ES2200313T3 - Uso de inhibidores de la colinesterasa para tratar trastornos de la atencion. - Google Patents
Uso de inhibidores de la colinesterasa para tratar trastornos de la atencion.Info
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Abstract
La presente invención proporciona nuevos procedimientos de tratamiento de trastornos de la atención o de mejora de la atención en humanos administrando una cantidad efectiva de un inhibidor de colineterasa.
Description
Uso de inhibidores de la colinesterasa para
tratar los trastornos de la atención.
Esta invención se basa en el uso de compuestos
inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de los
trastornos de la atención, como el Trastorno por Déficit de
Atención (ADD). Los compuestos también son útiles para sustituir
otras sustancias que los pacientes usan de forma habitual para
automedicarse contra estos trastornos, y que pueden tener efectos
secundarios indeseables.
Los trastornos de la atención son un problema
significativo de salud pública. Se estima que el trastorno primario
por falta de atención afecta a entre el 6% y 9% de los niños en
edad escolar (Anderson, J. C. y col. Arch. Gen. Psych, 44:69
(1987); Safer, D. J. y col. JAMA 260:2256 (1988)). Estudios de
seguimiento bien realizados han demostrados que este trastorno no
está confinado a la infancia, sino que está presente en hasta el
50 por ciento de jóvenes adultos que tenían dicho trastorno cuando
eran niños (Mannuzza, S. y col. Arch. Gen. Psych, 50:565;
Willens, T. E. y col. en Nandeau, K. Ed. A Comprehensive Guide
to Attention Deficit Disorder, Brunne/Mazel, Inc. New York
(1993)). Esto sugiere que hasta del 2% al 5% de los adultos en
Estados Unidos pueden exhibir síntomas de un trastorno primario por
falta de atención. Los trastornos de la atención conllevan a menudo
un inferior rendimiento escolar y laboral, y están correlacionados
con el comportamiento antisocial. Esto comportamientos suponen un
elevado coste para los individuos en términos de pérdida de tiempo
y esfuerzo, y también imponen un coste directo a la sociedad.
Los trastornos de la atención se asocian también
con costes indirectos. Por ejemplo, existe la evidencia de que los
pacientes con trastornos de la atención se "automedican"
frecuentemente de forma destructiva. Estos pacientes presentan una
incidencia superior a la media de tabaquismo y alcoholismo, así como
una incidencia superior a la media en el consumo de
estupefacientes ilegales (Barkley, R. A. En Attention Deficit
Hyperactivity Disorder, Guilford Press, New York (1990)
Capítulo 4, págs. 106-129). Así, un tratamiento
efectivo de los trastornos de la atención sería también un
tratamiento útil para la dependencia de algunas sustancias.
Los tratamientos para los trastornos por déficit
de atención actualmente en vigor están limitados a aquellos
fármacos que afectan al metabolismo de las aminas en el cerebro
(Spencer, T. y col J. Am. Acad. Child Adolesc. Psych 35:409
(1996)). Estos fármacos tienen limitaciones significativas,
incluyendo efectos secundarios y posible abuso, por lo que estos
tratamientos están bajo controversia. Estas medicaciones incluyen
los estimulantes metilfenidato y dextroanfetamina. La pemolina es
otro estimulante que se ha empleado en algunas ocasiones para
tratar el trastorno por déficit de atención en niños. Estos
fármacos estimulantes pueden tener efectos secundarios sobre el
corazón, que son menos pronunciados en el caso del metilfenidato.
Estos estimulantes pueden también producir retraso en el
crecimiento infantil, y resultan potencialmente adictivos para
adolescentes y adultos.
Las alternativas actuales a los estimulantes para
el tratamiento de los trastornos de la atención son los
antidepresivos tricíclicos y la clonidina. Es más probable que los
antidepresivos tricíclicos causen arritmias cardiacas en los niños
que lo hagan los estimulantes. No obstante, debido la posibilidad
de que adolescentes y adultos con trastornos de la atención abusen
de los estimulantes, los antidepresivos tricíclicos y la clonidina
se prueban a menudo en primer lugar (Maxmen, J. S. y Ward, N. G.
Essential Psychopathology and Its Treatment, p. 443. Segunda
edición. Norton & Co., New York (1995)).
Estudios recientes han demostrado que la nicotina
puede ser un tratamiento efectivo para el trastorno por déficit de
atención (Levin, E. F. y col. Psychopharmacology 123:55
(1996)). Sin embargo, la nicotina tiene múltiples receptores
farmacológicos en el cuerpo, puede ser adictiva y además, tiene
efectos secundarios no deseables; asimismo, se desconoce su modo de
acción. No se conoce, por ejemplo, cuál de los efectos
farmacológicos de la nicotina es el responsable del aumento en la
atención que muestran los sujetos a quien se les ha administrado la
nicotina.
La reducción en la atención parece ser también
una característica de la enfermedad de Alzheimer, aunque los
pacientes de Alzheimer permanecen normalmente alerta (Coyle y col.,
Alzheimer's Disease: A Disorder of Cholinergic Innervation,
Science 219:1184-90 (1983)), y los
trastornos subyacentes y los tratamientos conocidos son muy
diferentes (Grady, C. I. y col. J. Clin. Exp. Neuropsychology
10:576 (1988)). La enfermedad de Alzheimer implica una pérdida de
memoria progresiva y profunda, que se postula que implica una
deficiencia de acetilcolina en la corteza cerebral que afectaría a
las sinapsis colinérgicas. Se piensa que esta deficiencia está
causada por una degeneración selectiva de las neuronas productoras
de acetilcolina (Coyle, supra). Los trastornos de la
atención y el ADD, que están involucrados en la concentración
mental, en oposición a la memoria, no se consideran causados por
deficiencias en acetilcolina.
