiente y se continuo la dexmedetomidina hasta la 1:40 pm. Tuvo un curso postoperatorio sin incidentes. Mientras en la dexmedetomidina e intubada, ella tenía una Puntuación de Sedación de Ramsey de 4. Ella estaba calmada, fácilmente excitable y bien orientada. Ella no estaba asustada por sus alrededores (ruidos, personal y aparatos de monitoreo). Después de la extubación, la infusión de la dexmedetomidina fue progresivamente disminuida a 0.3 \mug/kg/h y su Puntuación de Sedación de Ramsey osciló entre 2 y 3. Ella permaneció calmada, cooperativa y no tuvo depresión respiratoria. Ella no necesito sedativos adicionales y muy poca analgesia durante la infusión de la dexmedetomidina. Después de que se paro la infusión de la dexmedetomidina, ella se torno inquieta, incomoda, y locuaz. Su perfil de ansiedad difería considerablemente en y sin medicación. Cuando cuestionada, ella no tenía amnesia de su estadía en la UCI, pero no parecía recordar angustia o sensación desagradable.

11.

Un paciente masculino de 5 años de edad fue sometido a cirugía bypass coronaria cuádruple. El tenía una historia de 5 años de ingestión excesiva de alcohol, pero recientemente había reducido el consumo durante las 6 semanas que precedían la cirugía. Aunque pacientes alcohólicos comúnmente exhiben niveles elevados de ansiedad y agitación en la UCI, este individuo tuvo un curso postoperatorio excelente mientras recibía la dexmedetomidina. El permaneció calmado y tranquilo, pero bien orientado. la infusión de la dexmedetomidina fue mantenida entre 0.3 y 0.7 \mu/kg/h y no fueron necesarios sedativos adicionales. El fue extubado la noche de su cirugía, sin embargo, la infusión de la dexmedetomidina fue continuada hasta la mañana siguiente. En el cuestionamiento, el indico que estaba extremadamente satisfecho con su estadía en la UCI.

12.

Una paciente femenina de 49 años de edad fue sometida a un reemplazo de la válvula aórtica a través de procedimiento Ross. El paciente no estaba consiente de su condición cardiaca hasta una semana antes de la cirugía y no estaba preparada psicológicamente, y exhibió un alto grado de ansiedad preoperatorio. A su llegada a la UCI, ella recibió un bolo de la dexmedetomidina de 1 \mug/kg sobre un periodo de 10 minutos seguido por una infusión de la dexmedetomidina entre 0.2-0.5 \mug/kg/h. Ella fue extubada la noche de su cirugía y se continuó con la dexmedetomidina hasta la siguiente mañana. Durante su curso postoperatorio, la paciente estaba calmada, no tenía miedo o aprensión, estaba bien orientada y hasta pensó que tenía un poco de amnesia. Ella tuvo una excelente evolución y estaba muy cómoda con su experiencia en la UCI.

13.

El paciente era un hipertenso, masculino de 51 años de edad con nefrolitiasis y un riñón izquierdo "silencioso". El fue admitido para una nefrectomía. Las co-morbilidades incluyeron una hernia hiatal, ulcera gástrica y divertículo, metamorfosis grasa hepática. Además de estas anormalidades, el examen físico estaba entre los límites normales. Su curso operatorio y curso anestésico fue sin incidentes y llego a la UCI con una línea base de Puntuación de Sedación de Ramsey de 4. El nivel deseado de sedación fue fácilmente logrado con un pequeño ajuste de dosis de la infusión de la dexmedetomidina mostrada en la Figura 2. El paciente podía ser fácilmente excitado y podía comunicar sus necesidades al personal de enfermeros. A pesar de la presencia del tubo endotraqueal, el permaneció calmado y dormido cuando libre de estímulos externos. El paciente fue extubado 6 horas después de su admisión a la UCI. A pesar de frecuentes evaluaciones de su dolor y oportunidades para solicitar analgesia adicional, el necesito solamente una dosis (2 mg) de sulfato de morfina a 6 horas en el periodo de estudio. Su curso postoperatorio fue sin incidentes excepto por un episodio de moderada hipotensión 14 horas después de la iniciación de administración de la dexmedetomidina y cerca de 3 horas después de la descontinuación de la infusión de la dexmedetomidina. El paciente respondió a la infusión de cristaloide y el episodio fue atribuido por el medico a los efectos de morfina y posiblemente un leve déficit de volumen. Post-estudio, las únicas quejas del paciente fueron dolor somático en el lugar de la incisión. Cuando entrevistado, el paciente dijo que aunque la presencia del tubo endotraqueal era incomodo, si tenía que ser readmitido a la unidad el pediría el mismo sedativo que recibió durante su presente hospitalización.

