TW201900215A - 用於治療類風濕性關節炎之組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示藉由向該個體投與治療有效量之化合物來治療或預防個體中經STAT5介導之醫學病狀(例如類風濕性關節炎)之方法及組合物，該化合物係STAT5抑制劑、或該STAT5抑制劑之醫藥學上可接受之鹽、或該STAT5抑制劑之溶劑合物、或該STAT5抑制劑之前藥。在一個實例中，該等方法及組合物中所使用之該化合物係匹莫靜(pimozide)。在另一實例中，該等方法及組合物中所使用之該化合物係菸鹼醯肼(nicotinohydrazide)。

Description

用於治療類風濕性關節炎之組合物及方法
本發明大體上係關於以下領域：醫藥劑及該等醫藥劑用於其疾病治療之用途，特定言之，靶向抑制信號轉導與轉錄活化因子5 (STAT5)之醫藥劑及該等醫藥劑用於控制生理病狀、尤其發炎性病症、更尤其類風濕性關節炎、狼瘡及多發性硬化症之用途。
類風濕性關節炎(RA)係常見類型之自體免疫關節炎，且可影響關節，諸如膝關節、腕關節及手部小關節。RA由錯誤免疫系統攻擊滑膜觸發，所引起的發炎使滑膜變厚，其最終可能會破壞關節內之軟骨及骨骼。將關節固持在一起之肌腱及韌帶變弱且拉伸。關節逐漸失去其形狀及對準。
RA無法治癒。常見的用於緩解RA之治療劑包括：(1) NSAID，其減輕疼痛且減少發炎；(2)類固醇，諸如皮質類固醇藥劑(例如，潑尼松)，其減少發炎及疼痛且減緩關節損害；(3)改善疾病之抗風濕藥物(DMARD)，其可減緩類風濕性關節炎之進程且保護關節及其他組織免遭永久損害(DMARD之實例包括甲胺喋呤(Trexall，Otrexup，Rasuvo)、來氟米特(Arava)、羥基氯喹(Plaquenil)及柳氮磺胺吡啶(Azulfidine))；(4)生物藥劑，其亦稱為生物反應調節劑且包括阿巴西普(Orencia)、阿達木單抗(Humira)、阿那白滯素(Kineret)、賽妥珠單抗(Cimzia)、依那西普(Enbrel)、戈利木單抗(Simponi)、英利昔單抗(Remicade)、利妥昔單抗(Rituxan)、妥珠單抗(Actemra)及托法替尼(Xeljanz)。
信號轉導與轉錄活化因子5 (STAT5)係指兩種高度相關蛋白質STAT5A及STAT5B，其係七成員STAT家族蛋白質之一部分。STAT5蛋白質參與胞溶質信號傳導且參與介導特異性基因之表現。異常STAT5活性已顯示為與廣泛範圍之人類癌症密切相關，該等癌症包括慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病及霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)。
匹莫靜係細胞滲透性且經口有效的二苯基丁基哌啶類別之精神藥物，其具有針對DAT(多巴胺轉運蛋白)以及數種突觸後受體(包括D1、D2、D3、D4、αl-/α2-腎上腺素激導性及5-HT2A受體)之拮抗活性，且藉由阻斷多巴胺之作用而起作用。匹莫靜經FDA批准用於在其他藥品不奏效時治療患有妥瑞症候群(Tourette syndrome)之患者的不受控運動(運動抽動)或字語/聲音迸發(發聲抽動)。
最近，Nelson等人(Blood. 2011;117(12):3421-9)使用基於細胞之篩檢來鑑別抑制STAT依賴性基因表現之藥物，且將匹莫靜鑑別為STAT5抑制劑。其發現，匹莫靜減少STAT5酪胺酸磷酸化，且降低STAT5標靶基因之表現，且誘導慢性骨髓性白血病(CML)細胞株中之細胞週期停滯及細胞凋亡。特定言之，匹莫靜抑制Bcr-Abl+ K562及KU812培養物中之組成性STAT5 Tyr694磷酸化(5至10 μM 3 h)及轉錄活性(5 μM 18 h)，同時針對K562細胞中的IFNα刺激之STAT1磷酸化或LIF刺激之STAT3磷酸化展現極小活性(10 μM 1 h預處理)。
除了匹莫靜之外，STAT5抑制劑亦包括N'-((4-側氧基-4H-烯-3-基)亞甲基)菸鹼醯肼(菸鹼醯肼)，其係選擇性地靶向STAT5之SH2結構域(針對STAT5b SH2結構域EPO肽結合活性，IC50 = 47 μM)同時對STAT1、STAT3或Lck之SH2結構域展現小得多之效應(IC50 ＞500 μM)的細胞滲透性非肽菸鹼醯基腙化合物。菸鹼醯肼阻斷K562細胞核提取物中之STAT5/STAT5 DNA結合活性且抑制道迪細胞(Daudi cell)中的IFN-α刺激之STAT5(但不抑制STAT1或STAT3)酪胺酸磷酸化。
在一個態樣中，本發明係一種治療或預防個體中類風濕性關節炎之方法，其包含向該個體投與治療有效量之化合物，該化合物係STAT5抑制劑、或該STAT5抑制劑之醫藥學上可接受之鹽、或該STAT5抑制劑之溶劑合物、或該STAT5抑制劑之前藥。在一個實施例中，該化合物係匹莫靜。在另一實施例中，該化合物係菸鹼醯肼。
在另一態樣中，本發明係一種治療或預防抗TNF無反應者中RA之方法，其包含向該抗TNF無反應者投與治療有效量之化合物，該化合物係STAT5抑制劑、或該STAT5抑制劑之醫藥學上可接受之鹽、或該STAT5抑制劑之溶劑合物、或該STAT5抑制劑之前藥。在一個實施例中，該化合物係匹莫靜。在另一實施例中，該化合物係菸鹼醯肼。
在再另一態樣中，本發明係一種治療或預防個體中經STAT5介導的醫學病狀之方法，其包含向該個體投與治療有效量之化合物，該化合物係STAT5抑制劑、或該STAT5抑制劑之醫藥學上可接受之鹽、或該STAT5抑制劑之溶劑合物、或該STAT5抑制劑之前藥。在一個實施例中，該化合物係匹莫靜。在另一實施例中，該化合物係菸鹼醯肼。
在再另一態樣中，本發明係一種治療或預防個體中經STAT5介導的自體免疫疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之化合物，該化合物係STAT5抑制劑、或該STAT5抑制劑之醫藥學上可接受之鹽、或該STAT5抑制劑之溶劑合物、或該STAT5抑制劑之前藥。在一個實施例中，該化合物係匹莫靜。在另一實施例中，該化合物係菸鹼醯肼。
在各以上態樣之一些實施例中，匹莫靜可以每天每公斤體重約0.1 mg至每公斤體重約20 mg之間的量向該個體投與。
在各以上態樣之一些實施例中，匹莫靜可以每天每公斤體重約0.1 mg至每公斤體重約1 mg之間的量向該個體投與。
在各以上態樣之一些實施例中，匹莫靜可以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約5 mg之間的量向該個體投與。
在各以上態樣之一些實施例中，匹莫靜可以每天每公斤體重約5 mg至每公斤體重約10 mg之間的量向該個體投與。
在各以上態樣之一些實施例中，該化合物可為該STAT5抑制劑之醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，該化合物可為該STAT5抑制劑之溶劑合物。在再其他實施例中，該化合物可為該STAT5抑制劑之前藥。在一個實施例中，該化合物係匹莫靜。在另一實施例中，該化合物係菸鹼醯肼。
在各以上態樣之一些實施例中，STAT5活性可經由以下步驟抑制：(i) 提供基因組編輯工具；(ii) 將該基因組編輯工具遞送至關節組織細胞；及(iii) 藉由刪除整個STAT5基因、該STAT5基因之磷酸化位點、該STAT5基因之啟動子區域或該STAT5基因之SH2結構域來編輯該STAT5基因。在一些情況下，該基因組編輯工具係CRISPR-CAS9系統。
