PL192517B1

PL192517B1 - Zastosowanie deksmedetomidyny

Info

Publication number: PL192517B1
Application number: PL343553A
Authority: PL
Inventors: Riku Aantaa; Romeo Bachand; Esa Heinonen
Original assignee: Hospira; Orion Corp
Priority date: 1998-04-01
Filing date: 1999-03-31
Publication date: 2006-10-31
Also published as: EP1069893A2; JP2002509880A; WO1999049854A2; CN1295473A; DK1069893T3; AU754484B2; DE69934305D1; CA2326339C; HUP0101498A1; PT1069893E; PL343553A1; EA200001010A1; CZ301013B6; BR9909872A; CA2326339A1; ATE347359T1; HU229162B1; EP1069893B1; CZ20003484A3; GB0024932D0

Abstract

1. Zastosowanie deksmedetomidyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwa- rzania leku do sedacji w oddziale intensywnej opieki medycznej. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie deksmedetomidyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do sedacji (uspokojenia) w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej (OIOM). Oprócz rzeczywistego uspokojenia pacjenta w OIOM, słowo „sedacja” w kontekście OIOM oznacza także leczenie stanów zmniejszających komfort pacjenta, takich jak ból i lęk. Określenie „oddział intensywnej opieki medycznej” oznacza dowolną jednostkę organizacyjną, zajmującą się intensywną opieką medyczną. Sedację pacjenta wOIOM uzyskuje się poprzez podawanie pacjentowi deksmedetomidyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Znane są relacje pacjentów dochodzących do zdrowia po epizodzie choroby zagrażającej życia na temat czynników, które przeszkadzały im najbardziej w czasie pobytu wOIOM (Gibbons CR i wsp., Clin. Intensive Care 4(1993) 222-225). Najczęściej jako nieprzyjemne wspomnienia wymieniane są lęk, ból, uczucie zmęczenia, osłabienie, pragnienie, obecność rozmaitych cewników i pomniejsze zabiegi, takie jak fizykoterapia. Celem sedacji wOIOM jest zapewnienie pacjentowi komfortu i odprężenia, tak, aby tolerował on nieprzyjemne zabiegi, takie jak wkłuwanie wenflonów (cewników dożylnych) lub innych cewników, pozostając jednocześnie przytomnym.

Obecnie nie ma powszechnie akceptowanego schematu sedacji dla pacjentów w stanie krytycznym. Tak więc chorzy ci otrzymują liczne leki w czasie swego pobytu w OIOM, często wiele leków jednocześnie. Leki najczęściej podaje się dla zapewnienia pacjentowi komfortu. Podaje się różne leki celem zmniejszenia lęku (benzodiazepiny), spowodowania niepamięci (benzodiazepiny), znieczulenia (opioidy), zwalczania depresji (leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny), powodowania zwiotczenia mięśni, snu (barbiturany, benzodiazepiny, propofol) i znieczulenia ogólnego (propofol, barbiturany, anestetyki lotne) na czas nieprzyjemnych zabiegów. Środki te są ogólnie nazywane uspokajającymi w kontekście sedacji w OIOM, jakkolwiek sedacja obejmuje również leczenie stanów wpływających na komfort pacjenta, takich jak ból i lęk, i wielu z wymienionych powyżej leków nie uważa się za leki uspokajające poza kontekstem sedacji w OIOM.

Stosowanie obecnie dostępnych środków uspokajających wiąże się z działaniami niepożądanymi, takimi jak przedłużona lub nadmierna sedacja (propofol i zwłaszcza osoby słabo metabolizujące midazolam), konieczność długotrwałego odstawiania (midazolam), depresja oddechowa (benzodiazepiny, propofol i opioidy), niedociśnienie (propofol podawany w bolusie), zwolnienie czynności serca, niedrożność jelit lub zmniejszenie pasażu żołądkowo-jelitowego (opioidy), immunosupresja (anestetyki lotne i tlenek azotu), zaburzenia czynności nerek, toksyczny wpływ na wątrobę (barbiturany), tolerancja (midazolam, propofol), hiperlipidemia (propofol), zwiększone ryzyko zakażenia (propofol), dezorientacja i brak współpracy ze strony chorego (midazolam, opioidy i propofol) i możliwość nadużywania (midazolam, opioidy i propofol).

Oprócz tych niekorzystnych działań poszczególnych środków uspokajających połączenie tych środków (politerapia) może spowodować objawy niepożądane. Na przykład środki te mogą działać synergistycznie, czego nie można przewidzieć; toksyczność środków może mieć charakter addycyjny, może także dochodzić do nieprzewidywalnych zmian farmakokinetyki tych środków. Ponadto przy stosowaniu więcej niż jednego leku rośnie prawdopodobieństwo reakcji uczuleniowych. Te działania niepożądane mogą wymagać zastosowania dodatkowych leków w celu leczenia objawów niepożądanych, i te dodatkowe środki same mogą dawać objawy niepożądane.

W ostatnich latach istotnej zmianie uległy poglądy na to, jaki jest korzystny poziom sedacji pacjentów krytycznie chorych. Obecnie większość lekarzy oddziałów intensywnej opieki medycznej woli, aby chorzy spali, lecz aby można ich było łatwo obudzić; poziom sedacji dobiera się obecnie w zależności od wymagań danego pacjenta. W czasie intensywnej opieki rzadko stosuje się leki zwiotczające mięśnie. Ponieważ korzystna jest również stabilność układu krążenia w tej populacji, często wysokiego ryzyka, nierzadko konieczne jest stosowanie środków hemodynamicznie czynnych w celu adekwatnej kontroli parametrów hemodynamicznych, mimo dostatecznej sedacji.

W ogólnej praktyce anestezjologicznej bada się agonistów receptorów adrenergicznych a2 ze względu na ich działanie sympatykolityczne, uspokajające, znieczulające i stabilizujące parametry hemodynamiczne. Tryba i wsp. omówili użyteczność agonistów a2-adrenergicznych w sytuacjach leczenia w OIOM pacjentów z objawami odstawienia (Tryba i wsp., Drugs 45(3) (1993), 338-352). Jedynym wymienionym agonistą a2 była klonidyna, którą stosowano w połączeniu z opioidami, benzodiazepinami, ketaminą i neuroleptykami. Tryba i wsp. sugerują, że klonidyna może być korzystna u pacjentów OIOM z objawami odstawienia, zaledwie pokrótce wspomina jednak o zastosowaniu klonidyPL 192 517 B1 ny do sedacji w OIOM. Ponadto Tryba i wsp. wymieniają klonidynę jedynie jako dodatek do innych środków uspokajających w sedacji w OIOM.

Według Tryba i wsp., klonidyna wykazuje ograniczenia w sedacji krytycznie chorych pacjentów z uwagi na jej nieprzewidywalne działania hemodynamiczne, to znaczy spowolnienie czynności serca (powodowanie bradykardii) i obniżenie ciśnienia, tak że dawka musi być dobierana indywidualnie dla każdego pacjenta. Opisywano, że długotrwałe leczenie klonidyną krytycznie chorych wiąże się z objawami „z odbicia”, takimi jak przyśpieszenie czynności serca i podwyższenie ciśnienia.

