JPH0647534B2 - 抗炎症性デポー剤 - Google Patents
抗炎症性デポー剤Info
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- JPH0647534B2 JPH0647534B2 JP59138117A JP13811784A JPH0647534B2 JP H0647534 B2 JPH0647534 B2 JP H0647534B2 JP 59138117 A JP59138117 A JP 59138117A JP 13811784 A JP13811784 A JP 13811784A JP H0647534 B2 JPH0647534 B2 JP H0647534B2
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
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- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
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- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Ｉ 式中、Ｒ１〜Ｒ５は水素、ハロゲン、低級アルキルまた
は置換されたアルキルを表わし、 ＸはＮまたはＣＨを表わし、そして ＹはＨ、金属イオン、アルキルまたは置換されたアルキ
ルを表わす、 の化合物を含有するデポー（depot）調製物に関する。
は置換されたアルキルを表わし、 ＸはＮまたはＣＨを表わし、そして ＹはＨ、金属イオン、アルキルまたは置換されたアルキ
ルを表わす、 の化合物を含有するデポー（depot）調製物に関する。
抗炎症−鎮痛活性化合物は従来経口、直腸（rectal）、
皮む及び筋肉内投与法によつて人間及び動物に用いられ
ていた。生物学的半減期（biological half life）及び
作用の持続期間が投与計画の決めてとなる。これらの多
くの薬剤に対して１日当り数回の投与を行わなければな
らない。
皮む及び筋肉内投与法によつて人間及び動物に用いられ
ていた。生物学的半減期（biological half life）及び
作用の持続期間が投与計画の決めてとなる。これらの多
くの薬剤に対して１日当り数回の投与を行わなければな
らない。
作用の持続性を伸ばすために、遅延生成物として特殊な
ガレヌス法（galenical processing）における多くの活
性化合物が、例えば米国特許第４，１７３，６２６号に
おいて徐放性の生成物として１−（ｐ−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸
が記載されている。
ガレヌス法（galenical processing）における多くの活
性化合物が、例えば米国特許第４，１７３，６２６号に
おいて徐放性の生成物として１−（ｐ−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸
が記載されている。
今までのところ、数日の間隔で投与した際に十分な作用
を示すデポー形態における抗炎症剤／鎮痛剤はなかつ
た。
を示すデポー形態における抗炎症剤／鎮痛剤はなかつ
た。
かくして、本発明の目的のデポー形態における抗炎症剤
／鎮痛剤を提供することである。
／鎮痛剤を提供することである。
本発明は、驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が適当な
形態で筋肉内に用いられた際、同様な活性化合物を例え
ば経口投与の形態で投与した場合よりも実質的に長期間
にわたり強い炎症抑制作用を有すると云う発見に基づく
ものである。
形態で筋肉内に用いられた際、同様な活性化合物を例え
ば経口投与の形態で投与した場合よりも実質的に長期間
にわたり強い炎症抑制作用を有すると云う発見に基づく
ものである。
かくして、本発明は一般式Ｉの化合物の少なくとも１つ
及び懸濁媒質を含有する薬剤、これらの薬剤の製造方法
及びデポー抗炎症剤またはデポー鎮痛剤としてこれらの
薬剤の用途に関する。
及び懸濁媒質を含有する薬剤、これらの薬剤の製造方法
及びデポー抗炎症剤またはデポー鎮痛剤としてこれらの
薬剤の用途に関する。
デポー調製物は一般式Ｉの化合物の少なくとも１つ及び
懸濁媒質を含有する。本発明に関しては、懸濁媒質は次
のものを意味するものとして理解されたい；飽和または
不飽和及び随時ヒドロキシル化されていてもよい形態に
おけるＣ２〜Ｃ30鎖長のモノー、ジ‐及びトリーカルボ
ン酸とのモノー、ジ‐及びトリ‐グリセリド〔殊に油状
トリグリセリド、例えばビスコレオ（viscoleo）、綿実
油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、アーモンド油、オ
リーブ油、ヒマシ油及びゴマ油〕。また１価または多価
アルコール、例えばプロピレングリコール、ブタンジオ
ール並びにＣ２〜Ｃ30鎖長の高級アルコール及びアルカ
ンジオールと上記の酸成分とのエステルが適当であり
（挙げ得る例はオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプ
ロピル及びステアリン酸イソプロピルである）、そして
或る場合には、上記の対応するアルコール自体が適当で
ある。
懸濁媒質を含有する。本発明に関しては、懸濁媒質は次
のものを意味するものとして理解されたい；飽和または
