CN111032041A - 治疗类风湿关节炎的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了治疗或预防受试者中STAT5介导的医学病症，例如类风湿关节炎的方法和组合物，其包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物，所述化合物为STAT5抑制剂、或所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐、或所述STAT5抑制剂的溶剂化物、或所述STAT5抑制剂的前药。在一个实施方案中，所述方法和组合物使用的化合物是匹莫齐特。在另一个实施方案中，所述方法和组合物使用的化合物是烟酸酰肼。
Description
技术领域
本发明总体上涉及药剂领域以及所述药剂用于其疾病治疗的应用，特别是靶向抑制信号转导和转录激活因子5(STAT5)的药剂，以及所述药剂在控制生理状况，特别是炎症性疾病，更具体地是类风湿关节炎、狼疮和多发性硬化中的应用。
背景技术
类风湿关节炎(RA)是自身免疫性关节炎的一种常见类型，可影响关节，例如膝盖、腕部和手部小关节。RA是由有缺陷的免疫系统攻击滑膜引发的，所导致的炎症使滑膜增厚，最终可破坏关节内的软骨和骨骼。将关节固定在一起的肌腱和韧带变弱并伸展。逐渐地，关节丧失它的形状和位置。
RA无法治愈。减轻RA的常见治疗剂包括：(1)缓解疼痛并减轻炎症的NSAIDs；(2)类固醇，例如皮质类固醇药物(例如泼尼松)，其可减轻炎症和疼痛并减缓关节损伤；(3)病症缓解性抗风湿药(DMARDs)，其可以减缓类风湿关节炎的进展，并使关节和其他组织免受永久性损害[DMARDs的例子包括甲氨蝶呤(Trexall，Otrexup，Rasuvo)、来氟米特(Arava)、羟氯喹(Plaquenil)和柳氮磺吡啶(Azulfidine)]；(4)生物制剂，也称为生物反应调节剂，包括阿巴西普(Orencia)、阿达木单抗(Humira)、阿那白滞素(Kineret)、赛妥珠单抗(Cimzia)、依那西普(Enbrel)、戈利木单抗(Simponi)、英夫利西单抗(Remicade)、利妥昔单抗(Rituxan)、托珠单抗(Actemra)和托法替尼(Xeljanz)。
信号转导和转录激活因子5(STAT5)指两个高度相关的蛋白，即STAT5A和STAT5B，它们是7个成员的STAT蛋白家族的一部分。STAT5蛋白参与胞浆信号转导和介导特定基因的表达。STAT5的异常活性已被证明与多种人类癌症密切相关，包括慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤。
匹莫齐特(Pimozide)是一种可穿透细胞且可口服的二苯基丁基哌啶类精神药物，其对DAT(多巴胺转运蛋白)以及几种突触后受体，包括D1、D2、D3、D4、α1-/α2-肾上腺素和5-HT2A受体具有拮抗活性，并通过阻断多巴胺的作用而起效。匹莫齐特是FDA批准的用于在其他药物无效的情况下治疗图雷特(Tourette)综合征患者的不自主的运动(运动性抽动)或言语/声音爆发(声带抽动)的药物。
最近，Nelson等人(Blood.2011；117(12):3421-9)使用基于细胞的筛选方法来鉴定抑制STAT依赖性基因表达的药物，并确定匹莫齐特为STAT5抑制剂。他们发现，匹莫齐特降低了STAT5酪氨酸磷酸化和STAT5靶基因的表达，并诱导慢性粒细胞白血病(CML)细胞系的细胞周期停滞和凋亡。具体而言，匹莫齐特抑制Bcr-Abl+K562和KU812培养物中的STAT5Tyr694组成型磷酸化(5至10μM，持续3小时)和转录活性(5μM，持续18小时)，而对在K562细胞中的IFNα刺激的STAT1磷酸化或LIF刺激的STAT3磷酸化仅显示出微小的活性(10μM预处理1小时)。
除了匹莫齐特，STAT5抑制剂还包括N′-((4-氧代-4H-苯丙吡喃-3-基)亚甲基)烟酸酰肼(烟酸酰肼，nicotinohydrazide)，它是一种可穿透细胞的非肽烟酰腙类化合物，可选择性靶向STAT5的SH2域(对STAT5b SH2域EPO肽结合活性的IC50＝47μM)，而对STAT1、STAT3或Lck的SH2域的作用却小得多(IC50>500μM)。烟酸酰肼可阻断K562核提取物中的STAT5/STAT5 DNA结合活性并抑制Daudi细胞中IFN-α刺激的STAT5酪氨酸磷酸化，但不抑制STAT1或STAT3酪氨酸磷酸化。
发明内容
在一个方面，本发明提供一种治疗或预防受试者中类风湿关节炎的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物，所述化合物为STAT5抑制剂、或所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐、或所述STAT5抑制剂的溶剂化物、或所述STAT5抑制剂的前药。在一个实施方案中，所述化合物是匹莫齐特(Pimozide)。在另一个实施方案中，所述化合物是烟酸酰肼(nicotinohydrazide)。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防抗TNF的非应答者中的RA的方法，其包括向所述抗TNF的非应答者施用治疗有效量的化合物，所述化合物为STAT5抑制剂、或所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐、或所述STAT5抑制剂的溶剂化物、或所述STAT5抑制剂的前药。在一个实施方案中，所述化合物是匹莫齐特。在另一个实施方案中，所述化合物是烟酸酰肼。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者中STAT5介导的医学病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物，所述化合物为STAT5抑制剂、或所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐、或所述STAT5抑制剂的溶剂化物、或所述STAT5抑制剂的前药。在一个实施方案中，所述化合物是匹莫齐特。在另一个实施方案中，所述化合物是烟酸酰肼。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者中STAT5介导的自身免疫疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物，所述化合物为STAT5抑制剂、或所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐、或所述STAT5抑制剂的溶剂化物、或所述STAT5抑制剂的前药。在一个实施方案中，所述化合物是匹莫齐特。在另一个实施方案中，所述化合物是烟酸酰肼。
在上述各方面的一些实施方案中，匹莫齐特可以按每天约0.1mg/kg体重至约20mg/kg体重的量施用于所述受试者。
在上述各方面的一些实施方案中，匹莫齐特可以按每天约0.1mg/kg体重至约1mg/kg体重的量施用于所述受试者。
在上述各方面的一些实施方案中，匹莫齐特可以按每天约1mg/kg体重至约5mg/kg体重的量施用于所述受试者。
在上述各方面的一些实施方案中，匹莫齐特可以按每天约5mg/kg体重至约10mg/kg体重的量施用于所述受试者。
