CZ20003484A3 - Léčivo pro sedaci na jednotce intenzivní péče - Google Patents
Léčivo pro sedaci na jednotce intenzivní péče Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003484A3 CZ20003484A3 CZ20003484A CZ20003484A CZ20003484A3 CZ 20003484 A3 CZ20003484 A3 CZ 20003484A3 CZ 20003484 A CZ20003484 A CZ 20003484A CZ 20003484 A CZ20003484 A CZ 20003484A CZ 20003484 A3 CZ20003484 A3 CZ 20003484A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dexmedetomidine
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- patient
- use according
- Prior art date
Links
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 21
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 claims abstract description 170
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 claims abstract 51
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 claims description 80
- 230000036280 sedation Effects 0.000 claims description 80
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- CUHVIMMYOGQXCV-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CNC=N1 CUHVIMMYOGQXCV-NSHDSACASA-N 0.000 description 120
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 58
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 55
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 29
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 27
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 26
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 23
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 19
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 19
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 14
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 14
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 9
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 8
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 8
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 8
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 6
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 4
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N detomidine Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2[N]C=NC=2)=C1C JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001894 detomidine Drugs 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010034246 Pelvic fractures Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 208000011316 hemodynamic instability Diseases 0.000 description 2
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 2
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001739 rebound effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010002915 Aortic valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010071238 Binge Drinking Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013558 Diverticulum gastric Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000034991 Hiatal Hernia Diseases 0.000 description 1
- 206010020028 Hiatus hernia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000027790 Rib fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000002129 Stomach Diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002064 aortic valve insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- CUHVIMMYOGQXCV-LLVKDONJSA-N levomedetomidine Chemical compound C1([C@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CNC=N1 CUHVIMMYOGQXCV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000897 loss of orientation Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- CUHVIMMYOGQXCV-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CNC=N1 CUHVIMMYOGQXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000014981 mild hypotension Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000978 myorelaxation Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Léčivo pro sedaci na jednotce intenzivní péče
Oblast techniky
Vynález se týká použití dexmedetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro sedaci na jednotce intenzivní péče (JIP). Kromě vlastní sedace pacienta na JIP slovo sedace zahrnuje také léčení stavů, které narušují pacientův komfort, jako je bolest a úzkost. Pod pojmem jednotka intenzivní péče se rozumí jakékoliv uspořádání poskytující intenzivní péči. Vynález se tedy týká způsobu sedace pacientů na JIP podáváním dexmedetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli. Vynález se zejména týká způsobu sedace pacientů na JIP podáváním dexmetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, při němž je dexmedetomidin v podstatě jediným účinným činidlem nebo jediným účinným činidlem podávaným pro tento účel. Dále se vynález týká použití dexmedetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro sedaci na jednotce intenzivní péče.
Dosavadní stav techniky
Pacienti zotavující se po příhodě kritického onemocnění uvedli faktory, které je podle jejich názoru nejvíce zatěžovaly při pobytu na JIP (Gibbons, C. R. et al., Clin. Intensive Care 4 (1993), 222 až 225). Nejčastější nepříjemnou vzpomínkou je úzkost, bolest, únava, slabost, žízeň, přítomnost různých katétrů a doprovodné procedury, jako je fyzioterapie. Cílem sedace na JIP je zajištění, aby se pacient cítil pohodlně a uvolněně a aby snášel nepříjemné procedury, jako je zavedení iv-cévek nebo jiných katétrů, ale bylo ho stále možno přivést do bdělého stavu.
V současné době neexistuje žádný universálně přijatý režim sedace pro pacienty s kritickým onemocněním. Tito pacienti tedy během pobytu na JIP dostávají různá léčiva, často různá léčiva souběžně. Nejobvykleji používaná činidla se podávají za účelem dosažení pacientova komfortu. Různá léčiva se podávají, aby se při nepříjemných procedurách dosáhlo anxiolýzy (benzodiazepiny), amnezie (benzodiazepiny), analgesie (opioidy), antideprese (antidepresiva/benzodiazepiny), myorelaxace, spánku (barbituráty, benzodiazepiny, propofol) a anestezie (propofol, barbituráty, těkavá anestetika). Tato činidla se v souvislosti se sedací na JIP souhrnně označují jako sedativa, ačkoliv sedace také zahrnuje léčení stavů, které narušují pacientův komfort, jako je bolest a úzkost, a řada z výše uvedených léčiv mimo kontext se sedací na JIP považována za sedativa není.
V současnosti dostupná sedativní činidla jsou spojena s takovými nežádoucími účinky jako je prolongovaná sedace nebo nadměrná sedace (propofol a zvláště špatné metabolizéry typu midazolamu), prodloužené odvykání (midazolam), respirační deprese (benzodiazepiny, propofol a opioidy), hypotenze (bolus propofolu), bradykardie, ileus nebo snížená gastrointestinální motilita (opioidy), imunosuprese (těkavá anestetika a oxid dusný), poškození funkce ledvin, hepatotoxicita (barbituráty), tolerance (midazolam, propofol), hyperlipidemie (propofol), vzrůst infekcí (propofol), ztráta orientace a kooperace (midazolam, opioidy a propofol) a potenciální abusus (midazolam, opioidy a propofol).
Nádavkem k nežádoucím účinkům jednotlivých sedativ, může ke škodlivým účinkům docházet při kombinacích těchto činidel (polymedikaci). Činidla například mohou působit synergicky, což nelze předvídat; jejich toxicita může být aditivní; a farmakokinetika každého z činidel se může změnit nepředvídatelným způsobem. Kromě toho s použitím více než • · jednoho činidla roste pravděpodobnost výskytu alergických reakcí. Nežádoucí účinky mohou také vyžadovat použití dalších činidel pro jejich léčení, a tato přídavná činidla sama o sobě rovněž mohou mít škodlivé účinky.
Přednostní hladina sedace u pacientů s kritickým onemocněním se v posledních několika letech pozoruhodně změnila. Většina lékařů intenzivní péče na JIP dává přednost tomu, aby pacienti spali, ale byli snadno probuditelní, a hladina sedace se nyní přizpůsobuje potřebám jednotlivého pacienta. Myorelaxantů se během intenzivní péče používá zřídka. Protože je u této vysoce ohrožené populace pacientů také potřebná kardiovaskulární stabilita, je pro odpovídající hemodynamickou kontrolu třeba často používat hemodynamicky aktivních činidel navzdory dostatečné sedací.
Agonisté a2-adrenoceptoru jsou vzhledem ke svým sympatolytickým, sedativním, anestetickým a hemodynamicky stabilizujícím účinkům v současné době hodnoceny v obecné anestetické praxi. Tryba et al. diskutuje užitečnost a2-agonistů v situacích, kdy jsou na JIP ošetřováni pacienti s abstinenčními symptomy (Tryba et al., Drugs 45 (3), 1993, 338 až 352). Jediným zmiňovaným a2~agonistou, kterého se použilo spolu s opioidy, benzodiazepiny, ketaminem a neuroleptiky, je klonidin. Tryba et al., soudí, že klonidin může být u pacientů s abstinenčními symptomy na JIP užitečný, ale pouze stručně zmiňuje použití klonidinu pro sedací na JIP. Kromě toho, Tryba et al., uvádějí klonidin pouze jako doplněk jiných sedativ pro sedací na JIP.
Podle Tryba et al. je použití klonidinu při sedací pacientů v kritickém stavu omezeno, vzhledem k jeho nepředvídatelným hemodynamickým účinkům, tj. bradykardii a hypotenzi, takže musí být titrován pro každého jednotlivého pacienta. 0 dlouhodobém léčení pacientů s kritickým onemoc······ · ·· ·· ··· ···· · « · • · ·· · · · · · něním klonidinem se uvádí, že je spojeno s takovými rebound efekty jako je tachykardie a hypertenze.
V současnosti se a2-agonistů samotných při sedací na JIP nepoužívá. Obvykle se jich nepoužívá dokonce ani spolu s jinými sedativními činidly. Pro použití při sedací na JIP byl hodnocen pouze klonidin, a to pouze spolu s opioidy, benzodiazepiny, ketaminem a neuroleptiky. Podle nejlepšího vědomí přihlašovatelů podávání klonidinu jako v podstatě jediného účinného činidla nebo jediného účinného činidla za účelem sedace pacientů na JIP nebylo dosud popsáno.