不飽和及び随時ヒドロキシル化されていてもよい形態に
おけるＣ２〜Ｃ30鎖長のモノー、ジ‐及びトリーカルボ
ン酸とのモノー、ジ‐及びトリ‐グリセリド〔殊に油状
トリグリセリド、例えばビスコレオ（viscoleo）、綿実
油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、アーモンド油、オ
リーブ油、ヒマシ油及びゴマ油〕。また１価または多価
アルコール、例えばプロピレングリコール、ブタンジオ
ール並びにＣ２〜Ｃ30鎖長の高級アルコール及びアルカ
ンジオールと上記の酸成分とのエステルが適当であり
（挙げ得る例はオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプ
ロピル及びステアリン酸イソプロピルである）、そして
或る場合には、上記の対応するアルコール自体が適当で
ある。
また懸濁媒質には、適当なエステルの代りに或いは加え
て、エーテル類、アルコール類及びアミド類（飽和また
は不飽和の脂肪族または芳香族）を含ませることがで
き、そして該アミド類はまた環式化されていてもよい、
例えばピロリド−２−オン（単量体または重合体とし
て）。またこれらのものは例えば毒性的に不活性である
ポリオール類、モノ−及びジーケタール類、アセタール
類、ポリエーテル類、環式エーテル類等の如き多官能性
であることができる。
て、エーテル類、アルコール類及びアミド類（飽和また
は不飽和の脂肪族または芳香族）を含ませることがで
き、そして該アミド類はまた環式化されていてもよい、
例えばピロリド−２−オン（単量体または重合体とし
て）。またこれらのものは例えば毒性的に不活性である
ポリオール類、モノ−及びジーケタール類、アセタール
類、ポリエーテル類、環式エーテル類等の如き多官能性
であることができる。
本発明によるデポー調製物中の懸濁媒質の含有量は２乃
至９０重量％間、好ましくは３乃至７０重量％間、そし
て殊に好ましくは１０乃至６０重量％間である。
至９０重量％間、好ましくは３乃至７０重量％間、そし
て殊に好ましくは１０乃至６０重量％間である。
注射の目的に対する無菌の溶液または懸濁液には追加的
に、油デポー（oil depot）からの放出を遅らせるため
に、ゲル化剤、例えばステアリン酸アルミニウムを含ま
せることができる。
に、油デポー（oil depot）からの放出を遅らせるため
に、ゲル化剤、例えばステアリン酸アルミニウムを含ま
せることができる。
適当ならば、１種またはそれ以上の保存剤例えばベンジ
ルアルコール、フエニルエチルアルコール、クロロブタ
ノール及びフエノール誘導体、例えばクロロクレゾール
を用いることができる。
ルアルコール、フエニルエチルアルコール、クロロブタ
ノール及びフエノール誘導体、例えばクロロクレゾール
を用いることができる。
適当ならば、１種またはそれ以上の酸化防止剤例えばト
コフエロール類、ノルジヒドログアイヤレチン酸（nord
ihydroguaiaretic acid）、アニソール誘導体、アスコ
ルビン酸エステル類、没食子酸エステル類及びブチルヒ
ドロキシトルエン類を懸濁媒質に加えることができる。
コフエロール類、ノルジヒドログアイヤレチン酸（nord
ihydroguaiaretic acid）、アニソール誘導体、アスコ
ルビン酸エステル類、没食子酸エステル類及びブチルヒ
ドロキシトルエン類を懸濁媒質に加えることができる。
適当ならば、またデポー生成物は最初は分離した形態
（活性化合物／溶解または懸濁媒質）であることがで
き、そして使用前に混合することができる（例えば乾燥
アンプル剤）。
（活性化合物／溶解または懸濁媒質）であることがで
き、そして使用前に混合することができる（例えば乾燥
アンプル剤）。
本発明に従えば、一般式Ｉの化合物は次の意味のものと
して理解されたい： 式中、Ｒ１〜Ｒ５は水素、ハロゲン、低級アルキルまた
は置換されたアルキルを表わし、 Ｘは窒素またはＣＨ基を表わし、そして Ｙは水素、金属イオン、アルキルまたは置換されたアル
キルを表わす。
して理解されたい： 式中、Ｒ１〜Ｒ５は水素、ハロゲン、低級アルキルまた
は置換されたアルキルを表わし、 Ｘは窒素またはＣＨ基を表わし、そして Ｙは水素、金属イオン、アルキルまたは置換されたアル
キルを表わす。
アルキルとしてのＲ及びＹは好ましくは炭素原子１〜６
個の基を表わし；ハロゲンはフツ素、塩素または臭素、
好ましくは塩素を表わす。金属イオンはアルカリ金属、
アルカリ土金属またはアルミニウムのイオンを意味する
ものとして理解されたい。
個の基を表わし；ハロゲンはフツ素、塩素または臭素、
好ましくは塩素を表わす。金属イオンはアルカリ金属、
アルカリ土金属またはアルミニウムのイオンを意味する
ものとして理解されたい。
一般式Ｉの好ましい化合物は次の意味のものとして理解
されたい： Ｒ１〜Ｒ５は水素、炭素原子１〜４個のアルキルまたは
トリハロゲノアルキルを表わし、Ｘが窒素またはＣＨ基
を表わし、そしてＹが水素、金属イオン、炭素原子１〜
４個のアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルまた
はトリハロゲノアルキルを表わし、各々の場合に炭素原
子数は１乃至６間であり、そしてアルキル鎖は炭素原子
１〜４個を有することができ且つ直鎖または分枝鎖状で
あることができる。
されたい： Ｒ１〜Ｒ５は水素、炭素原子１〜４個のアルキルまたは
トリハロゲノアルキルを表わし、Ｘが窒素またはＣＨ基
を表わし、そしてＹが水素、金属イオン、炭素原子１〜
４個のアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルまた
はトリハロゲノアルキルを表わし、各々の場合に炭素原
子数は１乃至６間であり、そしてアルキル鎖は炭素原子
１〜４個を有することができ且つ直鎖または分枝鎖状で
あることができる。
一般式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は次の意味のものと
して理解されたい： Ｒ３及びＲ４が水素を表わし、 Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がメチル、トリフルオロメチルまた
は塩素を表わし、 ＸがＣＨ基を表わし、そして Ｙが水素、金属イオン、炭素原子１〜４個のアルキルま
たは置換されたアルキルを表わす。
して理解されたい： Ｒ３及びＲ４が水素を表わし、 Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がメチル、トリフルオロメチルまた
は塩素を表わし、 ＸがＣＨ基を表わし、そして Ｙが水素、金属イオン、炭素原子１〜４個のアルキルま
たは置換されたアルキルを表わす。
本発明による殊に極めて好ましいデポー調製物は活性化
合物として少なくとも１種の次の化合物を含有する調製
物を意味するものとして理解されたい： １．Ｎ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）−
アントラニル酸 ２．Ｎ−（２，３−キシリル）−アントラニル酸 ３．Ｎ−（２，６−ジクロロ−ｍ−トリル）−アントラ
ニル酸 ４．Ｎ−（３−クロロ−ｏ−トリル）−アントラニル酸 ５．Ｎ−（２，３−ジクロロフエニル）−アントラニル
酸 ６．２−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トルイジ
ノ）−ニコチン酸 ７．２−（２，３−キシリジノ）−ニコチン酸 ８．２−（２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリ
ノ）−ニコチン酸 ９．２−（３−クロロ−ｏ−トルイジノ）−ニコチン酸 １０．２−（２，６−キシリジノ）−ニコチン酸 及びその塩、エステル等、殊に１１．２−（２，−ヒド
ロキシエトキシ）−エチルＮ−（α，α，α−トリフル
オロ−ｍ−トルエン）−アントラニレート １２．エトキシメチルＮ−（２，６−ジクロロ−ｍ−ト
リル）アントラニレート １３．ブチル−Ｎ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−
トリル）−アントラニレート １４．エチルＮ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−ト
リル）−アントラニレート ａ：Ｒ＝エチル １５．イソプロピルＮ−（α，α，α−トリフルオロ−
ｍ−トリル）−アントラニレート ｂ：Ｒ＝イソプロピル この酸のメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピ
ル、イソブチル、ｎ−ブチル、tert.-−ブチル及びヘキ
シルエステル並びに対応するヒドロキシアルキルエステ
ル及びヒドロキシアルコキシアルキルエステル。
合物として少なくとも１種の次の化合物を含有する調製
物を意味するものとして理解されたい： １．Ｎ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）−
アントラニル酸 ２．Ｎ−（２，３−キシリル）−アントラニル酸 ３．Ｎ−（２，６−ジクロロ−ｍ−トリル）−アントラ
ニル酸 ４．Ｎ−（３−クロロ−ｏ−トリル）−アントラニル酸 ５．Ｎ−（２，３−ジクロロフエニル）−アントラニル
酸 ６．２−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トルイジ
ノ）−ニコチン酸 ７．２−（２，３−キシリジノ）−ニコチン酸 ８．２−（２−メチル−３−トリフルオロメチルアニリ
ノ）−ニコチン酸 ９．２−（３−クロロ−ｏ−トルイジノ）−ニコチン酸 １０．２−（２，６−キシリジノ）−ニコチン酸 及びその塩、エステル等、殊に１１．２−（２，−ヒド
ロキシエトキシ）−エチルＮ−（α，α，α−トリフル
オロ−ｍ−トルエン）−アントラニレート １２．エトキシメチルＮ−（２，６−ジクロロ−ｍ−ト
リル）アントラニレート １３．ブチル−Ｎ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−
トリル）−アントラニレート １４．エチルＮ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−ト
リル）−アントラニレート ａ：Ｒ＝エチル １５．イソプロピルＮ−（α，α，α−トリフルオロ−
ｍ−トリル）−アントラニレート ｂ：Ｒ＝イソプロピル この酸のメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピ
ル、イソブチル、ｎ−ブチル、tert.-−ブチル及びヘキ
シルエステル並びに対応するヒドロキシアルキルエステ
ル及びヒドロキシアルコキシアルキルエステル。
本発明によるデポー剤は３〜８０重量％、好ましくは５
〜７５重量％、そして殊に好ましくは１０〜７０重量％
の量の一般式Ｉの薬理学的活性化合物を含有する。
〜７５重量％、そして殊に好ましくは１０〜７０重量％
の量の一般式Ｉの薬理学的活性化合物を含有する。
デポー剤は殊に極めて好ましくは懸濁媒質として、ビス