在上述各方面的一些实施方案中，所述化合物可以是所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐。在其他一些实施方案中，所述化合物可以是所述STAT5抑制剂的溶剂化物。在其他一些实施方案中，所述化合物可以是所述STAT5抑制剂的前药。在一个实施方案中，所述化合物是匹莫齐特。在另一个实施方案中，所述化合物是烟酸酰肼。
在上述各方面的一些实施方案中，STAT5活性可以通过以下步骤抑制：(i)提供一种基因组编辑工具；(ii)将所述基因组编辑工具递送到关节组织细胞；(iii)通过删除整个STAT5基因、STAT5基因的磷酸化位点、STAT5基因的启动子区域或STAT5基因的SH2结构域来编辑STAT5基因。在某些情况下，所述基因组编辑工具是CRISPR-CAS9系统。
附图说明
本专利或申请文件包含至少一个彩色附图。在提出请求并支付必要的费用后，专利局会提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开文件的副本。
图1A为用溶媒处理的小鼠膝盖的H&E染色的显微图像的代表性部分。图像左下方的比例尺表示200μm。
图1B为图1A中标记的矩形区域的放大图。图像左下方的比例尺表示50μm。
图1C为用匹莫齐特治疗的小鼠膝盖的H&E染色的显微图像的代表性部分。图像左下方的比例尺表示200μm。
图1D为图1C中标记的矩形区域的放大图。图像左下方的比例尺表示50μm。
图2为示出在AIA诱导的小鼠模型中的溶媒组与匹莫齐特治疗组之间的膝盖直径差异的曲线。误差线代表平均值的标准误差。p值为0.0004。
图3为说明佐剂诱导的关节炎(AIA)大鼠模型中的治疗方案的图。在预防组中，治疗从第0天开始，每隔一天给药一次。在治疗组中，治疗从第13天开始，每隔一天给药一次。
图4为描述在不同治疗方案下四组大鼠AIA模型中体重变化的曲线。溶媒是指使用DMSO治疗AIA模型大鼠的组。治疗是指，从第13天开始使用匹莫齐特(Sigma-Aldrich)10mg/kg的30％PEG300溶液治疗AIA模型大鼠的组。预防是指，从第0天开始使用匹莫齐特(Sigma-Aldrich)10mg/kg的30％PEG300溶液治疗AIA模型大鼠的组。正常是指没有AIA模型诱导的大鼠的组。
图5为描述在不同治疗方案下四组大鼠AIA模型中爪子体积变化的曲线。溶媒是指使用DMSO治疗AIA模型大鼠的组。治疗组是指，从第13天开始使用匹莫齐特(Sigma-Aldrich)10mg/kg的30％PEG300溶液治疗AIA模型大鼠的组。预防是指，从第0天开始使用匹莫齐特(Sigma-Aldrich)10mg/kg的30％PEG300溶液治疗AIA模型大鼠的组。正常是指没有AIA模型诱导的大鼠的组。
图6为描述在不同治疗方案下四组大鼠AIA模型中临床评分变化的曲线。溶媒是指使用DMSO治疗AIA模型大鼠的组。治疗是指，从第13天开始使用匹莫齐特(Sigma-Aldrich)10mg/kg的30％PEG300溶液治疗AIA模型大鼠的组。预防是指，从第0天开始使用匹莫齐特(Sigma-Aldrich)10mg/kg的30％PEG300溶液治疗AIA模型大鼠的组。正常是指没有诱导AIA模型的大鼠的组。
图7A和7B为描述在不同治疗方案下的五组小鼠CIA模型中的体重变化的曲线。将DBA/1小鼠随机分为9组，每组10只小鼠。在第0天和第21天，除空白对照组外，在所有小鼠尾巴附近的后侧皮下接种50μL胶原蛋白+CFA混合物。在整个实验过程中，每周监测所有90只小鼠的体重3次。图7A为与空白对照相比预防组的体重变化。图7B为与空白对照相比治疗组的体重变化。
图8A和8B为描述在不同治疗方案下的四组小鼠CIA模型中临床评分变化的曲线。在图8A中，从第一次注射胶原剂开始，每天经腹腔施用指定剂量的不同化学品(DMSO作为模型组的对照，未治疗作为空白组)。在图8B中，从第二次注射胶原剂开始，每天经腹腔施用指定剂量的不同化学品。每2天根据评分方案进行双盲临床评分。
图9A和9B为各组在第44天的临床评分的图，通过ANOVA分析的总体差异是显著的(p<0.0001)，而模型和各单独组之间的p值被标记在柱的上方(*p<0.05，**p＜0.01)。
具体实施方式
本发明部分基于令人惊讶的新发现，即STAT5活性与自身免疫疾病有关，包括类风湿关节炎、狼疮和多发性硬化。
在一个方面，本发明提供一种治疗或预防受试者中类风湿关节炎的方法，其通过向所述受试者施用治疗有效量的STAT5抑制剂、治疗有效量的所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐、或所述STAT5抑制剂的溶剂化物、或所述STAT5抑制剂的前药。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防抗TNF的非应答者中的RA的方法，其包括向所述抗TNF的非应答者施用治疗有效量的化合物，所述化合物为STAT5抑制剂、或所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐、或所述STAT5抑制剂的溶剂化物、或所述STAT5抑制剂的前药。所述抗TNF的非应答者对TNF药物治疗抵抗或不敏感。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者中STAT5介导的医学病症的方法，治疗有效量的化合物，所述化合物为STAT5抑制剂、或所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐、或所述STAT5抑制剂的溶剂化物、或所述STAT5抑制剂的前药。所述STAT5介导的医学病症可以包括类风湿关节炎或其他疾病，例如狼疮和多发性硬化。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者中STAT5介导的自身免疫疾病的方法，治疗有效量的化合物，所述化合物为STAT5抑制剂、或所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐、或所述STAT5抑制剂的溶剂化物、或所述STAT5抑制剂的前药。所述STAT5介导的自身免疫疾病可以是类风湿关节炎、狼疮或多发性硬化。
在一些实施方案中，所述STAT5抑制剂是匹莫齐特或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。匹莫齐特的化学名称为1-[1-[4,4-二(4-氟苯基)丁基]-4-哌啶基]-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(CAS 2062-78-4)，其结构如下所示：
在一些实施方案中，所述STAT5抑制剂是N′-((4-氧代-4H-苯丙吡喃-3-基)亚甲基)烟酸酰肼(烟酸酰肼，nicotinohydrazide)(CAS 285986-31-4)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其结构如下所示：
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者中类风湿关节炎的方法，其通过向所述受试者施用包含治疗有效量的匹莫齐特、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药的组合物。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者中抗TNF的非应答者中的RA的方法，其通过向所述受试者施用包含治疗有效量的匹莫齐特、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药的组合物。
