JPH04308529A - 脳発作の治療におけるヘプタスチグミンの使用 - Google Patents
脳発作の治療におけるヘプタスチグミンの使用Info
- Publication number
- JPH04308529A JPH04308529A JP3354447A JP35444791A JPH04308529A JP H04308529 A JPH04308529 A JP H04308529A JP 3354447 A JP3354447 A JP 3354447A JP 35444791 A JP35444791 A JP 35444791A JP H04308529 A JPH04308529 A JP H04308529A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- heptastigmine
- cerebral
- treatment
- brain
- blood flow
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title description 14
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 14
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 abstract description 14
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 10
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 9
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 3
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003740 anterior thalamic nuclei Anatomy 0.000 description 2
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003926 auditory cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000004326 gyrus cinguli Anatomy 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 2
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000003863 superior colliculi Anatomy 0.000 description 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 241001164593 Merica Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000000504 antifibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003552 inferior colliculi Anatomy 0.000 description 1
- 210000002425 internal capsule Anatomy 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- HTYIXCKSEQQCJO-UHFFFAOYSA-N phenaglycodol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTYIXCKSEQQCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は脳発作の治療におけるヘ
プタスチグミンの使用に関し、より具体的にはヘプタス
チグミンと、薬物学的認容性且つ相容性の溶媒及び希釈
剤とから成る脳発作治療のための医薬組成物に関する。
プタスチグミンの使用に関し、より具体的にはヘプタス
チグミンと、薬物学的認容性且つ相容性の溶媒及び希釈
剤とから成る脳発作治療のための医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】脳発作という言葉で知られる臨床的状態
の重要性はよく知られている。これの年間発生率は、４
０歳以下の人々では１００，０００人につき５〜１０人
と限られているが、 ６５歳以上になると１０００人に
つき１０〜２０人に増加する。
の重要性はよく知られている。これの年間発生率は、４
０歳以下の人々では１００，０００人につき５〜１０人
と限られているが、 ６５歳以上になると１０００人に
つき１０〜２０人に増加する。
【０００３】疫学的研究において、脳発作症例の１８％
が頭蓋内出血によって生じ、８２％が塞栓又は血栓によ
って決まる脳梗塞によって生ずることが示されている。
が頭蓋内出血によって生じ、８２％が塞栓又は血栓によ
って決まる脳梗塞によって生ずることが示されている。