コレオ、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチ
ル、ヒマシ油、ゴマ油、落花生油、綿実油、アーモンド
油、オリーブ油、牛脚油（Ｎｅａｔ′ｓ−ｆｏｏｔ ｏ
ｉｌ）、中性油及びトウモロコシ油の群から選んだ少な
くとも１種を含有する。
コレオ、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチ
ル、ヒマシ油、ゴマ油、落花生油、綿実油、アーモンド
油、オリーブ油、牛脚油（Ｎｅａｔ′ｓ−ｆｏｏｔ ｏ
ｉｌ）、中性油及びトウモロコシ油の群から選んだ少な
くとも１種を含有する。
ビスコレオは中性であり且つ室温で液体である中間鎖の
飽和脂肪酸のトリグリセリドの混合物を意味するものと
して理解されたい。殊にビスコレオはフイードラー（Fi
edler）により、“Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆ
ｓｓｔｏｆｆｅ ｆｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、 Ｋｏ
ｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅ
ｂｉｅｔｅ”〔“Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ
Ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｙ、
Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
Ｆｉｅｌｄｓ”〕、第２版１９８１、９９３頁に記載
された定義に対応する混合物を意味するものとして理解
されたい。
飽和脂肪酸のトリグリセリドの混合物を意味するものと
して理解されたい。殊にビスコレオはフイードラー（Fi
edler）により、“Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆ
ｓｓｔｏｆｆｅ ｆｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、 Ｋｏ
ｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅ
ｂｉｅｔｅ”〔“Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ
Ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｙ、
Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
Ｆｉｅｌｄｓ”〕、第２版１９８１、９９３頁に記載
された定義に対応する混合物を意味するものとして理解
されたい。
牛脚油（Ｎｅａｔ′ｓ−ｆｏｏｔ ｏｉｌ）は牛及び羊
の鼓脹症（hooves）から、或いは馬の足から水と共に沸
騰させて抽出によつて得られ且つフイードラー（Ｈ．
Ｐ．Fiedler）により、“Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈ
ｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，
Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ
Ｇｅｂｉｅｔｅ”〔“Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ
ｏｆ Ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａ
ｃｙ， Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｅｄ Ｆｉｅｌｄｓ”〕、第２版、７９０頁（１９８
１）に記載された定義に対応するわずかな臭気のみを有
する淡黄色油として理解されたい中性油、例えばミグリ
オール（Miglyol）はフイードラー（上記の文献の６１
５頁参照）によれば、カプリル酸／カプリン酸トリグリ
セリドであり、このものは低粘度の液体である。
の鼓脹症（hooves）から、或いは馬の足から水と共に沸
騰させて抽出によつて得られ且つフイードラー（Ｈ．
Ｐ．Fiedler）により、“Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈ
ｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，
Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ
Ｇｅｂｉｅｔｅ”〔“Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ
ｏｆ Ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａ
ｃｙ， Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｅｄ Ｆｉｅｌｄｓ”〕、第２版、７９０頁（１９８
１）に記載された定義に対応するわずかな臭気のみを有
する淡黄色油として理解されたい中性油、例えばミグリ
オール（Miglyol）はフイードラー（上記の文献の６１
５頁参照）によれば、カプリル酸／カプリン酸トリグリ
セリドであり、このものは低粘度の液体である。
一般式Ｉの活性化合物に加えて、本発明によるデポー剤
にはまた他の製薬学的活性化合物を含ませることができ
る。
