PT1069893E - Utilização de dexmedetomidina para sedação na uci - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Utilização de dexmedetomidina para sedação na UCI"

Antecedentes do invento O presente invento refere-se à utilização de dexmedetomidina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para utilização na sedação de um doente em estado critico ao qual se administram cuidados intensivos. Adicionalmente à sedação real de um doente na unidade de cuidados intensivos (UCI), a palavra sedação no contexto da UCI, inclui também o tratamento de condições que afectam o conforto do doente, tal como dor e ansiedade. A expressão unidade de cuidados intensivos inclui também qualquer cenário que proporcione cuidados intensivos. Em conformidade, descreve-se um método de sedação de um doente enquanto na UCI, por administração de dexmedetomidina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Particularmente, descreve-se um método de sedação de um doente enquanto na UCI por administração de dexmedetomidina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a dexmedetomidina é essencialmente o único agente activo ou é o único agente activo administrado para este fim. O presente invento refere-se à utilização de dexmedetomidina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para sedação na unidade de cuidados intensivos.

Os doentes que recuperam de um episódio de doença grave têm descrito factores que consideram muito perturbadores durante a sua permanência na UCI (Gibbons, C.R., et al., Clin. Intensive Care 4 (1993) 222-225). As memórias mais consistentemente desagradáveis são a ansiedade, dor, fadiga, fraqueza, sede, a presença de vários catéteres e procedimentos menores tais como fisioterapia. O objectivo da sedação na UCI é o de assegurar que o doente esteja confortável, relaxado e tolere procedimentos desconfortáveis tais como a colocação de tubos iv ou outros catéteres, estando, no entanto, acordado.

Neste momento, não há um regime sedativo universalmente aceite para doentes em estado crítico. Assim, estes doentes 2

ΕΡ 1 069 893 /PT recebem uma variedade de fármacos durante a sua permanência numa UCI, recebendo frequentemente a variedade de fármacos concorrentemente. Os agentes mais normalmente utilizados são administrados para o doente atingir conforto. São administrados vários fármacos para produzir ansiólise (benzodiazepinas), amnésia (benzodiazepinas), analgesia (opióides), antidepressão (antidepressivos/benzodiazepinas), relaxamento muscular, sono (barbituratos, benzodiazepinas, propofol) e anestesia (propofol, barbituratos, anestésicos voláteis) para procedimentos desagradáveis. Estes agentes são cumulativamente denominados sedativos no contexto da sedação na UCI, embora a sedação inclua também o tratamento de condições que afectam o conforto do doente, tal como dor e ansiedade, e muitos dos fármacos acima mencionados não sejam considerados sedativos fora do contexto da sedação na UCI.

Os agentes sedativos presentemente disponíveis estão associados a efeitos adversos tais como sedação prolongada ou sobre-sedação (propofol e especialmente metabolizantes fracos do midazolam), desmame prolongado (midazolam), depressão respiratória (benzodiazepinas, propofol e opióides), hipotensão (administração em bólus de propofol), bradicardia, íleo ou motilidade gastrintestinal diminuída (opióides), imunossupressão (anestésicos voláteis e óxido nitroso), diminuição da função renal, hepatotoxicidade (barbituratos), tolerância (midazolam, propofol), hiperlipidémia (propofol), aumento de infecções (propofol), ausência de orientação e cooperação (midazolam, opióides e propofol) e potencial de abuso (midazolam, opióides e propofol).

Para além dos efeitos adversos de cada agente sedativo individual, a combinação destes agentes (polifarmácia) pode causar efeitos adversos. Por exemplo, os agentes podem actuar sinergicamente, o que não é previsível; a toxicidade dos agentes pode ser aditiva; e a farmacocinética de cada agente pode ser alterada de uma forma não previsível.

Adicionalmente, a possibilidade de reacções alérgicas aumenta com a utilização de mais de um agente. Além disso, estes efeitos adversos podem necessitar da utilização de agentes adicionais para tratar os efeitos adversos, podendo os próprios agentes adicionais ter efeitos adversos. 3

ΕΡ 1 069 893 /PT Ο nível preferido de sedação para doentes em estado crítico tem sido consideravelmente alterado nos últimos anos. Hoje em dia, a maioria dos médicos de cuidados intensivos na UCI prefere que os seus doentes estejam adormecidos mas sejam facilmente acordados, estando agora o nível de sedação ajustado aos requisitos individuais do doente. Os relaxantes musculares são raramente utilizados durante o cuidado intensivo. Como a estabilidade cardiovascular é também desejada nesta população de doentes frequentemente em risco elevado, são muitas vezes necessários agentes hemodinamicamente activos para controlo hemodinâmico adequado apesar da sedação suficiente.

Os agonistas dos oç-adrenoreceptores estão a ser avaliados na prática anestésica geral devido aos seus efeitos simpatolíticos, sedativos, anestésicos e estabilizantes da hemodinâmica. Tryba et al. discutiram a utilidade dos agonistas-oç em situações nas quais os doentes com sintomas de privação são tratados na UCI (Tryba et al., Drugs 45(3) (1993), 338-352). O único agonista-oç mencionado foi a clonidina, que foi utilizada em conjunto com opióides, benzodiazepinas, cetamina e neurolépticos. Tryba et al. sugerem que a clonidina pode ser útil em doentes na UCI com sintomas de privação, no entanto, Tryba et al. apenas mencionaram resumidamente a utilização de clonidina para sedação na UCI. Além disso, Tryba et al. apenas mencionaram a clonidina como um suplemento de outros sedativos para sedação na UCI.

De acordo com Tryba et al., a clonidina tem as suas limitações na sedação de doentes em estado crítico principalmente devido aos seus efeitos hemodinâmicos não previsíveis, i.e. bradicardia e hipotensão, de modo que deve ser titulada para cada doente individual. O tratamento a longo prazo de doentes em estado crítico com clonidina foi descrito estar associado a efeitos de "ressalto" tais como taquicardia e hipertensão.