Obecnie nie stosuje się samych a2-agonistów w sedacji w OIOM. Ponadto agoniści a2 nie są na ogół stosowani w sedacji w OIOM, nawet w połączeniu z innymi środkami uspokajającymi. Jedynie klonidynę oceniano w zastosowaniu w sedacji w OIOM, i to tylko w połączeniu z opioidami, benzodiazepinami, ketaminą i neuroleptykami. Ponadto według najlepszej wiedzy zgłaszającego nie opisywano podawania klonidyny jako w zasadzie jedynego środka czynnego lub jedynego środka czynnego u pacjenta w OIOM w celu uzyskania sedacji.

Idealny środek uspokajający dla krytycznie chorego powinien zapewniać sedację przy stosowaniu łatwych do określenia dawek, łatwe wybudzanie pacjenta, i jednocześnie działanie stabilizujące parametry hemodynamiczne. Ponadto powinien on być środkiem przeciwlękowym (anksjolitycznym) i przeciwbólowym, i powinien zapobiegać nudnościom, wymiotom i drżeniu. Nie powinien powodować depresji oddechowej. Korzystnie, idealny środek uspokajający powinno się stosować jako jedyny lek do sedacji w OIOM w celu uniknięcia zagrożeń związanych z politerapia.

Deksmedetomidyna, czyli (+)-(S)-4-[1-(2,3-dimetylofenylo)-etylo]-1H-imidazol, ma następujący wzór:

Deksmedetomidynę opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4910214 jako agonistę receptora a2 do ogólnej sedacji/znieczulenia oraz do leczenia nadciśnienia i lęku. W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5344840 i nr 5091402 omówiono okołooperacyjne i nadtwardówkowe zastosowanie deksmedetomidyny. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5304569 omówiono zastosowanie deksmedetomidyny w jaskrze. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5712301 omówiono zastosowanie deksmedetomidyny do zapobiegania zwyrodnienia komórek nerwowych, powodowanego przez spożywanie etanolu.

Medetomidyna, która jest racemiczną mieszaniną deksmedetomidyny i lewomedetomidyny, znana jest jako wybiórczy i silny agonista a2 i opisano ją w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 4544664 jako środek przeciwnadciśnieniowy i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4670455 jako weterynaryjny środek uspokajająco-przeciwbólowy.

W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4544664 i nr 4910214 omówiono pozajelitową, dożylną i doustną drogę podawania. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4670455 opisano podawanie domięśniowe i dożylne. W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5124157 i nr 5217718 opisano sposób i urządzenie do podawania deksmedetomidyny przez skórę. W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5712301 stwierdzono, że deksmedetomidynę można podawać przezśluzówkowo.

W publikacji „Anasthesiologie lntensivmedizin Notfallmedizin Schmerztherapie” (1993), 28/1, (2-12) ujawniono zastosowanie a2-agonisty deksmedetomidyny jako ko-leku stosowanego przed i podczas operacyjnego znieczulenia (narkozy) lub analgezji (zniesienia czucia bólu). W publikacji tej nie ma żadnej informacji na temat zastosowania deksmedetomidyny do uspokajania polekowego pacjenta w OIOM.

W europejskim opisie patentowym nr EP-0413487 ujawniono urządzenie do przezskórnego podawania deksmedetomidyny, użyteczne podczas znieczulenia (narkozy) w czasie operacji chirurgicznej.

W europejskim opisie patentowym nr EP-424059 jedynie w prosty sposób wspomniano sedatywne, podciśnieniowe, przeciwlękowe i znieczulające działanie deksmedetomidyny, ale nie ma żadnej wzmianki na temat zastosowania deksmedetomidyny do sedacji w OIOM.

PL 192 517 B1

Powyższe opisy patentowe i w wyżej wymienioną publikację włącza się w całości do niniejszego opisu jako odnośniki literaturowe.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że deksmedetomidyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól jest idealnym środkiem uspokajającym do podawania pacjentowi wOIOM wcelu uzyskania komfortu pacjenta. Zgodnie ztym, celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie zastosowania deksmedetomidyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do sedacji pacjenta w OIOM, dzięki któremu osiąga się pożądane działanie terapeutyczne.

Należy zauważyć, że dzięki zastosowaniu leku zawierającego deksmedetomidynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól do sedacji pacjenta wOLOM uzyskuje się wszelkie potencjalne zastosowania w OLOM, włączając wto wszelkie potencjalne zastosowania, wynikające zich aktywności a2-adrenergicznej, to znaczy ich zastosowanie jako środków przeciwnadciśnieniowych, anksjolitycznych, przeciwbólowych i tym podobne. Należy zauważyć, że określenie „oddział intensywnej opieki medycznej” oznacza dowolną jednostkę organizacyjną, zajmującą się intensywną opieką medyczną.

Dodatkowe cele i korzystne cechy wynalazku zostaną przedstawione częściowo w poniższym opisie, a w części będą oczywiste na podstawie tego opisu, lub można o nich wywnioskować, stosując wynalazek. Cele i korzystne cechy niniejszego wynalazku zostaną spełnione i osiągnięte za pomocą elementów i połączeń, dokładnie wskazanych w załączonych zastrzeżeniach.

Wynalazek dotyczy zastosowania deksmedetomidyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do sedacji w oddziale intensywnej opieki medycznej.

Korzystne zastosowanie według wynalazku polega na tym, że deksmedetomidyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól jest w zasadzie jedynym środkiem czynnym.

Korzystne zastosowanie według wynalazku polega na tym, że deksmedetomidyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól jest jedynym środkiem czynnym.

Korzystnie zastosowanie według wynalazku, polega na tym, że deksmedetomidynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól podaje się w takiej ilości, aby osiągnąć stężenie w osoczu wynoszące 0,1-2 ng/ml.

Korzystne zastosowanie według wynalazku, polega na tym, że deksmedetomidynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól podaje się dożylnie.

Korzystne zastosowanie według wynalazku polega na tym, że podaje się dawkę nasycającą i dawkę podtrzymującą deksmedetomidyny.

Korzystne zastosowanie według wynalazku polega na tym, że dawkę nasycającą i dawkę podtrzymującą podaje się człowiekowi.

Korzystne zastosowanie według wynalazku polega na tym, że dawka nasycająca deksmedetomidyny wynosi 0,2-2 mg/kg.

Korzystne zastosowanie według wynalazku polega na tym, że dawkę nasycającą podaje się przez około 10 minut.

Korzystne zastosowanie według wynalazku polega na tym, że dawka nasycająca deksmedetomidyny wynosi 1 mg/kg.

Korzystne zastosowanie według wynalazku polega na tym, że dawka podtrzymująca deksmedetomidyny wynosi 0,1-2 mg/kg/h.

Korzystne zastosowanie według wynalazku polega na tym, że dawka podtrzymująca deksmedetomidyny wynosi 0,2-0,7 mg/kg/h.

