IT9022513A1 - Impiego dell'eptastigmina nella terapia dell'ictus cerebrale. - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo: Impiego dell'eptastigmina nella terapia dell'ictus cerebrale,
TECNICA ANTERIORE
E' nota l'importanza delle situazioni cliniche indicate con l'espressione di ictus cerebrale. Infatti la loro incidenza annuale, limitata a 5-10 per 100.000 persone sotto i 40 anni di età, sale a 10-20 per 1.000 in persone sopra i 65 anni.
Studi epidemiologici indicano che il 18% degli ictus cerebrali è causato da emorragie intracraniche e l'82% da infarto cerebrale determinato da embolia o trombosi.
Attualmente non esiste un trattamento farmacologico atto a ridurre i danni cerebrali causati dall'ictus cerebrale (Nadean S.E. Stroke. Medical Clinics of North America 1989; 73: 1351-1369) .
Farmaci proposti per il trattamento dell'emorragia cerebrale sono ad esempio gli antifibrinolitici ma l'impiego di questi non è ancora di provata efficacia e viene da molti sconsigliato in quanto aumentano le complicanze {Aminoff. Current Medicai Diagnosis and Treatment. 1988).
Per il trattamento dell'embolia e della trombosi sono stati proposti i fibrinolitici ma molti autori sono contrari al loro impiego mentre a scopo profilattico vengono impiegati i dicumarolici. Quindi i maggiori obbiettivi del medico consistono nel tentativo di prevenire le recidive e di ottimizzare la riabilitazione del paziente.
E' ancora noto che la fisostigmina, farmaco inibitore dell'acetilcolinesterasi e quindi ad azione colinergica, è in grado di aumentare il flusso ematico cerebrale. Questo effetto, tuttavia, è di breve durata (Scremin O.U., Scremin A.M.E., Somani S.M. , Giacobini E. Brain regional distribution of physostigmine and its relation to cerebral blood flow following intravenous administration in rats. Journal of Neuroscience Research 1990; 26: 188-195) ed è limitato ad alcune zone cerebrali specifiche (Scremin O.U., Torres C.D., Scremin A.M.E. Differential effects of physostigmine on blood flow-metabolism coupling in cerebral cortex and superior colliculus. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1987; 7: S264 e Scremin O.U., Alien K., Torres C.D., Scremin A.M.E. Physostigmine enhances blood flow metabolism ratio in neocortex. Neuropsychopharmacology 1988; 1: 297-303). Inoltre la fisostigmina ha uno scarso ed erratico assorbimento dopo somministrazione orale e presenta una notevole tossicità sistemica per cui il suo impiego clinico è molto limitato. E' ancora noto che nella terapia del morbo di Alzheimer, forma degenerativa senile del cervello accompagnata da una diminuzione significativa della concentrazione cerebrale dell'acetilcolina, l'eptastigmina è potenzialmente preferibile rispetto alla fisostigmina in quanto dotata di minore tossicità e maggiore durata d'azione (brevetto italiano 47780 A/84). SOMMARIO
Ora noi abbiamo trovato che l'eptastigmina aumenta in maniera significativa e prolungata il flusso ematico cerebrale nel ratto a dosi ben tollerate. Ciò implica che i danni cerebrali causati dall'ictus cerebrale possono essere ridotti mediante la somministrazione dell'eptastigmina, la quale viene quindi a costituire un farmaco che si colloca in modo originale nel trattamento di questa patologia.
La presente invenzione si riferisce quindi all'impiego dell'eptastigmina per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento farmacologico dell’ictus cerebrale.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
I vantaggi dell'impiego dell'eptastigmina per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento farmacologico dell'ictus cerebrale secondo la presente invenzione saranno maggiormente illustrati nel corso della seguente descrizione dettagliata la quale si riferisce all'effetto dell’eptastigmina sul flusso ematico nelle varie regioni del cervello.
Le prove farmacologiche sono state eseguite su ratti Wistar di peso 250-300 g e la determinazione del flusso ematico cerebrale regionale (rCBF) è stata eseguita con il metodo della iodo- C-antipirina (IAP) descritto da Sakurada ed altri (Sakurada 0., Kennedy C., Jehle J., Brown J.D., Carbin G.L., Sokoloff L., Measurement of locai cerebral blood flow with iodo[ C] antipyrine. American Journal of Physiology 1978; 234: H59~H66).
Due cateteri arteriosi e due cateteri venosi sono stati inseriti nei vasi femorali dei ratti in anestesia realizzata con alotano.
Un catetere arterioso è stato collegato ad un trasduttore di pressione per la registrazione continua della pressione sanguigna mentre l'altro è stato impiegato per cauzionare il sangue arterioso.
Un catetere venoso è stato impiegato per l’infusione di IAP mentre l'altro è stato impiegato per l'infusione di un agente di eutanasia (T-6l, American Hoechst Corp.) alla fine dell'infusione dell’IAP.
L'eptastigmina tartrato, sciolta in soluzione fisiologica, è stata iniettata in vena a dosi di 0,5; 1,0; 1,5 e 3.0 mg/kg in un tempo di 20 secondi. Il procedimento per la determinazione dell'rCBF è stato iniziato a 20; 40; 90; 180 e 360 minuti dopo l'iniezione del farmaco. L'IAP (100 pCi/kg) è stato infuso a velocità costante in un periodo di 30 secondi con campionamento del sangue arterioso ogni 2-3 secondi, seguito dall'agente di eutanasia. Il momento esatto dell'arresto cardiaco è stato individuato dalla registrazione continua della pressione arteriosa.
Il cervello venne rimosso, congelato in metilbutano a -70°C e sezionato in un criostato a -20*C in fettine da 20 pm di spessore. Queste sezioni sono state essiccate mediante riscaldamento ed esposte ad un film Kodak NMC per due settimane assieme a standards di radioattività nota costituiti da C polimetilmetacrilato.