Algunas sinapsis del cerebro usan la acetilcolina
como neurotransmisor para transmitir mensajes a través de la
sinapsis hasta un receptor colinérgico. Durante la transmisión
normal, la acetilcolina cruza la hendidura sináptica para
transportar el mensaje mediante estimulación del receptor
colinérgico. Se cree que la memoria está relacionada, al menos en
parte, con los cambios postsinápticos que se producen como
resultado de la producción y fuerza de la estimulación de la
acetilcolina durante el aprendizaje, tendiendo algunas
experiencias a bloquear o facilitar el correspondiente circuito
neuronal, es decir, haciendo más o menos difícil estimular el mismo
receptor postsináptico en el futuro (Deutsch, The Cholinergic
Synapse and the Site of Memory, Science
174:788-94 (1971)). También, el enzima colinesterasa
destruye rápidamente la acetilcolina. Así, una cantidad
insuficiente de acetilcolina, o un exceso de colinesterasa puede
interferir en la transmisión sináptica destruyendo rápidamente el
mensaje de acetilcolina, con el resultado de una estimulación
colinérgica débil, que puede experimentarse como una pérdida de
memoria. Cuando esta condición es crónica, es decir, por
degeneración de las neuronas productoras de acetilcolina, puede
aparecer el síndrome de Alzheimer. Una forma de contrarrestar este
desequilibrio es interferir la capacidad de la colinesterasa para
degradar la acetilcolina, como mediante el tratamiento con un
inhibidor de la colinesterasa (Sugimoto y col., patente de los
EE.UU. nº 4.895.841).
Atención y memoria se relacionan por que la
atención es un prerrequisito de la memoria. Los trastornos de la
atención o del aprendizaje, incluyendo el ADD, no implican
normalmente la pérdida de la memoria, y se caracterizan por síntomas
como agitación motora, periodo corto de atención, baja
concentración y capacidad de organización, comportamiento
impulsivo, y falta de persistencia en las tareas. La causa o
causas del ADD son desconocidas. Se han propuesto varias teorías,
que incluyen el desequilibrio en la capacidad de los lóbulos
frontales para procesar las experiencias corrientes e integrarlas
con la memoria (desinhibición del lóbulo frontal), así como
anormalidades o desequilibrios en una o mas de las dopaminas y
norepinefrinas del cerebro (la hipótesis de la catecolamina). Sin
embargo, los estudios de dichas catecolaminas tanto en los animales
como en el hombre, así como de otros neurotransmisores como la
serotonina, han producido resultados inconsistentes en relación con
la base bioquímica del ADD. Aunque el uso desequilibrado de
dopamina, norepinefrina, y serotonina esté implicado en el ADD, la
disfunción neuroquímica subyacente no se comprende bien, ni por
tanto existen terapias satisfactorias y unánimemente reconocidas
para este trastorno.
Por tanto, existe la necesidad de terapias
adicionales que puedan tratar de forma efectiva los trastornos
genéricos de la atención, y el ADD de manera específica. Se
requieren particularmente terapias que sean específicas para la
pérdida de atención, y no deben ser adictivas, ni producir
desequilibrios cardiacos, ni tener ninguna otra característica no
deseable.
Se ha descubierto de forma sorprendente que el
aumento de la transmisión colinérgica es un tratamiento efectivo
para el trastorno por falta de atención. También se ha descubierto
que los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento
de los trastornos de la atención, incluyendo el trastorno por
déficit de atención.
Los inhibidores de la colinesterasa proporcionan
un procedimiento de aumentar la transmisión colinérgica. Tienden a
asociarse con menos efectos secundarios que el resto de los
procedimientos porque aumentan los efectos de al acetilcolina
endógena en lugar de actuar de forma directa.
Adicionalmente, los inhibidores de la
colinesterasa son más específicos en las áreas del cuerpo donde se
segrega la acetilcolina. Su acción es más duradera que la de la
nicotina, que se metaboliza rápidamente. El clorhidrato de donepezil
y sus equivalentes son inhibidores de la colinesterasa que ofrecen
la ventaja adicional de ser específicos de la acetilcolinesterasa,
la forma predominante del enzima en el cerebro. Por ejemplo, el
clorhidrato de donepezil es aproximadamente 1.200 veces más
específico de la acetilcolinesterasa que de la butirilcolinesterasa,
la forma más habitual de la colinesterasa fuera del cerebro y del
sistema nervioso central.
La presente invención estipula el uso de un
inhibidor de la colinesterasa en la fabricación de un medicamento
para usar en el tratamiento del trastorno de falta de atención por
hiperactividad en los seres humanos.