本發明部分基於如下新穎且驚人的發現，STAT5活性與包括類風濕性關節炎、狼瘡及多發性硬化症之自體免疫疾病有關。
在一個態樣中，本發明提供一種治療或預防個體中類風濕性關節炎之方法，其藉由向該個體投與治療有效量之STAT5抑制劑、治療有效量的該STAT5抑制劑之醫藥學上可接受之鹽、或該STAT5抑制劑之溶劑合物、或該STAT5抑制劑之前藥來進行。
在另一態樣中，本發明係一種治療或預防抗TNF無反應者中RA之方法，其包含向該抗TNF無反應者投與治療有效量之化合物，該化合物係STAT5抑制劑、或該STAT5抑制劑之醫藥學上可接受之鹽、或該STAT5抑制劑之溶劑合物、或該STAT5抑制劑之前藥。抗TNF無反應者對TNF藥物治療具抗性或不敏感。
在再另一態樣中，本發明係一種治療或預防個體中經STAT5介導的醫學病狀之方法，其包含向該個體投與治療有效量之化合物，該化合物係STAT5抑制劑、或該STAT5抑制劑之醫藥學上可接受之鹽、或該STAT5抑制劑之溶劑合物、或該STAT5抑制劑之前藥。經STAT5介導的醫學病狀可包括類風濕性關節炎或諸如狼瘡及多發性硬化症之其他疾病。
在另一態樣中，本發明係一種治療或預防個體中經STAT5介導的自體免疫疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之化合物，該化合物係STAT5抑制劑、或該STAT5抑制劑之醫藥學上可接受之鹽、或該STAT5抑制劑之溶劑合物、或該STAT5抑制劑之前藥。經STAT5介導的自體免疫疾病可為類風濕性關節炎、狼瘡或多發性硬化症。
在一些實施例中，該STAT5抑制劑係匹莫靜或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或前藥。匹莫靜之化學名稱根據CAS 2062-78-4係1-[1-[4,4-雙(4-氟苯基)丁基]-4-哌啶基]-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，結構呈現如下：
在其他實施例中，該STAT5抑制劑根據CAS 285986-31-4係N'-((4-側氧基-4H-烯-3-基)亞甲基)菸鹼醯肼(菸鹼醯肼)，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或前藥。結構呈現如下：
在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防個體中類風濕性關節炎之方法，其藉由向該個體投與組合物來進行，該組合物包含治療有效量之匹莫靜、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其前藥。
在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防抗TNF無反應者之RA之方法，其藉由向該個體投與組合物來進行，該組合物包含治療有效量之匹莫靜、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其前藥。
在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含治療有效量之匹莫靜、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其前藥；及該化合物之使用說明書。
在再另一態樣中，本發明提供一種治療或預防個體中經STAT5介導的醫學病狀之方法，其藉由向該個體投與組合物來進行，該組合物包含治療有效量之匹莫靜、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其前藥。在一些實施例中，該經STAT5介導的醫學病狀可為類風濕性關節炎、狼瘡或多發性硬化症。
在再另一態樣中，本發明提供一種治療或預防個體中經STAT5介導的自體免疫疾病之方法，其藉由向該個體投與組合物來進行，該組合物包含治療有效量之匹莫靜、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其前藥。在一些實施例中，該自體免疫疾病可為類風濕性關節炎、狼瘡或多發性硬化症。
在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防個體中類風濕性關節炎之方法，其藉由向該個體投與組合物來進行，該組合物包含治療有效量之菸鹼醯肼、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其前藥。
在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防抗TNF無反應者之RA之方法，其藉由向該個體投與組合物來進行，該組合物包含治療有效量之菸鹼醯肼、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其前藥。
在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含治療有效量之菸鹼醯肼、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其前藥；及該化合物之使用說明書。
在再另一態樣中，本發明提供一種治療或預防個體中經STAT5介導的醫學病狀之方法，其藉由向該個體投與組合物來進行，該組合物包含治療有效量之菸鹼醯肼、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其前藥。在一些實施例中，該經STAT5介導的醫學病狀可為類風濕性關節炎、狼瘡或多發性硬化症。
在再另一態樣中，本發明提供一種治療或預防個體中經STAT5介導的自體免疫疾病之方法，其藉由向該個體投與組合物來進行，該組合物包含治療有效量之菸鹼醯肼、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其前藥。在一些實施例中，該自體免疫疾病可為類風濕性關節炎、狼瘡或多發性硬化症。
在再其他情況下，作為用於治療、預防或延遲RA之發作之方法，基因組編輯工具可用以刪除關節組織細胞中的整個STAT5基因、該STAT5基因之磷酸化位點、該STAT5基因之啟動子區域或該STAT5基因之SH2結構域。基因組編輯工具可為任何基因組編輯工具，只要其可用以靶向STAT5基因之特異性區域且可遞送至所關注之細胞即可。該基因組編輯工具之一個實例係如Ran, F.等人 In vivo genome editing using Staphylococcus aureus Cas9, Nature (2015)中所描述之CRISPR-CAS9系統。該基因組編輯工具之另一實例係如Zetsche等人, Cpfl Is a Single RNA-Guided Endonuclease of a Class 2 CRISPR-Cas System, Cell (2015)中所描述之CRISPR-Cpfl系統。