在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含治疗有效量的匹莫齐特、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药，以及该化合物的用法说明。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者中STAT5介导的医学病症的方法，其通过向所述受试者施用包含治疗有效量的匹莫齐特、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药的组合物。在一些实施方案中，所述STAT5介导的医学病症可以是类风湿关节炎、狼疮或多发性硬化。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者中STAT5介导的自身免疫疾病的方法，其通过向所述受试者施用包含治疗有效量的匹莫齐特、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药的组合物。在一些实施方案中，所述自身免疫疾病可以是类风湿关节炎、狼疮或多发性硬化。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者中类风湿关节炎的方法，其通过向所述受试者施用包含治疗有效量的烟酸酰肼、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药的组合物。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者中抗TNF的非应答者中的RA的方法，其通过向所述受试者施用包含治疗有效量的烟酸酰肼、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药的组合物。
在另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包含治疗有效量的烟酸酰肼、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药，以及该化合物的用法说明。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者中STAT5介导的医学病症的方法，其通过向所述受试者施用包含治疗有效量的烟酸酰肼、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药的组合物。在一些实施方案中，所述STAT5介导的医学病症可以是类风湿关节炎、狼疮或多发性硬化。
在另一方面，本发明提供一种治疗或预防受试者中STAT5介导的自身免疫疾病的方法，其通过向所述受试者施用包含治疗有效量的烟酸酰肼、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其前药的组合物。在一些实施方案中，所述自身免疫疾病可以是类风湿关节炎、狼疮或多发性硬化。
在其他一些情况下，作为一种用于治疗、预防或延迟RA发作的方法，可以使用基因组编辑工具删除关节组织细胞中整个STAT5基因、STAT5基因的磷酸化位点、STAT5基因的启动子区域或STAT5基因的SH2结构域。所述基因组编辑工具可以是任意基因组编辑工具，只要其可以用于靶向STAT5基因的特定区域并可以被递送到目标细胞即可。这种基因组编辑工具的一个实例是如Ran,F等人的“In vivo genome editing using Staphylococcusaureus Cas9,Nature(2015)”中所描述的CRISPR-CAS9系统。这种基因组编辑工具的另一个实例是如Zetsche等人的“Cpf1 Is a Single RNA-Guided Endonuclease of a Class 2CRISPR-Cas System, Cell(2015)”中所描述的CRISPR-Cpf1系统。
在其他一些情况下，作为一种用于治疗或预防STAT5介导的医学病症的方法，可以使用基因组编辑工具删除关节组织细胞中整个STAT5基因、STAT5基因的磷酸化位点、STAT5基因的启动子区域或STAT5基因的SH2结构域。所述基因组编辑工具可以是任意基因组编辑工具，只要其可以用于靶向STAT5基因的特定区域并可以被递送到目标细胞即可。这种基因组编辑工具的一个实例是如Ran,F等人的“In vivo genome editing usingStaphylococcus aureus Cas9,Nature(2015)”中所描述的CRISPR-CAS9系统。这种基因组编辑工具的另一个实例是如Zetsche等人的“Cpf1 Is a Single RNA-GuidedEndonuclease of a Class 2CRISPR-Cas System,Cell(2015)”中所描述的CRISPR-Cpf1系统。
在其他一些情况下，作为一种用于治疗或预防抗TNF的非应答者中的RA的方法，可以使用基因组编辑工具删除关节组织细胞中整个STAT5基因、STAT5基因的磷酸化位点、STAT5基因的启动子区域或STAT5基因的SH2结构域。所述基因组编辑工具可以是任意基因组编辑工具，只要其可以用于靶向STAT5基因的特定区域并可以被递送到目标细胞即可。这种基因组编辑工具的一个实例是如Ran,F等人的“In vivo genome editing usingStaphylococcus aureus Cas9,Nature(2015)”中所描述的CRISPR-CAS9系统。这种基因组编辑工具的另一个实例是如Zetsche等人的“Cpf1 Is a Single RNA-GuidedEndonuclease of a Class 2CRISPR-Cas System,Cell(2015)”中所描述的CRISPR-Cpf1系统。
在其他一些情况下，作为一种用于治疗、预防或延迟STAT5介导的自身免疫疾病发作的方法，可以使用基因组编辑工具删除关节组织细胞中整个STAT5基因、STAT5基因的磷酸化位点、STAT5基因的启动子区域或STAT5基因的SH2结构域。所述基因组编辑工具可以是任意基因组编辑工具，只要其可以用于靶向STAT5基因的特定区域并可以被递送到目标细胞即可。这种基因组编辑工具的一个实例是如Ran,F等人的“In vivo genome editingusing Staphylococcus aureus Cas9,Nature(2015)”中所描述的CRISPR-CAS9系统。这种基因组编辑工具的另一个实例是如Zetsche等人的“Cpf1 Is a Single RNA-GuidedEndonuclease of a Class 2CRISPR-Cas System,Cell(2015)”中所描述的CRISPR-Cpf1系统。
除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾，否则术语“一个”、“一种”和“所述”以及本文中相似的引用应被解释为涵盖单数和复数。除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。本文中使用的任何和所有示例或示例性语言(例如，“例如”、“优选的”、“优选地”)仅旨在进一步说明本教导的内容，并且不对权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应解释为指示任何未要求保护的要素对于实施本教导是必不可少的。