Preferiblemente, el inhibidor de la colinesterasa
tiene la fórmula
en la que J
es
- (a)
- un grupo, sustituido o no, seleccionado entre el grupo formado por (1) fenilo, (2) piridilo, (3) pirazilo, (4) quinolilo, (5) ciclohexilo, (6) quinoxalilo y (7) furilo;
- (b)
- un grupo monovalente o divalente, en el cual el fenilo puede tener sustituyente(s) seleccionado(s) entre el grupo formado por (1) indanilo, (2) indanonilo, (3) indenilo, (4) indenonilo, (5) indanodionilo, (5) tetralonilo, (7) benzosuberonilo, (8) indanonilo y (9) C_{6}H_{5}-CO-CH(CH_{3})-
- (c)
- un grupo monovalente derivado de un compuesto cíclico de amida
- (d)
- un alquilo inferior o
- (e)
- un grupo R^{21}-CH=CH-, en el que R^{21} es un hidrógeno o un alcoxicarbonilo inferior.
B es -(CHR^{22})_{r}-,
-CO-(CHR^{22})_{r}-,
-NR^{4}-(CHR^{22})_{r}-, en el que R^{4} puede ser
hidrógeno, un alquilo inferior, un acilo, un alquilsulfonilo
inferior, fenilo, un fenilo sustituido, un bencilo, un bencilo
sustituido, -CO-NR^{5}-(CHR^{22})_{r}-,
en el que R^{5} puede ser un hidrógeno, un alquilo inferior o
fenilo, -CH=CH-(CHR^{22})_{r}-,
-OCOO-(CHR^{22})_{r}-,
-OOC-NH-(CHR^{22})_{r}-,
-NH-CO-(CHR^{22})_{r}-,
-CH_{2}-CO-NH-(CHR^{22})_{r}-,
-(CH_{2})-NH-(CHR^{22})_{r}-,
-CH(OH)-(CHR^{22})_{r}-, en el que r puede ser
cero o un número entero entre 1 y 10, R^{22} puede ser hidrógeno
o metilo de forma que un grupo alquileno no tenga ninguna
ramificación metílica o pueda tener una o más ramificaciones
metílicas, =(CH-CH=CH)_{b}-, siendo b un
número entero entre 1 y 3, =CH-(CH_{2})_{c}-, siendo c
cero o un número entero entre 1 y 9,
=(CH-CH)_{d}-, siendo d cero o un número
entero entre 1 y 5;
-CO-CH=CH-CH_{2}-,
-CO-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-,
-CH(CH_{3})-CO-NH-CH_{2}-,
-CH=CH-CO-NH-(CH_{2})_{2}-,
-NH-, -O-, -S-, un dialquil aminoalquilcarbonilo o un alcoxicarbonilo inferior;
-NH-, -O-, -S-, un dialquil aminoalquilcarbonilo o un alcoxicarbonilo inferior;
T es un nitrógeno o carbono
Q es nitrógeno, carbono o
y q es un número entero entre 1 y
3;
K es hidrógeno, fenilo, un fenilo sustituido, un
arilalquilo en el cual el fenilo puede tener un sustituyente,
cinamilo, un alquilo inferior, piridilmetilo, un
cicloalquilalquilo, adamantanemetilo, furilmentilo, un
cicloalquilo, un alcoxicarbonilo inferior o un acilo; y
\pdldenota un enlace simple o un enlace doble.
En los compuestos de fórmula (XXV), es preferible
que J sea (a) o (b). En la definición (b) se prefieren grupos
monovalentes de (2), (3) y (5), y grupos divalentes de (2). En la
definición de B se prefieren -(CHR^{22})_{R}-,
=(CH-CH=CH)_{b}-,
=CH-(CH_{2})_{c}, y
=(CH-CH)_{d}=. Estos grupos preferidos
para (B) pueden estar unidos a (b) de J, en particular (2) de
(b).
En la fórmula (XXV) es preferible que Q sea
nitrógeno, T sea carbono y q sea 1 ó 3; o que Q sea carbono, T sea
nitrógeno y q sea 2. Es más preferible que Q sea nitrógeno, T sea
carbono y q sea 2.
Es preferible que K sea un fenilalquilo o un
fenilalquilo con sustituyentes sobre el fenilo.
Los compuestos preferibles tienen la fórmula
anteriormente mostrada en la que J es (b). El grupo (b) incluye
diez grupos, cuyas fórmulas respectivas se muestran más adelante. S
es hidrógeno o un sustituyente como un alquilo inferior que tenga
entre 1 y 6 átomos de carbono, y un alcoxi inferior que tenga entre
1 y 6 átomos de carbono, y donde t es un número entero ente 1 y 4.
Entre los sustituyentes, metoxi es el más preferido. Es preferible
que el fenilo tenga entre 1 y 3 grupos metoxi. (S)_{t}
puede formar un grupo dioxi metileno o dioxi etileno sobre dos
átomos adyacentes del grupo fenílico.
Una definición preferible de B incluye
-(CHR^{22})_{r}-, -CO- -(CHR^{22})_{r}-,
=(CH-CH=CH)_{b},
=CH(CH_{2})_{C}, y
=(CH-CH)_{d}=.
El grupo -(CHR^{22})_{r}- en el que R^{22} es un hidrógeno y r un número entero entre 1 y 3, y posteriormente, el grupo =CH(CH_{2})_{c}-, son los más preferidos.
El grupo -(CHR^{22})_{r}- en el que R^{22} es un hidrógeno y r un número entero entre 1 y 3, y posteriormente, el grupo =CH(CH_{2})_{c}-, son los más preferidos.
En los compuestos cíclicos de amina anteriormente
definidos para los procedimientos de esta invención, es preferible
que J en la fórmula sea (b), el grupo monovalente o divalente. En
la definición (b), los más preferibles son indanonilo,
indanedionilo e indenilo, opcionalmente con uno o más sustituyentes
sobre el fenilo.