にはまた他の製薬学的活性化合物を含ませることができ
る。
上記の調製物は一般式Ｉの活性化合物またはその複数を
上記の割合において懸濁媒質と共にはげしく撹拌するこ
とによつて製造される。
上記の割合において懸濁媒質と共にはげしく撹拌するこ
とによつて製造される。
溶液は通常、低細菌含量を有するか、または無菌の活性
化合物及び補助剤を無菌にした溶媒に溶解することによ
つて製造される。次にこの溶液を滅菌過に付し、そし
てアンプルに充填する。懸濁液は無菌の条件下で無菌の
活性化合物及び補助剤から製造される。適当ならば（溶
液及び懸濁液の双方において）、操作を不活性ガス下で
行い、そして特殊な場合には加熱−無菌化が可能であ
る。
化合物及び補助剤を無菌にした溶媒に溶解することによ
つて製造される。次にこの溶液を滅菌過に付し、そし
てアンプルに充填する。懸濁液は無菌の条件下で無菌の
活性化合物及び補助剤から製造される。適当ならば（溶
液及び懸濁液の双方において）、操作を不活性ガス下で
行い、そして特殊な場合には加熱−無菌化が可能であ
る。
アンプルに含まれる量は０．５〜５．０mlである。投与
する溶液または懸濁液は好ましくは１〜３ml、そして殊
に好ましくは１〜２mlである。
する溶液または懸濁液は好ましくは１〜３ml、そして殊
に好ましくは１〜２mlである。
適当なデポー調製物の筋肉内投与による試験物質の水腫
−抑制（oedema-inhibiting）及び鎮痛作用はカラゲエ
ニンによつて誘発されたラツトの足の水腫によつて、或
いはランドール−セリツト（Randall-Selitto）試験〔A
rch. int. Pharma-codyn.111,409(1957)〕を用いて決定
した。
−抑制（oedema-inhibiting）及び鎮痛作用はカラゲエ
ニンによつて誘発されたラツトの足の水腫によつて、或
いはランドール−セリツト（Randall-Selitto）試験〔A
rch. int. Pharma-codyn.111,409(1957)〕を用いて決定
した。
実験を雄ラツト〔種：Bor:WISW(SPF-Cpb)、体重物２０
０ｇ〕について行つた。デポー生成物を動物に筋肉内に
１回投与し、続いての日々に抗炎症作用をカラゲエニン
誘発水腫によつて試験した。各場合に、各々動物５匹の
３群を各日に当り検査し、第１群は５匹の未処置動物か
らなり、第２群は溶媒（例えばピスコレオ）のみで処置
した５匹の動物からなり、そして第３群はデポー生成物
〔例えばビスコレオ中の２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−エチル−Ｎ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−
トリル）−アントラニレート（式１１）〕で処置した５
匹の動物からなつていた。
０ｇ〕について行つた。デポー生成物を動物に筋肉内に
１回投与し、続いての日々に抗炎症作用をカラゲエニン
誘発水腫によつて試験した。各場合に、各々動物５匹の
３群を各日に当り検査し、第１群は５匹の未処置動物か
らなり、第２群は溶媒（例えばピスコレオ）のみで処置
した５匹の動物からなり、そして第３群はデポー生成物
〔例えばビスコレオ中の２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−エチル−Ｎ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−
トリル）−アントラニレート（式１１）〕で処置した５
匹の動物からなつていた。
足の容積をケムパー（Ｆ．Kemper）及びアメルン（Ｇ．
Ameln）〔Z. ges.exp.Med.131,407(1959)〕の方法によ
つて測定し、水腫誘発５時間後の足の容積及び正常な足
の容積間の差が水腫容積を示す。鎮痛作用は圧痛を介し
て測定した〔上記のRandall-Selitto参照〕。
Ameln）〔Z. ges.exp.Med.131,407(1959)〕の方法によ
つて測定し、水腫誘発５時間後の足の容積及び正常な足
の容積間の差が水腫容積を示す。鎮痛作用は圧痛を介し
て測定した〔上記のRandall-Selitto参照〕。
０．０３ml（ラツト）の一定投与容量での種々な投薬量
で、ビスコレオ中の２−（２−ヒドロキシエトキシ）−
エチルＮ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）
−アントラニレート（式１１）の筋肉内投与によるカラ
ゲエニン水腫の抑制は次の通りである： 同一モデル（カラゲエニン）において、２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−エチルＮ−（α，α，α−トリフル
オロ−ｍ−トリル）−アントラニレートの経口投与によ
り、強い水腫抑制がもたらされたが、しかしながら、こ
れは約２４時間後には対照値に相当した〔Ｈ．Jacobi
等、Arzne-imittelforsch.27、1328(1977)〕。
で、ビスコレオ中の２−（２−ヒドロキシエトキシ）−
エチルＮ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）
−アントラニレート（式１１）の筋肉内投与によるカラ
ゲエニン水腫の抑制は次の通りである： 同一モデル（カラゲエニン）において、２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−エチルＮ−（α，α，α−トリフル
オロ−ｍ−トリル）−アントラニレートの経口投与によ