Os agonistas-cç não estão presentemente a ser utilizados, por eles próprios, na sedação na UCI. Além disso, os agonistas-c<2 não são geralmente utilizados na sedação na UCI mesmo em conjunto com outros agentes sedativos. Apenas a 4

ΕΡ 1 069 893 /PT clonidina foi avaliada para utilização na sedação na UCI e depois apenas em conjunto com opióides, benzodiazepinas, cetamina e neurolépticos. Além disso, a administração de clonidina como essencialmente o único agente activo ou como o único agente activo a um doente na UCI, para alcançar sedação, não foi descrita no melhor conhecimento dos requerentes.

Um agente sedativo ideal para um doente em estado critico deve proporcionar sedação em doses facilmente determinadas com rápido despertar juntamente com efeitos estabilizantes da hemodinâmica. Além disso, deve ser um ansiolitico e um analgésico e deve prevenir as náuseas, vómitos e tremores. Não deve causar depressão respiratória. Um agente sedativo ideal deve ser utilizado, de preferência, por si próprio na sedação na UCI para evitar os perigos da polifarmácia. A dexmedetomidina, ou ( + ) -(S)-4-[1-(2,3-dimetilfenil)-etil]-lH-imidazol, tem a fórmula seguinte:

A dexmedetomidina é descrita na Patente U.S. 4910214 como um agonista do receptor-oç para a sedação/analgesia geral e o tratamento da hipertensão ou ansiedade. As Patentes U.S. Nos 5344840 e 5091402 discutem a dexmedetomidina na utilização perioperatória e epidural, respectivamente. A Patente U.S. N° 5304569 discute a utilização de dexmedetomidina no glaucoma. A Patente U.S. N° 5712301 discute a utilização de dexmedetomidina na prevenção da neurodegeneração causada por consumo de etanol. A medetomidina, que é a mistura racémica de dexmedetomidina e levomedetomidina, é conhecida como um agonista-o(2 selectivo e potente e foi descrita na Patente U.S. N° 4544664 como um agente anti-hipertensivo e na Patente 5

ΕΡ 1 069 893 /PT U.S. N° 4670455 como um agente sedativo-analgésico veterinário.

Nas Patentes U.S. Nos 4544664 e 4910214, são discutidas as formas de administração parentérica, intravenosa e oral. A Patente U.S. N° 4670455 descreve a administração intramuscular e intravenosa. As Patentes U.S. Nos 5124157 e 5217718 descrevem um método e dispositivo para administração de dexmedetomidina através da pele. A Patente U.S. N° 5712301 refere que a dexmedetomidina pode ser administrada transmucosamente.

Sumário do invento

Verificou-se surpreendentemente que a dexmedetomidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é um agente sedativo ideal para ser administrado a um doente na UCI, para se alcançar o conforto do doente. Por conseguinte, um objectivo é proporcionar um método de sedação de um doente enquanto na UCI que compreende a administração de dexmedetomidina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável durante um período de tempo suficiente para dar o efeito terapêutico desejado.

Deve-se observar que o método para sedação de um doente na UCI abrange todas as utilizações potenciais na UCI da dexmedetomidina e de um seu sal farmaceuticamente aceitável, incluindo todas as utilizações potenciais que derivam da sua actividade como agonista-oç, por exemplo, a sua utilização como agente hipotensivo, ansiolítico, analgésico, sedativo e semelhante. Deve-se também observar que a expressão unidade de cuidados intensivos abrange qualquer cenário que proporcione cuidados intensivos.

Os objectivos e vantagens adicionais do invento serão descritos em parte na descrição que se segue e, em parte, serão óbvios a partir da descrição ou podem ser aprendidos pela prática do invento. Os objectivos e vantagens do invento serão realizados e alcançados por meio dos elementos e combinações particularmente realçadas nas reivindicações em anexo. 6

ΕΡ 1 069 893 /PT É descrito um método de sedação de um doente enquanto na UCI por administração de dexmedetomidina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a dexmedetomidina é essencialmente o único agente activo ou é o único agente activo. O método tem como premissa a descoberta de que essencialmente apenas a dexmedetomidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável necessita de ser administrada a um doente na UCI para alcançar a sedação e o conforto do doente. Não são necessários quaisquer agentes sedativos adicionais. É descrita a utilização da dexmedetomidina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável na sedação na UCI. O invento refere-se à utilização da dexmedetomidina ou de um seu sal f armaceut icamente aceitável no fabrico de um medicamento para utilização na sedação de um doente em estado critico, ao qual se administra cuidados intensivos, em que o doente permanece acordado e orientado.

Deve-se entender que quer a descrição geral anterior quer a descrição detalhada seguinte são apenas exemplificativas e explicativas.

Breve descrição dos desenhos A Figura 1 mostra a Escala de Ramsay que foi desenvolvida para a avaliação da sedação em sujeitos experimentais. Neste sistema, o nível de vigília é pontuado numa escala de 1-6 (Pontuação de Sedação de Ramsay) com base na perda progressiva de resposta a estímulos desde estímulos auditivos a estímulos de dor profunda. A Figura 2 mostra o período de administração do estudo com dexmedetomidina de Fase III descrito no Exemplo 3, caso N° 13. A linha a tracejado significa as flutuações da Pontuação de Sedação de Ramsay e a linha a cheio significa os ajustes de doses de dexmedetomidina.

Descrição detalhada do invento

As Requerentes verificaram surpreendentemente que a dexmedetomidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é 7