在再其他情況下，作為用於治療或預防經STAT5介導的醫學病狀之方法，基因組編輯工具可用以刪除關節組織細胞中的整個STAT5基因、該STAT5基因之磷酸化位點、該STAT5基因之啟動子區域或該STAT5基因之SH2結構域。基因組編輯工具可為任何基因組編輯工具，只要其可用以靶向STAT5基因之特異性區域且可遞送至所關注之細胞即可。該基因組編輯工具之一個實例係如Ran, F.等人 In vivo genome editing using Staphylococcus aureus Cas9, Nature (2015)中所描述之CRISPR-CAS9系統。該基因組編輯工具之另一實例係如Zetsche等人, Cpfl Is a Single RNA-Guided Endonuclease of a Class 2 CRISPR-Cas System, Cell (2015)中所描述之CRISPR-Cpfl系統。
在再其他情況下，作為用於治療或預防抗TNF無反應者中RA之方法，基因組編輯工具可用以刪除關節組織細胞中的整個STAT5基因、該STAT5基因之磷酸化位點、該STAT5基因之啟動子區域或該STAT5基因之SH2結構域。基因組編輯工具可為任何基因組編輯工具，只要其可用以靶向STAT5基因之特異性區域且可遞送至所關注之細胞即可。該基因組編輯工具之一個實例係如Ran, F.等人 In vivo genome editing using Staphylococcus aureus Cas9, Nature (2015)中所描述之CRISPR-CAS9系統。該基因組編輯工具之另一實例係如Zetsche等人, Cpfl Is a Single RNA-Guided Endonuclease of a Class 2 CRISPR-Cas System, Cell (2015)中所描述之CRISPR-Cpfl系統。
在再其他情況下，作為用於治療、預防或延遲經STAT5介導的自體免疫疾病之發作之方法，基因組編輯工具可用以刪除關節組織細胞中的整個STAT5基因、該STAT5基因之磷酸化位點、該STAT5基因之啟動子區域或該STAT5基因之SH2結構域。基因組編輯工具可為任何基因組編輯工具，只要其可用以靶向STAT5基因之特異性區域且可遞送至所關注之細胞即可。該基因組編輯工具之一個實例係如Ran, F.等人 In vivo genome editing using Staphylococcus aureus Cas9, Nature (2015)中所描述之CRISPR-CAS9系統。該基因組編輯工具之另一實例係如Zetsche等人, Cpfl Is a Single RNA-Guided Endonuclease of a Class 2 CRISPR-Cas System, Cell (2015)中所描述之CRISPR-Cpfl系統。
除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在本發明之情形下，術語「一(a/an)」及「該(the)」及類似引用應理解為涵蓋單數及複數兩者。除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法均可以任何適合次序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如，諸如、較佳、較佳地)僅僅意欲進一步說明教示之內容且不對申請專利範圍之範疇造成限制。本說明書中之任何語言均不應解釋為指示實踐本發明教示所必需之任何未主張要素。
除非另外具體說明，否則術語「包含(comprise/comprises/comprising)」、「包括(include/includes/including)」或「具有(have/has/having)」通常應理解為開放且非限制性的。
除非另外具體說明，否則本文使用單數包括複數(且反之亦然)。另外，除非另外具體說明，否則在於定量值之前使用術語「約」時，本發明教示亦包括特定定量值自身。如本文所用，除非另外指示或推斷，否則術語「約」係指相對於標稱值之±10%變化。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」病狀、病症或疾病意謂緩解或減輕病狀、病症或疾病之一或多種症狀，減弱病狀、病症或疾病之程度，穩定(亦即不惡化)病狀、病症或疾病，延遲或減緩病狀、病症或疾病之進程，及/或減輕或緩和病狀、病症或疾病之病況。該術語亦可意謂與未接受治療之預期存活期相比延長存活期。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指藉由投與本文所提供之療法或療法之組合(例如，預防劑或治療劑之組合，諸如匹莫靜)，從而完全或部分抑制經STAT5介導的疾病及/或與其相關的症狀之出現、復發、發作或擴散。
如本文所用，術語「預防劑」係指可完全或部分抑制個體中經STAT5介導的疾病及/或與其相關的症狀之出現、復發、發作或擴散之任何藥劑。在某些實施例中，術語「預防劑」係指匹莫靜。較佳地，預防劑係已知可用於或已用於或當前正用於預防經STAT5介導的疾病及/或與其相關的症狀或阻礙經STAT5介導的疾病及/或與其相關的症狀之發作、出現、進程及/或嚴重程度之藥劑。
在一實施例中，預防可預防疾病或病狀或疾病或病狀之症狀的發作。在一個實施例中，預防性治療預防疾病或病狀之惡化或發作。在一個實施例中，預防性治療預防疾病或病狀之惡化。
如本文所用，術語「治療有效量」意謂化合物當向個體投與用於治療病況、病症或病狀時足以實現該治療之量。「治療有效量」將視化合物；疾病及其嚴重程度；以及待治療之哺乳動物之年齡、體重、身體狀況及反應性而變化。
如本文所用，術語「個體」係指需要對經STAT5介導的醫學病狀(例如，類風濕性關節炎)進行治療之動物、較佳哺乳動物。在本發明之上下文中，術語個體可與術語患者互換使用。術語「哺乳動物」係指患有或有風險患上本文所描述之疾病的溫血動物，且包括(但不限於)天竺鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠及靈長類動物，包括人類。
片語「醫藥學上可接受」指示，物質或組合物與構成調配物之其他成分及/或正用其治療之哺乳動物化學上及/或毒理學上相容。
除非另外指示，否則片語「醫藥學上可接受之鹽」包括保留規定化合物之相應游離酸或鹼之生物有效性且不會在生物學上或其他方面不合需要的鹽。醫藥學上可接受之鹽之實例包括藉由使本發明化合物與無機或有機酸或無機鹼反應而製備之彼等鹽，該等鹽包括(但不限於)硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及扁桃酸鹽。因為單一本發明化合物可包括多於一個酸性或鹼性部分，所以本發明化合物可在單一化合物中包括單鹽、二鹽或三鹽。
術語「前藥」係指可在生理條件下或藉由溶劑分解而轉化為規定化合物或該化合物之鹽的化合物。
本發明化合物可藉由適合於待治療病狀之任何途徑投與。適合途徑包括經口、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)、經皮、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經陰道、腹膜內、肺內及鼻內。應瞭解，所使用之途徑可隨例如接受者之病狀而變化。在化合物經口投與時，其可用醫藥學上可接受之載劑或賦形劑調配成丸劑、膠囊、錠劑等。在化合物非經腸投與時，其可如下詳述與醫藥學上可接受之非經腸媒劑一起調配且調配成單位劑量可注射形式。
為了將本發明化合物用於治療性治療包括人類之哺乳動物，其可根據標準醫藥實踐調配為醫藥組合物。因此，提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