14.

Un hombre de 42 años de edad quien fue sometido a cirugía de bypass de arteria coronaria llego a la UCI con una Puntuación de Sedación de Ramsey de 5 (dormido, respuestas lentas a un leve golpe glabellar o un estimulo auditivo fuerte). Una dosis de carga de la dexmedetomidina 6 \mug/kg/h fue administrado seguido de infusión de mantenimiento a una dosis de 0.4 \mug/kg/h. El paciente tenía una Puntuación de Sedación de Ramsey de 6 (dormido, sin respuesta) por la primera media hora. Sin embargo, la infusión fue rápidamente y fácilmente tritrada para lograr y mantener una Puntuación de 2 (cooperativo, orientado, tranquilo) o una Puntuación de 3 (el paciente responde a ordenes) durante lo que restaba de su estadía en la UCI. No evidencia de inestabilidad hemodinámica fue observada y no se necesito de ningún opiato. El paciente fue extubado y en aproximadamente 6 horas y el resto del su curso en la UCI fue sin antecedentes. El experimento dolor moderado después de la extubación y el dolor fue fácilmente controlado con una inyección de morfina 2 mg.

15.

Un hombre de 58 años de edad fue sometido a reemplazo de válvulas por estenosis aórtica. En la UCI, el recibió una infusión de la dexmedetomidina titulada para lograr una Puntuación de Sedación de Ramsey de aproximadamente 3. El estaba orientado y cooperaba. En un punto, el índice de infusión fue incrementado porque el paciente comenzó a experimentar dolor. En gran medida, el fue capaz de comunicar su necesidad para aliviar el dolor, y titulación de dosis rápidamente restauro su comodidad.

16.

El paciente era un hombre de 62 años de edad, Asociación de Corazón de Nueva Cork clase III con regurgitación aórtica, hipertrofia ventricular izquierda, y una aorta ascendente dilatada. Él también tenía hipertensión arterial y angina exercional (Clase II Canadiense) con un arteriograma coronario normal. Su medicamento preoperatorio fue propranolol. El paciente fue sometido a bypass normo-térmico cardiopulmonar con reemplazo de la válvula aórtica y un procedimiento Bentall. Fue retirado sin incidentes y no recibió soporte inotrópico postoperatorio. El curso en la UCI fue sin incidentes. El perfil hemodinámico fue suave son hipotensión o episodios de bradicardia. Aunque el paciente si mostró un incremento en la presión sanguínea después de la descontinuación de la dexmedetomidina, el entro al estudio con hipertensión establecida.

Los casos descritos arriba ilustran los beneficios de la sedación con la dexmedetomidina en pacientes críticamente enfermos, Apropiadamente sedados, los pacientes estaban orientados, fisiológicamente estables y sufriendo dolor mínimo, incomodidad y ansiedad. Es habitual en la practica parar las drogas sedativas durante el retiro del ventilador y después de la extubación para evitar depresión respiratoria. Tal practica no es necesaria con la dexmedetomidina. Además, la dexmedetomidina incrementa la conformidad del paciente con intervenciones terapéuticas (por ejemplo, movilización o fisioterapia del pecho) removiendo miedo o dolor. Esta es una constelación extraordinaria de efectos para un solo medicamento.

Claims (12)

1. Uso de la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para el uso en la sedación de un paciente críticamente enfermo a quien se le brinda cuidado intensivo, donde el paciente permanece excitable y orientado.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es esencialmente el único agente activo o el único agente activo.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma será administrada en una cantidad para lograr una concentración de plasma de desde 0.1 a 2 ng/ml.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde la dexmedetomidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma será administrada intravenosamente.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde una dosis de carga y la dosis de mantenimiento serán administradas.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde la dosis de carga y la dosis de mantenimiento serán administradas a un humano.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde la dosis de carga de la dexmedetomidina es desde 0.2 a 2 \mug/kg.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde la dosis de carga será administrada en alrededor de 10 minutos.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde la dosis de carga de la dexmedetomidina es 1 \mug/kg.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde la dosis de mantenimiento de la dexmedetomidina es desde 0.1 a 2.0 \mug/kg/h.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde la dosis de mantenimiento de la dexmedetomidina es desde 0.2 a 0.7 \mug/kg/h.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde la dosis de mantenimiento es desde 0.4 a 0.7 \mug/kg/h.