Ideální sedativní činidlo pro pacienty s kritickým onemocněním by mělo umožnit sedací při snadno stanovitelných dávkách a snadnou probuditelnost spolu s hemodynamicky stabilizujícími účinky. Dále by mělo mít anxiolytické a analgetické účinky bez nausey, zvracení a třasu. Nemělo by vyvolávat respirační depresi. Přednostně by se ideální sedativní činidlo mělo při sedací na JIP používat samotné, což by umožnilo vyhnout se nebezpečím plynoucím z polymedikace.
Dexmedetomidin, či (+)-(S)-4-[l-(2,3-dimethylfenyl)ethyl]-lH-imidazol, odpovídá následujícímu vzorci
Dexmedetomidin je popsán v US patentu č. 4 910 214 jako agonista a2-receptoru pro obecnou sedaci/analgesii a léčení hypertenze nebo úzkosti. V US patentu č. 5 344 840
je diskutováno perioperativní použití dexmedetomidinu a v US patentu 5 091 402 jeho epidurální použití. V US patentu č.
304 569 je popsáno použití dexmedetomidinu při glaukomu a v US patentu 5 712 301 jeho použití pro prevenci neurodegenerace vyvolané konzumací ethanolu.
Medetomidin, což je racemická směs dexmedetomidinu a levomedetomidinu, je znám jako selektivní a účinný a2~ -agonista a byl popsán v US patentu č. 4 544 664 jako antihypertenzivní činidlo a v US patentu č. 4 670 455 jako veterinární sedativně analgetické činidlo.
V US patentech č. 4 544 664 a 4 910 214 jsou popsány parenterální, intravenosní a perorálni způsoby podávání. US patent č. 4 670 455 popisuje intramuskulární a intravenosní podávání. US patenty č. 5 124 157 a 5 217 718 popisují způsob a zařízení pro podávání dexmedetomidinu přes kůži.
V US patentu č. 5 712 301 se uvádí, že dexmedetomidin může být podáván transmukosálně.
Všechny výše uvedené dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Podstata vynálezu
Neočekávaně se zjistilo, že dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl jsou ideálním sedativním činidlem pro podávání pacientům na JIP za účelem dosažení jejich komfortu. Předmětem vynálezu tedy je způsob sedace pacientů na JIP, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje podávání dexmedetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli po dobu dostatečnou pro dosažení požadovaného terapeutického účinku.
• · · · ·· ·· 0·· 0 0 0 · 00 0
0000 00 00 000 0 0 • 0 0000 000 000 0 00 00 00 000
Je třeba poznamenat, že způsob sedace pacientů na JIP zahrnuje všechna potenciální použití dexmedetomidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli na JIP, jako jsou všechna použití odvozená od jeho aktivity jako a2-agonisty, například jako hypotensivního činidla, anxiolytika, analgetika, sedativa apod. Dále je třeba uvést, že pod pojmem jednotka intenzivní péče se rozumí jakékoliv uspořádání, které poskytuje intenzivní péči.
Další předměty a výhody tohoto vynálezu, jsou zčásti uvedeny v navazujícím popisu a zčásti budou zřejmé z popisu či je lze zjistit při provádění tohoto vynálezu.
Podle jednoho aspektu je předmětem vynálezu způsob sedace pacienta na JIP podáváním dexmedetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, při němž je dexmedetomidin v podstatě jediným nebo jediným účinným činidlem. Vynález je založen na zjištění, že pacientu na JIP je pro dosažení jeho sedace a komfortu třeba podávat v podstatě samotný dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl. Žádná další sedativní činidla nejsou potřebná.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu použití dexmedetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli při sedací na JIP.
Dalším předmětem vynálezu je použití dexmedetomi-. dinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro sedací na JIP.
Následuje podrobnější popis vynálezu, který má výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu, který je dán pouze patentovými nároky, v žádném ohledu neomezuje.
• · ·· ·· ·· • · · · · » · · · · • · · · · · · · « _ · ···· ·« ·· · · · · — / — · · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
Přehled obr, na výkrese
Na obr. je znázorněno dávkovači období z fáze III dexmedetomidinové studie popsané v příkladu 3, případ č.
13. Přerušovaná čára představuje fluktuaci Ramsayova sedačního skóre a plná čára znázorňuje nastavení dávky dexmedetomidinu. Ramsayova stupnice byla vyvinuta pro stanovení sedace u experimentálních subjektů. V tomto systému se hladina bdělosti hodnotí na stupnici 1 až 6 (Ramsayovo sedační skóre) na základě progresivního úbytku reaktivity na stimuly v rozmezí od stimulů sluchových až po velmi bolestivé.
Ramseyova stupnice
| Klinické skóre | Dosažená hladina sedace |
| 1 | Pacient je úzkostný, rozrušený nebo neklidný |
| 2 | Pacient spolupracuje, je orientovaný a klidný |
| 3 | Pacient reaguje na pokyny |
| 4 | Pacient spí, ale rychle reaguje na lehké poklepání na glabellu nebo hlasitý sluchový stimul |
| 5 | Pacient spí, pomalu reaguje na lehké poklepání na glabellu nebo hlasitý sluchový stimul |
| 6 | Pacient spí, žádná reakce. |
• ·· ·· * • 4 9 4 4
4 4
4444 4 4 4 4 449 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 9 4 4 4 9 4 4 4 4
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Přihlašovatelé překvapivě zjistili, že dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl je ideálním činidlem pro podávání pacientům na JIP za účelem dosažení jejich sedace a komfortu. Zejména se zjistilo, že dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl může být v podstatě jediným nebo jediným účinným činidlem podávaným pacientu na JIP za účelem sedace.
Způsob sedace pacientů na JIP zahrnuje všechna potenciální použití dexmedetomidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli na JIP, jako jsou všechna použití odvozená od jeho aktivity jako a2-agonisty, například jako hypotensivního činidla, anxiolytika, analgetika, sedativa apod.
Pod pojmem jednotka intenzivní péče se rozumí jakékoliv uspořádání, které poskytuje intenzivní péči. Do rozsahu pojmu pacient spadají jak lidé, tak zvířata. Ze zvířat jsou přednostními pacienty savci, zejména psi, kočky, koně nebo hovězí dobytek.
Kvalita sedace na JIP dosažená podáváním dexmedetomidinu je jedinečná. Pacienta utišeného dexmedetomidinem nebo jeho farmaceuticky vhodnou solí lze probudit, a je orientovaný, což usnadňuje jeho léčení. Pacienty je možno probudit, a jsou schopni odpovídat na otázky. Uvědomují si situaci, ale nejsou úzkostní a dobře snášejí endotracheální trubici. V případě, že je nutná nebo žádoucí hlubší hladina sedace, lze na ni pacienta snadno převést zvýšením dávky dexmedetomidinu. Dexmedetimidin nevykazuje škodlivé účinky, jaké jsou spojeny s jinými sedativními činidly, jako je respirační deprese, nausea, prodloužená sedace, ileus nebo snížená gastrointestinální motilita či imunosuprese. Nepřítomnost respirační deprese by měla umožnit používat dexme-
• ·· *· «· • ···· · · · • ♦ · · ·· · · ···· · · ·· · « · · • · · · · fcfc • ·· ·· «· · detomidinu také pro neventilované pacienty s kritickou nemocí, kteří potřebují sedací, anxiolýzu, analgezii a hemodynamickou stabilitu, avšak musí zůstat orientovaní a snadno probuditelní. Kromě toho se jedná o látku rozpustnou ve vodě, která tedy nezvyšuje lipidovou zátěž u dlouhodobě tlumených pacientů. Podáváním dexmedetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pacientu na JIP je možno dosáhnout předvídatelné farmakologické odpovědi.
Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl je možno podávat perorálně, transmukosálně, transdermálně, intravenosně nebo intramuskulárně. Odborníku v tomto oboru budou známy dávky a dávkovači formy vhodné pro způsob podle tohoto vynálezu. Přesné množství léčiva podávané podle tohoto vynálezu závisí na řadě faktorů, jako je celkový stav pacienta, stav, který má být léčen, požadovaná doba používání, způsob podávání, druh savce apod. Dávkové rozmezí dexmedetomidinu lze popsat jako cílové koncentrace v plasmě. Koncentrace v plasmě, o níž se přepokládá, že umožní sedací u populace pacientů na JIP kolísá v rozmezí 0,1 až 2 ng/ml v závislosti na požadované hladině sedace a celkovém stavu pacienta. Těchto koncentrací v plasmě je možno dosáhnout při intravenosním podávání za použití bolu a udržovat ji stálou infuzí. Například dávka pro bolus, kterým se dosáhne výše uvedené'koncentrace v plasmě u člověka, je v rozmezí asi 0,2 až 2 pg/kg, přednostně asi 0,5 až 2 gg/kg, a výhodněji je 1,0 gg/kg a má se podávat v průběhu asi 10 minut nebo pomaleji. Po podání bolu následuje udržovací dávka 0,1 až 2,0 gg/kg/h, přednostně asi 0,2 až 0,7 gg/kg/h a výhodněji asi 0,4 až 0,7 ug/kg/h. Doba po kterou se dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl podává závisí na požadované době použití.
Dexmedetomidin může být ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou. Jako příklady takových adičních • ·· fcfc fcfc · fc fcfcfcfc ···· • fc fcfc fcfc ··· • fcfcfc fcfc fcfc fcfcfc · · fc fcfc·· fcfc · fc fcfc fcfc fcfc fcfcfc solí s kyselinami, které je možno připravit, lze uvést soli vznikající anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou apod., a organickými kyselinami, jako kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou glykolovou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou štavelovou, kyselinou jablečnou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou, myselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou jantarovou, kyselinou mandlovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou salicylovou apod.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Účinnost, bezpečnost a titrovatelnost dexmedetomidinu byla zkoušena u postoperačních pacientů s bypass štěpy koronární artérie (CABG) vyžadující sedací na JIP. Pacienti byli intubováni po dobu 8 až 24 hodin. Všem pacientům byl v průběhu 1 hodiny po příjmu na JIP podán dexmedetomidin a infuse dexmedetomidinu pokračovala až do doby 6 hodin po extubaci. Dexmedetomidin byl použit ve formě hydrochloridové soli (100 μg/ml, báze) v 0,9% roztoku chloridu sodného a byl podáván jako dvoufázová infuze (uváděcí dávka a poté udržovací infuze) za použití standardní infuzní pumpy a souprav pro intravenosní podávání.
Bylo vybráno 12 pacientů, kteří byli rozděleni do dvou bskupin. Prvním 6 pacientům byla podávána uváděcí dávka • * 9 «
• 99
99999
9
999 9 pg/kg/h dexmedetomidinu po dobu 10 minut a poté udržovací infuze 0,2 μ9/ϋ«ϊ/]ι. Druhým 6 pacientům byla nejprve podávána uváděcí dávka 6,0 μg/kg/h dexmedetomidinu po dobu 10 minut a poté udržovací infuze 0,4 μ9/ϋ<φ/]Ί. Rychlost infuze u obou skupin byla udržována v rozmezí od 0,2 do 0,7 μ-g/kg/h. Poté, co se klinické účinky sedace projeví (v průběhu asi 15 až 30 minut) je rychlost udržovací infuze možno nastavit zvyšováním o 0,1 μ9/ϋ«ί/1ι nebo výše, aby se dosáhlo skóre Ramseyovy sedační stupnice 3 nebo vyšší (viz výše) a toto skóre se udrželo.
Během zkoušky se zaznamenávají základní životní funkce, škodlivé účinky a sedační skóre. Pacientům během podávání dexmedetomidinu nebylo podáváno žádné z následujících léčiv: sedativní činidla, neuromuskulární blokující činidla s výjimkou zavedení endotracheální trubice, epidurální nebo lumbální analgetická/anestetická činidla. Dvěma pacientům byl z důvodů bolesti podán morfin. Jeden pacient prodělal dvě závažné příhody: oběhové selhání a infarkt myokardu. Tento infarkt vzhledem k neúplné revaskularizaci vedl ke smrti 13 dní po ukončení infuze studovaného léčiva. Infarkt myokardu měl jen malý nebo neměl žádný časový vztah k dexmedetomidinu. Neúplná revaskularizace je ve skutečnosti nejobvyklejší nepříznivou příhodou po operaci CABG a někdy vede ke smrti.
Krevní tlak a srdeční frekvence byly během podávání dexmedetomidinu sníženy, což znamená stabilnější a předvídatelnější hemodynamické parametry bez nutnosti farmakologické intervence za účelem léčení vysokého krevního tlaku nebo srdeční frekvence například beta-blokátory, nebo za účelem prohloubení sedace/anxiolýzy za použití benzodiazepinů nebo propofolu. Závěrem lze říci, že pacienti byly účelně utlumeni, byli hemodynamicky stabilní a bylo možno je
4* 44 44 4
4 · · 4 · · 44 • 4 4 4 4* 4 4 4 •••4 44 44 444 4 4
4444 44 4
4 4« «4 ·« 4*4 snadno probudit, a zkontrolovat jejich subjektivní pohodu za použití pouze jediného léčiva, dexmedetomidinu.
Tento příklad ukazuje, že dexmedetomidin je ideálním činidlem pro sedací pacientů na JIP, jímž se dosáhne jedinečné kvality sedace a pacientova komfortu.
Příklad 2
Za účelem stanovení účinnosti, bezpečnosti a titrovatelnosti dexmedetomidinu u mechanicky ventilovaných pacientů vyžadujících sedací na JIP se provede dvojitě slepá, randomizovaná zkouška kontrolovaná placebem. Zkouška se provádí na pacientech po operaci CABG vyžadujících sedací na JIP. Pro účast na zkoušce přicházelo v úvahu 20 dospělých pacientů po operaci CABG, kteří potřebovali mechanickou ventilaci na JIP a splnili výběrová kritéria pro zkoušku.
Výběrová kritéria byla tato: Pacienti potřebovali sedací z důvodů mechanické ventilace minimálně po dobu 8 hodin po operaci a poté sedací po dobu 6 hodin po extubaci. Pro vyhodnocení zkoušky pacienti nemuseli být intubováni déle než 24 hodin. Pacientům byl během zkoušky podán pouze morfin pro zvládnutí bolesti, a dále již žádné z následujících léčiv: sedativní činidla odlišná od midazolamu, neuromuskulární blokující činidla s výjimkou při zavádění endotracheální trubice, epidurální nebo lumbální analgetická/anestetická činidla.
Bezpečnost byla hodnocena na základě monitorování nepříznivých jevů, monitorování srdeční činnosti, laboratorních testů, sledování životních funkcí, saturace kyslíkem a souběžné medikace.
Dvanácti náhodně označeným pacientům byl podán buď dexmedetomidin nebo placebo se pojistným ošetřením midazolamem za účelem sedace, podle klinické indikace. Pacienti náhodně vybraní pro podání dexmedetomidinu obdrželi lOminutovou uváděcí dávku 6,0 gg/kg/h a poté počáteční udržovací infuzi. Rychlost udržovací infuze byla 0,4 gg/kg/h. Rychlost udržovací infuze bylo možno titrovat v přírůstcích o 0,1 gg/kg/h, aby se dosáhlo Ramseyova sedačního skóre 3 nebo vyššího a tato hodnota se udržela. Rozmezí pro udržovací infuzi se udržovalo mezi 0,2 a 0,7 gg/kg/h. Podávání dexmedetomidinu bylo zahájeno během 1 hodiny po příjmu na JIP a pokračovalo po dobu 6 hodin po extubaci. Dexmedetomidin byl podáván ve formě hydrochloridové soli (100 μg/ml, báze) v 0,9% roztoku chloridu sodného za použití standardní infúzní pumpy a souprav pro intravenosní podávání. Placebem byl 0,9% roztok chloridu sodného, který byl podáván stejným způsobem jako dexmedetomidin.
Šest pacientů, jimž byl podán dexmedetomidin, zůstalo odpovídajícím způsobem utlumených a nebylo třeba jim podat žádný midazolam. Oproti tomu pěti z šesti pacientů ošetřených placebem bylo nutno midazolam podat, aby se dosáhlo dostatečné hladiny sedace (Ramsayovo sedační skórům >3) (celkový střední hodnota midazolamu [mg/kg/h] ± střední chyba = 0,018 ± 0,005). Tento rozdíl mezi dvěma ošetřovanými skupinami ve střední celkové dávce midazolamu podané během zkoušky je statisticky významný (p = 0,010). Celková hladina sedace byla u obou skupin srovnatelná, ale podání dexmedetomidinu vedlo ke stabilnímu Ramseyovu sedačnímu skóre charakterizovanému minimální variabilitou v čase, na rozdíl od intermitentní sedace (Ramseyovo sedační skóre >3) a neklidu (Ramseyovo sedační skóre 1) u pacientů ošetřených placebem.