り、強い水腫抑制がもたらされたが、しかしながら、こ
れは約２４時間後には対照値に相当した〔Ｈ．Jacobi
等、Arzne-imittelforsch.27、1328(1977)〕。
ビスコレオ中のブチルＮ−（α，α，α−トリフルオロ
−ｍ−トリル）−アントラニレートの筋肉内投与による
水腫抑制は、１５mg／kgの１回の筋肉内投与のそれぞれ
１、２、３、４及び５時間後、５３．８、４６．５、３
４．３、３７．１及び２８．８％であつた。
−ｍ−トリル）−アントラニレートの筋肉内投与による
水腫抑制は、１５mg／kgの１回の筋肉内投与のそれぞれ
１、２、３、４及び５時間後、５３．８、４６．５、３
４．３、３７．１及び２８．８％であつた。
次の酸類は油状溶液として１５mg／kgの筋肉内投与後、
次の抑制を生じた： ガスクロマトグラフイーによつて、炎症を起こした組織
から、ラツトにおける化合物１１の生物学的半減期（Ｈ
Ｌ）を測定することができる〔Ｈ．−Ｄ．Dell、Ｊ．Fi
edler、Ｈ．Jacobi及びＪ．Kolle,Arzneim.-Forsch./Dr
ug.Res31,17〜21(1981)〕。この組織によるＨＬは約
８．５時間である。これに対比して、油状溶液における
化合物１１の筋肉内投与に続いての組織（投与部位）か
らの除去に対しては１．２９日のＨＬが測定される。
次の抑制を生じた： ガスクロマトグラフイーによつて、炎症を起こした組織
から、ラツトにおける化合物１１の生物学的半減期（Ｈ
Ｌ）を測定することができる〔Ｈ．−Ｄ．Dell、Ｊ．Fi
edler、Ｈ．Jacobi及びＪ．Kolle,Arzneim.-Forsch./Dr
ug.Res31,17〜21(1981)〕。この組織によるＨＬは約
８．５時間である。これに対比して、油状溶液における
化合物１１の筋肉内投与に続いての組織（投与部位）か
らの除去に対しては１．２９日のＨＬが測定される。
また本発明には炎症及び／または痛みを防除する際に医
薬及び獣医薬としてデポー生成物の用途が含まれる。
薬及び獣医薬としてデポー生成物の用途が含まれる。
一般に、医薬及び獣医薬の双方において、１回の注射当
り本発明の上記活性組成物を合計約０．１〜約１００mg
／kg体重、好ましくは０．３〜１０mg／kg体重の量で投
与することが考えられる。しかしながら、上記の投薬量
からはずれる必要があり、殊にそのことは処置する患者
の性質及び体重並びに病気の性質及び重さに依存する。
り本発明の上記活性組成物を合計約０．１〜約１００mg
／kg体重、好ましくは０．３〜１０mg／kg体重の量で投
与することが考えられる。しかしながら、上記の投薬量
からはずれる必要があり、殊にそのことは処置する患者
の性質及び体重並びに病気の性質及び重さに依存する。
以下の実施例はデポー抗炎症剤またはデポー鎮痛剤とし
て使用し得る本発明による注射可能な油状溶液または懸
濁液を説明するものであり、そして次のものが殊に好ま
しい組成物である： ミグリオール８１２はカプセル／カプリン酸トリグリセ
リドである、フイードラー（Fiedler）、Lexikon der H
ilfsstoffe〔Encyclopaedia of Auxiliaries〕，Editro
Canter,Aulen-dorf、第２版、１９８１、６１６頁参
照。
て使用し得る本発明による注射可能な油状溶液または懸
濁液を説明するものであり、そして次のものが殊に好ま
しい組成物である： ミグリオール８１２はカプセル／カプリン酸トリグリセ
リドである、フイードラー（Fiedler）、Lexikon der H
ilfsstoffe〔Encyclopaedia of Auxiliaries〕，Editro
Canter,Aulen-dorf、第２版、１９８１、６１６頁参
照。
フロントページの続き (72)発明者 ラインホルト・クラウス ドイツ連邦共和国デー5000ケルン81・パフ エンドルフアーシユトラーセ 77 (72)発明者 デトレフ・シールステツト ドイツ連邦共和国デー5205ザンクトアウグ ステイン３・ヘンリ‐ドウモント‐シユト ラーセ ２
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、Ｒ１〜Ｒ５は水素、ハロゲン、低級アルキルまた
は置換されたアルキルを表わし、 Ｘは窒素またはＣＨ基を表わし、そして Ｙは水素、金属イオン、アルキルまたは置換されたアル
キルを表わす、 の化合物及び懸濁媒質を含有する筋肉内投与用デポー
剤。 - 【請求項２】Ｒ１〜Ｒ５は水素、ハロゲン、低級アルキ
ルまたは置換されたアルキルを表わし、 Ｘが窒素またはＣＨ基を表わし、そして Ｙが水素、金属イオン、炭素原子１〜４個のアルキル、
アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシアルコキシアルキルまたはトリハロゲノ
アルキルを表わし、各々の場合に炭素原子数は１〜６で
あり、そしてアルキル鎖は炭素原子１〜４個を有するこ
とができ且つ直鎖または分枝鎖状であることができる、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物及び
懸濁媒質を含有する特許請求の範囲第１項記載のデポー
剤。 - 【請求項３】Ｒ３及びＲ４が水素を表わし、 Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がメチル、トリフルオロメチル または塩素を表わし、 ＸがＣＨ基を表わし、そして Ｙが水素、金属イオン、炭素原子１〜４個のアルキルま