Le autoradiografie delle sezioni di cervello e degli standard sono state digitalizzate e successivamente sono state misurate le densità ottiche ed è stato calcolato il rCBF espresso in mi g-1 min-1.
Nello studio dose-effetto è stato riscontrato un marcato aumento del flusso cerebrale in quasi tutte le regioni e l'analisi statistica ha mostrato differenze significative rispetto ai controlli (P<0,05) per le seguenti regioni: per il corpo calloso a 0,5 mg/kg; per il nucleo talamico anteromediale, l'area ipotalamica dorsale, il collicolo superiore strato superficiale, il collicolo superiore strato profondo, il nucleo pontino reticolare, il cervelletto, la ghiandola pineale, i nuclei pontini, il corpo calloso e la capsula interna a 1 mg/kg; Per tutte le regioni ad eccezione del campo CAI del corno di Ammone, caudato-putamen e nucleo centrale del collicolo inferiore a 3 mg/kg.
I risultati dello studio dose-effetto sono riportati nelle Figure da 1 a 5 per dosi di 0,5; 1,0 e 3.0 mg/kg somministrate per via endovenosa. In dette Figure in ordinata è rappresentato il rCBF ed in ascissa la dose somministrata mentre le sigle rappresentate in testa alle figure hanno i seguenti significati:
MF = corteccia frontale mediale;
LF = corteccia frontale laterale;
T = corteccia temporale, area uditiva;
A17 = corteccia striata, area 17;
Al8 = corteccia striata, area 18;
Al8 A = corteccia striata, area l8a;
OL = corteccia olfattoria primaria;
CI = corteccia cingolata anteriore;
CL = claustro;
ANT T = nucleo talamico antero-mediale;
DOR H = area ipotalamica dorsale;
PREOPTIC A = area preoptica laterale;
P = ghiandola pineale;
ME = eminenza mediana.
Il flusso ematico cerebrale è stato determinato a 30 min dalla somministrazione del farmaco.
I risultati dello studio del flusso ematico in funzione del tempo sono riportati nelle figure da 6 a 8 per una singola dose di eptastigmina somministrata per via endovenosa (1,5 mg/kg). Il rCBF è stato misurato al tempo zero e a 40; 90; 180 e 360 minuti dopo la iniezione del farmaco.
Le sigle rappresentate in testa alle figure hanno i seguenti significati:
MF = corteccia frontale mediale;
LF = corteccia frontale laterale;
T = corteccia temporale, area uditiva;
A17 = corteccia striata, area 17;
Al8 = corteccia striata, area 18;
Al8a = corteccia striata, area l8a;
Caud-P = caudatum-putamen;
Ci = corteccia cingolata anteriore;
CAI = campo CAI del corno di Aminone;
CA2 = campo CA2 del corno di Ammone.
Aumenti significativi (P<0,05) del flusso ematico sono stati osservati in tutte le regioni a 40 minuti; in tutte le regioni ad eccezione dell'area 18, dell'area l8a e del caudatum-putamen a 90 minuti; solamente nella corteccia frontale mediale, nella corteccia temporale e nel campo CA2 del corno di Ammone a 180 minuti e in nessuna regione a 360 minuti.
I risultati dimostrano quindi che l'eptastigmina somministrata per via endovenosa induce un significativo aumento del flusso ematico in numerose regioni cerebrali con un massimo a 40 minuti dopo l'iniezione ed in alcune regioni l'effetto è ancora statisticamente significativo sino a tre ore dopo l'iniezione. La distribuzione regionale dell’aumento del flusso ematico è più ampia ed ha una durata considerevolmente più lunga di quanto osservato con la fisostigmina (Scremin O.U., Alien K., Torres C.D., Scremin A.M.E. Physostigmine enhances blood flow metabolism ratio in neocortex. Neuropsychopharmacology 1988; 1: 297-303 e Scremin O.U., Scremin A.M.E., Somani S.M., Giacobini E. Brain regional distribution of physostigmine and its relation to cerebral blood flow following intravenous administration in rats. Journal of Neuroscience Research 1990; 26: 188-195)·
Inoltre non sono stati osservati effetti tossici del farmaco alle dosi impiegate.
Da detti risultati consegue che l'eptastigmina esercita una azione prolungata utile nel migliorare le situazioni di ischemia ed ipossia cerebrale per cui può essere impiegata con successo nella terapia dell’ictus cerebrale. Pertanto la presente invenzione riguarda il suo impiego per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento terapeutico dell'ictus cerebrale in quanto aumentando il flusso ematico cerebrale consentono di evitare i danni cerebrali causati dall'ictus cerebrale.
Dette composizioni sono costituite da eptastigmina preferibilmente sotto forma di sale solubile come tartrato, citrato e maleato e da solventi e diluenti compatibili e farmacologicamente accettabili come soluzione fisiologica e acqua distillata.
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Impiego dell'eptastigmina per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento terapeutico dell'ictus cerebrale.
- 2. Impiego secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta eptastigmina è sotto forma di sale solubile scelto nel gruppo costituito da tartrato, citrato e maleato.
- 3. Composizioni farmaceutiche atte al trattamento dell’ictus cerebrale costituite da eptastigmina e solventi e diluenti compatibili e farmacologicamente accettabili.
- 4. Composizioni secondo la rivendicazione 3· caratterizzate dal fatto che detta eptastigmina è sotto forma di sale solubile scelto nel gruppo costituito da tartrato, citrato e maleato e detti solventi e diluenti sono scelti nel gruppo costituito da soluzione fisiologica e acqua distillata.
Priority Applications (9)
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