本發明之醫藥組合物以與優良醫學實踐一致之方式(亦即量、濃度、時程、過程、媒劑及投藥途徑)調配、給與及投與。在此情形下考慮之因素包括所治療之病症、所治療之哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症起因、藥劑遞送部位、投藥方法、投藥時程及醫學從業者已知的其他因素。待投與之化合物之治療有效量將由該等考慮因素控制，且係減輕或治療病症所必需之最少量。本發明化合物可調配成醫藥劑型以提供容易控制劑量之藥物且使患者能夠順應處方方案。
本發明化合物之醫藥調配物可經製備以用於各種投藥途徑及類型。舉例而言，具有所要純度之本發明化合物可視情況與醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑或穩定劑混合呈凍乾調配物、研磨散劑或水溶液形式。調配可藉由在環境溫度下在適當pH值下且在所要純度下與生理學上可接受之載劑(亦即在所用劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)一起混合進行。調配物可使用習知溶解及混合程序製備。舉例而言，原料藥物質(亦即本發明化合物或該化合物之穩定形式)可在一或多種賦形劑存在下溶解於適合溶劑中。
所使用之載劑、稀釋劑或賦形劑將視應用本發明化合物之方式及目的而定。
溶劑通常可基於待向哺乳動物投與之熟習此項技術者公認為安全(GRAS)之溶劑選擇。一般而言，安全溶劑係無毒水性溶劑，諸如水及可溶於水或可混溶於水之其他無毒溶劑。適合水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及其混合物。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨、氯苄烷銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；烷基對羥基苯甲酸酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。
調配物亦可包括一或多種穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及用以提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥劑)的其他已知添加劑。
活性醫藥成分亦可包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如分別為羥基甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、膠狀藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或巨乳液中。該等技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編 (1980)中。「脂質體」係由各種類型之脂質、磷脂及/或適用於向哺乳動物遞送藥物之界面活性劑構成的小囊泡。脂質體之組分通常配置為雙層形式，類似於生物膜之脂質配置。
可製備本發明化合物之持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有本發明化合物之固體疏水性聚合物的半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸及γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物。
本發明之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用上文所提及之彼等適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液；或製備成凍乾散劑。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油可習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
適用於非經腸投與之本發明醫藥組合物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。
本發明組合物亦可調配成適用於經口使用(例如呈錠劑、口含錠、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散散劑或粒劑、糖漿或酏劑)、局部使用(例如呈乳膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液)、藉由吸入投與(例如呈細粉狀散劑或液體氣溶膠)、藉由吹入投與(例如呈細粉狀散劑)之形式。
適用於錠劑調配物的醫藥學上可接受之賦形劑包括例如惰性稀釋劑，諸如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；及抗氧化劑，諸如抗壞血酸。錠劑調配物可未包覆包衣或在任一情況下使用習知包衣劑及此項技術中熟知的程序包覆包衣以調節其崩解及活性成分在胃腸道內之後續吸收，或改良其穩定性及/或外觀。
用於經口使用之組合物可以硬明膠膠囊形式調配，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊形式調配，其中活性成分與水或油(諸如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性懸浮液通常含有細粉狀形式之活性成分以及一或多種懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，諸如卵磷脂、或氧化烯與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或氧化乙烯與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧鯨蠟醇)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯之縮合產物(諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己醣醇酸酐之偏酯之縮合產物(例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、著色劑、調味劑及/或甜味劑(諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖)。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液亦可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如上述彼等甜味劑)及調味劑，以提供味道可接受之經口製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。