除非另有特别说明，否则术语“包含”、“包括”或“具有”通常应理解为开放式和非限制性的。
除非另外特别说明，否则本文中的单数形式包括复数形式(反之亦然)。另外，除非另有特别说明，否则在定量值之前使用术语“约”的情况下，本教导也包括特定的定量值本身。如本文所用，除非另有说明或暗指，否则术语“约”是指与标称值±10％的差异。
本文所用的术语“治疗”病症、紊乱或疾病是指缓解或改善该病症、紊乱或疾病的一种或多种症状，减轻该病症、紊乱或疾病的程度、稳定(即，使其不恶化)该病症、紊乱或疾病，延迟或减慢该疾病、紊乱或疾病的进展，和/或改善或缓解该病症、紊乱或疾病的状态。与未接受治疗的预期生存期相比，该术语还意味着延长生存期。
术语“预防”是指由施用本文提供的疗法或疗法组合(例如，预防或治疗剂的组合，如匹莫齐特)所产生的对STAT5介导的疾病和/或与其相关的症状的发展、复发、发作或扩散的全部或部分抑制。
如本文所用，术语“预防剂”是指可以在受试者中完全或部分抑制STAT5介导的疾病和/或与其相关的症状的发展、复发、发作或扩散的任何试剂。在某些实施方案中，术语“预防剂”是指匹莫齐特。优选地，预防剂是已知可用于或已经或目前用于预防STAT5介导的疾病和/或与其有关的症状或阻碍STAT5介导的疾病和/或与其相关的症状发作、发展、进展和/或严重性的试剂。
在一个实施方案中，预防法防止疾病或病症、或疾病或病症的症状的发作。在一个实施方案中，预防性治疗防止疾病或病症的恶化或发作。在一个实施方案中，预防性治疗防止疾病或病症的恶化。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗状态、紊乱或病症时足以实现这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将随化合物，疾病及其严重程度以及要治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况和应答性而变化。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，优选为哺乳动物，它们需要治疗STAT5介导的医学病症例如类风湿关节炎。在本文中，术语“受试者”可以与术语“患者”互换使用。术语“哺乳动物”是指患有或具有本文所述疾病发病风险的温血动物，其包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类动物，包括人类。
术语“药学上可接受的”表示该物质或组合物与包含制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
除非另有说明，否则术语“药学上可接受的盐”包括保持该具体化合物的相应游离酸或碱的生物有效性、并且不是在生物学或其它方面上不合需要的盐。药学上可接受的盐的实例包括通过本发明的化合物与无机或有机酸或无机碱反应制备的那些盐，这些盐包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。由于本发明的单一化合物可包括一个以上的酸性或碱性部分，因此本发明的化合物可在单一化合物中包括单盐、二盐或三盐。
术语“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂分解转化为指定化合物或此化合物的盐的化合物。
本发明的化合物可以通过任何适合于待治疗病症的途径施用。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道、腹腔、肺内和鼻内。应当理解，所使用的途径可以随着例如接收者的状况而变化。在口服化合物的情况下，可以将其与药学上可接受的载体或赋形剂配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。化合物经肠胃外给药时，可以将其与药学上可接受的肠胃外溶媒配制成单位剂量注射形式，具体如下所述。
要将本发明的化合物用于治疗包括人的哺乳动物，可以根据标准制药实践将其配制为药物组合物。因此，本文提供了一种包含本发明化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的药物组合物以与良好医学实践一致的方式(即量、浓度、时间表、过程、溶媒和施用途径)来配制、确定剂量和施用。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体紊乱、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、紊乱的起因、药物的递送位点、给药方法、给药的时间表和医学实践者已知的其它因素。所施用的化合物的“治疗有效量”将由这些考虑因素控制，并且是缓解或治疗该疾病所需的最小量。可以将本发明的化合物配制成药物剂型，以提供易于控制的药物剂量并使患者能够遵循规定的方案。
本发明化合物的药物制剂可以被制备用于各种给药途径和类型。例如，具有所需纯度的本发明化合物可以任选地与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合制备成冻干制剂、研磨粉或水溶液的形式。可以通过在环境温度、合适的pH和所需的纯度下，与生理上可接受的载体(即在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)进行混合来进行配制。可以使用常规的溶解和混合程序来制备制剂。例如，可以在一种或多种赋形剂的存在下将原料药(即，本发明的化合物或该化合物的稳定形式)溶解在合适的溶剂中。
所使用的载体、稀释剂或赋形剂取决于本发明化合物所施用的方式和目的。
通常可以基于本领域技术人员公认对哺乳动物给药安全(GRAS)的溶剂来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其他可溶于水或可与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；六甲基氯化铵、苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖，二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐的反离子，例如钠；金属络合物(例如锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
制剂还可以包含一种或多种稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、增香剂、调味剂和其他提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)优美外观或有助于药物产品(即药物)生产的已知添加剂。
活性成份还可以包裹在分别通过例如凝聚法或界面聚合法制备的微胶囊(例如羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)，在胶态药物释放系统中(例如脂质体、白蛋白微珠、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)或在粗乳液(macroemulsion)中。Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，Osol,A.Ed(1980)中公开了此类技术。“脂质体”是由各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡，其可用于将药物递送至哺乳动物。所述脂质体的组分通常以双层形式排列，类似于生物膜的脂质排列。