【０００４】脳内出血の治療に対して提案されている薬
物としては、例えば抗線維素溶解剤等があるが、これら
の使用の有効性はまだ証明されておらず、また合併症を
増加させる点で失望させられることが多い（Ａｍｉｎｏ
ｆｆ， ”Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇ
ｎｏｓｉｓａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”， １９８８
）。
物としては、例えば抗線維素溶解剤等があるが、これら
の使用の有効性はまだ証明されておらず、また合併症を
増加させる点で失望させられることが多い（Ａｍｉｎｏ
ｆｆ， ”Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇ
ｎｏｓｉｓａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”， １９８８
）。
【０００５】線維素溶解剤が塞栓ならびに血栓の治療に
提案されたが、多くの人がこの使用には反対している。 一方、 ジクマロール溶解剤が予防的目的に用いられ
ている。今後、 開業医の主な目的は再発を防ぎ、辛抱
強いリハビリテーションを最も効果的にすることである
。
提案されたが、多くの人がこの使用には反対している。 一方、 ジクマロール溶解剤が予防的目的に用いられ
ている。今後、 開業医の主な目的は再発を防ぎ、辛抱
強いリハビリテーションを最も効果的にすることである
。
【０００６】アセチルコリンエステラーゼを阻害し、し
たがってコリン作動性作用をもつ薬剤であるフィゾスチ
グミンは脳血流を増大させることが知られている。しか
し、この効果の持続は短時間であり（Ｓｃｒｅｍｉｎ
Ｏ．Ｕ．， Ｓｃｒｅｍｉｎ Ａ．Ｍ．Ｅ．， Ｓｏｍ
ａｎｉ Ｓ．Ｍ．，Ｇｉａｃｏｂｉｎｉ Ｅ．， ”Ｂ
ｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏ
ｎ ｏｆｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ
ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏ
ｄ ｆｌｏｗ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｔｒａｖｅｎ
ｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｒａｔｓ
”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ
ｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９０； ２６：１８８−
１９５ ）、しかも二、三の特殊な脳領域に限られる（
Ｓｃｒｅｍｉｎ Ｏ．Ｕ．， Ｔｏｒｒｅｓ Ｃ．Ｄ．
， Ｓｃｒｅｍｉｎ Ａ．Ｍ．Ｅ．，”Ｄｉｆｆｅｒｅ
ｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｈｙｓｏｓｔｉ
ｇｍｉｎｅ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ−ｍｅｔａｂ
ｏｌｉｓｍ ｃｏｕｐｌｉｎｇｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ
ｃｏｒｔｅｘ ａｎｄ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｃｏｌｌ
ｉｃｕｌｕｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｒｅｂ
ｒａｌ ＢｌｏｏｄＦｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌ
ｉｓｍ”， １９８７； ７： ２６４、 及びＳｃｒ
ｅｍｉｎ Ｏ．Ｕ．， Ａｌｌｅｎ Ｋ．， Ｔｏｒｒ
ｅｓ Ｃ．Ｄ．， Ｓｃｒｅｍｉｎ Ａ．Ｍ．Ｅ．，
”Ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｂ
ｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｒａｔｉ
ｏｉｎ ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ”， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９８８； １：
２９７−３０３）。その上、 フィゾスチグミンは経
口投与後の吸収が悪く且つ一定せず、 そしてかなりの
全身毒性をもつからその臨床的使用は非常に限られる。 アルツハイマー病“脳アセチルコリン濃度の顕著な減少
を伴う脳の老人性変性型”の治療においては、毒性が低
く、作用持続時間がより長いという点から潜在的にヘプ
タスチグミンの方がフィゾスチグミンよりすぐれている
ことも公知である（イタリア特許出願４７７８０Ａ／８
４）。
たがってコリン作動性作用をもつ薬剤であるフィゾスチ
グミンは脳血流を増大させることが知られている。しか