ΕΡ 1 069 893 /PT um agente ideal para ser administrado a um doente na UCI para alcançar sedação e conforto do doente. Particularmente, verificaram que a dexmedetomidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser essencialmente o único agente activo ou o único agente activo administrado a um doente na UCI de forma a sedar o doente. O método para sedação de um doente na UCI abrange todas as utilizações potenciais na UCI da dexmedetomidina e de um seu sal farmaceuticamente aceitável, incluindo todas as utilizações potenciais que derivam da sua actividade como agonista-oí2, por exemplo, a sua utilização como agente hipotensivo, ansiolitico, analgésico, sedativo e semelhante. A expressão unidade de cuidados intensivos abrange qualquer cenário que proporcione cuidados intensivos. A palavra doente destina-se a incluir doentes humanos e animais. O doente animal é, de preferência, um mamífero, especialmente um cão, um gato, um cavalo ou uma vaca. A qualidade da sedação na UCI alcançada por administração de dexmedetomidina é única. Os doentes sedados por dexmedetomidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável estão acordados e orientados, o que torna o tratamento do doente mais fácil. Os doentes podem ser acordados e ser capazes de responder a questões. Eles estão conscientes, mas não ansiosos, e toleram bem um tubo endotraqueal. Se for desejável um nível mais profundo de sedação ou for necessária ou desejável mais sedação, um aumento na dose de dexmedetomidina transita suavemente o doente para um nível mais profundo de sedação. A dexmedetomidina não tem efeitos adversos associados a outros agentes sedativos, tais como, depressão respiratória, náuseas, sedação prolongada, íleo ou motilidade gastrintestinal diminuída, ou imunossupressão. A ausência de depressão respiratória deve permitir que a dexmedetomidina seja também utilizada em doentes em estado crítico, não ventilados que necessitem de sedação, ansiólise, analgesia e estabilidade hemodinâmica, mantendo-se ainda, orientados e facilmente acordados. Adicionalmente, é solúvel em água e, assim, não aumenta a carga lipídica em doentes sedados durante longos períodos de tempo. Pode-se alcançar uma resposta farmacológica previsível por administração de 8 ΕΡ 1 069 893 /PT dexmedetomidina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável a um doente na UCI. A dexmedetomidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrada oral, transmucosa, transdérmica, intravenosa ou intramuscularmente. Um perito na arte reconhece as doses e formas de dosagem adequadas na utilização do presente invento. A quantidade precisa do fármaco administrado é dependente de numerosos factores, tais como, da condição geral do doente, da condição a ser tratada, da duração desejada da utilização, da via de administração, do tipo de mamífero, etc. O intervalo de doses de dexmedetomidina pode ser descrito como concentrações plasmáticas alvo. O intervalo de concentrações plasmáticas considerado para proporcionar sedação na população de doentes na UCI varia entre 0,1-2 ng/ml dependendo do nível desejado de sedação e da condição geral do doente. Estas concentrações plasmáticas podem ser alcançadas por administração intravenosa utilizando uma administração em bólus e continuando-a com uma perfusão de manutenção constante. Por exemplo, o intervalo de doses para o bólus alcançar o intervalo de concentrações plasmáticas supracitado num humano é de 0,2-2 pg/kg, de preferência 0,5-2 pg/kg, mais preferivelmente 1,0 pg/kg, a ser administrado em cerca de 10 minutos ou menos, seguido por uma dose de manutenção de 0,1-2,0 pg/kg/h, de preferência 0,2-0,7 pg/kg/h, mais preferivelmente 0,4-0,7 pg/kg/h. O período de tempo de administração da dexmedetomidina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável depende da duração de utilização desejada. A forma química para a dexmedetomidina pode ser a base livre ou um sal de adição de ácido. Tais sais de adição de ácido podem ser formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tal como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhante, e ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido 9

ΕΡ 1 069 893 /PT salicílico e semelhante. Exemplo 1

Estudou-se a eficácia, segurança e titulabilidade da dexmedetomidina em doentes com enxerto(s) com "bypass" das artérias coronárias (CABG), pós-operatórios, que requerem sedação na UCI. Os doentes foram entubados durante 8-24 horas. A todos os doentes administrou-se dexmedetomidina 1 hora após admissão na UCI e a perfusão de dexmedetomidina continuou até 6 horas após remoção da entubação. A dexmedetomidina foi utilizada na forma de um sal de HC1 (100 pg/ml, base) em solução de cloreto de sódio a 0,9% e foi administrada como uma perfusão em duas fases (uma dose de carga seguida por uma perfusão de manutenção) utilizando uma bomba de seringa padrão e conjuntos de administração iv.

Seleccionaram-se 12 doentes que foram divididos em dois grupos. Aos primeiros 6 doentes administrou-se uma dose de carga de 6 pg/kg/h de dexmedetomidina durante um período de 10 minutos, seguida por uma perfusão de manutenção de 0,2 pg/kg/h. Ao segundo grupo de 6 doentes administrou-se inicialmente uma dose de carga de 6,0 pg/kg/h de dexmedetomidina durante um período de 10 minutos, seguida por uma perfusão de manutenção de 0,4 pg/kg/h. A velocidade de perfusão nos dois grupos foi mantida num intervalo de 0,2 a 0,7 pg/kg/h. Depois dos efeitos clínicos de sedação se tornarem evidentes (em aproximadamente 15 a 30 minutos) a velocidade de perfusão de manutenção podia ser ajustada em incrementos de 0,1 pg/kg/h ou maiores para se alcançar e manter um nível de Pontuação de Sedação de Ramsay de 3 ou superior (ver Figura 1).

Os sinais vitais, acontecimentos adversos e pontuação de sedação foram registados durante o estudo. Os doentes não receberam qualquer uma das medicações seguintes durante a administração de dexmedetomidina: agentes de sedação, agentes de bloqueio neuromuscular excepto para inserção do tubo endotraqueal e agentes analgésicos/anestésicos epidurais ou espinais. Dois doentes necessitaram de morfina para a dor. Um doente teve dois acontecimentos adversos graves: insuficiência circulatória e enfarte do miocárdio. O enfarte 10 ΕΡ 1 069 893 /PT do miocárdio, devido à revascularização incompleta, conduziu à morte 13 dias depois da perfusão com o fármaco de estudo ter sido descontinuada. O enfarte do miocárdio teve pouca ou nenhuma relação temporal com a dexmedetomidina. De facto, a revascularização incompleta é um dos acontecimentos adversos mais comuns após operação de CABG conduzindo, por vezes, à morte.

Durante a administração de dexmedetomidina, a variabilidade de pressão sanguínea e ritmo cardíaco estava diminuída, o que significa uma hemodinâmica mais estável e previsível sem a necessidade de intervenções farmacológicas quer para tratar a elevada pressão sanguínea ou ritmo cardíaco, por exemplo, com beta-bloqueantes, quer para aumentar a sedação/ansiólise com benzodiazepinas ou propofol. Como conclusão, os doentes estavam adequadamente sedados, hemodinamicamente estáveis e permaneceram facilmente acordados para controlo do bem estar subjectivo com apenas um medicamento, a dexmedetomidina. 0 exemplo mostra que a dexmedetomidina é um agente ideal para sedação de um doente na UCI, proporcionando uma qualidade de sedação e conforto do doente, únicos.