En la definición B,
=CH(CH_{2})_{c}, y -(CHR^{22})_{r}- son
preferibles.
El anillo que contiene T y Q puede se de 5, 6 ó 7
miembros. Es preferible que Q sea nitrógeno, T sea carbono o
nitrógeno, y q sea 2; Q sea nitrógeno, T sea carbono y q sea 1 ó
3; y Q sea carbono, T sea nitrógeno, y q sea 2.
En la definición K, se prefieren fenilo, un
arilalquilo y cinamilo, opcionalmente con uno o más sustituyentes
sobre el fenilo.
\newpage
(b)
sustituyentes
Más preferiblemente, el inhibidor de la
colinesterasa será un compuesto cíclico de amina de fórmula
en la
que
r es un número entero entre 1 y 10, R^{22} es
un hidrógeno o metilo, y los R^{22} radicales pueden ser iguales
o diferentes cuando r está comprendido entre 2 y 10;
K es fenalquil o fenalquil con un sustituyente en
el anillo fenílico;
S es un hidrógeno o un sustituyente del
anillo fenílico, y
t es un número entero entre 1 y 4, con la
condición de que (S)t puede ser un grupo metilendioxilo o
etilendioxilo unido a dos átomos de carbono adyacentes del anillo
fenílico; y
q es un número entero entre 1 y 3
o bien, en su lugar, una sal farmacológicamente
aceptable.
Más preferiblemente, el compuesto cíclico de
amina es
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-ilidenil)
metilpiperidina;
1-bencil-4-((5-metoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
1-bencil-4-((5,6-dietoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
1-bencil-4-((5,6-metilendioxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
1-(m-nitrobencil)-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
1-ciclohexilmetil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
1-(m-fluorobencil)-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il)
propilpiperidina;
1-bencil-4-((5-isopropoxi-6-metoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina; o
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-oxoindanona)-2-il)
propenilpiperidina;
Más preferiblemente, el compuesto cíclico de
amina es
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)
metilpiperidina
La invención se explica en detalle en vista de
los derivados de la piperidina que se corresponden con el alcance
del anteriormente definido compuesto de fórmula XXV. Se entenderá,
por tanto, que esta explicación se aplique al uso del grupo entero
de compuestos cíclicos aminados para el tratamiento de los
trastornos de la atención.
Los derivados de la piperidina de los
procedimientos de la invención se definen según la fórmula (I)
en la que R^{1} es uno de los siguientes
grupos, sustituido o no: 1) un grupo fenilo, 2) un grupo piridilo,
3) un grupo pirazilo, 4) un grupo quinolilo, 5) un grupo indanilo,
6) un grupo ciclohexilo, 7) un grupo quinoxalilo, o 8) un grupo
furilo; un grupo monovalente o divalente derivado de una indanona
que tenga un anillo fenílico, sustituido o no; un grupo monovalente
derivado de un compuesto cíclico de amina; un alquilo inferior o un
grupo representado por la fórmula R^{3}-CH=C- (en
la que R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxicarbonilo
inferior),
X es un miembro seleccionado del grupo
representado por las fórmulas
---(CH_{2})_{n}---,
\hskip2cm---NH---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---(CH_{2})_{n}---,
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---(CH_{2})_{n}---,
\hskip2cm---CH_{2}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---NH---(CH_{2})_{n}---,
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{4} }}---(CH_{2})_{n}---,
\hskip2cm---(CH_{2})_{2}---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---NH---(CH_{2})_{n}---,
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---\delm{N}{\delm{\para}{R ^{5} }}---(CH_{2})_{n}---,
\hskip2cm---
\uelm{CH}{\uelm{\para}{OH}}---(CH_{2})_{n}---,
---CH=CH---(CH_{2})_{n}---,
\hskip2cm---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---CH=CH---CH_{2}---,
---O---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---O---(CH_{2})_{n}---,
\hskip2cm---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---(CH)_{2}---\uelm{C}{\uelm{\para}{OH}}H---CH_{2}---,
---O---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---NH---(CH_{2})_{n}---,
\hskip2cm---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}H---\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---NH---CH_{2}---,
---CH=CH---CH=CO---,
\hskip2cm---CH=CH---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---NH---(CH_{2})_{2}---,
un grupo dialquilaminoalquilcarbonilo, y un grupo
alcoxicarbonilo inferior, en la que R^{4} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo acilo, un grupo
alquilsulfonilo inferior, o un fenilo o bencilo sustituido o no, y
R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un
grupo fenilo, y en la que las n en las definiciones anteriores de
X son número enteros independientes, cada uno de ellos entre 0 y
6.
R^{2} es un grupo fenilo sustituido o no, un
grupo arilalquilo sustituido o no, un grupo cinamilo, un grupo
alquilo inferior, un grupo piridilmetilo, un grupo cicloalquiarilo,
un grupo adamentenemetilo, o un grupo furoilmetilo; y el símbolo
\pdldenota un enlace doble o un enlace simple.
El término "grupo alquilo inferior" usado en
las definiciones anteriores de R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5}
con relación al compuesto (I) de la presente invención se pretende
que denote un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
contenga entre 1 y 6 átomos de carbono, y como ejemplo pueden
indicarse los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, tert-butilo,
pentilo (amilo), isopentilo, neopentilo,
tert-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
hexilo, isohexilo. 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
1,1-dimetilbutilo, isopentilo, neopentilo,
tert-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
hexilo, isohexilo. 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
1,1-dimetilbutilo, isopentilo, neopentilo,
tert-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo,
hexilo, isohexilo. 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
1,1,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropil
y
1-etil-2-metilpropilo.