Korzystne zastosowanie według wynalazku polega na tym, że dawka podtrzymująca deksmedetomidyny wynosi 0,4-0,7 mg/kg/h.

Dzięki zastosowaniu leku zawierającemu deksmedetomidynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól nie jest konieczne stosowanie dodatkowych środków do sedacji w OIOM.

Należy rozumieć, że zarówno powyższy opis ogólny, jak i poniższy opis szczegółowy, są jedynie przykładowe i mają na celu objaśnienie, a nie ograniczenie niniejszego wynalazku, określonego w załączonych zastrzeżeniach.

Wynalazek bliżej objaśniono na rysunku, na którym:

Figura 1 przedstawia skalę Ramsay'a, opracowaną wcelu oceny sedacji w warunkach doświadczalnych. W systemie tym poziom czuwania ocenia się w skali od 1 do 6 (skala sedacji Ramsay'a) w oparciu o postępującą utratę reakcji na bodźce, uszeregowane od bodźców słuchowych do głębokich bodźców bólowych.

PL 192 517 B1

Figura 2 przedstawia okres dawkowania z fazy III badania deksmedetomidyny, opisanego w przykładzie 3, przypadek nr 13. Wykropkowana linia oznacza fluktuacje wyniku w skali sedacji Ramsay'a, a linia ciągła oznacza modyfikacje dawki deksmedetomidyny.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że deksmedetomidyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól jest idealnym środkiem do podawania pacjentowi w OIOM w celu osiągnięcia sedacji i komfortu pacjenta. W szczególności stwierdzono, że deksmedetomidyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól może być w zasadzie jedynym lub jedynym środkiem czynnym, podawanym pacjentowi w OIOM w celu sedacji.

Sposób sedacji pacjenta w OIOM obejmuje wszystkie potencjalne zastosowania w OIOM deksmedetomidyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, włączając w to wszystkie potencjalne zastosowania, wynikające z ich aktywności jako a2-agoniatów, na przykład ich zastosowanie jako środków obniżających ciśnienie tętnicze, anksjolityków, środków przeciwbólowych, uspokajających i tym podobne.

Określenie „oddział intensywnej opieki medycznej” oznacza dowolną jednostkę organizacyjną, zajmującą się intensywną opieką medyczną. Słowo „pacjent” obejmuje zarówno chorego człowieka, jak i chore zwierzę. Korzystnie, pacjentem-zwierzęciem jest ssak, zwłaszcza pies, kot, koń lub krowa.

Jakość sedacji w OIOM, uzyskiwana poprzez zastosowanie deksmedetomidyny, jest jedyna w swoim rodzaju. Pacjentów poddanych sedacji lekiem zawierającym deksmedetomidynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól można wybudzić, są oni zorientowani, co ułatwia leczenie pacjenta. Pacjentów można obudzić i są oni zdolni do odpowiadania na pytania. Są świadomi, bez lęku, i dobrze tolerują rurkę dotchawiczą. Jeżeli pożądane lub konieczne jest uzyskanie głębszej sedacji, zwiększenie dawki deksmedetomidyny gładko przenosi pacjenta na głębszy poziom sedacji. Deksmedetomidyna nie wykazuje działań niepożądanych związanych z innymi środkami uspokajającymi, takich jak depresja oddechowa, nudności, sedacja długotrwała, niedrożność jelit lub spowolnienie pasażu żołądkowo-jelitowego czy immunosupresja. Brak depresji oddechowej powinien pozwolić na zastosowanie deksmedetomidyny u niewentylowanych krytycznie chorych, wymagających sedacji, zniesienia lęku, działania przeciwbólowego i stabilizacji hemodynamicznej, którzy powinni jednocześnie pozostać zorientowani i dawać się wybudzić. Ponadto środek jest rozpuszczalny w wodzie, tak więc nie zwiększa obciążenia lipidami u chorych poddawanych sedacji przez długi czas. Można osiągnąć przewidywalną reakcję farmakologiczną poprzez podawanie deksmedetomidyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli pacjentowi w OIOM.

Deksmedetomidynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól można podawać doustnie, przezśluzówkowo, przezskórnie, dożylnie lub domięśniowo. Specjalista stwierdzi, jakie dawki i postaci dawkowe są korzystne dla zastosowania według niniejszego wynalazku. Dokładna ilość leku podawanego według niniejszego wynalazku zależy od wielu czynników, takich jak stan ogólny pacjenta, leczona choroba, pożądany czas stosowania, droga podawania, typ ssaka itp. Zakres dawek deksmedetomidyny można opisać jako docelowe stężenie w osoczu. Przewidywany zakres stężenia w osoczu, zapewniający sedację w populacji pacjentów OIOM, wynosi od 0,1 do 2 ng/ml w zależności od pożądanego poziomu sedacji i stanu ogólnego pacjenta. To stężenie w osoczu można osiągnąć poprzez dożylne podanie w bolusie i kontynuację poprzez stałe podtrzymywanie dawki we wlewie. Na przykład zakres dawek bolusu w celu osiągnięcia wyżej wymienionego zakresu stężenia u człowieka wynosi około 0,2-2 mg/kg, korzystnie około 0,5-2 mg/kg, korzystniej 1,0 mg/kg, podawane przez około 10 minut lub wolniej, i następnie podaje się dawkę podtrzymującą około 0,1-2 mg/kg/h, korzystnie, około 0,2-0,7 mg/kg/h, korzystniej około 0,4-0,7 mg/kg/h. Czas podawania deksmedetomidyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zależy od pożądanego czasu stosowania. Chemiczną postacią deksmedetomidyny może być wolna zasada lub kwasowa sól addycyjna. Takie kwasowe sole addycyjne można tworzyć na przykład z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i tym podobne, i z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, propionowy, glikolowy, pirogronowy, szczawiowy, jabłkowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, migdałowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, salicylowy i tym podobne. Wynalazek objaśniono dokładniej w poniższym przykładzie, który ma na celu jedynie ilustrację wynalazku.

P r zyk ł a d 1

Badano skuteczność, bezpieczeństwo i możliwość dostosowania dawki deksmedetomidyny u chorych po operacji przeszczepu pomostu aortalno-wieńcowego (coronary artery bypass graft - CABG), wymagających sedacji w OIOM. Pacjenci byli zaintubowani przez 8-24 godzin. Wszystkim

PL 192 517 B1 pacjentom podano deksmedetomidynę w ciągu 1 godziny od przyjęcia do OIOMi kontynuowano wlew deksmedetomidyny do 6 godzin po ekstubacji. Deksmedetomidynę stosowano w postaci chlorku (100 mg/ml, zasada) w roztworze 0,9% chlorku sodowego, i podawano ją jako wlew dwuetapowy (dawka nasycająca i następnie wlew podtrzymujący) stosując standardową pompę strzykawkową i zestawy do podawania iv. Dobrano 12 pacjentów i podzielono ich na dwie grupy. Pierwszych 6 pacjentów otrzymało dawkę nasycającą 6 mg/kg/h deksmedetomidyny przez 10 minut i następnie wlew podtrzymujący 0,2 mg/kg/h. Drugiej grupie 6 pacjentów podano początkowo dawkę nasycającą 6,0 mg/kg/h deksmedetomidyny i następnie wlew podtrzymujący w zakresie od 0,2 do 0,7 mg/kg/h. Po uwidocznieniu się klinicznych skutków sedacji (w ciągu około 15-30 minut) prędkość wlewu podtrzymującego można było modyfikować, zmieniając ją co 0,1 mg/kg/h lub o więcej w celu uzyskania i podtrzymania poziomu w skali sedacji Ramsay'a 3 lub więcej (por. fig. 1).