可以制备本发明化合物的缓释制剂。合适的缓释制剂的实例包括含有本发明化合物的固态疏水聚合物的半渗透基质，所述基质呈定型制品的形式，例如膜或微胶囊。合适的缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚乙烯醇)、聚交酯、L-谷氨酸和L-谷氨酸γ乙酯的共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物。
本发明的药物组合物可以是无菌注射制剂的形式，例如无菌注射水性或油质悬浮液。所述悬浮液可以根据已知技术使用上文提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。所述无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液或制成冻干粉。可以使用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常可以用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同样可以用于注射剂的制备中。
适用于肠胃外给药的本发明的药物组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；水性和非水性无菌悬浮液可以包括悬浮剂和增稠剂。
本发明的组合物还可以配制成适合口服使用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、适合局部使用的形式(例如作为乳膏、软膏、凝胶、或水性或油性溶液或悬浮液)、适合吸入给药的形式(例如作为细粉或气雾剂)、适合通过吹入给药的形式(例如作为细粉)。
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括，例如惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；制粒和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；以及抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂制剂可以不包衣或包衣以改变它们在胃肠道内的崩解和随后的活性成分的吸收，或者改善它们的稳定性和/或外观，不论哪种情况，均可使用本领域已知的常规包衣剂和方法进行。
用于口服使用的组合物可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬胶囊的形式，或者是其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软胶囊的形式。
水性混悬剂通常包含细粉末形式的活性成分和一种或多种助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂、或环氧烷与脂肪酸的缩合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物(例如十七烷乙烯氧基十六醇)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中制备油性混悬剂。油性混悬剂还可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。还可以加入甜味剂，例如上文所述的那些甜味剂，以及调味剂以得到一种可口的口服制剂。还可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸以保护这些组合物。
适于通过加入水而制备水性悬浮液的可分散性散剂和颗粒剂通常包含活性成分和分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。适合的分散剂或润湿剂以及助悬剂的实例如上文提及的那些。还可以有其它赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)、或矿物油(例如液体石蜡)、或它们的任意混合物。适合的乳化剂可以是例如天然胶如阿拉伯树胶或黄蓍树胶、天然磷脂如大豆、卵磷脂、衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯和环氧乙烷的缩合物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配制糖浆剂和酏剂，并且糖浆剂和酏剂还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
栓剂可通过将活性成分和适当的非刺激性赋形剂混合来制备，所述非刺激性赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下为液体，因此可以在直肠中融化释放出药物。适当的赋形剂包括例如，可可脂和聚乙二醇。适用于阴道给药的制剂可以以阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，除活性成分外还含有本领域已知的合适载体。
局部用制剂如乳膏、软膏、凝胶剂和水性或油性溶液剂或混悬剂通常可以通过使用本领域已知的常规方法用活性成分和常规的局部可接受的载体或稀释剂配制而获得。
通过透皮给药的组合物可以是本领域普通技术人员众所周知的那些透皮皮肤贴剂的形式。
通过吹入给药的组合物可以是含有平均直径为例如30μm或更小的颗粒的微细散剂形式，该散剂本身或者仅包含活性成分或者包含用一种或多种生理学可接受的载体如乳糖稀释的活性成分。然后将用于吹入的散剂方便地保存在胶囊中，该胶囊包含例如1-50mg活性成分，通过涡轮吸入装置如用于吹入已知药物色甘酸钠的装置使用。
通过吸入给药的组合物可以是常规的加压的用于将活性成分分散成包含微细固体粒子或液滴的气溶胶的气雾剂形式。可以使用常规的气雾剂推进剂如挥发性氟代烃或烃，并且气雾剂装置方便地用于分配计量量的活性成分。
用于施用的药物组合物(或制剂)可根据用于施用药物的方法以多种方式包装。例如，用于分配的制品包括容器，其中药物制剂以适当形式在其内贮存。合适的容器对于本领域技术人员是熟知的，并且包括材料如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒及其类似物。容器还可包括防干扰装置以防止不慎触碰包装的内容物。另外，容器上设有描述所述容器的内容物的标签。标签还可包括适当的警告。
制剂也可被包装于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)的条件下，仅需在使用前即刻添加无菌液体载体(例如水)以供注射。临时注射溶液和混悬液是由前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备得到。优选单位剂量制剂为含有如本文以上所述的每日剂量或单位每日次剂量或其适当部分的活性成分的制剂。
本发明进一步提供了包含至少一种如上文所定义的活性成分以及药物载体的组合物。所述药物载体是可用于施用所述组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在药学领域是惰性的或可接受的并且与所述活性成分相容。这些药物组合物可以通过肠胃外、口服或其他任何所需途径给药。