Exemplo 2

Realizou-se um estudo controlado por placebo, aleatorizado, duplamente cego, para avaliar a eficácia, segurança e titulabilidade da dexmedetomidina em doentes mecanicamente ventilados que requerem sedação na UCI. O estudo foi realizado em doentes CABG pós-operatórios que requerem sedação na UCI. Foram eligíveis para participação, doze doentes CABG pós-operatórios adultos requerendo ventilação mecânica na UCI e que cumpriam os critérios de selecção de estudo.

Os critérios de selecção foram os seguintes. Os doentes requeriam sedação para ventilação mecânica durante um mínimo de 8 horas após a cirurgia, seguida por sedação contínua durante 6 horas após remoção da entubação. Os doentes não tinham sido entubados há mais de 24 horas para serem avaliáveis para o teste. Os doentes receberam apenas morfina 11

ΕΡ 1 069 893 /PT para controlo da dor e não receberam nenhuma das medicações seguintes durante a administração do fármaco de estudo: agentes de sedação diferentes do midazolam, agentes de bloqueio neuromuscular excepto para a inserção do tubo endotraqueal, agentes analgésicos/anestésicos epidurais ou espinais. A segurança foi avaliada através da monitorização dos acontecimentos adversos, monitorização cardíaca, testes laboratoriais, sinais vitais, saturação de oxigénio e medicação concomitante.

Doze doentes foram distribuídos ao acaso para receber ou dexmedetomidina ou placebo com tratamento de resgate para a sedação com midazolam, quando clinicamente indicado. Os doentes aleatorizados para a dexmedetomidina receberam uma dose de carga durante 10 minutos de 6,0 pg/kg/h, seguida por uma perfusão de manutenção inicial. A velocidade de perfusão de manutenção foi de 0,4 pg/kg/h. A velocidade de perfusão de manutenção podia ser titulada em incrementos de 0,1 pg/kg/h para alcançar e manter uma Pontuação de Sedação de Ramsey de 3 ou superior. O intervalo para a perfusão de manutenção foi mantido entre 0,2 e 0,7 pg/kg/h. A administração de dexmedetomidina devia começar uma hora após a admissão na UCI e continuar até 6 horas após remoção da entubação. A dexmedetomidina foi utilizada na forma de um sal de HC1 (100 pg/ml, base) em solução de cloreto de sódio a 0,9% e foi administrada utilizando uma bomba de seringa padrão e conjuntos de administração iv. O placebo era solução de cloreto de sódio a 0,9% administrado da mesma forma que foi administrada a dexmedetomidina.

Os seis doentes sedados com dexmedetomidina permaneceram adequadamente sedados e não necessitaram de midazolam. Por contrário, cinco dos seis doentes tratados com placebo necessitaram da administração de midazolam para alcançar níveis de sedação suficientes (Pontuação de Sedação de Ramsay ^ 3) (midazolam total médio mg/kg/h ± DPM = 0,018 ± 0,005). A diferença entre os dois grupos de tratamento na dose total média de midazolam recebida durante o estudo foi estatisticamente significativa (p=0,010). O nível total de sedação foi comparável entre os dois grupos, mas a 12 ΕΡ 1 069 893 /PT administração de dexmedetomidina resultou em Pontuações de Sedação de Ramsay estáveis, caracterizadas por variabilidade mínima ao longo do tempo, quando comparado com sedação intermitente (Pontuação de Sedação de Ramsay á 3) e agitação (Pontuação de Sedação de Ramsay de 1) entre os doentes tratados com placebo. A dexmedetomidina demonstrou também propriedades analgésicas nesta população de doentes, como medido pela dose total de morfina administrada ao longo da duração do estudo. Um dos seis doentes tratados com dexmedetomidina necessitou de administração de morfina para controlo da dor, comparado com cinco dos seis doentes tratados com placebo. A diferença entre os grupos de tratamento na dose média total de morfina foi estatisticamente significativa (p=0,040).

Como conclusão, os doentes tratados com dexmedetomidina necessitaram de significativamente menos midazolam para sedação ou morfina para a dor do que os doentes que receberam placebo. Os níveis de sedação para os doentes tratados com dexmedetomidina eram mais estáveis do que aqueles para os doentes tratados com placebo que receberam midazolam. A dexmedetomidina foi segura e bem tolerada e não produziu qualquer depressão respiratória clinicamente evidente após cessação da ventilação assistida.

Exemplo 3

Realizaram-se dois ensaios clínicos de Fase III multicentro com dexmedetomidina (Ensaio 1 e Ensaio 2) na sedação na UCI, na Europa e Canadá. Cada ensaio tinha duas partes, i.e. uma parte aberta (Parte I) e uma parte controlada por placebo, aleatorizada, duplamente cega (Parte II) . Os ensaios foram desenhados para avaliar a redução nos requisitos para sedação na UCI (medido por administração de outros agentes sedativos/analgésicos) em doentes recebendo dexmedetomidina. A utilização de propofol e morfina para sedação e analgesia, respectivamente, foi avaliada num ensaio (Ensaio 1) e a utilização de midazolam e morfina no outro ensaio (Ensaio 2) . Foram recrutados e tratados no Ensaio 1, um total de 493 doentes e foram recrutados e tratados no Ensaio 2, 438 doentes. 13

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Na Parte I dos ensaios administrou-se aos doentes uma dose de carga de dexmedetomidina de 6,0 μg/kg/h durante um período de 10 minutos, seguida por uma perfusão de manutenção inicial de 0,4 pg/kg/h. Durante a Parte II do estudo, os doentes foram distribuídos ao acaso para receberem ou placebo (solução de cloreto de sódio a 0,9%) ou dexmedetomidina. A dexmedetomidina foi utilizada como um sal de HC1 (100 mg/ml, base) em solução de cloreto de sódio a 0,9% e foi administrada utilizando uma bomba de seringa padrão e conjuntos de administração iv. O protocolo de administração de dexmedetomidina era o mesmo que na Parte I do estudo. Para as duas partes do estudo, após a perfusão de manutenção inicial, a velocidade de perfusão podia ser ajustada em incrementos de 0,1 pg/kg/h ou maiores. A velocidade de perfusão durante a entubação foi mantida no intervalo de 0,2 a 0,7 pg/kg/h de forma a alcançar e manter uma Pontuação de Sedação de Ramsay de 3 ou superior. Após a remoção da entubação, a velocidade de perfusão foi ajustada para alcançar uma Pontuação de Sedação de Ramsay de 2 ou superior.