Dexmedetomidin u této skupiny pacientů také prokázal analgetické vlastnosti, měřené jako celková dávka • · • •0 ·0 morfinu podaná v průběhu zkoušky. Podání morfinu z důvodů zvládnutí bolesti potřeboval jeden ze šesti pacientů ošetřených dexmedetomidinem, zatímco u pacientů ošetřených placebem to bylo pět ze šesti. Rozdíl mezi ošetřovanými skupinami ve střední celkové dávce morfinu byl statisticky významný (p = 0,040).
Lze shrnout, že pacienti léčení dexmedetomidinem potřebovali pro sedaci významně méně midazolamu a pro zvládnutí bolesti významně méně morfinu než pacienti, kterým bylo podáno placebo. Hladina sedace byla u pacientů ošetřovaných dexmedetomidinem stabilnější než u pacientů ošetřobaných placebem, kterým byl podán midazolam. Dexmedetomidin je bezpečný, je dobře snášen a po přerušení asistované ventilace nedochází k žádné klinicky zjevné respirační depresi.
Příklad3
Dvě klinické zkoušky fáze III prováděné v několika centrech (zkouška 1 a zkouška 2) byly provedeny při sedaci na JIP v Evropě a Kanadě. Každá ze zkoušek má dvě části, tj. otevřenou část (část I) a dvojitě slepou randomizovanou část kontrolovanou placebem (část II). Tyto zkoušky slouží pro hodnocení snížení potřeby sedace na JIP (měřeno podáváním jiného sedativa/analgetického činidla) u pacientů, kterým byl podán dexmedetomidin. Jednou zkouškou (zkouškou 1) se hodnotí použití propofolu pro sedaci a morfinu pro analgesii a při druhé zkoušce se hodnotí použití midazolamu a morfinu (zkouška 2). Při zkoušce 1 bylo zaregistrováno a ošetřováno celkem 493 pacientů a při zkoušce 2 438 pacientů.
V části I zkoušek pacientům byla po dobu 10 minut podávána uváděcí dávka 6,0 μ9/^/1ι dexmedetomidinu, po níž následovala počáteční udržovací infuze 0,4 pg/kg/h. Během části II zkoušky byli náhodně určeni pacienti, kterým se • · • · • · · · ·· ······ · · ♦ ♦ · · • ·· ·· podá buď placebo (0,9% roztok chloridu sodného) nebo dexmedetomidin. Dexmedetomidin byl podáván ve formě hydrochloridové soli (100 μς/πιΐ, báze) v 0,9% roztoku chloridu sodného za použití standardní infúzní pumpy a souprav pro intravenosní podávání. Dávkovači protokol dexmedetomidinu byl stejný jako v části I zkoušky. Při obou částech zkoušky po počáteční udržovací infuzi bylo rychlost infuze možno nastavit zvýšováním o 0,1 μg/kg/h nebo více. Rychlost infuze byla během intubace udržována v rozmezí 0,2 až 0,7 μ£/1<φ/1ι, aby se dosáhlo a udrželo Ramseyovo sedační skórům 3 nebo vyšší. Po extubaci byla rychlost infuze nastavena tak, aby se dosáhlo a udrželo Ramseyovo sedační skórům 2 nebo vyšší.
Během lOminutové uváděcí dávky bylo třeba se vyhnout další medikaci, až na propofol (0,2mg/kg bolus) při zkoušce 1 a midazolam (lmg bolus) při zkoušce 2, které mohly být podány v případě potřeby. Během dexmedetomidinové infuze byla při zkoušce 1 pojistná medikace omezena na propofol (0,2mg/kg IV boly) a při zkoušce 2 na midazolam (0,2mg/kg IV boly) za účelem sedace a morfin (2mg IV boly) za účelem potlačení bolesti. Po extubaci je z důvodů potlačení bolesti povolen paracetamol v souladu s klinickou indikací. Propofol a midazolam byly podávány pouze po zvýšení rychlosti infuze dexmedetomidinu. Podávání dexmedetomidinu v části I a II započalo během 1 hodiny po přijetí na JIP a pokračovalo 6 hodin po extubaci až maximálně 24 hodin celkové infuze zkoušeného léčiva. Pacienti byli pozorováni a hodnoceni po dobu dalších 24 hodin po ukončení ošetřování dexmedetomidinem.
Závěry ze zkoušek 1 a 2 jsou následující: Pacienti léčení dexmedetomidinem potřebovali pro sedaci významně méně propofolu (zkouška 1) nebo midazolamu (zkouška 2) a pro potlačení bolesti významně méně morfinu než pacienti, kterým bylo podáno placebo. Pacienti léčení dexmedetomidinem dosáhli požadované hladiny sedace rychleji než pacienti léčení
·· ·
placebem, kteří obdrželi propofol nebo midazolam. Dexmedetomidin je bezpečný a je dobře snášen: nepříznivé jevy a laboratorní změny uváděné v těchto zkouškách lze očekávat u celé populace pacientů po operaci.
V průběhu části I zkoušky 1 zemřeli tři pacienti ošetřovaní dexmedetomidnem a během části II zkoušky 1 zemřeli tři pacienti ošetřovaní dexmedetomidinem a jeden pacient ošetřovaný placebem. Žádnou z těchto nepříznivých příhod, které vedly ke smrti, však nelze dávat do souvislosti s podáváním dexmedetomidinu. V části I a II zkoušky 2 nedošlo k úmrtí žádného z pacientů ošetřovaných dexmedetomidinem, ale pět pacientů ošetřovaných placebem zemřelo. Změny systolického krevního tlaku, diastolického krevního tlaku a srdeční frekvence vyvolané dexmedetomidinem jsou v souladu se známým farmakologickým účinkem a2-agonistů. Dexmedetomidin po ukončení asistované ventilace nevyvolal žádnou klinicky zjevnou respirační depresi.
Dále je popsáno 16 případů z výše uvedené části II zkoušek 1 a 2. Tyto případy ukazují, že dexmedetomidin má analgetické vlastnosti a poskytuje účinnou sedací a anxiolýzu, přičemž pacienti zůstávají orientovaní a komunikativní
1) 861etá pacientka prodělala abdominální resekci nádoru tlustého střeva. Operace byla provedena pod krátkodobou analgesií (remifentanil). Pacientka byla nekuřačka a kromě zvýšeného krevního tlaku neměla žádnou srdeční anamnézu. Po přijetí na JIP potřebovala dvě dávky morfinu a dvě dávky midazolamu. Podávání dexmedetomidinu bylo zahájeno uváděcí dávkou 6 μς/^/Ιι po dobu 10 minut a dále byla podávána udržovací dávka 0,4 gg/kg/h po dobu 30 minut. Poté následovala střední dávka 0,5 μg/kg/h. Během první hodiny bylo pacientčino Ramsayovo sedační skórům 6, poté se snížilo na 3 a později na 2. Po podání dexmedetomidinu
- 17 • · · ♦ · » · · · • * ···· ·· · ···· · · · · · · · · · • · · · · · · · < · · ·· · · ··· pacientce bylo nutno podat pouze jednu dávku morfinu, a to 5 minut před extubaci. Extubace byla provedena v době 6,5 hodiny a proběhla bez událostí.
2) 661etý pacient prodělal lobektomii pravé plíce. Pacient býval těžkým kuřákem (tři krabičky denně), ale před deseti lety přestal kouřit. V anamnéze měl denní požívání alkoholu, vážnou respirační insuficienci a srdeční selhání. Po příjmu na JIP mu byla podávána uváděcí dávka dexmedetomidinu 6 μ9/ϋ<φ/]Ί po dobu 10 minut a poté po dobu 12 hodin infuze rychlostí 0,2 až 0,7 μ9^9/1ι (titrovaná na požadovanou hladinu sedace). Dvě hodiny po zahájení infuze pacient vykazoval hypotenzi (krevní tlak 70/40 mm Hg), která však po infuzi krystaloidu pominula bez nutnosti podat vasopresiva.