し、この効果の持続は短時間であり（Ｓｃｒｅｍｉｎ
Ｏ．Ｕ．， Ｓｃｒｅｍｉｎ Ａ．Ｍ．Ｅ．， Ｓｏｍ
ａｎｉ Ｓ．Ｍ．，Ｇｉａｃｏｂｉｎｉ Ｅ．， ”Ｂ
ｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏ
ｎ ｏｆｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ
ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏ
ｄ ｆｌｏｗ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｔｒａｖｅｎ
ｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｒａｔｓ
”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ
ｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９０； ２６：１８８−
１９５ ）、しかも二、三の特殊な脳領域に限られる（
Ｓｃｒｅｍｉｎ Ｏ．Ｕ．， Ｔｏｒｒｅｓ Ｃ．Ｄ．
， Ｓｃｒｅｍｉｎ Ａ．Ｍ．Ｅ．，”Ｄｉｆｆｅｒｅ
ｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｈｙｓｏｓｔｉ
ｇｍｉｎｅ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ−ｍｅｔａｂ
ｏｌｉｓｍ ｃｏｕｐｌｉｎｇｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ
ｃｏｒｔｅｘ ａｎｄ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｃｏｌｌ
ｉｃｕｌｕｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｒｅｂ
ｒａｌ ＢｌｏｏｄＦｌｏｗ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌ
ｉｓｍ”， １９８７； ７： ２６４、 及びＳｃｒ
ｅｍｉｎ Ｏ．Ｕ．， Ａｌｌｅｎ Ｋ．， Ｔｏｒｒ
ｅｓ Ｃ．Ｄ．， Ｓｃｒｅｍｉｎ Ａ．Ｍ．Ｅ．，
”Ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｂ
ｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｒａｔｉ
ｏｉｎ ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ”， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９８８； １：
２９７−３０３）。その上、 フィゾスチグミンは経
口投与後の吸収が悪く且つ一定せず、 そしてかなりの
全身毒性をもつからその臨床的使用は非常に限られる。 アルツハイマー病“脳アセチルコリン濃度の顕著な減少
を伴う脳の老人性変性型”の治療においては、毒性が低
く、作用持続時間がより長いという点から潜在的にヘプ
タスチグミンの方がフィゾスチグミンよりすぐれている
ことも公知である（イタリア特許出願４７７８０Ａ／８
４）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】現在のところ、脳発作
によって起きる脳損傷を減ずるための薬物学的治療法は
ない（Ｎａｄｅａｎ Ｓ．Ｅ．， ”Ｓｔｒｏｋｅ Ｍ
ｅｄｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａ
ｍｅｒｉｃａ”， １９８９； ７３： １３５１〜１
３６９）。
によって起きる脳損傷を減ずるための薬物学的治療法は
ない（Ｎａｄｅａｎ Ｓ．Ｅ．， ”Ｓｔｒｏｋｅ Ｍ
ｅｄｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａ
ｍｅｒｉｃａ”， １９８９； ７３： １３５１〜１
３６９）。
【０００８】
【課題を解決するための手段】我々は今や、ヘプタスチ
グミンが十分耐えられる投与量で、ラットの脳血流を顕
著に、長時間増加させることを見いだした。これは、脳
発作によって生じた脳損傷がヘプタスチグミンの投与に
よって減じられ、したがってヘプタスチグミンはこの病
気の治療に新規に使用される薬剤であることを意味する
。
グミンが十分耐えられる投与量で、ラットの脳血流を顕
著に、長時間増加させることを見いだした。これは、脳
発作によって生じた脳損傷がヘプタスチグミンの投与に
よって減じられ、したがってヘプタスチグミンはこの病
気の治療に新規に使用される薬剤であることを意味する
。
【０００９】したがって本発明は、脳発作の薬物学的治
療のための医薬組成物の製造にヘプタスチグミンを使用
することに関係する。
療のための医薬組成物の製造にヘプタスチグミンを使用
することに関係する。
【００１０】本発明によって脳発作の薬物治療のための
医薬組成物の製造にヘプタスチグミンを使用する利点は
、脳の種々の領域の血流に与えるヘプタスチグミンの効