Durante a dose de carga de 10 minutos, a medicação adicional foi evitada, com excepção para o propofol (bólus de 0,2 mg/kg) no Ensaio 1 e o midazolam (bólus de 1 mg) no Ensaio 2 que podiam ser dados, se necessário. Durante a perfusão da dexmedetomidina, as medicações de resgate foram limitadas ao propofol (bólus IV de 0,2 mg/kg) no Ensaio 1 e midazolam (bólus IV de 0,2 mg/kg) no Ensaio 2 para sedação e à morfina para a dor (bólus IV de 2 mg) . Após remoção da entubação, o paracetamol foi permitido para a dor, quando clinicamente indicado. O propofol e o midazolam foram dados apenas após aumento da velocidade de perfusão da dexmedetomidina. A administração de dexmedetomidina nas Partes I e II começou 1 hora após admissão na UCI e continuou durante 6 horas após remoção da entubação até um máximo de 24 horas de perfusão total de fármaco do estudo. Os doentes foram observados e avaliados durante 24 horas adicionais após cessação da dexmedetomidina.

As conclusões dos Ensaios 1 e 2 são as seguintes. Os doentes tratados com dexmedetomidina necessitam de significativamente menos propofol (Ensaio 1) ou midazolam (Ensaio 2) para sedação ou morfina para dor do que os doentes 14

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que receberam placebo. Os níveis de sedação para os doentes tratados com dexmedetomidina foram alcançados mais rapidamente do que aqueles para os doentes tratados com placebo que receberam propofol ou midazolam. A dexmedetomidina foi segura e bem tolerada: os acontecimentos adversos e as alterações laboratoriais descritos nestes estudos foram os esperados numa população pós-cirúrgica.

Durante o Ensaio 1, Parte I, morreram três doentes tratados com dexmedetomidina e durante o Ensaio 1, Parte II, morreram três doentes tratados com dexmedetomidina e morreu um doente tratado com placebo. No entanto, nenhum dos acontecimentos adversos que conduziu à morte foi considerado relacionado com a administração de dexmedetomidina. Não ocorreu nenhuma morte entre os doentes tratados com dexmedetomidina na Parte I e Parte II do Ensaio 2, mas morreram cinco doentes tratados com placebo. A dexmedetomidina produziu alterações na pressão sanguínea sistólica, pressão sanguínea diastólica e ritmo cardíaco compatíveis com o efeito farmacológico conhecido dos agonistas-oç · Além disso, a dexmedetomidina não produziu depressão respiratória clinicamente evidente após cessação da ventilação assistida.

Os 16 casos seguintes são da Parte II acima mencionada dos Ensaios 1 e 2. Os casos indicam que a dexmedetomidina tem propriedades analgésicas e proporciona sedação e ansiólise eficazes permitindo ainda aos doentes permanecer orientados e comunicativos. 1. Uma doente de 86 anos sofreu ressecção abdominal devido a um tumor no cólon. A cirurgia foi realizada com uma analgesia de curta acção (remifentanil). A doente era uma não fumadora e não tinha história cardíaca para além de pressão sanguínea elevada. Quando chegou à UCI, ela necessitou de duas doses de morfina e midazolam. A dexmedetomidina foi iniciada numa dose de carga de 6 pg/kg/h durante 10 minutos e foi mantida a uma velocidade de 0,4 pg/kg/h durante 30 minutos, seguida por uma dose média de 0,5 pg/kg/h. A Pontuação de Sedação de Ramsay da doente foi de 6 durante a primeira hora, depois diminuiu para 3 e, posteriormente, para 2. Enquanto recebeu dexmedetomidina, a doente necessitou 15 ΕΡ 1 069 893 /PT apenas de uma dose de morfina 5 minutos antes da remoção da entubação. A remoção da entubação foi realizada às 6,5 horas e foi calma. 2. Um doente de 66 anos sofreu lobectomia do pulmão direito. 0 doente era anteriormente um forte fumador (três maços por dia) mas tinha parado 10 anos antes. Ele tinha uma história de ingestão diária de álcool, insuficiência respiratória grave e insuficiência cardíaca. Aquando da admissão na UCI, foi-lhe dada uma dose de carga de dexmedetomidina de 6 pg/kg/h durante 10 minutos, seguida por uma perfusão a uma velocidade de 0,2 a 0,7 pg/kg/h (titulada para o nível desejado de sedação) durante 12 horas. Duas horas após o início da perfusão, o doente exibiu hipotensão (pressão sanguínea de 70/40 inmHg) , mas isto resolveu-se após perfusão de cristaloide sem a necessidade de fármacos vasopressores. O doente recuperou a ventilação espontânea 6 horas após a cirurgia, sendo removida a entubação às 6 horas e 15 minutos. O doente não necessitou de morfina ou outros analgésicos durante a perfusão de dexmedetomidina de 12 horas. Necessitou de morfina para a dor após ter terminado a perfusão. 3. Um doente de 68 anos foi admitido na UCI depois de sofrer cirurgia de "bypass" das artérias coronárias para a doença dos três vasos. Tinha diabetes mellitus não-insulino-dependente e uma história de fibrilhação auricular e enfarte do miocárdio. Era um não fumador que bebia um copo de vinho por dia. A dexmedetomidina foi administrada numa dose de carga de 6 pg/kg/h durante 10 minutos seguida por uma dose de manutenção de 0,2 a 0,3 pg/kg/h. O doente não necessitou de midazolam ou morfina enquanto recebeu dexmedetomidina. A sua Pontuação de Sedação de Ramsay foi de 6 durante a primeira hora (pontuação de base, i.e., o doente estava completamente anestesiado após cirurgia), depois diminuiu para 4 e subsequentemente alcançou 3. Ocorreu um aumento transitório na pressão sanguínea numa hora do curso pós-operatório. Removeu-se a entubação do doente aproximadamente às 6 horas e a sua pressão sanguínea aumentou de novo após descontinuação da perfusão com dexmedetomidina. 16