Entre estos, se prefieren los grupos metilo, etilo, propilo e
isopropilo. El más preferible es el grupo metilo.
Entre los ejemplos para los sustituyentes (1)-(8)
de la definición de R^{1} indicada anteriormente se incluyen
grupos alquilo inferiores con entre 1 y 6 átomos de carbono, como
grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, y
tert-butilo; grupos alcoxi inferiores
correspondientes a los grupos alquilo inferiores anteriormente
señalados, como los grupos metoxi y etoxi; un grupo nitro; átomos
de elementos halógenos como cloro, bromo, y flúor; un grupo
carbonilo; grupos alcoxicarbonilos inferiores correspondientes a
los anteriormente referidos grupos alcoxi inferiores, como los
grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isoporpoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, y
n-butilcarbonilo; un grupo amino; un grupo
monoalquilamino inferior; un grupo dialquilamino inferior, un grupo
carbamilo, grupos acilamino derivados de ácidos monocarboxílicos
alifáticos saturados de entre 1 y 6 átomos de carbono, como los
grupos acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino,
valerilamino y pivaloiamino; grupos cicloalquiloxicarbonilo como
el grupo ciclohexiloxicarbonilo; grupos alquilaminocarbonilos como
los grupos metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo; grupos
alquilcarboniloxi inferiores correspondientes a los grupos alquilo
inferiores anteriormente reseñados, como los grupos
metilcarboniloxi, etilcarboniloxi y
n-propilcarboniloxi; grupos alquilo halogenados
inferiores, incluyendo el grupo trifluorometilo; un grupo
hidroxilo; un grupo formilo; y grupos alcoxi inferiores alquilo
inferiores, como los grupos etoximetilo, metoximetilo y metoxietilo.
Los términos "grupos alquilo inferiores" y "grupos alcoxi
inferiores" de la descripción anterior de los posible
sustituyentes incluyen todos los grupos derivados a partir de los
anteriormente mencionados. El sustituyente puede de uno a tres de
ellos, que pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Cuando el sustituyente es un grupo fenilo, el
siguiente grupo entra dentro del alcance del grupo fenilo
sustituido:
en la que G es un miembro a seleccionar entre el
grupo de fórmulas -O-, -CH_{2}-O-,
-CH_{2}-SO_{2}-,
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---,
\hskip2cm---
\delm{CH}{\delm{\para}{OH}}---,
---O-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---,
\hskip2cm---CH_{2}---NH---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---,
y un grupo representado por la
fórmula
---CH_{2}---
\uelm{S}{\uelm{ \uparrow }{O}}---
y E es un átomo de carbono o
nitrógeno.
Entre los ejemplos preferibles como sustituyentes
del grupo fenilo se incluyen los grupos alquilo inferior, alcoxi
inferior, nitro, alquilo inferior halogenado, alcoxicarbonoilo
inferior, formilo, hidroxilo, y alcoxi inferior alquilo inferior,
átomos de elementos halógenos, y benzoílo y bencilsulfonilo. El
sustituyente puede ser dos o más de los anteriores, que pueden ser
iguales o diferentes entre sí.
Entre los ejemplos preferibles de sustituyentes
para el grupo piridilo se incluyen los grupos alquilo inferior y
amino, así como átomos de elementos halógenos.
Entre los ejemplos preferibles de sustituyentes
para el grupo pirazilo se incluyen los grupos alcoxicarbonilo
inferior, carboxilo, acilamino, carbamoílo y
cicloalquilcarbonilo.
Con respecto a R^{1}, el grupo piridilo es,
preferiblemente, un grupo 2-piridilo,
3-piridilo, o 4-piridilo; el grupo
pirazilo es, preferiblemente, el grupo 2-pirazilo;
el grupo quinolilo es, preferiblemente, un grupo
2-quinolilo o
3-quinolilo; el grupo quinoxalinilo es, preferiblemente, un grupo 2-quinoxalinilo o 3-quinoxalinilo; y el grupo furilo es, preferiblemente, un grupo 2-furilo.
3-quinolilo; el grupo quinoxalinilo es, preferiblemente, un grupo 2-quinoxalinilo o 3-quinoxalinilo; y el grupo furilo es, preferiblemente, un grupo 2-furilo.
Entre los ejemplos específicos para el grupo
monovalente o divalente derivado de una indanona con un anillo
fenílico, sustituido o no, se incluyen los compuestos que se
representan mediante las fórmulas (II) y (III) siguientes
en las que cada m es un número entero entre 1 y
4; y cada A, que puede ser la misma o diferente, representa uno de
los sustituyentes representados en los items anteriores (1) a (8)
de la definición de R^{1}, o bien un átomo de hidrógeno,
preferiblemente un átomo de hidrógeno (es decir, insustituido), un
grupo alquilo inferior, o un grupo alcoxi inferior, y, más
preferiblemente, el grupo indanona quedaría insustituido o
sustituido con de 1 a 3 grupos
metoxi.