果に関連して以下に詳述する説明により、より明白にな
る。
医薬組成物の製造にヘプタスチグミンを使用する利点は
、脳の種々の領域の血流に与えるヘプタスチグミンの効
果に関連して以下に詳述する説明により、より明白にな
る。
【００１１】薬理学的試験を体重２５０−３００ｇのウ
ィスターラットで行ない、 局所的脳血流（ｒＣＢＦ）
はサクラダらにより発表されたヨード［１４Ｃ］アンチ
ピリン（ＩＡＰ）法によって測定した（ Ｓａｋｕｒａ
ｄａ Ｏ．， Ｋｅｎｎｅｄｙ Ｃ．， Ｊｅｈｌｅ
Ｊ．， Ｂｒｏｗｎ Ｊ．Ｄ．， Ｃａｒｂｉｎ Ｇ．
Ｌ．， Ｓｏｋｏｌｏｆｆ Ｌ．， ”Ｍｅａｓｕｒｍ
ｅｎｔ ｏｆ ｌｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏ
ｏｄ ｆｌｏｗｗｉｔｈ ｉｏｄｏ［１４Ｃ］ ａｎｔ
ｉｐｙｒｉｎｅ”， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， １９７８； ２３
４，Ｈ５９ −Ｈ６６ ）。
ィスターラットで行ない、 局所的脳血流（ｒＣＢＦ）
はサクラダらにより発表されたヨード［１４Ｃ］アンチ
ピリン（ＩＡＰ）法によって測定した（ Ｓａｋｕｒａ
ｄａ Ｏ．， Ｋｅｎｎｅｄｙ Ｃ．， Ｊｅｈｌｅ
Ｊ．， Ｂｒｏｗｎ Ｊ．Ｄ．， Ｃａｒｂｉｎ Ｇ．
Ｌ．， Ｓｏｋｏｌｏｆｆ Ｌ．， ”Ｍｅａｓｕｒｍ
ｅｎｔ ｏｆ ｌｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏ
ｏｄ ｆｌｏｗｗｉｔｈ ｉｏｄｏ［１４Ｃ］ ａｎｔ
ｉｐｙｒｉｎｅ”， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， １９７８； ２３
４，Ｈ５９ −Ｈ６６ ）。
【００１２】ハロサン麻酔を施したラットの大腿静脈に
２本の動脈カテーテルと２本の静脈カテーテルを挿入し
た。
２本の動脈カテーテルと２本の静脈カテーテルを挿入し
た。
【００１３】動脈カテーテルの１本は血圧変換器に連結
し、血圧を連続的に記録し、他の１本は動脈血の採取の
ために用いた。
し、血圧を連続的に記録し、他の１本は動脈血の採取の
ために用いた。
【００１４】静脈カテーテルの１本はＩＡＰ注入のため
に用い、他の１本はＩＡＰ注入終了後に安楽死用薬剤（
Ｔ−６１、 米国ヘキスト社）の注入のために用いた。
に用い、他の１本はＩＡＰ注入終了後に安楽死用薬剤（
Ｔ−６１、 米国ヘキスト社）の注入のために用いた。
【００１５】生理的溶液に溶解したヘプタスチグミン酒
石酸塩を０．５、１．０、１．５及び３．０ｍｇ／ｋｇ
の量で２０秒間以内に注入した。ｒＣＢＦ測定操作は
、薬剤注入後２０、４０、９０、１８０及び３６０分に
開始した。ＩＡＰ（１００μＣｉ／ｋｇ）を一定速度で
３０秒間にわたって注入し、 動脈血を２−３秒おきに
採取した。その後安楽死用薬剤を注入した。正確な心臓
死の瞬間は動脈血圧の記録によって確認した。
石酸塩を０．５、１．０、１．５及び３．０ｍｇ／ｋｇ
の量で２０秒間以内に注入した。ｒＣＢＦ測定操作は
、薬剤注入後２０、４０、９０、１８０及び３６０分に
開始した。ＩＡＰ（１００μＣｉ／ｋｇ）を一定速度で
３０秒間にわたって注入し、 動脈血を２−３秒おきに
採取した。その後安楽死用薬剤を注入した。正確な心臓
死の瞬間は動脈血圧の記録によって確認した。
【００１６】脳を取り出し、メチルブタン中で−７０℃
で凍結し、クリオスタット中で−２０℃で厚さ２０μｍ
の切片にした。これらの切片を加熱乾燥し、 １４Ｃポ
リメチルメタクリレートによって与えられた既知の放射
能をもつ標準と共にコダックＮＭＣフィルムに２週間曝
露した。脳切片及び標準のラジオオートグラフをデジタ
ル化し、その後光学密度を測定してｒＣＢＦ（ｍｌ・ｇ
−１・ｍｉｎ−１で表される）を計算した。
で凍結し、クリオスタット中で−２０℃で厚さ２０μｍ
の切片にした。これらの切片を加熱乾燥し、 １４Ｃポ
リメチルメタクリレートによって与えられた既知の放射
能をもつ標準と共にコダックＮＭＣフィルムに２週間曝
露した。脳切片及び標準のラジオオートグラフをデジタ
ル化し、その後光学密度を測定してｒＣＢＦ（ｍｌ・ｇ
−１・ｍｉｎ−１で表される）を計算した。
【００１７】投与量−効果の研究において、 薬剤投与
後３０分に脳血流を測定した。脳血流の顕著な増加が全
ての領域に見られた； 統計的分析により下記の領域で
は対照と比較して有意差が明らかにされた（ｐ＜０．０
５）： 脳梁については０．５ｍｇ／ｋｇ で；前内
側視床核、上丘深部層、網様橋核、小脳、松果体、橋核
、脳梁及び内包については１ｍｇ／ｋｇで；アンモン角
のＣＡＩを除く全領域、尾状核被殻及び下丘中核につい
ては３ｍｇ／ｋｇ で。
後３０分に脳血流を測定した。脳血流の顕著な増加が全
ての領域に見られた； 統計的分析により下記の領域で
は対照と比較して有意差が明らかにされた（ｐ＜０．０
５）： 脳梁については０．５ｍｇ／ｋｇ で；前内
側視床核、上丘深部層、網様橋核、小脳、松果体、橋核
、脳梁及び内包については１ｍｇ／ｋｇで；アンモン角
のＣＡＩを除く全領域、尾状核被殻及び下丘中核につい
ては３ｍｇ／ｋｇ で。