U pacienta se obnovilo spontánní dýchání 6 hodin po operaci a v čase 6 hodin 15 minut byl extubován. Pacientu během 12hodinové infuze dexmedetomidinu nebylo nutno podat morfin ani jiná analgetika. Z důvodů bolesti po ukončení infuze vyžadoval podání morfinu.
3) 68letý pacient byl na JIP přijat po bypass operaci koronární artérie z důvodu postižení tří tepen. Trpěl non-insulin-dependentní diabetes mellitus a v anamnéze měl atriální fibrilaci a infarkt myokardu. Byl nekuřákem, který pil jednu sklenku vína denně. Dexmedetomidin byl podáván v uváděcí dávce 6 μg/kg/h po dobu 10 minut, po níž následovala udržovací dávka 0,2 až 0,3 μg/kg/h. Jakmile pacient obdržel dexmedetomidin, nebylo třeba mu podávat ani midazolam ani morfin. Během první hodiny bylo skóre 6 (základní skóre, tj. pacient byl po operaci plně anestetizován), poté se skóre snížilo na 4 a dále na 3. Během první hodiny postoperačního průběhu došlo k přechodnému zvýšení krevního tlaku. Pacient byl extubován v čase asi 6 hodin a jeho krevní tlak se znovu zvýšil po přerušení infuze dexmedetomidinu.
• * • ·
- 18 • ♦ · · · · • v «· · « • · · · · · · • · · · · · • · · · · ·
4) 551etý pacient s abúzem alkoholu v anamnéze prodělal operaci z důvodu rakoviny hlavy a krku. Infuze dexmedetomidinu (0,5 až 0,7 pg/kg/h) byla zahájena po příchodu pacienta na JIP. Během infuze si pacient udržel hemodynamickou stabilitu a nevykazoval žádné abstinenční symptomy. Potřeboval pouze 2 mg morfinu a 2 mg midazolamu bezprostředně po extubaci.
5) 471etý pacient se silným pijáctvím v anamnéze prodělal odstranění nádoru hltanu a rekonstrukci s transplantátem z jejuna. Zákrok trval 10 hodin, během nichž pacient ztratil 3000 ml krve a potřeboval transfuzi šesti jednotek krve. Na JIP mu byla podávána uváděcí dávka dexmedetomidinu 6 pg/kg/h po dobu 10 minut a poté udržovací dávka 0,4 pg/kg/h po dobu 35 minut, 0,6 pg/kg/h po dobu 20 minut a po zbývající dobu infuze dávka 0,7 pg/kg/h. Pacient po dobu, kdy dostával dexmedetomidin zůstal klidný, spolupracoval a jeho Ramseyovo sedační skóre bylo snadno udržována na 2 až 3. 46 minut a znovu 66 minut po zahájení infuze dexmedetomidinu dostal 2mg dávku midazolamu. Vzhledem k charakteru zákroku a pacientově anamnéze alkoholika, byly počáteční postoperační požadavky na morfin vcelku nízké (24 mg). Po přerušení infuze dexmedetomidinu však bylo třeba dávku morfinu zvýšit na 76 mg.
6) 351etý pacient s nemírným pijáctvím v anamnéze při dopravní nehodě utrpěl oboustrané pohmoždění plic, zlomeniny několika žeber a rozsáhlou zlomeninu pánve. Jeho celková anestezie při 6hodinové operační reparaci zlomeniny pánve proběhla bez potíží. Ztráta krve byla 400 ml, což si vyžádalo transfuzi 6 jednotek krve za použití zařízení cell saver. Pacientu bylo během operace podáno 70 mg morfinu. Na JIP mu byl podáván dexmedetomidin v uváděcí dávce 6 μg/kg/h po dobu 10 minut. Udržovací infuze byla zahájena při rychlosti 0,4 μg/kg/h a během prvních 3 hodin se zvýšila na
4444 · 4 • · · · · · 4 4 • · · · 4 4 · 444
0,7 μg/kg/h. Pacientovo Ramseyovo sedační skóre se udržovalo na asi 4. Pacient byl klidný, neměl potíže a nepotřeboval žádný morfin nebo midazolam. V čase 6 hodin přicházela v úvahu extubace, ale vzhledem k tomu, že se tak mělo stát ve 2.00, bylo rozhodnuto mechanickou ventilaci provádět dále, až do následujícího rána. Během posledních asi 160 minut infuze dávka dexmedetomidinu kolísala mezi 0,3 a 0,5 μg/kg/h.
Pacient se probral, byl při vědomí a písemně byl schopen sdělit, že chce odstranit endotracheální trubici. Když podle protokolu dostal maximální možnou dávku dexmedetomidinu, byl rozrušený a tvrdošíjně trval na odstranění endotracheální trubice, byl mu podán midazolam (celkem 16 mg). Přestože byl pacient rozrušený, nepocitoval bolest a po dobu podávání dexmedetomidinu nepotřeboval žádný morfin. Po extubaci a ukončení infuze dexmedetomidinu bylo pacientu před propuštěním z JIP nutno podat 4 mg morfinu a dalších 50 mg morfinu během prvních několika hodin po jeho návratu na oddělení. Tato zvýšená potřeba analgesie je přičítána na vrub fyziologické reakci na bolest a nikoliv rebound efektu.
7. 60letý pacient, alkoholik (35 jednotek týdně, tukové změny na ultrazvuku jater) prodělal operaci aneurysmatu abdominální aorty. V jeho anamnéze bylo 401eté kuřáctví, hypertenze, angína pectoris a plicní fibróza. Zákrok byl po technické stránce obtížný a trval 3 hodiny. Ztráta krve dosáhla 3100 ml a byla provedena transfuze 6 jednotek krve. Během operace mu byl podáván morfin (30 mg). Při příchodu na JIP byl pacient hemodynamicky stabilní. Dexmedetomidin mu byl podáván nejprve v uváděcí dávce 6 M-g/kg/h po dobu 10 minut, poté v udržovací dávce 0,4 M-g/kg/h, která se do druhé hodiny zvýšila na 0,7 μ9/Ία}/1ι. Ramseyovo sedační skóre se udržovalo na asi 4. Prvních 6
• · hodin pobytu pacienta na JIP potřeba podávání morfinu značně kolísala.
Pacient byl bdělý, orientovaný a byl schopen sdělit, že pocituje značnou bolest. V čase asi 7 hodin, kdy mu byl podáván dexmedetomidin v dávce 0,5 μg/kg/h, bylo zjištěno, že se celý štěp odtrhl a spodní část se rozpadá a odtahuje se od zadní břišní stěny. Kvůli nastoupivšímu krvácení se potřeba morfinu neustále zvyšovala. Použití vyšších dávek dexmedetomidinu bylo omezeno hemodynamickou nestabilitou následkem krvácení. Pacient byl vrácen na chirurgii. Včasná chirurgická intervence byla usnadněna tím, že pacient byl v době podávání dexmedetomidinu schopen sdělit, že pocituje prudký nárůst bolesti.
8) Pacient prodělal extirpaci rekta a byla mu provedena kolostomie. Pro uvedení do anestézie bylo použito propofolu a pro její udržení kyslíku/oxidu dusného/isofluranu. Kromě toho ihned po uvedení bylo zahájeno podávání remifentanilu, které pokračovalo dokud pacient nebyl přijat na JIP. Když byl pacient převážen na JIP byla mu také podávána infuze propofolu (70 mg). Při příjmu na JIP byl pacient při vědomí, ale byl rozrušený a neklidný s Ramseyovým sedačním skóre 1. V prvních minutách po jeho příjmu bylo podávání propofolu a remifentanilu zastaveno. Zvládnutí pacientova neklidu si vyžádalo opakované podání bolu propofolu (10 mg). Asi 25 minut po příchodu na JIP byla podána uváděcí dávka (0,4 μg/kg/h) dexmedetomidinu s propofolem (20 mg) a poté infuze dexmedetomidinu 0,7 μg/kg/h a propofolu 4 mg/kg/h. Během prvních 20 minut infuze dexmedetomidinu bylo nutno opakovaně podat morfin (2 mg). Pacientovo Ramseyovo sedační skóre se postupně zvýšilo natolik, že pacient byl příliš utlumený (skóre 6). Asi 2 hodiny po jeho přijetí na JIP byla infuze propofolu snížena na 2 mg/kg/h a poté na 1 mg/kg/h. Po 3 hodinách bylo podávání propofolu • « • 9 9 « « • · · · · ♦ ♦ · · ·· ··
přerušeno a infuze dexmedetomidinu byla postupně snížena na 0,2 [íg/kg/h. Nebylo již nutné podávat ani propofol ani morfin.