適用於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散散劑及粒劑通常含有活性成分以及分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上文已提及之試劑例示。亦可存在其他賦形劑，諸如甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，諸如橄欖油或花生油；或礦物油，諸如液體石蠟，或任何此等油之混合物。適合乳化劑可為例如天然存在之膠，諸如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己醣醇酸酐之酯或偏酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物(諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。乳液亦可含有甜味劑、調味劑及防腐劑。
糖漿及酏劑可用甜味劑調配，該等甜味劑諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜糖或蔗糖，且亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑及/或著色劑。
栓劑調配物可藉由將活性成分與適合非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中熔融以釋放藥物。適合賦形劑包括例如可可脂及聚乙二醇。適用於經陰道投與之調配物可呈現為除活性成分之外含有諸如此項技術中已知為適當的載劑之子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑調配物。
局部調配物，諸如乳膏、軟膏、凝膠及水性或油性溶液或懸浮液通常可藉由使用此項技術中熟知的習知程序將活性成分與習知的局部可接受之媒劑或稀釋劑調配來獲得。
用於經皮投與之組合物可呈為一般熟習此項技術者所熟知的彼等經皮皮膚貼片形式。
用於藉由吹入投與之組合物可呈含有平均直徑為例如30 μm或小得多的粒子之細粉狀散劑形式，該散劑自身包含單獨的或用一或多種生理學上可接受之載劑(諸如乳糖)稀釋的活性成分。用於吹入之散劑隨後宜保留於含有例如1至50 mg活性成分之膠囊中，供用於渦輪-吸入器裝置，諸如用於吹入已知藥劑色甘酸鈉。
用於藉由吸入投與之組合物可呈習知加壓氣溶膠形式，經配置以施配呈含有細粉狀固體或液體小滴之氣溶膠形式的活性成分。可使用習知氣溶膠推進劑，諸如揮發性氟化烴或烴，且氣溶膠裝置宜經配置以施配計量數量之活性成分。
用於施用之醫藥組合物(或調配物)可視用於投與藥物之方法而以多種方式封裝。舉例而言，供分配用之物品可包括其中存放有適當形式之醫藥調配物之容器。適合容器為熟習此項技術者所熟知且包括諸如瓶子(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒及其類似物之材料。容器亦可包括防干擾裝配以防止輕易獲取封裝之內含物。另外，容器上附有描述容器內含物之標籤。標籤亦可包括適當警告。
調配物亦可封裝於例如密封安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量容器中，且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)之條件下，僅需要在即將使用前添加例如水之注射用無菌液體載劑。即用型注射溶液及懸浮液由先前所描述種類之無菌散劑、粒劑及錠劑製備。較佳單位劑量調配物係含有如上文中所述之日劑量或單位每日子劑量或其適當部分之活性成分的調配物。
本發明因此進一步提供組合物，其包含至少一種如上文所定義之活性成分以及醫藥載劑。醫藥載劑係適用於投與組合物之物質且可為以其他方式惰性或在醫藥技術中可接受且與活性成分相容之固體、液體或氣態材料。此等醫藥組合物可非經腸、經口或藉由任何其他所要途徑投與。
在所揭示方法中與一或多種賦形劑組合用以製備單一劑型的匹莫靜之量將必定視所治療之個體、病症或病狀之嚴重程度、投藥速率、化合物之處置及處方醫師之判斷而變化。在一個實施例中，適合量之本發明化合物向有需要之哺乳動物投與。
在一個實施例中，投與以每天每公斤體重約0.001 mg至每公斤體重約60 mg之間的量進行。
在另一實施例中，投與以每天每公斤體重約0.5 mg至每公斤體重約40 mg之間的量進行。
在另一實施例中，投與以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約20 mg之間的量進行。
] 在另一實施例中，投與以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約5 mg之間的量進行。
在另一實施例中，投與以每天每公斤體重約5 mg至每公斤體重約10 mg之間的量進行。
在另一實施例中，投與以每天每公斤體重約10 mg至每公斤體重約15 mg之間的量進行。
在另一實施例中，投與以每天每公斤體重約15 mg至每公斤體重約20 mg之間的量進行。
在另一實施例中，投與以每天每公斤體重約20 mg至每公斤體重約25 mg之間的量進行。
在另一實施例中，投與以每天每公斤體重約25 mg至每公斤體重約30 mg之間的量進行。
在另一實施例中，投與以每天每公斤體重約30 mg至每公斤體重約35 mg之間的量進行。
在另一實施例中，投與以每天每公斤體重約35 mg至每公斤體重約40 mg之間的量進行。
在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量水準可能已完全足夠，而在其他情況下，在不引起任何有害副作用之情況下仍可採用較大劑量，其限制條件為首先將該等較大劑量分成若干較小劑量以在一整天中投與。
實例 1. 匹莫靜在小鼠之 RA 治療中之功效研究
此實例描述用匹莫靜對ALA小鼠模型進行RA治療之方法。
對十四隻小鼠(C57BL/6)之右膝用mBSA注射於右膝上免疫接種以誘導關節炎，而左膝用作對照。隨後將九隻小鼠用匹莫靜處理。特定言之，將匹莫靜以50 mg/ml之濃度溶解於DMSO中，且隨後稀釋於30% PEG300 (Sigma)中用於以10 mg/kg劑量腹膜內注射。將剩餘五隻小鼠用稀釋於30% PEG300中用於腹膜內注射之媒劑DMSO處理。在7天之後，將小鼠處死，且將膝解剖且固定於10%福爾馬林中且於5%甲酸中脫鈣，隨後脫水且包埋於石蠟中，隨後進行標準蘇木精與伊紅(H&E)染色程序。
圖1A-1D顯示，經匹莫靜處理之膝樣品在RA誘導之後的膝腔中之免疫細胞之浸潤減少。如圖1A及圖1B(展示圖1A中之加框區域的放大照片)中所示，免疫細胞浸潤未經處理之小鼠的關節炎誘導之膝之組織。相比之下，如圖1C及圖1D(展示圖1C中之加框區域的放大照片)中所示，少得多的免疫細胞浸潤經匹莫靜處理之小鼠的關節炎誘導之膝之組織。
圖2顯示，在關節炎誘導注射之後，經匹莫靜處理之組的膝直徑差異(各小鼠之右膝與左膝之間)顯著小於媒劑組。匹莫靜處理減少膝腫脹，導致關節炎誘導之右膝與對照左膝之間的膝直徑差異更小。差異係統計顯著的，因為p值係0.0004。
實例 2. 匹莫靜在大鼠之 RA 治療中之功效研究
此實例描述將匹莫靜用於治療AIA模型大鼠之RA。