【００１８】投与量ー効果の研究の結果を静脈投与量０
．５、１．０及び３．０ｍｇ／ｋｇ について図１ない
し図５に示す。これらの図では、縦軸はｒＣＢＦを表し
、横軸は投与量を表す。図の上の記号は下記の意味であ
る：ＭＦ ＝ 中前頭皮質； ＬＦ ＝ 外側前頭皮質； Ｔ ＝ 側頭皮質、聴領域； Ａ１７＝ 有線皮質、領域１７； Ａ１８＝ 有線皮質、領域１８； Ａ１８Ａ＝有線皮質、領域１８Ａ； ＯＬ ＝ 一次嗅皮質； ＣＩ ＝ 前頭帯状皮質； ＣＬ ＝ 紐状核； ＡＮＴ Ｔ＝視床前内側核； ＤＯＲ Ｈ＝背側視床下部領域； ＰＲＥＯＰＴＩＣ Ａ＝外側視神経交差前領域；Ｐ
＝ 松果体； ＭＥ ＝ 内側隆起。
．５、１．０及び３．０ｍｇ／ｋｇ について図１ない
し図５に示す。これらの図では、縦軸はｒＣＢＦを表し
、横軸は投与量を表す。図の上の記号は下記の意味であ
る：ＭＦ ＝ 中前頭皮質； ＬＦ ＝ 外側前頭皮質； Ｔ ＝ 側頭皮質、聴領域； Ａ１７＝ 有線皮質、領域１７； Ａ１８＝ 有線皮質、領域１８； Ａ１８Ａ＝有線皮質、領域１８Ａ； ＯＬ ＝ 一次嗅皮質； ＣＩ ＝ 前頭帯状皮質； ＣＬ ＝ 紐状核； ＡＮＴ Ｔ＝視床前内側核； ＤＯＲ Ｈ＝背側視床下部領域； ＰＲＥＯＰＴＩＣ Ａ＝外側視神経交差前領域；Ｐ
＝ 松果体； ＭＥ ＝ 内側隆起。
【００１９】ヘプタスチグミン（１．５ ｍｇ／ｋｇ
）を静脈注射で単回投与した場合の、 経過時間に対す
る血流の研究結果を図６ないし図８に示す。ｒＣＢＦを
、薬剤投与後ゼロ時、４０、９０、１８０及び３６０分
に測定した。 図の上の記号は下記の意味をもつ： ＭＦ ＝ 中前頭皮質； ＬＦ ＝ 外側前頭皮質； Ｔ ＝ 側頭皮質、聴領域； Ａ１７＝ 有線皮質、領域１７； Ａ１８＝ 有線皮質、領域１８； Ａ１８ａ＝有線皮質、領域１８ａ； Ｃａｕｄ−Ｐ＝尾状核被殻； Ｃｉ ＝ 前頭帯状皮質； ＣＡ１ ＝ アンモン角のＣＡ１野；ＣＡ２ ＝
アンモン角のＣＡ２野。
）を静脈注射で単回投与した場合の、 経過時間に対す
る血流の研究結果を図６ないし図８に示す。ｒＣＢＦを
、薬剤投与後ゼロ時、４０、９０、１８０及び３６０分
に測定した。 図の上の記号は下記の意味をもつ： ＭＦ ＝ 中前頭皮質； ＬＦ ＝ 外側前頭皮質； Ｔ ＝ 側頭皮質、聴領域； Ａ１７＝ 有線皮質、領域１７； Ａ１８＝ 有線皮質、領域１８； Ａ１８ａ＝有線皮質、領域１８ａ； Ｃａｕｄ−Ｐ＝尾状核被殻； Ｃｉ ＝ 前頭帯状皮質； ＣＡ１ ＝ アンモン角のＣＡ１野；ＣＡ２ ＝
アンモン角のＣＡ２野。
【００２０】血流の有意な増加（ｐ＜０．０５）が認め
られたのは、４０分後には全領域； ９０分後には領域
１８、領域１８ａ及び尾状核被殻を除く全領域；１８０
分後には中前頭皮質、 側頭皮質及びアンモン角のＣＡ
２野のみであった； ３６０分後にはどの領域にも血流
の有意な増加は認められなかった。これらの結果は、
静脈注射したヘプタスチグミンは多数の脳領域の血流増
加をひきおこし、 それは注射後４０分に最大に達し、
その効果は注射後３時間までは統計的に有意であるこ
とを示す。血流増加の局所的分布はフィゾスチグミンの
場合に比べてより広く、その持続時間はより長い（Ｓｃ
ｒｅｍｉｎ Ｏ．Ｕ．， Ａｌｌｅｎ Ｋ．， Ｔｏｒ
ｒｅｓ Ｃ．Ｄ．， Ｓｃｒｅｍｉｎ Ａ．Ｍ．Ｅ．，
”Ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｂ
ｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｒａｔｉ
ｏ ｉｎ ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ”，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９８８； １：
２９７−３０３ 、及びＳｃｒｅｍｉｎ Ｏ．Ｕ．，
ＳｃｒｅｍｉｎＡ．Ｍ．Ｅ．， Ｓｏｍａｎｉ Ｓ．
Ｍ．， Ｇｉａｃｏｂｉｎｉ Ｅ．， ”Ｂｒａｉｎ
ｒｅｇｉｏｎａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆｐ
ｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａ
ｔｉｏｎ ｔｏ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌ
ｏｗ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａ
ｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ”， Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ， １９９０； ２６： １８８−１９５
）。
られたのは、４０分後には全領域； ９０分後には領域
１８、領域１８ａ及び尾状核被殻を除く全領域；１８０
分後には中前頭皮質、 側頭皮質及びアンモン角のＣＡ
２野のみであった； ３６０分後にはどの領域にも血流
の有意な増加は認められなかった。これらの結果は、
静脈注射したヘプタスチグミンは多数の脳領域の血流増
加をひきおこし、 それは注射後４０分に最大に達し、