W czasie badania określano oznaki życia (ciśnienie, częstość serca i oddychania, temperaturę) i wynik skali sedacji. Pacjenci nie otrzymywali żadnego z następujących leków w czasie podawania deksmedetomidyny: środków uspokajających, środków blokujących płytkę nerwowo-mięśniową, z wyjątkiem momentu intubacji, ani środków przeciwbólowych/znieczulających nadtwardówkowo/podpajęczynówkowo. Dwóch pacjentów z powodu bólu otrzymało morfinę. U jednego z pacjentów wystąpiły dwa poważne działania niepożądane: niewydolność krążenia i zawał mięśnia serca. Zawał mięśnia serca, z powodu niepełnej rewaskularyzacji, doprowadził do zgonu w 13 dniu po odstawieniu wlewu leku badanego. Zawał mięśnia sercowego nie miał lub miał niewielki związek czasowy z deksmedetomidyną. W istocie niepełna rewaskularyzacja jest jednym z najczęstszych objawów niepożądanych po operacji CABG i niekiedy prowadzi do zgonu.

W czasie podawania deksmedetomidyny doszło do zmniejszenia zmienności ciśnienia krwi i częstości akcji serca, co oznacza stabilniejszą i bardziej przewidywalną hemodynamikę bez konieczności interwencji farmakologicznej w celu leczenia wysokiego ciśnienia krwi lub dużej częstości akcji serca, na przykład beta-blokerami, lub zwiększenia sedacji/działania przeciwlękowego benzodiazepinami lub propofolem. Podsumowując, uzyskano korzystną sedację, stabilność hemodynamiczną i łatwe wybudzanie w celu kontroli subiektywnego samopoczucia za pomocą jednego tylko środka farmaceutycznego - deksmedetomidyny.

Przykład pokazuje, że deksmedetomidyna jest idealnym środkiem do sedacji pacjenta w OIOM, zapewniającym wyjątkową jakość sedacji i komfort pacjenta.

P r zyk ł a d 2

Przeprowadzono podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie w celu oceny skuteczności, bezpieczeństwa możliwość dostosowania dawki deksmedetomidyny u chorych u chorych wentylowanych mechanicznie, wymagających sedacji w OIOM. Badanie przeprowadzono u chorych po operacji CABG, wymagających sedacji w OIOM. Do udziału w badaniu dobrano dwanaście osób dorosłych po operacji CABG, wymagających mechanicznej wentylacji w OIOM, spełniających kryteria włączenia do badania.

Kryteria włączenia były następujące. Pacjenci wymagający sedacji z powodu wentylacji mechanicznej przez co najmniej 8 godzin po zabiegu operacyjnym i następnie ciągłej sedacji przez 6 godzin po ekstubacji. Aby chorego uwzględnić w ocenie, musiał on być intubowany przez nie dłużej niż 24 godziny. Chorzy otrzymywali jedynie morfinę z powodu bólu i nie otrzymywali w czasie podawania leku badanego żadnego z następujących leków: środków uspokajających, innych niż midazolam, środków blokujących płytkę nerwowo-mięśniową, z wyjątkiem momentu intubacji, ani środków przeciwbólowych/znieczulających nadtwardówkowo/podpajęczynówkowo. Bezpieczeństwo oceniano poprzez monitorowanie objawów niepożądanych, serca, badania laboratoryjne, oznaki życia, saturację i odnotowywanie jednocześnie podawanych leków. Dwunastu pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej deksmedetomidynę lub placebo, przy czym „lek ratunkowy” do sedacji stanowił, w razie potrzeby, midazolam. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy deksmedetomidyny mieli otrzymać 10-minutową dawkę nasycającą 6,0 mg/kg/h i następnie wstępny wlew podtrzymujący. Prędkość wlewu nasycającego wynosiła 0,4 mg/kg/h. Prędkość wlewu podtrzymującego można było modyfikować, zmieniając ją co 0,1 mg/kg/h w celu uzyskania i podtrzymania poziomu w skali sedacji Ramsay'a 3 lub więcej. Zakres wlewu podtrzymującego utrzymywano pomiędzy 0,2 a 0,7 m g/kg/h. Podawanie deksmedetomidyny miało rozpoczynać się w ciągu godziny od przyjęcia na OIOM i trwać do 6 godzin po ekstubacji. Deksmedetomidynę stosowano w postaci chlorku (100 mg/ml, zasada) w roztworze 0,9% chlorku sodowego, i podawano ją stosując standardową pompę strzykawkową i zestawy do poPL 192 517 B1 dawania iv. Placebo stanowił roztwór 0,9% chlorku sodowego podawany wten sam sposób, co deksmedetomidyną.

Sześciu pacjentów leczonych deksmedetomidyną pozostało na odpowiednim poziomie sedacji inie wymagali oni podawania midazolamu. Przeciwnie, pięciu spośród sześciu chorych otrzymujących placebo wymagało podania midazolamu wcelu uzyskania wystarczającego poziomu sedacji (wynik skali sedacji Ramsay'a >3); całkowita średnia ilość midazolamu w mg/kg/h ± SEM = 0,018 ± 0,005). Różnica pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi w średniej całkowitej dawce podanego wczasie badania midazolamu była statystycznie znamienna (p=0,010). Całkowity poziom sedacji był wobu grupach porównywalny, lecz podawanie deksmedetomidyny spowodowało uzyskanie stabilnego wynikuwskali sedacji Ramsay'a, cechującego się minimalną zmiennością w czasie, w porównaniu z przerywaną sedacją (wynik skali sedacji Ramsay'a >3) ipobudzeniem (wynik skali sedacji Ramsay'a 1) u chorych otrzymujących placebo.

Deksmedetomidyna wykazywała również właściwości przeciwbólowe u tej populacji pacjentów, jak wskazuje całkowita dawka morfiny podanej wczasie trwania badania. Podawania morfiny wymagał jeden z sześciu pacjentów otrzymujących deksmetomidynę wporównaniu zpięcioma z sześciu pacjentów otrzymujących placebo. Różnica między grupami terapeutycznymi wśredniej całkowitej dawce morfiny była statystycznie znamienna (p = 0,040).