たは置換されたアルキルを表わす 特許請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物及び
懸濁媒質を含有する特許請求の範囲第１項記載のデポー
剤。 - 【請求項４】懸濁剤及びＮ−（α，α，α−トリフルオ
ロ−ｍ−トリル）−アントラニル酸（１）、Ｎ−（２，
３−キシリル）−アントラニル酸（２）、Ｎ−（２，６
−ジクロロ−ｍ−トリル）−アントラニル酸（３）、Ｎ
−（３−クロロ−ｏ−トリル）−アントラニル酸
（４）、−Ｎ（２，３−ジクロロフエニル）−アントラ
ニル酸（５）、−Ｎ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ
−トルイジン）−ニコチン酸（６）、２−（２，３−キ
シリジノ）−ニコチン酸（７）、２−（２−メチル−３
−トリフルオロメチルアニリノ）−ニコチン酸（８）、
２−（３−クロロ−ｏ−トルイジン）−ニコチン酸
（９）、２−（２，６−キシリジノ）−ニコチン酸（１
０）、２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチルＮ−
（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）−アントラ
ニレート（１１）、エトキシメチルＮ−（２，６−ジク
ロロ−ｏ−トリル）−アントラニレート（１２）、ブチ
ル−Ｎ−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）−
アントラニレート（１３）、エチル−Ｎ−（α，α，α
−トリフルオロ−ｍ−トリル）−アントラニレート（１
４）及びイソプロピル−Ｎ−（α，α，α−トリフルオ
ロ−ｍ−トリル）−アントラニレート（１５）よりなる
群から選ばれる少なくとも１種の化合物を含有する特許
請求の範囲第１項記載のデポー剤。 - 【請求項５】ビスコレオ、ミリスチン酸イソプロピル、
オレイン酸エチル、ヒマシ油、ゴマ油、落花生油、綿実
油、アーモンド油、オリーブ油、牛脚油、中性油及びト
ウモロコシ油よりなる群から選ばれる１種またはそれ以
上の懸濁剤を含有する特許請求の範囲第１〜４項のいず
れかに記載のデポー剤。 - 【請求項６】ビスコレオ、ミリスチン酸イソプロピル、
オレイン酸エチル及び中性油よりなる群から選ばれる１
種またはそれ以上の懸濁剤を含有する特許請求の範囲第
１〜４項のいずれかに記載のデポー剤。 - 【請求項７】特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
載の一般式（Ｉ）の化合物３〜８０重量％及び特許請求
の範囲第５項または６項記載の懸濁剤５〜９０重量％を
含有する特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の
デポー剤。 - 【請求項８】特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
載の一般式（Ｉ）の化合物１０〜７５重量％及び特許請
求の範囲第５項または６項記載の懸濁剤２０〜８０重量
％を含有する特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記
載のデポー剤。 - 【請求項９】一般式（Ｉ） 式中、Ｒ１〜Ｒ５は水素、ハロゲン、低級アルキルまた
は置換されたアルキルを表わし、 Ｘは窒素またはＣＨ基を表わし、そして Ｙは水素、金属イオン、アルキルまたは置換されたアル
キルを表わす、 の化合物をビスコレオ、ミリスチン酸イソプロピル、オ
レイン酸エチル、ヒマシ油、ゴマ油、落花生油、綿実
油、アーモンド油、オリーブ油、牛脚油、中性油及びト
ウモロコシ油よりなる群から選ばれる１種またはそれ以
上の懸濁剤とはげしく混合し、そして混合物を容器に充
填することを特徴とする筋肉内投与用デポー剤の製造方
法。 - 【請求項１０】最終デポー剤が一般式（Ｉ）の化合物３
〜８０重量％及び懸濁剤１０〜７０重量％を含有するよ
うに該一般式（Ｉ）の化合物を該懸濁剤と混合すること
からなる特許請求の範囲第９項記載のデポー剤の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3324192.9 | 1983-07-05 | ||
| DE19833324192 DE3324192A1 (de) | 1983-07-05 | 1983-07-05 | Depot-antiphlogistika |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6036408A JPS6036408A (ja) | 1985-02-25 |
| JPH0647534B2 true JPH0647534B2 (ja) | 1994-06-22 |
Family
ID=6203192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59138117A Expired - Lifetime JPH0647534B2 (ja) | 1983-07-05 | 1984-07-05 | 抗炎症性デポー剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4594357A (ja) |
| EP (1) | EP0130524B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0647534B2 (ja) |
| KR (1) | KR910010019B1 (ja) |
| AT (1) | ATE45673T1 (ja) |