使三組(各組有10隻大鼠)雌性大鼠(8週大)經歷AIA模型誘導，且隨後經歷不同處理方案。參見圖3。特定言之，將與CFA混合之100 μg mBSA皮下注射至靠近尾之肋部，且次日腹膜內注射一個劑量之百日咳波氏桿菌(B. pertusiss)以增強免疫反應。將三組大鼠中之第一組用DMSO(媒劑)處理。將三組大鼠中之第二組經由腹膜內注射用含匹莫靜(Sigma-Aldrich) 10 mg/kg體重(在整個本申請案中使用相同單位)之30% PEG300溶液處理，膠原蛋白注射自第7天開始(治療)。將三組大鼠中之最後一組經由腹膜內注射用含匹莫靜(Sigma-Aldrich) 10 mg/kg之30% PEG300溶液處理，膠原蛋白注射自第0天開始。作為對照，第四組雌性大鼠(5隻大鼠)不經AIA模型誘導且不經處理。本發明人每三天收集體重、爪體積及臨床記分之資料且進行統計分析。
臨床記分根據表 1 中之方案得到。表 1 . 評估關節炎嚴重程度之計分系統
統計分析中所使用之方法係史都登氏t測試(Student's t test)，非配對雙尾分析。
如圖4中所示，AIA誘導之大鼠在處理之後展示類似體重變化趨勢。在各時間點，以下三個組之間均未見顯著差異：媒劑、治療及預防。
然而，如圖5中所示，自第17天開始，治療組之爪體積與媒劑組相比顯著減小。在第17、20、22及24天P＜0.01。在第27天P＜0.05。
類似地，自第13天開始，預防組之爪體積與媒劑組相比亦顯著減小。在第13天P＜0.05。在第15、17、20、22、24及27天P＜0.01。
臨床記分展示類似於爪值之模式。如圖6中所示，自第17天開始，治療組之臨床記分與媒劑組相比顯著降低。在第15天P＜0.05。在第17、20、22及24天P＜0.01。
自第13天開始，預防組之臨床記分與媒劑組相比亦顯著降低。在第13、15、17、20、22、24及27天P＜0.01。
實例 3. 菸鹼醯肼在小鼠之 RA 治療中之功效研究
此實例描述將菸鹼醯肼用於治療膠原蛋白誘導之關節炎(CIA)模型小鼠之RA。
使九組(各組有10隻小鼠)雄性DBA/1J小鼠(9-10週大，H-2q單倍型)中之八組經歷CIA模型誘導，且隨後經歷不同處理方案。未經CIA模型誘導之小鼠組用作對照(空白)。特定言之，將牛II型膠原蛋白(Chondrex)與弗氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant，CFA) (Sigma)混合且皮下注射至靠近小鼠尾之肋部兩次(第二次注射在第一次注射之後21天進行)以產生CIA模型小鼠。將八組CIA模型小鼠分成四個預防組及四個治療組，各組經歷不同處理。
在四個預防組中，自進行第一次CIA誘導注射之日開始每天處理。將四個預防組CIA模型小鼠中之第一組經由腹膜內注射用30% PEG300(含有4% DMSO，本申請案中之所有30% PEG300均含有4% DMSO)溶液處理作為對照(模型)。將四個預防組CIA模型小鼠中之第二組經由腹膜內注射用含菸鹼醯肼(Calbiochem) 10 mg/kg之30% PEG300溶液處理(573108 10 mg/kg)。將四個預防組CIA模型小鼠中之第三組經由腹膜內注射用含菸鹼醯肼(Calbiochem) 5 mg/kg之30% PEG300溶液處理(573108 5 mg/kg)。將四個預防組CIA模型小鼠中之最後一組經由腹膜內注射用含托法替尼(Selleckchem) 5 mg/kg之30% PEG300溶液處理(托法替尼 5 mg/kg)。
在四個治療組中，自進行第二次CIA誘導注射之日開始每天處理。將四個治療組CIA模型小鼠中之第一組經由腹膜內注射用30% PEG300溶液處理作為對照(模型)。將四個治療組CIA模型小鼠中之第二組經由腹膜內注射用含菸鹼醯肼(Calbiochem) 10 mg/kg之30% PEG300溶液處理(573108 10 mg/kg)。將四個治療組CIA模型小鼠中之第三組經由腹膜內注射用含菸鹼醯肼(Calbiochem) 5 mg/kg之30% PEG300溶液處理(573108 5 mg/kg)。將四個治療組CIA模型小鼠中之最後一組經由腹膜內注射用含托法替尼(Selleckchem) 5 mg/kg之30% PEG300溶液處理(托法替尼 5 mg/kg)。
本發明人每2-3天收集體重及臨床記分之資料且進行統計分析。統計分析中所使用之方法係史都登氏t測試，非配對雙尾分析。
臨床記分根據表 2 中之方案得到。表 2. 評估關節炎嚴重程度之計分系統
如圖 7A 中所示，四個預防組中的CIA誘導之小鼠在處理之後展示類似體重變化趨勢。所有小鼠在第21天第二次CIA誘導注射之後體重均減輕。四個組：模型、573108 10 mg/kg、573108 5 mg/kg及托法替尼5 mg/kg之間的體重變化趨勢之統計分析之結果如下：模型對托法替尼5 mg/kg p=0.0130*；模型對573108 10 mg/kg p=0.32；模型對573108 5 mg/kg p=0.4638；托法替尼5 mg/kg對573108 10 mg/kg p=0.0207*；及托法替尼5 mg/kg對573108 5 mg/kg p=0.0136*。相比之下，空白組中之小鼠在第21天第二次CIA誘導注射之後未展示體重減輕。*意謂統計顯著。
如圖 7B 中所示，四個治療組中的CIA誘導之小鼠在處理之後展示類似體重變化趨勢。所有小鼠在第21天第二次CIA誘導注射之後體重均減輕。四個組：模型、573108 10 mg/kg、573108 5 mg/kg及托法替尼5 mg/kg之間的體重變化趨勢之統計分析之結果如下：模型對托法替尼5 mg/kg p=0.0005***；模型對573108 10 mg/kg p＜0.0001***；模型對573108 5 mg/kg p＜0.0001***；托法替尼5 mg/kg對573108 10 mg/kg p=0.0009***；托法替尼5 mg/kg對573108 5 mg/kg p=0.0006***。相比之下，空白組中之小鼠在第21天第二次CIA誘導注射之後體重不減輕。
如圖 8A 中所示，在四個預防組中，在CIA誘導之小鼠中，與未經處理之陰性對照(模型)相比，用菸鹼醯肼處理(573108 10 mg/kg及573108 5 mg/kg)導致臨床記分有類似於用托法替尼處理(托法替尼5 mg/kg)之降低。如圖 9A 中所示，在573108 10 mg/kg與模型之間(P＜0.0001)及托法替尼5 mg/kg與模型之間(P＜0.0001)，臨床記分之降低在第44天顯著。前一句中之P值係藉由ANOVA比較意謂模式為顯著的多個組差異來計算。
模型與其他組之間的差異之成對分析之結果列於如下表 3 中(M：模型；T：托法替尼；S5i：stat5抑制劑573108；mpk=mg/kg)。表 3. 四個預防組中之各組之間的差異之成對分析 .
如圖 8B 中所示，在四個治療組中，在CIA誘導之小鼠中，與未經處理之陰性對照(模型)相比，用菸鹼醯肼處理(573108 10 mg/kg及573108 5 mg/kg)導致臨床記分有類似於用托法替尼處理(托法替尼5 mg/kg)之降低。如圖 9B 中所示，在573108 5 mg/kg與模型(P＜0.0001)之間、573108 10 mg/kg與模型(P＜0.0001)之間及托法替尼5 mg/kg與模型(P＜0.0001)之間，臨床記分之降低在第44天顯著。前一句中之P值係藉由ANOVA比較意謂模式為顯著的多個組差異來計算。
模型與其他組之間的差異之成對分析之結果列於如下表 4 中(M：模型；T：托法替尼；S5i：stat5抑制劑573108；mpk=mg/kg)。 表4.四個 治療 組中之各組之間的差異之成對分析 .