Podsumowując, pacjenci leczeni deksmedetomidyną wymagali znamiennie mniej midazolamu do sedacji imorfiny zpowodu bólu, niż pacjenci otrzymujący placebo. Poziom sedacji u pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę był stabilniejszy, niż u pacjentów otrzymujących placebo i midazolam. Deksmedetomidyna była bezpieczna idobrze tolerowana inie powodowała widocznej klinicznie depresji oddechowej po zaprzestaniu wentylacji wspomaganej.

Przykład 3

Przeprowadzono dwa wieloośrodkowe badania kliniczne fazy IIIdeksmedetomidyny (Badanie 1 iBadanie 2) sedacji wOIOM wEuropie iKanadzie. Każde badanie składało się zdwóch części, to znaczy części otwartej (część I) i części podwójnie ślepej, randomizowanej, kontrolowanej placebo (część II). Celem badań była ocena zmniejszenia wymagań odnośnie sedacji w OIOM (mierzonej zapotrzebowaniem nainneśrodki uspokajające/przeciwbólowe) u pacjentówotrzymującychdeksmedetomidynę. W jednym zbadań (Badanie 1) oceniano zastosowanie propofolu imorfiny, odpowiednio, do sedacji idziałania przeciwbólowego, awdrugim badaniu midazolamimorfinę (Badanie 2). W badaniu 1 uczestniczyłowsumie 493 pacjentów,awbadaniu 2 -438.

W części I badań pacjentom podawano dawkę nasycającą 6,0 mg/kg/h deksmedetomidyny przez czas 10 minut i następnie początkowy wlew podtrzymujący 0,4 mg/kg/h. W czasie części II badania pacjentów losowo przydzielano do otrzymywania placebo (0,9% roztwór chlorku sodowego) lub deksmedetomidyny. Deksmedetomidynę stosowano w postaci chlorku (100 mg/ml, zasada) w0,9% roztworze chlorku sodowego, i podawano ją stosując standardową pompę strzykawkową i zestawy do podawania iv. Protokół podawania deksmedetomidyny był taki sam, jak w części L badania. W obu częściach badania po pierwszym wlewie podtrzymującym, prędkość wlewu można było dostosowywać zmieniając ją co 0,1 mg/kg/h lub więcej. Prędkość wlewu wczasie intubacji miała być utrzymywana w zakresie od 0,2 do 0,7 mg/kg/hwcelu uzyskaniaipodtrzymania poziomuwskali sedacji Ramsay'a 3 lub więcej. Po ekstubacji prędkość wlewu miała być modyfikowana tak, aby uzyskać poziomuwskali sedacji Ramsay'a 2 lub więcej.

W czasie 10-minutowej dawki nasycającej należało unikać dodatkowych leków, można było jednak wrazie potrzeby podawać propofol (bolus 0,2 mg/kg) wbadaniu 1 imidazolam (bolus 1 mg) wbadaniu 2. W czasie wlewu deksmedetomidyny leki „ratunkowe”ograniczone były do propofolu (bolusy iv 0,2 mg/kg)wbadaniu 1 imidazolamu (bolusy iv 0,2 mg/kg)wbadaniu 2 dla sedacji imorfiny wprzypadku bólu (bolusy iv 2 mg). Po ekstubacji do zwalczania bólu dopuszczano zastosowanie paracetamolu według wskazań klinicznych. Propofol i midazolam mogły być podawane jedynie po zwiększeniu prędkości wlewu deksmedetomidyny. Podawanie deksmedetomidyny wczęściach I iII miało rozpocząć sięwciągu 1 godziny od przyjęcia na OIOMibyć kontynuowane przez 6 godzin po ekstubacji do maksimum 24 godzin wsumie wlewu leku badanego. Pacjentów obserwowano ioceniano przez dodatkowe 24 godziny po odstawieniu deksmedetomidyny.

Wnioski zbadań 1 i 2 były następujące. Pacjenci leczeni deksmedetomidyną wymagali znamiennie mniej propofolu (badanie 1) lub midazolamu (badanie 2) dla sedacjiimorfiny dla opanowania bólu, niż pacjenci otrzymujący placebo. Poziom sedacji dla pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę osiągano szybciej niż dla pacjentów otrzymujących placebo i propofol lub midazolam. Deksme8

PL 192 517 B1 detomidyna była bezpieczna i dobrze tolerowana: objawy niepożądane i zmiany w parametrach laboratoryjnych w tych badaniach były oczekiwane w populacji pacjentów po zabiegu chirurgicznym.

W czasie badania 1, części I, zmarło trzech pacjentów leczonych deksmedetomidyną, a w czasie badania 1, części II, trzech pacjentów leczonych deksmedetomidyną i jeden pacjent otrzymujący placebo. Żadnego ztych objawów niepożądanych prowadzących do zgonu nie uznano jednak za związany z podawaniem deksmedetomidyny. W częściach I i II badania 2 nie doszło do zgonów wśród pacjentów leczonych deksmedetomidyną, zmarło natomiast pięciu chorych otrzymujących placebo. Deksmedetomidyna powodowała zmiany skurczowego ciśnienia krwi, rozkurczowego ciśnienia krwi i częstości akcji serca, zgodne ze znanym działaniem farmakologicznym agonistów a2. Ponadto deksmedetomidyna nie powodowała klinicznie widocznej depresji oddechowej po zaprzestaniu wentylacji wspomaganej. Poniższe 16 przypadków pochodzi z wyżej opisanej części II badań 1i2. Przypadki te wskazują, że deksmedetomidyna ma właściwości przeciwbólowe i zapewnia skuteczną sedację i działanie przeciwlękowe, przy czym pacjenci pozostają zorientowani i w kontakcie.

1. 86-letnia pacjentka poddana resekcji brzusznej z powodu nowotworu jelita grubego. Zabieg wykonano w znieczuleniu krótkodziałającym (remifentanil). Pacjentka była niepaląca, w wywiadzie bez chorób z zakresu układu krążenia poza podwyższonym ciśnieniem krwi. Przy przybyciu do OIOM wymagała po dwie dawki morfiny i midazolamu. Deksmedetomidynę włączono w dawce nasycającej 6 m g/kg/h przez 10 minut i utrzymywano z prędkością 0,4 m g/kg/h przez 30 minut, po czym podawano średnią dawkę 0,5 mg/kg/h. Wynik skali sedacji Ramsay'a u pacjentki wynosił 6 w czasie pierwszej godziny, następnie spadł do 3 i potem do 2. W czasie otrzymywania deksmedetomidyny chora wymagała zaledwie jednej dawki morfiny 5 minut przed ekstubacją. Ekstubację przeprowadzono bez powikłań po 6,5 godzinie.