その効果は注射後３時間までは統計的に有意であるこ
とを示す。血流増加の局所的分布はフィゾスチグミンの
場合に比べてより広く、その持続時間はより長い（Ｓｃ
ｒｅｍｉｎ Ｏ．Ｕ．， Ａｌｌｅｎ Ｋ．， Ｔｏｒ
ｒｅｓ Ｃ．Ｄ．， Ｓｃｒｅｍｉｎ Ａ．Ｍ．Ｅ．，
”Ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｂ
ｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｒａｔｉ
ｏ ｉｎ ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ”，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９８８； １：
２９７−３０３ 、及びＳｃｒｅｍｉｎ Ｏ．Ｕ．，
ＳｃｒｅｍｉｎＡ．Ｍ．Ｅ．， Ｓｏｍａｎｉ Ｓ．
Ｍ．， Ｇｉａｃｏｂｉｎｉ Ｅ．， ”Ｂｒａｉｎ
ｒｅｇｉｏｎａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆｐ
ｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａ
ｔｉｏｎ ｔｏ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌ
ｏｗ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａ
ｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ”， Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ， １９９０； ２６： １８８−１９５
）。
【００２１】脳発作の治療におけるヘプタスチグミンの
有効性が、 脳のグルコース使用量（ＣＧＵ）の関数と
しての脳血流（ＣＢＦ）の変化によって、さらに確認さ
れた。上記変化のグラフ的説明を図９に示す；ここで曲
線Ａはフィゾスチグミン溶液（対照）で治療したラット
に関するものであり、曲線Ｂはヘプタスチグミンで治療
したラットに関するものである。
有効性が、 脳のグルコース使用量（ＣＧＵ）の関数と
しての脳血流（ＣＢＦ）の変化によって、さらに確認さ
れた。上記変化のグラフ的説明を図９に示す；ここで曲
線Ａはフィゾスチグミン溶液（対照）で治療したラット
に関するものであり、曲線Ｂはヘプタスチグミンで治療
したラットに関するものである。
【００２２】脳血流はヨード１４Ｃアンチピリンによっ
て測定し、脳グルコース使用量は１４Ｃ−２−デオキシ
グルコースによって測定した。各点は５匹のラットにつ
いて３８箇所の脳領域における血流及びグルコース使用
量の平均値をあらわす。
て測定し、脳グルコース使用量は１４Ｃ−２−デオキシ
グルコースによって測定した。各点は５匹のラットにつ
いて３８箇所の脳領域における血流及びグルコース使用
量の平均値をあらわす。
【００２３】これらの結果は、ヘプタスチグミン投与が
、その後のエネルギーの要求なしに脳血流の増加をもた
らすことを示している。
、その後のエネルギーの要求なしに脳血流の増加をもた
らすことを示している。
【００２４】薬剤の毒性作用は使用投与量では認められ
なかった。
なかった。
【００２５】上記の結果は、ヘプタスチグミンが脳虚血
及び低酸素状態の改善に有用な持続的作用を及ぼし、し
たがって脳発作治療に有効に用い得ることを示している
。従って、本発明は、脳発作によって生じる脳損傷を脳
血流の増加によって防止する、脳発作時の治療のための
医薬組成物の製造にヘプタスチグミンを使用することを
提案する。
及び低酸素状態の改善に有用な持続的作用を及ぼし、し
たがって脳発作治療に有効に用い得ることを示している
。従って、本発明は、脳発作によって生じる脳損傷を脳
血流の増加によって防止する、脳発作時の治療のための
医薬組成物の製造にヘプタスチグミンを使用することを
提案する。
【００２６】上記組成物は好適には例えば酒石酸塩、ク
エン酸塩及びマレイン酸塩などの可溶性塩の形のヘプタ
スチグミンと、例えば生理的溶液及び蒸留水などの薬物
学的認容性且つ相容性の溶媒及び希釈剤とから成る。
エン酸塩及びマレイン酸塩などの可溶性塩の形のヘプタ
スチグミンと、例えば生理的溶液及び蒸留水などの薬物
学的認容性且つ相容性の溶媒及び希釈剤とから成る。
【００２７】
【発明の効果】医薬組成物の製造におけるヘプタスチグ
ミンの使用は脳血流の増加をひきおこし、したがって脳
発作の治療に適している。
ミンの使用は脳血流の増加をひきおこし、したがって脳
発作の治療に適している。
【図１】静脈投与量とｒＣＢＦとの関係を示すグラフで
ある。
ある。
【図２】静脈投与量とｒＣＢＦとの関係を示すグラフで
ある。
ある。
【図３】静脈投与量とｒＣＢＦとの関係を示すグラフで
ある。
ある。
【図４】静脈投与量とｒＣＢＦとの関係を示すグラフで
ある。
ある。
【図５】静脈投与量とｒＣＢＦとの関係を示すグラフで
ある。
ある。
【図６】ヘプタスチグミンを静脈注射で単回投与した場
合の、 経過時間と血流との関係を示すグラフである。
合の、 経過時間と血流との関係を示すグラフである。