Entre los ejemplos para el grupo monovalente
derivado del compuesto amido cíclico se incluyen quinazolona,
tetrahidroisoquinolina, tetrahidrobenzodiazepinona, y
hexahidrobenzazocinona: sin embargo, el grupo monovalente puede ser
uno cualquiera que tenga una amida cíclica en su fórmula
estructural y por tanto, no queda limitada exclusivamente a los
ejemplos anteriormente descritos. El grupo amido cíclico puede ser
un grupo derivado de un monociclo o de un anillo heterocíclico
condensado. El anillo heterocíclico condensado será preferiblemente
uno formado por una condensación con un anillo fenílico. En este
caso, el anillo fenílico puede estar sustituido con un grupo
alquilo inferior que contenga entre 1 y 6 átomos de carbono, de
forma preferible un grupo metoxi. Entre los ejemplos preferibles
para el grupo monovalente se incluyen los siguientes grupos:
En las anteriores fórmulas, la Y de las fórmulas
(i) y (l) corresponde en cada caso a un átomo de hidrógeno o a un
grupo alquilo inferior, la V de la fórmula (k) corresponde a un
átomo de hidrógeno o a un grupo alcoxi inferior, W^{1} y W^{2}
de las fórmulas (m) y (n) pueden ser un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior, y W^{3}
corresponde a un átomo de hidrógeno o a un grupo alquilo
inferior.
El anillo situado a la derecha de las fórmulas
(j) e (l) es un anillo de siete miembros, mientras que el anillo
situado a la derecha en la fórmula (k) es un anillo de ocho
miembros.
Los ejemplos más preferibles para el término
R^{1} anteriormente definido sería un grupo monovalente derivado
de una indanona que tuviera un grupo fenílico, sustituido o no, y
un grupo monovalente derivado de un compuesto cíclico de amida.
Entre los ejemplos más preferibles para el
término X anteriormente definido se incluyen un grupo representado
por la fórmula -(CH_{2})_{n}-, un grupo que contenga un
grupo amido, y los grupos representados por las fórmulas anteriores
cuyo valor de n sea 2. Por tanto, es más preferible que cualquier
porción del grupo representada por la fórmula R^{1}=X- tenga un
grupo carbonilo o amido.
Los sustituyentes implicados en la expresión
"un grupo fenílico sustituido o no" y "un grupo arilalquilo
sustituido o no" en al definición de R^{2} anterior son los
mismos que los descritos en los items (1) a (8) anteriormente
descritos en la definición del término R^{1}.
Se entiende que el término "grupo
arilalquilo" significa un bencilo no sustituido o fenetilo,
etc.
Entre los ejemplos específicos del grupo
piridilmetilo se incluyen los grupos
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo
y
4-piridilmetilo.
4-piridilmetilo.
Entre los ejemplos preferibles de R^{2} se
incluyen los grupos bencilo y fenetilo. El símbolo
\pdldenota un enlace simple o un enlace doble. Este enlace es un doble enlace sólo cuando R^{1} es el grupo divalente (III) anteriormente descrito, derivado de una indanona que tenga un anillo fenílico, sustituido o no, mientras que se trata de un enlace simple en el resto de los casos.
Más aun, los compuestos de la presente invención
pueden tener un carbono asimétrico dependiendo del tipo de
sustituyente y, por tanto, pueden tener estereoisómeros. Todos
entran, por supuesto, en el alcance de la presente invención.
Cuando R^{1} presenta un esqueleto de indanona,
el compuesto de la presente invención tiene un carbono asimétrico
y, por tanto, puede tener estereoisómeros, isómeros ópticos,
diastereoisómeros, etc. Todos estos isómeros entran, en el alcance
de la presente invención.
En la presente invención, el término "sal
farmacológicamente aceptable" incluye aquellas procedentes de
ácidos inorgánicos, como clorhidrato, sulfato, bromhidrato y
fosfato, así como las procedentes de ácidos orgánicos, como
formiato, acetato, trifluoroacetato, metanosulfonato,
bencenosulfonato y toluensulfonato. Más aún, cuando se selecciona
un tipo concreto de sustituyente, el compuesto de la presente
invención puede formar, por ejemplo, sales de metales alcalinos como
sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, como
sales de calcio o magnesio, sales orgánicas aminadas, como sales
con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina,
diciclohexilamina, o N,N'-dibenciletilendiamina.
El compuesto inhibidor de la acetilcolinesterasa
descrito en la presente invención puede administrarse por vía oral
o parenteral. In general, se administra por vía parenteral en
forma de inyecciones, ya sean intravenosas, subcutáneas, o
intramusculares, como supositorios o comprimidos sublinguales. La
dosis variará en función de los síntomas, edad, sexo, peso y
sensibilidad de los pacientes, procedimiento de administración,
tiempo e intervalos de administración y propiedades, dispensación y
tipo de la preparación farmacéutica, clase de ingredientes
efectivos, etc., de forma que no existe limitación particular con
relación a la dosis. Normalmente, el compuesto puede administrarse
en dosis de entre 0,1 a 300 mg, preferiblemente entre 1 y 100 mg,
por día y paciente, ordinariamente entre una y cuatro
porciones.
Las preparaciones farmacéuticas para la
dosificación en forma de, por ejemplo, inyecciones, supositorios,
comprimidos sublinguales, comprimidos y cápsulas se preparan de
acuerdo con los procedimientos habitualmente aceptados en la
técnica.