本文中所引用之所有參考文獻，包括公開案、專利申請案及專利均以引用之方式併入本文中，其引用程度如同個別及特定地指示各參考文獻以引用之方式併入且全文闡述於本文中一般。
提供所揭示實施例之以上描述以使得任何熟習此項技術者能夠作出或使用本文所揭示之本發明教示。對於熟習此項技術者而言，將顯而易見的係對此等實施例作出的各種修改，且在不脫離本發明教示之精神或範疇的情況下可將本文中所描述之一般原理應用於其他實施例。因此，應理解，本文中之描述代表由本發明教示廣泛涵蓋之主題。此外應理解，本發明教示之範疇不意欲限於本文所展示之實施例。
專利或申請案檔案含有至少一個彩製圖式。在申請且支付必要費用後，專利局將提供具有彩色圖式之本專利或專利申請公開案之複本。
圖 1A 係用媒劑處理之小鼠膝之H&E染色的顯微影像之代表性部分。影像左下方之條表示200 μm。
圖 1B 係圖1A中標記之矩形區域之放大視圖。影像左下方之條表示50 μm。
圖 1C 係用匹莫靜處理之小鼠膝之H&E染色的顯微影像之代表性部分。影像左下方之條表示200 μm。
圖 1D 係圖1C中標記之矩形區域之放大視圖。影像左下方之條表示50 μm。
圖 2 係展示描繪AIA誘導之小鼠模型中媒劑組與用匹莫靜處理之組之間的膝直徑差異之圖的圖。誤差條表示平均值之標準誤差。p值係0.0004。
圖 3 係圖示佐劑誘導的關節炎(AIA)大鼠模型中之處理方案之圖。在預防組中，處理自第0天開始且每隔一天投與。在治療組中，處理自第13天開始且每隔一天投與。
圖 4 係描繪四組大鼠AIA模型在不同處理方案下的體重變化之圖。媒劑係指用DMSO處理之AIA模型大鼠之組。治療係指自第13天開始用含匹莫靜(Sigma-Aldrich) 10 mg/kg的30% PEG300溶液處理之AIA模型大鼠之組。預防係指自第0天開始用含匹莫靜(Sigma-Aldrich) 10 mg/kg的30% PEG300溶液處理之AIA模型大鼠之組。正常係指無AIA模型誘導之大鼠之組。
圖 5 係描繪四組大鼠AIA模型在不同處理方案下的爪體積變化之圖。媒劑係指用DMSO處理之AIA模型大鼠之組。治療係指自第13天開始用含匹莫靜(Sigma-Aldrich) 10 mg/kg的30% PEG300溶液處理之AIA模型大鼠之組。預防係指自第0天開始用含匹莫靜(Sigma-Aldrich) 10 mg/kg的30% PEG300溶液處理之AIA模型大鼠之組。正常係指無AIA模型誘導之大鼠之組。
圖 6 係描繪四組大鼠AIA模型在不同處理方案下的臨床記分變化之圖。媒劑係指用DMSO處理之AIA模型大鼠之組。治療係指自第13天開始用含匹莫靜(Sigma-Aldrich) 10 mg/kg的30% PEG300溶液處理之AIA模型大鼠之組。預防係指自第0天開始用含匹莫靜(Sigma-Aldrich) 10 mg/kg的30% PEG300溶液處理之AIA模型大鼠之組。正常係指無AIA模型誘導之大鼠之組。
圖 7A 及圖 7B 展示描繪五組小鼠CIA模型在不同處理方案下的體重變化之圖。DBA/1小鼠隨機分成9組，各組有10隻小鼠。在第0天及第21天，對其除空白對照組外全部在靠近尾之背肋部皮下接種50 μl膠原蛋白加CFA混合物。在整個實驗中一週3次監測全部90隻小鼠之體重。圖 7A 展示預防組與空白對照相比之體重變化。圖 7B 展示治療組與空白對照相比之體重變化。
圖 8A 及圖 8B 展示描繪四組CIA小鼠模型在不同處理方案下的臨床記分變化之圖。在圖 8A 中，自第一次注射膠原蛋白藥劑起每天以指定劑量腹膜內投與不同化學品(DMSO作為對照用於模型組，空白組保持未經處理)。在圖 8B 中，自第二次注射膠原蛋白藥劑起每天以指定劑量腹膜內投與不同化學品。每2天根據計分方案雙盲地給出臨床記分。
圖 9A 及 9B 展示各組在第44天之臨床記分之圖，藉由ANOVA分析之總體差異係顯著的p＜0.0001，而模型與各個別組之間的p值標記在條柱上方* p＜0.05, ** p＜0.01。

Claims (70)

  1. 一種治療或預防個體中類風濕性關節炎之方法，其包含向該個體投與治療有效量之化合物，該化合物係STAT5抑制劑、或該STAT5抑制劑之醫藥學上可接受之鹽、或該STAT5抑制劑之溶劑合物、或該STAT5抑制劑之前藥。
  2. 如請求項1之方法，其中該化合物係匹莫靜(pimozide)。
  3. 如請求項2之方法，其中匹莫靜係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約20 mg之間的量向該個體投與。
  4. 如請求項2之方法，其中匹莫靜係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約5 mg之間的量向該個體投與。
  5. 如請求項2之方法，其中匹莫靜係以每天每公斤體重約5 mg至每公斤體重約10 mg之間的量向該個體投與。
  6. 如請求項1之方法，其中該化合物係匹莫靜之醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之方法，其中該化合物係匹莫靜之溶劑合物。
  8. 如請求項1之方法，其中該化合物係匹莫靜之前藥。
  9. 如請求項1之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼(nicotinohydrazide)。
  10. 如請求項9之方法，其中菸鹼醯肼係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約20 mg之間的量向該個體投與。
  11. 如請求項9之方法，其中菸鹼醯肼係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約5 mg之間的量向該個體投與。
  12. 如請求項9之方法，其中菸鹼醯肼係以每天每公斤體重約5 mg至每公斤體重約10 mg之間的量向該個體投與。
  13. 如請求項1之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼之醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼之溶劑合物。
  15. 如請求項1之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼之前藥。
  16. 一種治療或預防抗TNF無反應者之類風濕性關節炎之方法，其包含向該抗TNF無反應者投與治療有效量之化合物，該化合物係STAT5抑制劑、或該STAT5抑制劑之醫藥學上可接受之鹽、或該STAT5抑制劑之溶劑合物、或該STAT5抑制劑之前藥。
  17. 如請求項16之方法，其中該化合物係匹莫靜。
  18. 如請求項17之方法，其中匹莫靜係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約20 mg之間的量向該個體投與。
  19. 如請求項17之方法，其中匹莫靜係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約5 mg之間的量向該個體投與。
  20. 如請求項17之方法，其中匹莫靜係以每天每公斤體重約5 mg至每公斤體重約10 mg之間的量向該個體投與。
  21. 如請求項16之方法，其中該化合物係匹莫靜之醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項16之方法，其中該化合物係匹莫靜之溶劑合物。
  23. 如請求項16之方法，其中該化合物係匹莫靜之前藥。
  24. 如請求項16之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼。
  25. 如請求項24之方法，其中菸鹼醯肼係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約20 mg之間的量向該個體投與。