【図７】ヘプタスチグミンを静脈注射で単回投与した場
合の、 経過時間と血流との関係を示すグラフである。
合の、 経過時間と血流との関係を示すグラフである。
【図８】ヘプタスチグミンを静脈注射で単回投与した場
合の、 経過時間と血流との関係を示すグラフである。
合の、 経過時間と血流との関係を示すグラフである。
【図９】脳のグルコース使用量（ＣＧＵ）と脳血流（Ｃ
ＢＦ）との関係を示すグラフである。
ＢＦ）との関係を示すグラフである。
Claims (4)
- 【請求項１】 脳発作の治療のための医薬組成物の製
造におけるヘプタスチグミンの使用。 - 【請求項２】 上記ヘプタスチグミンが酒石酸塩、ク
エン酸塩及びマレイン酸塩から成る群から選択される可
溶性塩の形態であることを特徴とする請求項１記載の使
用。 - 【請求項３】 ヘプタスチグミンと、薬物学的認容性
且つ相容性の溶媒及び希釈剤とから成る脳発作治療のた
めの医薬組成物。 - 【請求項４】 上記ヘプタスチグミンが酒石酸塩、ク
エン酸塩及びマレイン酸塩から成る群から選択される可
溶性塩の形態であり、溶媒及び希釈剤が生理的溶液及び
蒸留水から成る群から選択されることを特徴とする請求
項３記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22513A/90 | 1990-12-21 | ||
| IT02251390A IT1246050B (it) | 1990-12-21 | 1990-12-21 | Impiego dell'eptastigmina nella terapia dell'ictus cerebrale. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04308529A true JPH04308529A (ja) | 1992-10-30 |
Family
ID=11197279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3354447A Pending JPH04308529A (ja) | 1990-12-21 | 1991-12-20 | 脳発作の治療におけるヘプタスチグミンの使用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0492383B1 (ja) |
| JP (1) | JPH04308529A (ja) |
| KR (1) | KR920011482A (ja) |
| AT (1) | ATE136776T1 (ja) |
| CA (1) | CA2058228A1 (ja) |
| DE (1) | DE69118847T2 (ja) |
| ES (1) | ES2085411T3 (ja) |
| IE (1) | IE914463A1 (ja) |
| IT (1) | IT1246050B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100908068B1 (ko) * | 2008-12-31 | 2009-07-15 | 주식회사 비케이티 | 대리석 석판, 대리석 석판 가공장치 및 그 가공방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
-
1990
- 1990-12-21 IT IT02251390A patent/IT1246050B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-12-18 DE DE69118847T patent/DE69118847T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 ES ES91121676T patent/ES2085411T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 EP EP91121676A patent/EP0492383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 AT AT91121676T patent/ATE136776T1/de active
- 1991-12-19 IE IE446391A patent/IE914463A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-20 JP JP3354447A patent/JPH04308529A/ja active Pending
- 1991-12-20 CA CA002058228A patent/CA2058228A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-20 KR KR1019910023605A patent/KR920011482A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0492383A1 (en) | 1992-07-01 |
| IE914463A1 (en) | 1992-07-01 |