En la preparación de las inyecciones, el
ingrediente activo se combina, si es necesario, con un modificador
del pH, un tampón, un agente de suspensión, un estabilizante, un
tónico, un conservante, etc., seguido de la preparación de la
inyección, ya sea intravenosa, subcutánea o intramuscular, por un
procedimiento habitual. En este caso, si es necesario, es posible
liofilizar este tipo de preparaciones según un procedimiento
habitual.
Entre los ejemplos de agentes de suspensión se
incluyen metilcelulosa, Polisorbato 80, hidroximetilcelulosa,
acacia, tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sódica, y
monolaureato de sorbitán polioxietilenado.
Entre los ejemplos de agentes solubilizantes se
incluyen el aceite de castor hidrogenado polioxietilenado,
Polisorbato 80, nicotinamida, monolaureato de sorbitán
polioxietilenado, Macrogol y un éster etílico de un ácido graso de
aceite de castor.
Entre los ejemplos de agentes estabilizantes se
incluyen el sulfito de sodio, metasulfito de sodio, y éter; y
entre los ejemplos de conservantes se incluyen el metil
p-hidroxibenzoato, etil
p-hidroxibenzoato, ácido sórbico, fenol, cresol y
clorocresol.
Los compuestos de uso en la presente invención
pueden prepararse mediante diferentes procesos. Se detalla a
continuación como Ejemplo I un proceso representativo para la
síntesis del clorhidrato de es
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina. Otros procesos representativos para la
preparación de los compuestos usados en la presente invención
pueden encontrarse en la patente de EE.UU. 4.895.841, que se
incorpora aquí en su totalidad como antecedente.
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina.
Se preparó de la siguiente forma el
1-bencil-4-piperidina-carboaldehído,
cuya fórmula es:
Se suspendieron 26 gramos de cloruro de
metoximetileno-trifenilfosofonio en 200 ml de éter
anhidro. Se añadió gota a gota una solución de
n-butil litio 1,6M en hexano a la suspensión
anterior, a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos, y posteriormente se enfrió hasta 0ºC.
A continuación se añadieron 30 ml de una disolución de 14,35 g de
1-bencil-4-piperidona
en éter anhidro a la mezcla anterior. Tras agitación durante 3
horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró para eliminar la
parte no soluble. El líquido filtrado se concentró mediante vacío.
El concentrado así obtenido se disolvió en éter, y se extrajo con
ácido clorhídrico 1 N. Se añadió al extracto una solución acuosa
de hidróxido sódico a fin de obtener un pH de 12, tras lo cual se
realizó una extracción mediante cloruro de metileno. El extracto se
secó mediante sulfato de magnesio y se concentró mediante vacío.
El residuo se purificó mediante una columna de relleno que
contenía sílica gel. Al final se obtuvieron 5,50 g de un aceite,
con un rendimiento del 33 por ciento.
El aceite se incorporó a 40 ml de metanol, y se
añadieron 40 ml de ácido clorhídrico 1 N. La solución se calentó a
reflujo durante 3 horas y posteriormente se concentró mediante
vacío. El residuo así obtenido se disolvió en agua, y a
continuación se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio a
fin de obtener un pH de 12, tras lo cual se realizó una extracción
mediante cloruro de metileno. El extracto se lavó con una solución
salina saturada, y el residuo se secó mediante sulfato de magnesio.
Se concentró aún más mediante vacío, y el residuo se purificó
mediante una columna de relleno que contenía sílica gel. Se
obtuvieron 2,77 g del compuesto objetivo, con un rendimiento del
54 por ciento. Mediante análisis se obtuvo su fórmula molecular,
que resultó ser C_{13}H_{17}NO, y mediante resonancia
magnética nuclear de protón con CDCl_{2} se obtuvieron los
siguientes \delta: 1,40-2,40 (7H, m), 2,78 (2H,
dt), 3,45 (2H, S), 7,20 (5H, S), 9,51 (1H, d).
Este compuesto también puede producirse mediante
los procedimientos mostrados en (1) Arm. Kim. Zh, 36(9),
614-17 (1983), de R. A. Kuroyan, A. I. Markosyan, G.
M. Snkhchyan y S. A. Vartangan; y en (2) Ind. Chim. Belge, 32,
64-5 (1967), de B. Hermans y P- Van Daele.
Se preparó el clorhidrato de
1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)
-2-ilidenil]-metilpiperidina, cuya
fórmula es:
mediante reacción química llevada a cabo en
atmósfera de
argón.
Se añadieron 2,05 ml de diisopropilamida a 10 ml
de THF anhidro, seguido de la adición de 9,12 ml de una solución de
n-butil litio 1,6 M en hexano a 0ºC. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 10 minutos, y posteriormente se enfrió a
-78ºC, añadiéndose en ese momento una disolución de 2,55 g de
5,6-dimetoxi-1-indanona
en 30 ml de THF anhidro, y 2,31 ml de amida hexametil fosfórica. La
mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos, tras lo que se añadió
una disolución de 2,70 g de
1-bencil-4-piperidina-carboaldehído
en 30 ml de THF anhidro. Se dejó que la temperatura de la mezcla
alcanzara de forma gradual la temperatura ambiente, tras lo que
siguió agitación durante dos horas. Se añadió cloruro amónico al 1%
en disolución acuosa, separándose la fase orgánica. Se extrajo la
fase acuosa mediante acetato de etilo, y la fase orgánica resultante
de este paso se mezcló con la obtenida en la etapa anterior. La
fase orgánica combinada se lavó con una disolución salina
saturada, se secó mediante sulfato de magnesio, y se concentró
mediante vacío. El residuo resultante se purificó en una columna de
sílica gel (cloruro de metileno:metanol =
500:1-100:1). El eluato se concentró mediante
vacío, lo que produjo una sustancia cristalina que se recristalizó
en metanol/IPE para obtener 3,40 g (rendimiento: 62%) del compuesto
titular, que presentaba las siguientes propiedades: punto de fusión
(ºC) 237-238ºC (dec.); análisis elemental:
C_{24}H_{7}NO_{3}HCl; C (69,64% calculado, 69,5% determinado):
H (6,82% calculado, 6,78% determinado); N (3,38% calculado, 3,30%
determinado).