Tento příklad ilustruje důležitost podávání dexmedetomidinu předtím, než přestanou účinkovat analgetika podaná před přijetím na JIP. To je zvláště důležité, když se použije činidla s velmi krátkám poločasem, jako je remifentanil. Konkrétně zkušenost s remifentanilem při operaci ukázala, že vlivem jeho velmi rychlému ústupu je pooperační bolest pociťována brzy, čímž se zvyšuje potřeba pooperační analgesie.
9) 60-letý pacient s karcinomem ledviny prodělal nekomplikovanou 3hodinovou radiální nefrektomii. Neměl žádnou významnou předchozí lékařskou anamnézu. Během zákroku dostával vyváženou anestezii. Po operaci se cítil dobře, nepociťoval žádné dýchací obtíže a z JIP byl propuštěn následující den. Při podávání dexmedetomidinu vykazoval Ramseyovo sedační skórům 3. Neměl žádné velké problémy s výměnou plynů a PaCO2 během mechanické ventilace, asistovaného spontánního dýchání, extubace a spontánního dýchání byl stabilní. V období bezprostředně po operaci, během asistovaného spontánního dýchání a po extubaci zůstal profil pacientova dýchání v podstatě nezměněn. Tento příklad ilustruje absenci respirační deprese při podávání dexmedetomidinu
10) 581eté pacientce byla plánována dvojitá koronární bypass operace. Její anamnéza zahrnovala vysoký krevní tlak, angínu pectoris a diabetes typu II. Během operace jí byl podáván sufentanil, midazolam, pankuronium a propofol. Na JIP byla přijata v 19.20 a byl podán bolus μg/kg dexmedetomidinu během 10 minut a poté infuze 0,4 až
0,7 μg/kg/h. Extubace byla provedena v 7.50 následující ráno a v podávání dexmedetomidinu se pokračovalo do 13.40.
• ·· ♦· *·
0»*· 9 9 9
9 9 ♦ ·· 0*
0000 09 09 900 · • 0 9 9 0 0 0
0 09 09 90 9
Pooperační průběh pacienty byl bez obtíží. V době kdy byl podáván dexmedetomidin a pacientka byla intubována, vykazovala Ramseyovo sedační skóre 4. Byla klidná, snadno probuditelná a dobře orientovaná. Její okolí ji neděsilo (zvuky, personál a monitorovací zařízení). Po extubaci se infuze dexmedetomidinu progresivně snížila na 0,3 μg/kg/h a Ramseyovo sedační skórům oscilovalo mezi 2 a 3. Pacientka zůstala klidná, spolupracovala a neměla žádnou respirační depresi. Během infuzního podávání dexmedetomidinu jí nebylo nutno podávat žádná další sedativa a jen velmi malé množství analgetik. Poté co byla infuze dexmedetomidinu zastavena, stala se pacientka neklidnou, přestala se cítit se dobře a začala si slovně stěžovat. Profil její úzkosti se v období medikace a období bez medikace výrazně lišil. Dotazováním bylo zjištěno, že při jejím pobytu na JIP nedošlo k amnézii, avšak nebyla stresovaná, ani nemá nepříjemné vzpomínky.
11) 541etý pacient prodělal čtyřnásobnou operaci bypass. V anamnéze měl 351eté období nadměrné konzumace alkoholu, ale 6 týdnů před operací pití omezil. I když alkoholici obvykle na JIP vykazují zvýšenou úzkost a rozrušení, měl tento pacient při podávání dexmedetomidinu vynikající pooperační průběh. Zůstal klidný a pokojný, ale byl dobře orientovaný. Infuze dexmedetomidinu se udržovala mezi 0,3 a 0,7 μg/kg/h a nebylo nutno podávat žádná další sedativa. Byl extubován večer v den operace, avšak infuze dexmedetomidinu pokračovala až do následujícího rána. Při dotazování uvedl, že se svým pobytem na JIP byl velmi spokojen.
12. 491etá pacientka prodělala náhradu aortální chlopně Rossovým postupem. Pacientka si nebyla vědoma stavu svého srdce až do posledního týdne před operací, nebyla psychologicky připravena a vykazovala vysoký stupeň předoperační úzkosti. Po příchodu na JIP ji byl podán bolus • · ···· dexmedetomidinu 1 μg/kg během 10 minut a poté infuze dexmedetomidinu 0,2 až 0,5 μg/kg/h. Byla extubována večer v den operace a v podávání dexmedetomidinu se pokračovalo až do následujícího rána. V pooperačním období byla pacientka klidná, neměla žádné obavy či předtuchy, dobře se orientovala, ačkoliv měla malou amnézii. Její stav se vyvíjel výborně a na JIP se cítila dobře.
13. Pacientem byl hypertenzní 52letý muž s nefrolitiázou a tichou levou ledvinou. Byl přijat na provedení nefrektomie. Dále trpěl hiátovou hernií, žaludečními vředy a divertikuly a tukovou metamorfózou jater. Až na tyto abnormality byly výsledky jeho lékařského vyšetření v normálních mezích. Operace i anestezie proběhly bez potíží. Pacient byl přijat na JIP s výchozím Ramseyovým sedačním skóre 4. Požadované hladiny sedace se dosáhlo malou úpravou dávky, jak je to znázorněno na obr. Pacienta bylo možno snadno probudit a byl schopen personálu sdělit svoje potřeby. Přes přítomnost endotracheální trubice zůstal klidný a bez vnějších podnětů usnul. Byl extubován 6 hodin po příjmu na JIP. Přes časté vyšetřování jeho bolesti a možnost požádat o další analgesii, požádal pouze o jedinou dávku (2 mg) morfinsulfátu 6 hodin od začátku studie. Jeho pooperační průběh byl bez potíží až na jednu epizodu mírné hypotenze 14 hodin po zahájení podávání dexmedetomidinu a téměř 3 hodiny po ukončení infuze dexmedetomidinu. Pacient reagoval na infuzi krystaloidu a tuto epizodu lékař přičítal účinkům morfinu a mírnému objemovému deficitu. Po zkoušce si pacient stěžoval pouze na somatickou bolest v místě řezu.
Při rozhovoru uvedl, že ačkoliv je přítomnost endotracheální trubice nepříjemná, kdyby byl znovu přijat na JIP, požadoval by stejné sedativum, jaké mu bylo právě podáváno.
14. 421etý muž, který prodělal bypass operaci koronární artérie byl na JIP přijat s Ramseyovým sedačním • · ·« ·« ·· » ♦ · · « • · · · * ·· skóre 5 (pacient spí, pomalu reaguje na lehké poklepání na glabellu nebo hlasitý sluchový stimul). Byla mu podána uváděcí dávka dexmedetomidinu 6 yg/kg/h a poté udržovací infuze v dávce 0,4 μg/kg/h. Pacient první půlhodinu vykazoval Ramseyovo sedační skóre 6 (pacient spí, žádná reakce). Avšak infuze byla rychle a snadno titrována tak, že se dosáhlo skóre 2 (pacient spolupracuje, je orientovaný a klidný) nebo 3 (pacient reaguje na pokyny) a toto skóre se udrželo po zbytek jeho pobytu na JIP. Nebyl pozorován žádný příznak hemodynamické nestability a nebylo třeba podávat žádný opiát. Pacient byl extubován v čase asi 6 hodin a zbývající průběh na JIP byl bez událostí. Po extubaci pociťoval mírnou bolest, kterou šlo snadno potlačit jedinou injekci morfinu (2 mg).
15. 581etý pacientovi byla operativně nahrazena chlopeň v důsledku stenosy aorty. Na JIP dostával infuzi dexmedetomidinu, která byla titrována pro dosažení Ramseyova sedačního skóre asi 3. Pacient byl orientován a spolupracoval. V jednom okamžiku byla rychlost infuze zvýšena, poněvadž pacient začal pocifovat bolest. Důležité je, že byl schopen sdělit svou potřebu úlevy od bolesti a titrací dávky byl rychle obnoven jeho komfort.