2. 66-letni pacjent po lobektomii płuca prawego. Pacjent uprzednio palił dużo papierosów (trzy paczki dziennie), ale przestał palić 10 lat wcześniej. W wywiadzie codzienne spożywanie alkoholu, ciężka niewydolność oddechowa i niewydolność krążenia. Przy przyjęciu do OIOM podano mu dawkę nasycającą deksmedetomidyny 6 mg/kg/h przez 10 minut i następnie podawano wlew z prędkością 0,2-0,7 mg/kg/h (ilość modyfikowana do uzyskania pożądanego poziomu sedacji) przez 12 godzin. Dwie godziny po rozpoczęciu wlewu u pacjenta wystąpiło niedociśnienie (ciśnienie tętnicze 70/40 mm Hg, co ustąpiło po wlewie krystaloidu bez konieczności podawania leków wazopresyjnych. Pacjent podjął samodzielne oddychanie 6 godzin po zabiegu chirurgicznym i ekstubowano go po 6 godzinach i15 minutach od zabiegu. W czasie 12-godzinnego wlewu deksmedetomidyny chory nie wymagał morfiny ani innych leków przeciwbólowych. Wymagał podania morfiny z powodu bólu po zakończeniu wlewu.

3. 68-letni pacjent przyjęty do OIOM po zabiegu wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych z powodu choroby trzech naczyń. W wywiadzie cukrzyca nieinsulinozależna, migotanie przedsionków i zawał mięśnia serca. Chory niepalący, pijący kieliszek wina dziennie. Deksmedetomidynę podano w dawce nasycającej 6 m g/kg/h przez 10 minut i następnie podawano dawkę podtrzymującą 0,2-0,3 mg/kg/h. Pacjent nie wymagał podawania midazolamu ani morfiny w czasie otrzymywania deksmedetomidyny. Wynik skali sedacji Ramsay'a wynosił u niego 6 w czasie pierwszej godziny (wynik wyjściowy, to znaczy pacjent w pełnym znieczuleniu ogólnym po zabiegu), następnie spadł do 4i następnie osiągnął 3. W godzinę po zabiegu wystąpił przejściowy wzrost ciśnienia krwi. Pacjenta ekstubowano po około 6 godzinach i doszło do ponownego wzrostu ciśnienia krwi po odstawieniu wlewu z deksmedetomidyny.

4. 55-letni pacjent z nadużywaniem alkoholu w wywiadzie został poddany operacji z powodu raka głowy i szyi. Po przybyciu chorego do OIOM rozpoczęto wlew deksmedetomidyny (0,5-0,7 mg/kg/h). W czasie trwania wlewu chory stabilny hemodynamicznie, nie wykazywał objawów odstawienia. Wymagał podania jedynie 2 mg morfiny i 2 mg midazolamu bezpośrednio po ekstubacji.

5. 47-letni pacjent, w wywiadzie spożywanie znacznych ilości alkoholu, został poddany usunięciu nowotworu krtani i rekonstrukcji płatem jelita czczego. Zabieg operacyjny trwał 10 godzin, wtym czasie pacjent stracił 3000 ml krwi i wymagał przetoczenia sześciu jednostek krwi. W OIOM podano deksmedetomidynę w dawce nasycającej 6 mg/kg/h przez 10 minut i następnie podawano dawkę podtrzymującą 0,4 mg/kg/h przez 35 minut, 0,6 mg/kg/h przez 20 minut i następnie 0,7 mg/kg/h przez pozostały czas wlewu. Pacjent pozostawał spokojny i współpracujący w czasie otrzymywania deksmedetomidyny, a wynik skali sedacji Ramsay'a łatwo utrzymywano pomiędzy 2i3. Otrzymał 2 mg midazolamu 46 minut i ponownie w66 minut po rozpoczęciu wlewu deksmedetomidyny. Biorąc pod uwagę rodzaj zabiegu i wywiad w kierunku spożywania alkoholu, początkowe pooperacyjne zapotrzebowania

PL 192 517 B1 na morfinę było umiarkowane (24 mg). Konieczne było jednak zwiększenie dawki morfiny do 76 mg po zakończeniu wlewu deksmedetomidyny.

6. 35-letni pacjent, upijający się, po obustronnym urazie płuc, ze złamaniami kilku żeber i rozległym złamaniem miednicy po wypadku komunikacyjnym. W czasie 6-godzinnej operacji naprawczej miednicy poddano go znieczuleniu ogólnemu, które przebiegło bez powikłań. Utrata krwi wynosiła 400 ml, co wymagało przetoczenia sześciu jednostek krwi z zastosowaniem urządzenia do oszczędzania komórek. Pacjent otrzymał w czasie zabiegu 70 mg morfiny. W OIOM podano deksmedetomidynę w dawce nasycającej 6 mg/kg/h przez 10 minut. Wlew podtrzymujący rozpoczęto z prędkością 0,4 mg/kg/h i zwiększono go do 0,7 mg/kg/h przez pierwsze 3 godziny. Wynik pacjenta w skali sedacji Ramsay'a utrzymywał się na poziomie około 4. Był spokojny, bez dolegliwości, i nie wymagał podawania midazolamu ani morfiny. Po 6 godzinach pacjent nadawał się do ekstubacji. Ponieważ jednak miało to miejsce o drugiej w nocy, zadecydowano o kontynuowaniu wentylacji mechanicznej do następnego rana. Dawka deksmedetomidyny wahała się od 0,3 do 0,5 mg/kg/h przez ostatnie około 160 minut wlewu. Pacjent był przytomny, zdolny do wyrażania na piśmie życzenia usunięcia rurki dotchawiczej. Po osiągnięciu maksymalnej dopuszczalnej przez protokół dawki deksmedetomidyny, kiedy pacjent pozostawał pobudzony i domagał się usunięcia rurki, podano midazolam w dawce całkowitej 16 mg. Mimo pobudzenia chory nie odczuwał bólu i nie wymagał podawania morfiny w czasie wlewu deksmedetomidyny. Po esktubacji i zaprzestaniu podawania deksmedetomidyny we wlewie chory wymagał podania 4 mg morfiny przed opuszczeniem OIOM i niemal 50 mg morfiny w czasie pierwszych kilku godzin po powrocie na swój oddział. To zapotrzebowanie na większą ilość środków przeciwbólowych uznano za fizjologiczną reakcję na ból, nie zaś za efekt „odbicia”.

7. 60-letni alkoholik (35 jednostek tygodniowo; stłuszczenie wątroby wUSG) po operacji naprawczej z powodu tętniaka aorty brzusznej. W wywiadzie palenie tytoniu od 40 lat, nadciśnienie tętnicze, dusznica bolesna i zwłóknienie płuc. Zabieg był technicznie trudny i trwał 3 godziny. Utrata krwi wynosiła 3100 ml, przetoczono 6 jednostek krwi. W czasie zabiegu podano morfinę 930 mg). Pacjent po przyjęciu do OIOM był hemodynamicznie stabilny. Rozpoczęto podawanie deksmedetomidyny w dawce nasycającej 6 m g/kg/h przez 10 minut i następnie w dawce podtrzymującej 0,4 m g/kg, którą zwiększono do 0,7 mg/kg/h w drugiej godzinie. Wynik w skali sedacji Ramsay'a wynosił około 4. W czasie pierwszych 6 godzin pobytu pacjenta wOIOM zapotrzebowanie na morfinę ulegało znacznym wahaniom. Pacjent był przytomny, zorientowany i zdolny do zgłoszenia odczuwania znacznego bólu. Po około 7 godzinach przy dawce deksmedetomidyny 0,5 mg/kg/h stwierdzono, że cały przeszczep ulega oddzieleniu, a jego dno rozpada się i oddziela od tylnej ściany jamy brzusznej. Zapotrzebowanie na morfinę zwiększało się z powodu trwającego krwawienia. Zastosowanie wyższej prędkości wlewu deksmedetomidyny było ograniczone obecnością niestabilności hemodynamicznej jako konsekwencji krwawienia. Pacjenta ponownie poddano operacji. Zdolność pacjenta do zgłoszenia silnego bólu w czasie otrzymywania deksmedetomidyny umożliwiła dokonanie na czas interwencji chirurgicznej.