Se preparó el clorhidrato de donepezil:
clorhidrato de
1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il]-metilpiperidina,
cuya fórmula es:
a partir de sus precursores de la manera
siguiente.
Se disolvieron 0,4 g de
1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-ilidenil]-metilpiperidina
en 16 ml de THF, tras lo que se añadieron 0,04 g de
paladio-carbono al 10%. Se hidrógeno la mezcla a
temperatura ambiente inferior presión atmosférica durante 6 horas.
El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se
concentró mediante vacío. El residuo se purificó mediante una
columna de sílica gel (cloruro de metileno:metanol = 50:1). El
eluato se concentró mediante vacío, y el residuo se disolvió en
cloruro de metileno. A la solución resultante se añadió una
solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo al 10%, tras lo
cual se llevó a cabo la concentración mediante vacío, lo que
produjo una sustancia cristalina que se recristalizó en metanol/IPE
obteniéndose 0,36 g (rendimiento: 82%) del compuesto titular que
presentaba las siguientes propiedades: punto de fusión (ºC)
211-212ºC (dec.); análisis elemental:
C_{24}H_{29}NO_{3}.HCl; C (69,30% calculado, 69,33%
determinado): H (7,27% calculado, 7,15% determinado); N (3,37%
calculado, 3,22% determinado).
Los efectos beneficiosos del clorhidrato de
donepezil sobre la atención se observaron en un estudio con
voluntarios sanos a los que se administró una dosis diaria de 5 ó
10 mg durante un total de tres semanas. Uno de los sujetos había
padecido un trastorno de la atención durante su infancia Este sujeto
informó que fue capaz de concentrarse mejor durante el
tratamiento. Como resultado de este incremento en la concentración
fue capaz de completar un proyecto musical de una sentada, algo que
normalmente le habría llevado mucho más tiempo. Un segundo
voluntario informó que se distrajo menos y fue capaz de concentrarse
en una tarea específica durante mayor tiempo mientras estaba
inferior el tratamiento con clorhidrato de donepezil. Estos
beneficios desaparecieron al suspender el tratamiento.
De forma colectiva, estos resultados indican que
la administración de inhibidores de la colinesterasa y, en
particular, los compuestos de esta invención, mejoran de manera
sorprendente la atención en los seres humanos, incluyendo
voluntarios sanos con una tarea concreta a realizar, así como
personas que padecen trastornos de la atención como el ADD.
Claims (11)
1. Uso de un inhibidor de la colinesterasa en la
fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento del
trastorno de falta de atención por hiperactividad en los seres
humanos.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
inhibidor de la colinesterasa es un compuesto cíclico de amina de
la fórmula:
en la
que
r es un número entero entre 1 y 10, R^{22} es
hidrógeno o metilo, y los radicales R^{22} pueden ser iguales o
diferentes entre sí cuando r varía entre 2 y 10;
K es fenalquilo o un fenalquilo con un
sustituyente en el anillo fenílico;
S es hidrógeno o un sustituyente del
anillo fenílico, y
t es un número entero entre 1 y 4, con la
condición de que (S)t sea un grupo metilendioxi o un grupo
etilendioxi, unido a dos átomos de carbono adyacentes del anillo
fenílico; y
q es un número entero entre 1 y 3
o bien una sal farmacológicamente aceptable del
mismo.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho
compuesto cíclico de amina es:
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-ilidenil)
metilpiperidina;
1-bencil-4-((5-metoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
1-bencil-4-((5,6-dietoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
1-bencil-4-((5,6-metilendioxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
1-(m-nitrobencil)-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
1-ciclohexilmetil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
1-(m-fluorobencil)-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il)
propilpiperidina;
1-bencil-4-((5-isopropoxi-6-metoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina; o
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-oxoindanona)-2-il)
propenilpiperidina;
4. El uso de la reivindicación 3, en el que dicho
compuesto cíclico de amina es
1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il)
metilpiperidina;
5. El uso de la reivindicación 2, en el que el
compuesto cíclico de amina tiene como fórmula
o un estereoisómero del
mismo.
6. El uso de la reivindicación 2, en el que la
sal farmacéuticamente aceptable del compuesto cíclico de amina
tiene como fórmula:
o un estereoisómero del
mismo.
7. El uso de la reivindicación 5 en el que el
compuesto cíclico de amina es donepezil.
8. El uso de la reivindicación 6 en el que la sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto cíclico de amina es
clorhidrato de donepezil.
9. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el medicamento contiene de 1 a
100 mg del inhibidor de la colinesterasa.
10. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que el medicamento contiene de 5 a 10
mg del inhibidor de la colinesterasa.
11. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que además comprende la administración de
un vehículo farmacéuticamente adecuado.
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