16. Pacientem byl 621etý muž, který svou diagnosou spadal do třídy III New York Heart Association (regurgitace aorty, hypertrofie levého ventrikula a dilatovaná ascendentní aorta). Také trpěl arteriální hypertenzí a námahovou angínou (Kanadská třída II) s normálním koronárním arteriogramem. Před operací mu byl podáván propranolol. Pacient podstoupil normotermický kardiopulmonární bypass s náhradou chlopně aorty a Bentallův postup. Po 6hodinové operaci byl bez potíží odstaven od pumpy a nebyla mu podána žádná pooperační inotropní podpora. Průběh na JIP byl bez událostí. Hemodynamický profil byl hladký bez hypotenze nebo bradye • · ···· • * • · ·· · · * ·· » • · ·· ·· ·· · • · ···· ··· · ·· ·· kardických epizod. Pacient po vysazení dexmedetomidinu vykazoval zvýšený krevní tlak - avšak s prokázanou hypertenzí již do zkoušky vstoupil.
Výše uvedené případy ilustrují přínos dexmedetomidinu při sedací pacientů s kritickým onemocněním. Pokud jsou pacienti dobře utlumeni, dobře se orientují, jsou fyziologicky stabilní a pocitují minimální bolest, dyskomfort či úzkost. Podle současné praxe se během odstavení ventilátoru a po extubaci přestávají podávat sedativa, aby nedošlo k respirační depresi. Taková praxe za použití dexmedetomidinu není nutná. Kromě toho, dexmedetomidin, tím že pacienty zbavuje obav z bolesti, zvyšuje jejich ochotu k terapeutickým intervencím (například mobilizaci nebo fyzioterapii hrudníku). To je při jediné medikaci pozoruhodná konstelace.
Odborníku v tomto oboru je zřejmé, že v tomto textu jsou popsána a ilustrována specifická provedení, která je možno různě modifikovat a měnit, aniž by došlo k odklonu od ducha vynálezu a úniku z rozsahu jeho ochrany.
Claims (34)
- PATENTOVÉ NÁROKY » 0 0 0 00 000 0 0 0 · · 000 0 00 0 0 0 00 00 000 0 0 0 0 0 00 0·0 ?/ &Ó0- Mf1. Použití dexmedetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro sedaci na jednotce intenzivní péče.
- 2. Použití podle nároku 1, při němž dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl jsou v podstatě jediným účinným činidlem nebo jediným účinným činidlem.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl jsou podávány v množství, jímž se dosáhne koncentrace v plasmě 0,1 až 2 ng/ml.
- 4. Použití podle nároku 3, při němž dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl jsou podávány intravenosně.
- 5. Použití podle nároku 4, při němž se podává uváděcí dávka a udržovací dávka dexmedetomidinu.
- 6. Použití podle nároku 5, při němž se uváděcí dávka a udržovací dávka podávají člověku.
7. Použiti podle nároku 6, při němž je uváděcí dávka dexmedetomidinu 0,2 až 2 | ig/kg. 8. Použití podle nároku 7, při němž se uváděcí dávka podá během 10 minut • 9. Použití podle nároku 8, při němž je uváděcí dávka dexmedetomidinu 1 μg/kg.10. Použití podle nároku 6, při němž je udržovací dávka dexmedetomidinu 0,1 až 2,0 y.g/kg/h.9 · • · ·· - 9 · ♦ · f «·9 9 · * • ♦ ··9 9 9 99 ♦ 9 999 99
- 11. Použití podle nároku 10, při němž je udržovací dávka dexmedetomidinu 0,2 až 0,7 μg/kg/h.
- 12. Použití podle nároku 11, při němž je udržovací dávka dexmedetomidinu 0,4 až 0,7 μg/kg/h.
- 13. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití při sedací pacienta na jednotce intenzivní péče.
- 14. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 13, kde dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl jsou v podstatě jediným účinným činidlem nebo jediným účinným činidlem.
- 15. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití při sedací pacienta na jednotce intenzivní péče, při němž se pacientu podává farmaceutická kompozice, která obsahuje účinné činidlo a neúčinné činidlo, přičemž účinné činidlo sestává z dexmedetomidinu nebo jeho farmaceu ticky vhodné soli.
- 16. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 13, 14 nebo 15, při němž se dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl podává v množství, jímž se dosáhne koncentrace v plasmě 0,1 až 2 ng/ml.
- 17. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 16, při němž se dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl podává intravenosně.
- 18. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 17, při němž se podává uváděcí dávka a udržovací dávka dexmedetomidinu.«· 99 999 9 9 9 99 9 99 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 999 9 t ·· ** · * · · ·
- 19. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 18, při němž je pacientem člověk
- 20. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 19, při němž je uváděcí dávka dexmedetomidinu 0,2 až 2 μ9/Ί«ί.
- 21. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 20, při němž se uváděcí dávka podá během 10 minut.
- 22. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 21, při němž je uváděcí dávka dexmedetomidinu 1 μ9/Τ^.
- 23. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 19, při němž je udržovací dávka 0,1 až 2,0 μg/kg/h.
- 24. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 23, při němž je udržovací dávka 0,2 až 0,7 μ9/ύ^/1ι.
- 25. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 24, při němž je udržovací dávka 0,4 až 0,7 μg/kg/h.
- 26. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití jako léčivo při sedaci pacienta na jednotce intenzivní péče.
- 27. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 26, kde dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl jsou v podstatě jediným účinným činidlem nebo jediným účinným činidlem.• to ♦ « · » · · · • · · · * ·· ···«··· · · · • · · · · * • * · • · · • · ·· ·
- 28. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 26 nebo 27, při němž se dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl podává v množství, jímž se dosáhne koncentrace v plasmě 0,1 až 2 ng/ml.
- 29. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 28, při němž se dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl podává intravenosně.
- 30. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 29, při němž se podává uváděcí dávka a udržovací dávka dexmedetomidinu.
- 31. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 30, při němž je pacientem člověk
- 32. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 31, při němž je uváděcí dávka dexmedetomidinu 0,2 až 2 pg/kg.
- 33. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 32, při němž se uváděcí dávka podá během 10 minut.
- 34. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 33, při němž je uváděcí dávka dexmedetomidinu 1 μg/kg.
- 35. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 37, při němž je udržovací dávka 0,1 až 2,0 μg/kg/h.φφ • φφφφ φφφ • φφ φφ φφ φφφ
- 36. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 35, při němž je udržovací dávka 0,2 až. 0,7 .