8. Pacjent po usunięciu odbytnicy i wyłonieniu sztucznego odbytu. Do indukcji znieczulenia zastosowano propofol, a do podtrzymania mieszaninę tlen/tlenek azotu/izofluran. Ponadto tuż po indukcji rozpoczęto podawanie remifentanilu i kontynuowano je do przybycia chorego do OIOM. W momencie przyjęcia do OIOM pacjent był przytomny, lecz pobudzony i niespokojny - wynik w skali sedacji Ramsay'a 1. W ciągu kilku minut od przyjęcia odstawiono propofol i remifentanil. Dla opanowania pobudzenia pacjenta konieczne było kilkakrotne podanie bolusu 10 mg propofolu. Dawkę nasycającą deksmedetomidyny (0,4 mg/kg/h) podano wraz z 20 mg propofolu około 25 minut po przybyciu do OIOM i następnie podawano wlewy deksmedetomidyny 0,7 m g/kg/h i propofolu 4 mg/kg/h. W czasie pierwszych 20 minut wlewu deksmedetomidyny konieczne było podanie powtarzanych dawek 2 mg morfiny. Wynik pacjenta w skali sedacji Ramsay'a zwiększał się aż do nadmiernej sedacji i wyniku 6. Około 2 godziny po przyjęciu do OIOM wlew propofolu zmniejszono do 2 mg/kg/h i następnie do 2 mg/kg/h. Po 3 godzinach zaprzestano podawania propofolu, a wlew deksmedetomidyny zmniejszono do 0,2 mg/kg/h. Nie było konieczne podawanie dodatkowych dawek propofolu ani morfiny. Przypadek ten ilustruje znaczenie podawania deksmedetomidyny, zanim środki przeciwbólowe podane przed przybyciem do OIOM stracą działanie. Jest to szczególnie istotne w przypadku środków o bardzo krótkim czasie półtrwania, takich jak remifentanil. Doświadczenie ze stosowaniem remifentanilu w czasie zabiegu operacyjnego wykazało, że w związku z bardzo nagłym końcem działania wcześnie dochodzi do odczuwania bólu pooperacyjnego, co zwiększa zapotrzebowanie na znieczulenie pooperacyjne.

PL 192 517 B1

9. 60-letni pacjent z rakiem nerek został poddany 3-godzinnej radykalnej nefrektomii, która przebiegła bez powikłań. W wywiadzie bez innych istotnych obciążeń. W czasie zabiegu otrzymywał zrównoważone znieczulenie. Po operacji chory czuł się dobrze, nie miał trudności z oddychaniem i został wypisany z OIOM następnego dnia. W czasie otrzymywania deksmedetomidyny jego wynik w skali sedacji Ramsay'a wynosił 3. Nie występowały u niego istotne nieprawidłowości wymiany gazowej, a PaCO2 było stałe w czasie wentylacji mechanicznej, wspomaganego spontanicznego oddychania, ekstubacji i samodzielnego oddychania. Wzorzec oddychania pacjenta pozostawał w zasadzie niezmieniony w okresie bezpośrednio po operacji, przy wspomaganym oddechu spontanicznym i po ekstubacji. Doświadczenie z tym pacjentem ilustruje brak depresyjnego wpływu deksmedetomidyny na oddychanie.

10. 58-letnią pacjentkę poddano planowej operacji wszczepienia dwóch pomostów aortalnowieńcowych. W wywiadzie wysokie ciśnienie krwi, dusznica bolesna i cukrzyca typu II. W czasie za20 biegu otrzymywała sufentanil, midazolam, pankuronium i propofol. Przyjęta do OIOM o 19²⁰, otrzymała bolus 1 mg/kg deksmedetomidyny w czasie 10 minut i następnie wlew 0,4-0,7 mg/kg/h. Ekstubacji dokonano o 7⁵⁰ następnego rana i podawano deksmedetomidynę do 13⁴⁰. Przebieg pooperacyjny bez powikłań. W czasie otrzymywania deksmedetomidyny i intubacji wynik w skali sedacji Ramsay'a 4. Pacjentka była spokojna, łatwo się wybudzała, była zorientowana. Nie była przestraszona otoczeniem (hałas, personel, urządzenia monitorujące). Po ekstubacji wlew deksmedetomidyny stopniowo zmniejszono do 0,3 mg/kg/h; wynik w skali sedacji Ramsay'a oscylował między 2 a 3. Chora pozostawała spokojna, współpracująca i nie miała depresji oddechowej. Nie wymagała podawania dodatkowych środków uspokajających i tylko małych ilości środków przeciwbólowych w czasie wlewu deksmedetomidyny. Po przerwaniu wlewu deksmedetomidyny chora stała się niespokojna, źle się czuła i dużo mówiła. Jej profil lęku różnił się wyraźnie w czasie wlewu leku i poza wlewem leku. Pytana, nie podawała niepamięci okresu pobytu w OIOM, nie miała jednak związanych z tym pobytem nieprzyjemnych, stresujących wspomnień.

11. 54-letni pacjent poddany operacji wszczepienia czterech pomostów aortalno-wieńcowych. W wywiadzie nadużywanie alkoholu przez 35 lat, jednak w czasie 6 tygodni przed zabiegiem ograniczył spożycie alkoholu. Mimo, że alkoholicy zwykle wykazują podwyższony poziom lęku i pobudzenia w OIOM, przebieg pooperacyjny u tego pacjenta był doskonały na deksmedetomidynie. Pozostawał spokojny, jednak zorientowany. Wlew deksmedetomidyny utrzymywano na poziomie między 0,3 a 0,7 m g/kg/h i nie były potrzebne dodatkowe środki uspokajające. Chorego ekstubowano wieczorem w dniu zabiegu, wlew deksmedetomidyny kontynuowano jednak do następnego rana. Pytany, mówił, że jest bardzo zadowolony ze swego pobytu w OIOM.

12. 49-letnia pacjentka po operacji wymiany zastawki aortalnej metodą Rossa. Pacjentka dowiedziała się o swojej chorobie serca dopiero tydzień przed operacją, nie była psychologicznie przygotowana do operacji i przed operacją wykazywała znacznego stopnia lęk. Po przybyciu do OIOM otrzymała bolus z deksmedetomidyny 1,4 mg/kg w czasie 10 minut i następnie wlew z deksmedetomidyny w ilości 0,2-0,5 mg/kg/h. Ekstubowano ją wieczorem w dniu zabiegu i podawanie deksmedetomidyny kontynuowano do następnego rana. W przebiegu pooperacyjnym pacjentka była spokojna, bez strachu i obawy, dobrze zorientowana, chociaż z krótkotrwałą niepamięcią. Przebieg pooperacyjny był dobry i chora dobrze oceniała pobyt w OIOM.