| ES2085411T3 (es) | 1996-06-01 |
| IT9022513A1 (it) | 1992-06-21 |
| IT9022513A0 (it) | 1990-12-21 |
| ATE136776T1 (de) | 1996-05-15 |
| IT1246050B (it) | 1994-11-07 |
| KR920011482A (ko) | 1992-07-24 |
| DE69118847T2 (de) | 1996-09-05 |
| CA2058228A1 (en) | 1992-06-22 |
| EP0492383B1 (en) | 1996-04-17 |
| DE69118847D1 (de) | 1996-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009019050A (ja) | 疼痛の処置のためのエピナスチンの使用 | |
| JP2006176503A (ja) | 脳血管障害を伴うアルツハイマー病治療薬 | |
| US11077118B2 (en) | Methods and compositions for ibogaine treatment of impulse control disorder, anxiety-related disorders, violence and/or anger, or regulating food intake | |
| JPH03178929A (ja) | 炎症及びアレルギー治療用化合物 | |
| JPH05194209A (ja) | 血管内皮細胞機能改善剤 | |
| JP2010535159A (ja) | レオヌリンの使用およびその組成物 | |
| US4783477A (en) | Anxiolytic composition | |
| US20040024056A1 (en) | Dihydrofuran cyclic tanshinones used in treating hyperammonemia and hepatic encephalopathy | |
| JP2720348B2 (ja) | 脳細胞機能障害改善剤 | |
| US5605928A (en) | Antiemetic compositions | |
| Barach et al. | Inhalation of Nebulized Promin in Experimental Tuberculosis: Sodium P, P'-Diaminodiphenylsulfone-N, N'-Didextrose Sulfonate | |
| CH683966A5 (it) | Composti della classe dei ftalidrazidici come sostanze attive in agenti anti-ipossici e di difesa. | |
| US6150420A (en) | Method for enhanced brain delivery of bupropion | |
| JPH04308529A (ja) | 脳発作の治療におけるヘプタスチグミンの使用 | |
| JP2000507205A (ja) | 眼の虚血障害の治療薬の製造のためのポリアミン部位拮抗物質の使用 | |
| Gerber et al. | Treatment of atrial fibrillation in the horse with intravenous dihydroquinidine gluconate | |
| AU649953B2 (en) | Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-1,3A,8-trimethylpyrrolo(2,3-B)indole | |
| JPS6213927B2 (ja) | ||
| Koshy et al. | Thiopentone–midazolam mixture as an induction agent for general anasthesia on ‘in-patients’ | |
| RU2199309C1 (ru) | Лекарственное средство нобрассит седативного и анксиолитического действия | |
| JP3382623B2 (ja) | 血管弛緩剤の組成物 | |
| JPH0576925B2 (ja) | ||
| US4579852A (en) | Agent for avoiding occlusion of shunts in substitute blood tubes | |
| AU672364B2 (en) | Use of spin trapping for the treatment of diseases associated with oxidation of lipids and proteins | |
| Sacks | The use of an isopyrine-phenylbutazone compound in migraine |