- 37. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití podle nároku 36, při němž je udržovací dávka 0,4 až 0,7 μg/kg/h.01-2554-00-Ma
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8028798P | 1998-04-01 | 1998-04-01 | |
| US11094498P | 1998-12-04 | 1998-12-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003484A3 true CZ20003484A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ301013B6 CZ301013B6 (cs) | 2009-10-14 |
Family
ID=26763325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003484A CZ301013B6 (cs) | 1998-04-01 | 1999-03-31 | Lécivo pro sedaci kriticky nemocného pacienta |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1069893B1 (cs) |
| JP (1) | JP4606581B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010034728A (cs) |
| CN (1) | CN1168441C (cs) |
| AR (1) | AR015744A1 (cs) |
| AT (1) | ATE347359T1 (cs) |
| AU (1) | AU754484B2 (cs) |
| BG (1) | BG64540B1 (cs) |
| BR (1) | BR9909872A (cs) |
| CA (1) | CA2326339C (cs) |
| CZ (1) | CZ301013B6 (cs) |
| DE (1) | DE69934305T2 (cs) |
| DK (1) | DK1069893T3 (cs) |
| EA (1) | EA005524B1 (cs) |
| ES (1) | ES2278441T3 (cs) |
| GB (1) | GB2352972B (cs) |
| HU (1) | HU229162B1 (cs) |
| IL (1) | IL138416A (cs) |
| NO (1) | NO329194B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ507203A (cs) |
| PL (1) | PL192517B1 (cs) |
| PT (1) | PT1069893E (cs) |
| SI (1) | SI1069893T1 (cs) |
| SK (1) | SK286160B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002837T2 (cs) |
| TW (1) | TW552136B (cs) |
| WO (1) | WO1999049854A2 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU778522B2 (en) | 1999-10-29 | 2004-12-09 | Orion Corporation | Treatment or prevention of hypotension and shock |
| WO2003086413A1 (en) * | 2002-04-08 | 2003-10-23 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions containing water-soluble prodrugs of propofol and methods of administering same |
| US7141597B2 (en) * | 2003-09-12 | 2006-11-28 | Allergan, Inc. | Nonsedating α-2 agonists |
| US20060058700A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-16 | Marro Dominic P | Patient sedation monitor |
| JP2010504359A (ja) | 2006-09-20 | 2010-02-12 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | 局部麻酔および／または疼痛緩和のための、揮発性麻酔剤を送達するための方法 |
| CA2712731C (en) | 2008-01-22 | 2016-05-03 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Volatile anesthetic compositions comprising extractive solvents for regional anesthesia and/or pain relief |
| US20110021588A1 (en) * | 2009-05-15 | 2011-01-27 | Recro Pharma, Inc. | Sublingual dexmeditomidine compositions and methods of use thereof |
| DE102009050016A1 (de) | 2009-05-27 | 2011-05-05 | Modine Manufacturing Co., Racine | Wärmeübertragereinheit |
| US20130096170A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Hospira, Inc. | Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine |
| SG10201604653TA (en) | 2011-12-11 | 2016-07-28 | Recro Pharma Inc | Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| US8242158B1 (en) * | 2012-01-04 | 2012-08-14 | Hospira, Inc. | Dexmedetomidine premix formulation |
| JP5921928B2 (ja) * | 2012-03-28 | 2016-05-24 | テルモ株式会社 | 既希釈デクスメデトミジン製剤 |
| DK2906213T3 (en) * | 2012-10-15 | 2018-02-19 | Orion Corp | VETERINARY PROCEDURE FOR RELIEFING NOISE SENSITIVITY |
| CN105473669A (zh) | 2013-07-24 | 2016-04-06 | I-技术有限公司 | 作为抑制剂的对映异构体左旋美托咪啶在海洋生物污损表面附着的应用 |
| TWI645866B (zh) | 2013-10-07 | 2019-01-01 | 美商帝國製藥美國股份有限公司 | 右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法 |
| US20150098997A1 (en) * | 2013-10-07 | 2015-04-09 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods and Compositions for Treating Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Anxiety and Insomnia Using Dexmedetomidine Transdermal Compositions |
| JP6188933B2 (ja) | 2013-10-07 | 2017-08-30 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | 非鎮静量のデクスメデトミジンの経皮送達用方法及び組成物 |
| RU2723761C1 (ru) | 2016-10-31 | 2020-06-17 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Способы устранения боли с использованием устройств для трансдермальной доставки дексмедетомидина |
| CN113975273B (zh) * | 2020-07-27 | 2023-07-11 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种抗焦虑用纳米混悬鼻腔喷雾剂及其制备方法 |
| CN115197149B (zh) * | 2021-04-02 | 2023-09-22 | 四川大学华西医院 | 一种5-苄基咪唑类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| FI844786A0 (fi) * | 1984-12-04 | 1984-12-04 | Farmos Oy | Terapeutiskt utnyttjbar foerening. |
| GB2206880B (en) * | 1987-07-16 | 1991-04-24 | Farmos Oy | Optical isomers of an imidazole derivative |
| GB2215206B (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-03 | Farmos Oy | 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care |
| US5344840A (en) * | 1988-02-29 | 1994-09-06 | Orion-Yhtyma Oy | 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care |
| US5217718A (en) * | 1989-08-18 | 1993-06-08 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| US5124157A (en) * | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| FI894911A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1989-10-17 | Farmos Oy | En terapeutiskt vaerdefull foerening. |
| GB2281206A (en) * | 1993-08-25 | 1995-03-01 | Orion Yhtymae Oy | Use of dexmedetomidine |
-
1999
- 1999-03-30 AR ARP990101414A patent/AR015744A1/es unknown
- 1999-03-31 SK SK1436-2000A patent/SK286160B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-31 BR BRPI9909872-5A patent/BR9909872A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-31 EP EP99913332A patent/EP1069893B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-31 JP JP2000540820A patent/JP4606581B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-31 PT PT99913332T patent/PT1069893E/pt unknown
- 1999-03-31 TR TR2000/02837T patent/TR200002837T2/xx unknown
- 1999-03-31 NZ NZ507203A patent/NZ507203A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-31 CA CA002326339A patent/CA2326339C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-31 CN CNB998046272A patent/CN1168441C/zh not_active Ceased
- 1999-03-31 HU HU0101498A patent/HU229162B1/hu unknown
- 1999-03-31 DE DE69934305T patent/DE69934305T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-31 EA EA200001010A patent/EA005524B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-31 AT AT99913332T patent/ATE347359T1/de active
- 1999-03-31 IL IL13841699A patent/IL138416A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-31 AU AU31494/99A patent/AU754484B2/en not_active Expired
- 1999-03-31 GB GB0024932A patent/GB2352972B/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-31 SI SI9930941T patent/SI1069893T1/sl unknown
- 1999-03-31 WO PCT/FI1999/000266 patent/WO1999049854A2/en not_active Ceased
- 1999-03-31 KR KR1020007010991A patent/KR20010034728A/ko not_active Ceased
- 1999-03-31 ES ES99913332T patent/ES2278441T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-31 CZ CZ20003484A patent/CZ301013B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-31 DK DK99913332T patent/DK1069893T3/da active
- 1999-03-31 PL PL343553A patent/PL192517B1/pl unknown
- 1999-04-01 TW TW088105188A patent/TW552136B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-26 BG BG104797A patent/BG64540B1/bg unknown
- 2000-09-29 NO NO20004931A patent/NO329194B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20003484A3 (cs) | Léčivo pro sedaci na jednotce intenzivní péče | |
| Martin et al. | The role of the α2-adrenoceptor agonist dexmedetomidine in postsurgical sedation in the intensive care unit | |
| Spaulding | Methyltestosterone therapy for hereditary episodic edema (hereditary angioneurotic edema) | |
| TWI335217B (en) | Pharmaceutical formulations of modafinil | |
| US6716867B1 (en) | Use of dexmedetomidine for ICU sedation | |
| Cammu et al. | Dose requirements of infusions of cisatracurium or rocuronium during hypothermic cardiopulmonary bypass | |
| Camu et al. | Inpatient experience with remifentanil | |
| Murga et al. | The effect of clonidine on intra‐operative requirements of fentanyl during combined epidural/general anaesthesia | |
| Lippmann et al. | Use of desflurane during resection of phaeochromocytoma | |
| Walder et al. | Propofol and midazolam versus propofol alone for sedation following coronary artery bypass grafting: a randomized, placebo-controlled trial | |
| Jaakola et al. | Intramuscular dexmedetomidine premedication—an alternative to midazolam‐fentanyl‐combination in elective hysterectomy? | |
| Esmat et al. | Comparative study between transdermal fentanyl and melatonin patches on postoperative pain relief after lumber laminectomy, a double-blind, placebo-controlled trial | |
| Shafi et al. | Pharmacological management of behaviour in children | |
| Pekcan | How can better anaesthetic combinations be performed? A review of current knowledge | |
| Kecik et al. | A case of acute poisoning due to organophosphate insecticide | |
| Tryba | Alpha2-adrenoceptor agonists in intensive care medicine: Prevention and treatment of withdrawal | |
| Bose et al. | Effects of Intramuscular Dexmedetomidine as Premedication in Elective Laparoscopic Surgeries-A Prospective Randomized Controlled Study in Trichy, Tamilnadu | |
| Kulka et al. | Difficult airway management in a patient with severe aortic stenosis, coronary artery disease, and heart failure | |
| Mamatha | Comparative study between dexmedetomidine and midazolam in inducing conscious sedation in patient undergoing cataract surgery | |
| Ramya | A Comparative Study Of Dexmedetomidine Versus Midazolam For Monitored Anaesthesia Care In Middle Ear Surgeries | |
| Simpson | Clinical impressions on the use of largactil at Shaughnessy Hospital | |
| WO2008043211A1 (fr) | Utilisation de la kétansérine pour la préparation de médicaments prévenant l'apoplexie cérébrale | |
| JP2005112835A (ja) | 高血圧治療用の新規医薬組成物並びに加工食品の製法 | |
| Tuxen | Sedation and paralysis in mechanical ventilation | |
| OLGUNER | Aydın TAŞDÖĞEN MD Ömür MAVİOĞLU MD |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190331 |