在所公开的方法中与一种或多种赋形剂组合以生产单一剂型的匹莫齐特的用量将根据所治疗的受试者、紊乱或病症的严重性、给药速率、化合物的处置方式以及开药医生的酌处权而变化。在一个实施方案中，将适量的本发明化合物施用于有此需要的哺乳动物。
在一个实施方案中，施用的量为每天约0.001mg/kg体重至约60mg/kg体重。
在另一个实施方案中，施用的量为每天约0.5mg/kg体重至约40mg/kg体重。
在另一个实施方案中，施用的量为每天约1mg/kg体重至约20mg/kg体重。
在另一个实施方案中，施用的量为每天约1mg/kg体重至约5mg/kg体重。
在另一个实施方案中，施用的量为每天约5mg/kg体重至约10mg/kg体重。
在另一个实施方案中，施用的量为每天约10mg/kg体重至约15mg/kg体重。
在另一个实施方案中，施用的量为每天约15mg/kg体重至约20mg/kg体重。
在另一个实施方案中，施用的量为每天约20mg/kg体重至约25mg/kg体重。
在另一个实施方案中，施用的量为每天约25mg/kg体重至约30mg/kg体重。
在另一个实施方案中，施用的量为每天约30mg/kg体重至约35mg/kg体重。
在另一个实施方案中，施用的量为每天约35mg/kg体重至约40mg/kg体重。
在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平也可能是绰绰有余的，而在其他情况下，可以使用更大剂量而不会造成有害副作用，前提条件是将这样的更大剂量先分成几个较小剂量以供全天给药。
实施例1：匹莫齐特治疗小鼠中RA的疗效研究
该实施例描述了使用匹莫齐特治疗AIA小鼠模型中RA的方法。
14只小鼠(C57BL/6)的右膝盖通过使用mBSA注射免疫以诱发关节炎，而左膝盖用作对照。然后用匹莫齐特治疗其中9只小鼠。具体而言，将匹莫齐特以50mg/mL的浓度溶于DMSO，然后在30％PEG300(Sigma)中稀释，以10mg/kg的剂量进行腹腔注射。剩余的5只小鼠使用在30％PEG300中稀释的溶媒DMSO进行腹腔注射。7天后，处死小鼠，将膝盖解剖，在10％福尔马林中固定，并在5％甲酸中脱钙，然后脱水并包埋在石蜡中，然后进行标准的苏木精和曙红(H&E)染色程序。
图1A-1D显示，在RA诱导后，经匹莫齐特处理的膝盖样品具有降低的免疫细胞在膝腔中的浸润。如图1A和图1B所示(图1A中的方框区域的放大的照片)，未经治疗的小鼠中，免疫细胞浸润了关节炎诱导的膝盖组织。相反，如图1C和图1D所示(图1A中的方框区域放大的照片)，经匹莫齐特治疗的小鼠中，更少的免疫细胞浸润了关节炎诱导的膝盖组织。
图2显示，在关节炎诱导注射后，匹莫齐特治疗组的膝盖直径差异(每只小鼠的右膝盖和左膝盖之间)显著小于溶媒组。匹莫齐特治疗减轻了膝盖肿胀，从而导致诱发关节炎的右膝与对照组左膝之间的膝盖直径差异较小。由于p值为0.0004，所以该差异具有统计学意义。
实施例2：匹莫齐特治疗大鼠中RA的疗效研究
该实施例描述了使用匹莫齐特治疗AIA大鼠模型中RA。
对三组(每组10只大鼠)雌性大鼠(8周龄)进行诱导AIA模型，然后进行不同的治疗方案。参见图3。具体地，与CFA混合的100ugmBSA经皮下注射(s.c.)到尾巴附近的侧面，第二天一剂B.pertusiss经腹腔注射以增强免疫反应。三组大鼠中的第一组(溶媒组)用DMSO治疗。三组大鼠中的第二组(治疗组)，从第7天开始，通过腹腔注射和胶原注射，使用在30％PEG300溶液中的剂量为10mg/kg体重(整个申请中使用相同单位)的匹莫齐特(Sigma-Aldrich)治疗。三组大鼠中的最后一组，从第0天开始，通过腹腔注射或胶原注射，使用在30％PEG300溶液中的剂量为10mg/kg的匹莫齐特(Sigma-Aldrich)治疗。作为对照，第四组雌性大鼠(5只大鼠)不诱导AIA模型并且不进行治疗。发明人每三天收集一次体重、爪子体积和临床评分的数据，并进行统计分析。
根据表1中的方案得出临床评分。
表1：评估关节炎严重程度的评分系统
统计分析中使用的方法是T检验，不成对，两尾分析。
如图4所示，在治疗后，AIA诱导的大鼠表现出相似的体重变化趋势。三组之间(溶媒组、治疗组和预防组)在每个时间点均未见显著差异。
然而，如图5所示，从第17天开始，治疗组的爪子体积与溶媒组相比显著降低。在第17、20、22和24天，P<0.01。在第27天，P<0.05。
类似地，从第13天开始，预防组的爪子体积与溶媒组相比也显著降低。在第13天，P<0.05。在第15、17、20、22、24和27天，P<0.01。
临床评分显示类似于爪子值的曲线。如图6所示，从第17天开始，治疗组的临床得分与溶媒组相比显著降低。在第15天，P<0.05。在第17、20、22和24天，P<0.01。
从第13天开始，预防组的临床评分也从溶媒组显著降低。在第13、15、17、20、22、24和27天，P<0.01。
实施例3：烟酸酰肼治疗小鼠中RA的疗效研究
该实施例描述了使用烟酸酰肼治疗胶原诱导的关节炎(CIA)模型小鼠模型中RA。
对九组(每组10只小鼠)雄性DBA/1J小鼠(9-10周龄，H-2q单体型)中的八组诱导CIA模型，然后进行不同的治疗方案。将没有诱导CIA模型的小鼠组用作对照(空白)。具体地，将II型牛胶原蛋白(Chondrex)与弗氏完全佐剂(CFA)(Sigma)混合并皮下注射到小鼠尾巴附近侧面两次(第二次注射在第一次注射后21天进行)，以创建CIA模型小鼠。将八组CIA模型小鼠分为四个预防组和四个治疗组，每组接受不同的治疗。
在四个预防组中，每日治疗从首次CIA诱导注射完成后开始。CIA模型小鼠的四个预防组中的第一组作为对照(模型组)，通过腹腔注射30％PEG300(含4％DMSO-本申请中所有30％PEG300均包含4％DMSO)溶液治疗。CIA模型小鼠的四个预防组中的第二组，通过腹腔注射10mg/kg的烟酸酰肼(Calbiochem)的30％PEG300溶液(573108 10mg/kg)治疗。CIA模型小鼠的四个预防组中的第三组，通过腹腔注射5mg/kg的烟酸酰肼(Calbiochem)的30％PEG300溶液(573108 5mg/kg)治疗。CIA模型小鼠的四个预防组中的最后一组，通过腹腔注射5mg/kg的托法替尼(Selleckchem)的30％PEG300溶液(托法替尼5mg/kg)治疗。
在四个治疗组中，每日治疗从第二次CIA诱导注射完成后开始。CIA模型小鼠的四个治疗组中的第一组作为对照(模型组)，通过腹腔注射30％PEG300溶液治疗。CIA模型小鼠的四个治疗组中的第二组，通过腹腔注射10mg/kg的烟酸酰肼(Calbiochem)的30％PEG300溶液(573108 10mg/kg)治疗。CIA模型小鼠的四个治疗组中的第三组，通过腹腔注射5mg/kg的烟酸酰肼(Calbiochem)的30％PEG300溶液(573108 5mg/kg)治疗。CIA模型小鼠的四个治疗组中的最后一组，通过腹腔注射5mg/kg的托法替尼(Selleckchem)的30％PEG300溶液(托法替尼5mg/kg)治疗。
发明人每2-3天收集小鼠的体重和临床评分数据，并进行统计分析。统计分析中使用的方法是T检验，不成对，两尾分析。
根据表2中的方案得出临床评分。
表2：评估关节炎严重程度的评分系统