ΕΡ 1 069 893 /PT 4. Um doente de 55 anos com história de abuso de álcool sofreu cirurgia para cancro da cabeça e pescoço. A perfusão de dexmedetomidina (0,5 a 0,7 pg/kg/h) foi iniciada quando o doente chegou à UCI. Manteve estabilidade hemodinâmica ao longo da perfusão e não exibiu quaisquer sintomas de privação. Necessitou apenas de 2 mg de morfina e 2 mg de midazolam imediatamente após remoção da entubação. 5. Um doente de 47 anos com história de elevada ingestão de álcool sofreu a remoção de um tumor da faringe e reconstrução com uma aba de jejuno. O procedimento cirúrgico durou 10 horas durante as quais o doente perdeu 3000 ml de sangue e necessitou da transfusão de seis unidades de sangue. Na UCI, administrou-se dexmedetomidina numa dose de carga de 6 pg/kg/h durante 10 minutos, seguida por doses de manutenção de 0,4 pg/kg/h durante 35 minutos, 0,6 pg/kg/h durante 20 minutos e depois 0,7 pg/kg/h durante o resto da perfusão. O doente permaneceu calmo e cooperativo enquanto recebia a dexmedetomidina e a sua Pontuação de Sedação de Ramsay foi facilmente mantida entre 2 e 3. Recebeu uma dose de 2 mg de midazolam aos 46 minutos e, de novo, aos 66 minutos após o início da perfusão de dexmedetomidina. Considerando a natureza da cirurgia e a história de consumo de álcool do doente, os requisitos de morfina pós-operatórios iniciais foram bastante modestos (24 mg). Contudo, a dose de morfina necessária aumentou para 76 mg após descontinuação da perfusão de dexmedetomidina. 6. Um doente de 35 anos com história de bebida em episódios de excesso sofreu contusões pulmonares bilaterais, várias costelas rachadas e uma grande fractura pélvica num acidente de tráfico. Ele teve uma anestesia geral calma durante uma operação de 6 horas para reparar a sua pélvis fracturada. A perda de sangue foi de 400 ml, requerendo uma transfusão de seis unidades de sangue com economizador de células. O doente recebeu intraoperativamente 70 mg de morfina. Na UCI, administrou-se dexmedetomidina numa dose de carga de 6 pg/kg/h durante 10 minutos. A perfusão de manutenção foi iniciada a uma velocidade de 0,4 pg/kg/h e foi aumentada para 0,7 pg/kg/h durante as primeiras 3 horas. A Pontuação de Sedação de Ramsay do doente foi mantida a aproximadamente 4. O doente estava calmo, confortável e não 17 ΕΡ 1 069 893 /PT necessitou de morfina ou midazolam. Estava elegível para remoção da entubação às 6 horas. No entanto, como tal ocorreu às 2 h da manhã, foi decidido continuar a ventilação mecânica até à manhã seguinte. A dose de dexmedetomidina variou entre 0,3 e 0,5 pg/kg/h durante aproximadamente os 160 minutos finais da perfusão. O doente estava acordado, alerta e capaz de comunicar por escrito que queria a remoção do tubo endotraqueal. Quando foi alcançada a dose máxima admissível de dexmedetomidina, por protocolo, e quando o doente se tornou agitado e persistente quanto à remoção do seu tubo endotraqueal, administraram-se doses de midazolam (totalizando 16 mg). Apesar da sua agitação, o doente permaneceu livre de dores e não necessitou de morfina enquanto recebia dexmedetomidina. Após remoção da entubação e cessação da perfusão de dexmedetomidina, o doente necessitou de 4 mg de morfina antes da alta da UCI e de quase 50 mg de morfina durante as primeiras horas após ter regressado à enfermaria. Esta necessidade para mais analgesia foi considerada uma resposta fisiológica à dor, em vez de um efeito de "ressalto". 7. Um alcoólico de 60 anos (35 unidades por semana com alterações de gordura nos ultrassons ao fígado) sofreu reparação de um aneurisma aórtico abdominal. Tinha história de 40 anos de tabagismo, hipertensão, angina pectoris e fibrose pulmonar. A cirurgia foi tecnicamente difícil e demorou 3 horas. A perda de sangue foi de 3100 ml sendo realizada uma transfusão de 6 unidades de sangue. Administrou-se intraoperativamente morfina (30 mg) . O doente estava hemodinamicamente estável quando chegou à UCI. A dexmedetomidina foi iniciada numa dose de carga de 6 pg/kg/h durante 10 minutos, seguida por uma dose de manutenção de 0,4 pg/kg/h titulada para 0,7 pg/kg/h na segunda hora. A Pontuação de Sedação de Ramsay foi mantida a aproximadamente 4. Os requisitos de morfina oscilaram marcadamente durante as primeiras 6 horas do doente na UCI. 0 doente estava acordado, orientado e capaz de comunicar que tinha dor significativa. Aproximadamente às 7 horas, com a dose de dexmedetomidina a 0,5 pg/kg/h, verificou-se que o enxerto estava a romper-se e o fundo a desintegrar-se e a 18 ΕΡ 1 069 893 /PT afastar-se da parede abdominal posterior. Os requisitos de morfina continuaram a aumentar devido à hemorragia continua. A utilização de velocidades de perfusão superiores de dexmedetomidina estava limitada pela presença de instabilidade hemodinâmica em consequência da hemorragia. O doente voltou subsequentemente a cirurgia. A intervenção cirúrgica atempada foi facilitada pela capacidade do doente de comunicar a intensificação da dor que experimentava enquanto recebia dexmedetomidina. 8. Um doente sofreu extirpação rectal e colocação de colostomia. O propofol foi utilizado para indução de anestesia e o oxigénio/óxido nitroso/isoflurano para manutenção. Adicionalmente, iniciou-se remifentanil imediatamente após a indução, que continuou até depois do doente chegar à UCI. Foi também administrada uma perfusão de propofol (70 mg) quando o doente foi transportado para a UCI. Quando o doente chegou à UCI, ele estava acordado mas agitado e irrequieto com uma Pontuação de Sedação de Ramsay de 1. O propofol e o remifentanil foram parados poucos minutos antes da chegada do doente. Foram necessárias doses repetidas de propofol, em bólus, de 10 mg, para controlar a agitação do doente. Administrou-se uma dose de carga de dexmedetomidina (0,4 pg/kg/h) com 20 mg de propofol, aproximadamente 25 minutos após a chegada à UCI, a qual foi seguida por perfusões de 0,7 pg/kg/h de dexmedetomidina e 4 mg/kg/h de propofol. Foram necessárias doses repetidas de morfina de 2 mg durante os primeiros 20 minutos de perfusão de dexmedetomidina. A Pontuação de Sedação de Ramsay do doente aumentou continuamente até o doente estar sobre-sedado com uma pontuação de 6. Aproximadamente duas horas após chegada à UCI, a perfusão de propofol foi reduzida para 2 mg/kg/h e subsequentemente para 1 mg/kg/h. Às 3 horas, o propofol foi descontinuado e a perfusão de dexmedetomidina foi reduzida para 0,2 pg/kg/h. Não foi necessário propofol ou morfina adicional.