  26. 如請求項24之方法，其中菸鹼醯肼係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約5 mg之間的量向該個體投與。
  27. 如請求項24之方法，其中菸鹼醯肼係以每天每公斤體重約5 mg至每公斤體重約10 mg之間的量向該個體投與。
  28. 如請求項16之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼之醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項16之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼之溶劑合物。
  30. 如請求項16之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼之前藥。
  31. 一種治療或預防個體中經STAT5介導的醫學病狀之方法，其包含向該個體投與治療有效量之化合物，該化合物係STAT5抑制劑、或該STAT5抑制劑之醫藥學上可接受之鹽、或該STAT5抑制劑之溶劑合物、或該STAT5抑制劑之前藥。
  32. 如請求項31之方法，其中該經STAT5介導的醫學病狀係類風濕性關節炎、狼瘡或多發性硬化症。
  33. 如請求項31之方法，其中該化合物係匹莫靜。
  34. 如請求項33之方法，其中匹莫靜係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約20 mg之間的量向該個體投與。
  35. 如請求項33之方法，其中匹莫靜係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約5 mg之間的量向該個體投與。
  36. 如請求項33之方法，其中匹莫靜係以每天每公斤體重約5 mg至每公斤體重約10 mg之間的量向該個體投與。
  37. 如請求項31之方法，其中該化合物係匹莫靜之醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項31之方法，其中該化合物係匹莫靜之溶劑合物。
  39. 如請求項31之方法，其中該化合物係匹莫靜之前藥。
  40. 如請求項31之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼。
  41. 如請求項40之方法，其中菸鹼醯肼係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約20 mg之間的量向該個體投與。
  42. 如請求項40之方法，其中菸鹼醯肼係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約5 mg之間的量向該個體投與。
  43. 如請求項40之方法，其中菸鹼醯肼係以每天每公斤體重約5 mg至每公斤體重約10 mg之間的量向該個體投與。
  44. 如請求項31之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼之醫藥學上可接受之鹽。
  45. 如請求項31之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼之溶劑合物。
  46. 如請求項31之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼之前藥。
  47. 一種治療或預防個體中經STAT5介導的自體免疫疾病之方法，其包含向該個體投與治療有效量之化合物，該化合物係STAT5抑制劑、或該STAT5抑制劑之醫藥學上可接受之鹽、或該STAT5抑制劑之溶劑合物、或該STAT5抑制劑之前藥。
  48. 如請求項47之方法，其中該經STAT5介導的自體免疫疾病係類風濕性關節炎、狼瘡或多發性硬化症。
  49. 如請求項47之方法，其中該化合物係匹莫靜。
  50. 如請求項49之方法，其中匹莫靜係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約20 mg之間的量向該個體投與。
  51. 如請求項49之方法，其中匹莫靜係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約5 mg之間的量向該個體投與。
  52. 如請求項49之方法，其中匹莫靜係以每天每公斤體重約5 mg至每公斤體重約10 mg之間的量向該個體投與。
  53. 如請求項47之方法，其中該化合物係匹莫靜之醫藥學上可接受之鹽。
  54. 如請求項47之方法，其中該化合物係匹莫靜之溶劑合物。
  55. 如請求項47之方法，其中該化合物係匹莫靜之前藥。
  56. 如請求項47之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼。
  57. 如請求項56之方法，其中菸鹼醯肼係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約20 mg之間的量向該個體投與。
  58. 如請求項56之方法，其中菸鹼醯肼係以每天每公斤體重約1 mg至每公斤體重約5 mg之間的量向該個體投與。
  59. 如請求項56之方法，其中菸鹼醯肼係以每天每公斤體重約5 mg至每公斤體重約10 mg之間的量向該個體投與。
  60. 如請求項47之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼之醫藥學上可接受之鹽。
  61. 如請求項47之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼之溶劑合物。
  62. 如請求項47之方法，其中該化合物係菸鹼醯肼之前藥。
  63. 一種治療或預防個體中類風濕性關節炎之方法，該方法包含以下步驟： a. 提供基因組編輯工具； b. 將該基因組編輯工具遞送至關節組織細胞；及 c. 藉由刪除整個STAT5基因、該STAT5基因之磷酸化位點、該STAT5基因之啟動子區域或該STAT5基因之SH2結構域來編輯該STAT5基因。
  64. 如請求項63之方法，其中該基因組編輯工具係CRISPR-CAS9系統。
  65. 一種治療或預防抗TNF無反應者之類風濕性關節炎之方法，該方法包含以下步驟： a. 提供基因組編輯工具； b. 將該基因組編輯工具遞送至關節組織細胞；及 c. 藉由刪除整個STAT5基因、該STAT5基因之磷酸化位點、該STAT5基因之啟動子區域或該STAT5基因之SH2結構域來編輯該STAT5基因。
  66. 如請求項65之方法，其中該基因組編輯工具係CRISPR-CAS9系統。
  67. 一種治療或預防個體中經STAT5介導的醫學病狀之方法，該方法包含以下步驟： a. 提供基因組編輯工具； b. 將該基因組編輯工具遞送至關節組織細胞；及 c. 藉由刪除整個STAT5基因、該STAT5基因之磷酸化位點、該STAT5基因之啟動子區域或該STAT5基因之SH2結構域來編輯該STAT5基因。
  68. 如請求項67之方法，其中該基因組編輯工具係CRISPR-CAS9系統。
  69. 一種治療或預防個體中經STAT5介導的自體免疫疾病之方法，該方法包含以下步驟： a. 提供基因組編輯工具； b. 將該基因組編輯工具遞送至關節組織細胞；及 c. 藉由刪除整個STAT5基因、該STAT5基因之磷酸化位點、該STAT5基因之啟動子區域或該STAT5基因之SH2結構域來編輯該STAT5基因。
  70. 如請求項69之方法，其中該基因組編輯工具係CRISPR-CAS9系統。
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