如图7A所示，在四个预防组中，CIA诱导的小鼠在治疗后显示出相似的体重变化趋势。在第21天进行第二次CIA诱导注射后，所有小鼠的体重均减少。统计分析了四组之间(模型组，573108 10mg/kg，573108 5mg/kg和托法替尼5mg/kg)的体重变化趋势，结果如下：模型组vs托法替尼5mg/kg的p＝0.0130*；模型组vs 573108 10mg/kg的p＝0.32；模型组vs573108 5mg/kg的p＝0.4638；托法替尼5mg/kg vs 573108 10mg/kg的p＝0.0207*；以及托法替尼5mg/kg vs 573108 5mg/kg的p＝0.0136*。相反，在第21天进行第二次CIA诱导注射后，空白组的小鼠体重没有减少。*表示具有统计学意义。
如图7B所示，在四个治疗组中，CIA诱导的小鼠在治疗后显示出相似的体重变化趋势。在第21天进行第二次CIA诱导注射后，所有小鼠的体重均减少。统计分析了四组之间(模型组，573108 10mg/kg，573108 5mg/kg和托法替尼5mg/kg)的体重变化趋势，结果如下：模型组vs托法替尼5mg/kg的p＝0.0005***；模型组vs 573108 10mg/kg的p<0.0001***；模型组vs573108 5mg/kg的p<0.0001***；托法替尼5mg/kg vs 573108 10mg/kg的p＝0.0009***；以及托法替尼5mg/kg vs 573108 5mg/kg的p＝0.0006***。相反，在第21天进行第二次CIA诱导注射后，空白组的小鼠体重没有减少。
如图8A所示，在四个预防组中由CIA诱导的小鼠中，与未治疗的阴性对照(模型组)相比，烟酸酰肼(573108 10mg/kg和573108 5mg/kg)的治疗导致临床评分降低，其与托法替尼(托法替尼5mg/kg)的治疗相似。如图9A所示，在第44天，573108 10mg/kg和模型组之间(P＜0.0001)以及在托法替尼5mg/kg和模型组之间(P＜0.0001)的临床评分的降低是显著的。通过ANOVA计算前一句子中的P值，以比较多个组的差异，这意味着该模型是显著的。
模型组与其他组之间差异的成对分析结果列于表3中(M：模型；T：托法替尼；S5i：STAT5抑制剂573108；mpk＝mg/kg)。
表3：四个预防组中组间差异的成对分析
如图8B所示，在四个治疗组中由CIA诱导的小鼠中，与未治疗的阴性对照(模型组)相比，烟酸酰肼(573108 10mg/kg和573108 5mg/kg)的治疗导致临床评分降低，其与托法替尼(托法替尼5mg/kg)的治疗相似。如图9B所示，在第44天，573108 5mg/kg和模型组之间(P＜0.0001)，57310810mg/kg和模型组之间(P＜0.0001)以及在托法替尼5mg/kg和模型组之间(P＜0.0001)的临床评分的降低是显著的。通过ANOVA计算前一句子中的P值，以比较多个组的差异，这意味着该模型是显著的。
模型组与其他组之间差异的成对分析结果列于表4中(M：模型；T：托法替尼；S5i：STAT5抑制剂573108；mpk＝mg/kg)。
表4：四个治疗组中组间差异的成对分析
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，均以引用的方式并入本文，其程度如同每个参考文献被单独地且具体地指示以引用的方式并入本文并在此全文阐述。
提供对所公开的实施例的以上描述以使本领域的任何技术人员能够做出或使用本文所公开的本教导。对这些实施例的各种修改对本领域技术人员将是显而易见的，并且在不脱离本教导的精神或范围的情况下，本文中描述的一般原理可以应用于其他实施例。因此，应当理解，本文的描述代表了本教导广泛预期的主题。还应理解，本教导的范围并不旨在限于本文所示的实施方案。
Claims (70)
1.一种治疗或预防受试者中类风湿关节炎的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物，所述化合物为STAT5抑制剂、或所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐、或所述STAT5抑制剂的溶剂化物、或所述STAT5抑制剂的前药。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特。
3.如权利要求2所述的方法，其中匹莫齐特以每天约1mg/kg体重至约20mg/kg体重的量施用于所述受试者。
4.如权利要求2所述的方法，其中匹莫齐特以每天约1mg/kg体重至约5mg/kg体重的量施用于所述受试者。
5.如权利要求2所述的方法，其中匹莫齐特以每天约5mg/kg体重至约10mg/kg体重的量施用于所述受试者。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特的药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特的溶剂化物。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特的的前药。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼。
10.如权利要求9所述的方法，其中烟酸酰肼以每天约1mg/kg体重至约20mg/kg体重的量施用于所述受试者。
11.如权利要求9所述的方法，其中烟酸酰肼以每天约1mg/kg体重至约5mg/kg体重的量施用于所述受试者。
12.如权利要求9所述的方法，其中烟酸酰肼以每天约5mg/kg体重至约10mg/kg体重的量施用于所述受试者。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼的药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼的溶剂化物。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼的前药。
16.一种治疗或预防抗TNF的非应答者中类风湿关节炎的方法，其包括向所述抗TNF的非应答者施用治疗有效量的化合物，所述化合物为STAT5抑制剂、或所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐、或所述STAT5抑制剂的溶剂化物、或所述STAT5抑制剂的前药。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特。
18.如权利要求17所述的方法，其中匹莫齐特以每天约1mg/kg体重至约20mg/kg体重的量施用于所述受试者。
19.如权利要求17所述的方法，其中匹莫齐特以每天约1mg/kg体重至约5mg/kg体重的量施用于所述受试者。
20.如权利要求17所述的方法，其中匹莫齐特以每天约5mg/kg体重至约10mg/kg体重的量施用于所述受试者。
21.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特的药学上可接受的盐。
22.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特的溶剂化物。
23.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特的的前药。
24.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼。
25.如权利要求24所述的方法，其中烟酸酰肼以每天约1mg/kg体重至约20mg/kg体重的量施用于所述受试者。
26.如权利要求24所述的方法，其中烟酸酰肼以每天约1mg/kg体重至约5mg/kg体重的量施用于所述受试者。
27.如权利要求24所述的方法，其中烟酸酰肼以每天约5mg/kg体重至约10mg/kg体重的量施用于所述受试者。