Este caso ilustra a importância da administração de dexmedetomidina antes dos analgésicos administrados pré-UCI terem perdido o seu efeito. Isto é particularmente importante quando se utiliza um agente com uma semi-vida muito curta, tal como o remifentanil. Em particular, a experiência com 19 ΕΡ 1 069 893 /PT remifentanil intraoperatório mostrou que devido ao seu deslocamento muito rápido, a dor pós-operatória é percebida cedo, aumentando assim o requisito para analgesia pós-operatória . 9. Um homem com 60 anos com carcinoma renal sofreu uma nefrectomia radical de 3 horas não complicada. Não tinha história médica prévia significativa. Durante a cirurgia, recebeu anestesia equilibrada. Pos-operativamente, o doente estava confortável, não experimentou dificuldades respiratórias e foi libertado da UCI no dia seguinte. Embora a receber dexmedetomidina, tinha uma Pontuação de Sedação de Ramsay de 3. Não tinha problemas maiores de trocas gasosas e a PaCCU era estável durante a ventilação mecânica, respiração espontânea assistida, remoção da entubação e respiração espontânea. O seu modelo de respiração estava essencialmente inalterado no período pós-operatório imediato, embora com respiração espontânea assistida e após remoção da entubação. Esta experiência do doente exemplifica a ausência de um efeito depressivo respiratório com dexmedetomidina. 10. Uma doente de 58 anos foi agendada para cirurgia de "bypass" coronário duplo. A sua história passada revelou pressão elevada, angina pectoris e diabetes tipo II. Intraoperativamente recebeu sufentanil, midazolam, pancurónio e propofol. Chegou à UCI as 19 h e 20 min e recebeu um bólus de 1 pg/kg de dexmedetomidina durante 10 minutos seguido por uma perfusão de 0,4-0,7 pg/kg/h. A remoção da entubação ocorreu às 7 h e 50 min da manhã seguinte tendo a dexmedetomidina continuado até à 13 h e 40 min. Teve um curso pós-operatório calmo. Enquanto sob dexmedetomidina e entubada, tinha uma Pontuação de Sedação de Ramsey de 4. Ela estava calma, facilmente acordada e bem orientada. Não estava assustada pelo que a circundava (barulhos, pessoal e dispositivos de monitorização). Após remoção da entubação, a perfusão de dexmedetomidina foi progressivamente diminuída para 0,3 pg/kg/h e a sua Pontuação de Sedação de Ramsay oscilou entre 2 e 3. Permaneceu calma, cooperativa e sem depressão respiratória. Não necessitou de sedativos adicionais e de muito pouca analgesia durante a perfusão de dexmedetomidina. Depois da perfusão de dexmedetomidina ter parado, ficou irrequieta, não confortável e loquaz. O seu 20 ΕΡ 1 069 893 /PT perfil de ansiedade diferiu consideravelmente com e sem medicação. Quando questionada, não tinha amnésia relativamente à sua estadia na UCI, não exibindo ainda angústia ou recordações desagradáveis. 11. Um doente de 54 anos sofreu cirurgia de "bypass" coronário quádruplo. Tinha uma história de 35 anos de ingestão excessiva de álcool, mas tinha reduzido o seu consumo durante as 6 semanas precedentes à cirurgia. Embora os doentes alcoólicos exibam normalmente níveis aumentados de ansiedade e agitação na UCI, este indivíduo teve um excelente curso pós-operatório enquanto recebeu dexmedetomidina. O doente permaneceu calmo e quieto, e ainda, bem orientado. A perfusão de dexmedetomidina foi mantida entre 0,3 e 0,7 pg/kg/h não sendo necessários sedativos adicionais. Foi-lhe removida a entubação no final da tarde da cirurgia, no entanto, a perfusão de dexmedetomidina continuou até à manhã seguinte. Quando questionado, indicou estar extremamente satisfeito com a sua estadia na UCI. 12. Uma doente de 49 anos sofreu substituição da válvula aórtica através de um procedimento de Ross. A doente desconhecia a sua condição cardíaca até à semana precedente à sua cirurgia, não estava psicologicamente preparada e exibiu um elevado grau de ansiedade pré-operativamente. Aquando da chegada à UCI, recebeu um bólus de dexmedetomidina de 1 pg/kg durante um período de 10 minutos seguido por uma perfusão de dexmedetomidina entre 0,2-0,5 pg/kg/h. A entubação foi removida no final da tarde da sua cirurgia tendo a dexmedetomidina continuado até à manhã seguinte. Durante o seu curso pós-operatório, a doente estava calma, não tinha medo ou apreensão e estava bem orientada apesar de ter um pouco de amnésia. Teve uma excelente evolução e estava muito confortável com a sua experiência na UCI. 13. O doente era um homem hipertenso, de 51 anos, com nefrolitíase e um rim esquerdo “silencioso". Ele foi admitido para nefrectomia. As doenças concomitantes incluíram uma hérnia do hiato, úlcera gástrica e divertículo e metamorfose gorda hepática. O exame físico de outras anomalias diferentes destas estava nos limites normais. O seu curso operatório e curso anestésico foram calmos e ele chegou à UCI com uma 21