13. 51-letni pacjent z nadciśnieniem tętniczym i kamicą nerkową z „nieczynną” lewą nerką. Przyjęty do nefrektomii. Choroby współistniejące: przepuklina roztworu przełykowego, wrzód żołądka, uchyłkowatość jelit, stłuszczenie wątroby. Poza tym w badaniu przedmiotowym bez odchyleń. Przebieg operacji i znieczulenia bez powikłań; do OIOM przybył w stanie ocenionym w skali sedacji Ramsay'a na 4. Łatwo osiągnięto pożądany poziom sedacji poprzez niewielką zmianę dawki deksmedetomidyny we wlewie, jak to przedstawiono na fig. 2. Pacjenta łatwo było wybudzić i był w stanie zgłosić swoje potrzeby personelowi. Mimo obecności rurki dotchawiczej chory pozostawał spokojny, i w braku bodźców zewnętrznych spał. Pacjenta ekstubowano 6 godzin po przyjęciu do OIOM. Mimo częstej oceny bólu i wielokrotnej możliwości poproszenia o dodatkowe leki przeciwbólowe chory tylko jeden raz poprosił o dawkę (2 mg) siarczanu morfiny, po 6 godzinach trwania badania. Przebieg pooperacyjny bez powikłań z wyjątkiem jednego epizodu umiarkowanego niedociśnienia 14 godzin po rozpoczęciu podawania deksmedetomidyny i prawie 3 godziny po odstawieniu wlewu z deksmedetomidyny. Pacjent zareagował na wlew krystaloidu i epizod lekarz przypisał wpływowi morfiny i być może niewielkiemu niedoborowi objętości krwi krążącej. Po badaniu jedyną skargą chorego był ból w ranie pooperacyjnej. Pytany chory stwierdził, że mimo że obecność rurki dotchawiczej była niewygodna,

PL 192 517 B1 gdyby miał ponownie przebywać w oddziale życzyłby sobie otrzymywać ten sam lek uspokajający, co w czasie obecnej hospitalizacji.

14. 42-letni pacjent po wszczepieniu pomostów aortalno-wieńcowych przybył z wynikiem w skali sedacji Ramsay'a 5 (śpiący, leniwa reakcja na lekkie uderzenie w gładziznę czołową lub głośne bodźce słuchowe). Podano dawkę nasycającą deksmedetomidyny 6 mg/kg/h i następnie wlew podtrzymujący w dawce 0,4 mg/kg/h. Przez pierwsze pół godziny wynik w skali sedacji Ramsay'a wynosił 6 (śpiący, bez reakcji). Wlew jednak szybko i łatwo zmodyfikowano, uzyskując wynik 2 (chory współpracujący, zorientowany, spokojny) lub wynik 3 (pacjent spełnia polecenia) przez pozostały czas jego pobytu w OIOM. Nie obserwowano objawów niestabilności hemodynamicznej i nie wymagał podawania opiatów. Chorego ekstubowano około 6 godzin i pozostały czas pobytu wOIOM przebiegł bez powikłań. Po ekstubacji u chorego wystąpił umiarkowany ból, który opanowano łatwo jednokrotnym wstrzyknięciem 2 mg morfiny.

15. 58-letni chory po wymianie zastawki z powodu stenozy aortalnej. W OIOM otrzymał wlew deksmedetomidyny w dawce dostosowanej tak, aby uzyskać wynik w skali sedacji Ramsay'a około 3. Chory był zorientowany i współpracujący. W pewnym momencie zwiększono prędkość wlewu, ponieważ pacjent zaczął odczuwać ból. Co istotne, chory był w stanie zgłosić potrzebę złagodzenia bólu, i zmiana dawki szybko poprawiła jego samopoczucie.

16. 62-letni pacjent z niewydolnością krążenia klasy III według New York Heart Association (NYHA) zfalą zwrotną aortalną, przerostem lewej komory i rozszerzeniem aorty wstępującej. Występowało u niego również nadciśnienie tętnicze i dusznica wysiłkowa (klasa II według klasyfikacji kanadyjskiej), przy czym arteriogram wieńcowy był prawidłowy. Pacjenta poddano zabiegowi w normotermicznym krążeniu pozaustrojowym, wykonując wymianę zastawki aortalnej i operację sposobem Bentalla. Bez powikłań odłączono go od pompy i nie otrzymywał po operacji środków inotropowych. Przebieg w OIOM był bez powikłań. Profil hemodynamiczny był gładki, bez niedociśnienia i epizodów bradykardii. Mimo że u pacjenta wystąpił wzrost ciśnienia krwi po odstawieniu deksmedetomidyny, należy zauważyć, że włączono go do badania z rozpoznanym nadciśnieniem.

Powyżej opisane przypadki ilustrują korzyści sedacji deksmedetomidynowej u krytycznie chorych pacjentów. Poddani odpowiedniej sedacji pacjenci byli zorientowani, stabilni fizjologicznie iodczuwali minimalny ból, dyskomfort ilęk. Obecnie praktykuje się odstawianie leków uspokajających w czasie odłączania od respiratora ipo ekstubacji wcelu uniknięcia depresji oddechowej. Taka praktyka nie jest konieczna w przypadku deksmedetomidyny. Co więcej, deksmedetomidyna ułatwia poddawanie się przez chorych interwencjom terapeutycznym (na przykład uruchamianie lub gimnastyka oddechowa) poprzez zniesienie strachu przed bólem. Jest to korzystny zespół kierunków działania jednego leku.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie deksmedetomidyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do sedacji w oddziale intensywnej opieki medycznej.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że deksmedetomidyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól jest w zasadzie jedynym środkiem czynnym.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że deksmedetomidyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól jest jedynym środkiem czynnym.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że deksmedetomidynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól podaje się w takiej ilości, aby osiągnąć stężenie w osoczu wynoszące 0,1-2 ng/ml.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że deksmedetomidynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól podaje się dożylnie.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że podaje się dawkę nasycającą i dawkę podtrzymującą deksmedetomidyny.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że dawkę nasycającą i dawkę podtrzymującą podaje się człowiekowi.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że dawka nasycająca deksmedetomidyny wynosi 0,2-2 mg/kg.

PL 192 517 B1
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że dawkę nasycającą podaje się przez około 10 minut.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że dawka nasycająca deksmedetomidyny wynosi 1 mg/kg.
11. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że dawka podtrzymująca deksmedetomidyny wynosi 0,1-2 mg/kg/h.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że dawka podtrzymującą deksmedetomidyny wynosi 0,2-0,7 mg/kg/h.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że dawka podtrzymująca deksmedetomidyny wynosi 0,4-0,7 mg/kg/h.