28.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼的药学上可接受的盐。
29.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼的溶剂化物。
30.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼的前药。
31.一种治疗或预防受试者中STAT5介导的医学病症的方法，治疗有效量的化合物，所述化合物为STAT5抑制剂、或所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐、或所述STAT5抑制剂的溶剂化物、或所述STAT5抑制剂的前药。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述STAT5介导的医学病症是类风湿关节炎、狼疮或多发性硬化。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特。
34.如权利要求33所述的方法，其中匹莫齐特以每天约1mg/kg体重至约20mg/kg体重的量施用于所述受试者。
35.如权利要求33所述的方法，其中匹莫齐特以每天约1mg/kg体重至约5mg/kg体重的量施用于所述受试者。
36.如权利要求33所述的方法，其中匹莫齐特以每天约5mg/kg体重至约10mg/kg体重的量施用于所述受试者。
37.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特的药学上可接受的盐。
38.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特的溶剂化物。
39.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特的的前药。
40.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼。
41.如权利要求40所述的方法，其中烟酸酰肼以每天约1mg/kg体重至约20mg/kg体重的量施用于所述受试者。
42.如权利要求40所述的方法，其中烟酸酰肼以每天约1mg/kg体重至约5mg/kg体重的量施用于所述受试者。
43.如权利要求40所述的方法，其中烟酸酰肼以每天约5mg/kg体重至约10mg/kg体重的量施用于所述受试者。
44.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼的药学上可接受的盐。
45.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼的溶剂化物。
46.如权利要求31所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼的前药。
47.一种治疗或预防受试者中STAT5介导的自身免疫疾病的方法，治疗有效量的化合物，所述化合物为STAT5抑制剂、或所述STAT5抑制剂的药学上可接受的盐、或所述STAT5抑制剂的溶剂化物、或所述STAT5抑制剂的前药。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述STAT5介导的自身免疫疾病是类风湿关节炎、狼疮或多发性硬化。
49.如权利要求47所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特。
50.如权利要求49所述的方法，其中匹莫齐特以每天约1mg/kg体重至约20mg/kg体重的量施用于所述受试者。
51.如权利要求49所述的方法，其中匹莫齐特以每天约1mg/kg体重至约5mg/kg体重的量施用于所述受试者。
52.如权利要求49所述的方法，其中匹莫齐特以每天约5mg/kg体重至约10mg/kg体重的量施用于所述受试者。
53.如权利要求47所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特的药学上可接受的盐。
54.如权利要求47所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特的溶剂化物。
55.如权利要求47所述的方法，其中所述化合物是匹莫齐特的的前药。
56.如权利要求47所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼。
57.如权利要求56所述的方法，其中烟酸酰肼以每天约1mg/kg体重至约20mg/kg体重的量施用于所述受试者。
58.如权利要求56所述的方法，其中烟酸酰肼以每天约1mg/kg体重至约5mg/kg体重的量施用于所述受试者。
59.如权利要求56所述的方法，其中烟酸酰肼以每天约5mg/kg体重至约10mg/kg体重的量施用于所述受试者。
60.如权利要求47所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼的药学上可接受的盐。
61.如权利要求47所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼的溶剂化物。
62.如权利要求47所述的方法，其中所述化合物是烟酸酰肼的前药。
63.一种治疗或预防受试者中类风湿关节炎的方法，所述方法包括步骤：
a.提供一种基因组编辑工具；
b.将所述基因组编辑工具递送到关节组织细胞；和
c.通过删除整个STAT5基因、STAT5基因的磷酸化位点、STAT5基因的启动子区域或STAT5基因的SH2结构域来编辑STAT5基因。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述基因组编辑工具是CRISPR-CAS9系统。
65.一种治疗或预防受试者中抗TNF的非应答者中类风湿关节炎的方法，所述方法包括步骤：
a.提供一种基因组编辑工具；
b.将所述基因组编辑工具递送到关节组织细胞；和
c.通过删除整个STAT5基因、STAT5基因的磷酸化位点、STAT5基因的启动子区域或STAT5基因的SH2结构域来编辑STAT5基因。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述基因组编辑工具是CRISPR-CAS9系统。
67.一种治疗或预防受试者中STAT5介导的医学病症的方法，所述方法包括步骤：
a.提供一种基因组编辑工具；
b.将所述基因组编辑工具递送到关节组织细胞；和
c.通过删除整个STAT5基因、STAT5基因的磷酸化位点、STAT5基因的启动子区域或STAT5基因的SH2结构域来编辑STAT5基因。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述基因组编辑工具是CRISPR-CAS9系统。
69.一种治疗或预防受试者中STAT5介导的自身免疫疾病的方法，所述方法包括步骤：
a.提供一种基因组编辑工具；
b.将所述基因组编辑工具递送到关节组织细胞；和
c.通过删除整个STAT5基因、STAT5基因的磷酸化位点、STAT5基因的启动子区域或STAT5基因的SH2结构域来编辑STAT5基因。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述基因组编辑工具是CRISPR-CAS9系统。
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