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Pontuação de Sedação de Ramsay de base de 4. O nível de sedação desejado foi muito facilmente alcançado com pouco ajuste de doses de dexmedetomidina perfundida, como mostrado na Figura 2. O doente podia ser facilmente acordado e era capaz de comunicar as suas necessidades à equipa de enfermagem. Apesar da presença de um tubo endotraqueal, ele permaneceu calmo e adormecido quando livre de estímulos externos. A entubação foi removida do doente às 6 horas após admissão na UCI. Apesar das frequentes avaliações da sua dor e oportunidades para pedir analgesia adicional, ele necessitou apenas de uma única dose (2 mg) de sulfato de morfina às 6 horas do período de estudo. O seu curso pós-operatório foi calmo excepto para um episódio de hipotensão moderada 14 horas após o início de administração de dexmedetomidina e quase 3 horas após a descontinuação da perfusão de dexmedetomidina. O doente respondeu à perfusão de cristaloide sendo o episódio atribuído pelo médico aos efeitos da morfina e possivelmente a um ligeiro défice de volume. Após o estudo, a única queixa do doente foi dor somática no sítio da incisão. Quando indagado, o doente referiu que embora a presença do tubo endotraqueal fosse desconfortável, se fosse readmitido na unidade teria pedido o mesmo sedativo que tinha recebido durante a presente hospitalização. 14. Um homem de 42 anos que tinha sofrido cirurgia de "bypass" da artéria coronária chegou à UCI com uma Pontuação de Sedação de Ramsay de 5 (adormecido, respostas lentas a palmada glabelar leve ou estímulos auditivos altos).

Administrou-se uma dose de carga de dexmedetomidina de 6 pg/kg/h seguida por uma perfusão de manutenção numa dose de 0,4 pg/kg/h. O doente tinha uma Pontuação de Sedação de Ramsay de 6 (adormecido, sem resposta) durante a primeira meia hora. No entanto, a perfusão foi rápida e facilmente titulada para alcançar e manter uma pontuação de 2 (cooperativo, orientado, tranquilo) ou uma pontuação de 3 (o doente responde a ordens) durante o resto da sua estadia na UCI. Não se observou evidência de instabilidade hemodinâmica e não foram necessários opiáceos. A entubação foi removida do doente aproximadamente às 6 horas e o resto do seu curso na UCI foi calmo. Experimentou dor moderada após remoção da entubação sendo a dor facilmente controlada com uma única 22 ΕΡ 1 069 893 /PT injecção de 2 mg de morfina. 15. Um homem de 58 anos sofreu substituição da válvula para estenose aórtica. Na UCI, recebeu uma perfusão de dexmedetomidina titulada para alcançar uma Pontuação de Sedação de Ramsay de aproximadamente 3. Estava orientado e cooperativo. Numa altura, a velocidade de perfusão foi aumentada porque o doente começou a ter dor. O importante é que foi capaz de comunicar a sua necessidade para alivio da dor e a titulação da dose restabeleceu rapidamente o seu rápido conforto. 16. O doente era um homem de 62 anos, de classe III da New York Heart Association, com regurgitação aórtica, hipertrofia ventricular esquerda e uma aorta ascendente dilatada. Tinha também hipertensão arterial e angina de exercício (classe II do Canadá) com um arteriograma coronário normal. A sua medicação pré-operatória era propranolol. O doente sofreu "bypass" cardiopulmonar normotérmico com substituição da válvula aórtica e um procedimento de Bentall. Sofreu desmame calmo da bomba após o procedimento de 6 horas e não recebeu qualquer suporte inotrópico pós-operatório. O curso na UCI foi calmo. O perfil hemodinâmico foi regular sem hipotensão ou episódios de bradicardia. Embora o doente apresentasse um aumento na pressão sanguínea após descontinuação da dexmedetomidina, entrou no estudo com hipertensão estabelecida.

Os casos acima descritos ilustram os benefícios da sedação por dexmedetomidina em doentes em estado crítico. Adequadamente sedados, os doentes estavam orientados, fisiologicamente estáveis e experimentavam dor, desconforto e ansiedade mínimos. É prática corrente parar os fármacos sedativos durante o desmame do ventilador e após remoção da entubação para evitar depressão respiratória. Tal prática não é necessária com a dexmedetomidina. Além disso, a dexmedetomidina aumenta a adesão do doente a intervenções terapêuticas (por exemplo, mobilização ou fisioterapia do peito) por remoção do medo da dor. É uma constelação notável de efeitos para um único medicamento.

Lisboa,

Claims (12)

1. ΕΡ 1 069 893 /PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de dexmedetomidina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para utilização na sedação de um doente em estado critico ao qual se administram cuidados intensivos, em que o doente permanece acordado e orientado.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a dexmedetomidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é essencialmente o único agente activo ou é o único agente activo.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a dexmedetomidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável vai ser administrada numa quantidade que alcance uma concentração plasmática de 0,1 a 2 ng/ml.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que a dexmedetomidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável vai ser administrada intravenosamente.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que se administra uma dose de carga e uma dose de manutenção.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a dose de carga e a dose de manutenção vão ser administradas a um ser humano.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a dose de carga de dexmedetomidina é de 0,2 a 2 pg/kg.
8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a dose de carga vai ser administrada em cerca de 10 minutos.
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a dose de carga de dexmedetomidina é de 1 pg/kg.
10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a dose de manutenção de dexmedetomidina é de 0,1 a 2,0 pg/kg/h. ΕΡ 1 069 893 /PT 2/2
11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que a dose de manutenção de dexmedetomidina é de 0,2 a 0,7 qg/kg/h.
12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a dose de manutenção de dexmedetomidina é de 0,4 a 0,7 qg/kg/h. Lisboa,