| DE (2) | DE3324192A1 (ja) |
| DK (1) | DK165441C (ja) |
| ES (4) | ES533848A0 (ja) |
| GR (1) | GR82116B (ja) |
| PT (1) | PT78837B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3726797A1 (de) * | 1987-08-12 | 1989-02-23 | Bayer Ag | Arzneimittel fuer den bereich der mundhoehle |
| US5360593A (en) * | 1987-12-29 | 1994-11-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Heat sterilization of labile antibiotics |
| DE3902079A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Bayer Ag | I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren |
| HU205249B (en) * | 1990-11-09 | 1992-04-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing suspensive aerosole composition |
| AU739469B2 (en) * | 1996-12-20 | 2001-10-11 | Alza Corporation | Gel composition and methods |
| IL135295A0 (en) * | 1997-09-30 | 2001-05-20 | Lilly Co Eli | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| PL1838716T3 (pl) * | 2005-01-05 | 2011-09-30 | Lilly Co Eli | Dihydrat embonianu olanzapiny |
| SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
| MX2009002893A (es) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap). |
| WO2010095940A2 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | To-Bbb Holding B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| NZ596876A (en) | 2009-05-06 | 2014-01-31 | Lab Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
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-
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- 1983-07-05 DE DE19833324192 patent/DE3324192A1/de not_active Withdrawn
-
1984
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- 1984-06-25 EP EP84107267A patent/EP0130524B1/de not_active Expired
- 1984-06-25 DE DE8484107267T patent/DE3479478D1/de not_active Expired
- 1984-06-25 AT AT84107267T patent/ATE45673T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1984-07-03 GR GR75166A patent/GR82116B/el unknown
- 1984-07-03 PT PT78837A patent/PT78837B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-04 DK DK328684A patent/DK165441C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-04 KR KR1019840003849A patent/KR910010019B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-05 JP JP59138117A patent/JPH0647534B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
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- 1985-04-16 ES ES542316A patent/ES542316A0/es active Granted
- 1985-04-16 ES ES542318A patent/ES8603267A1/es not_active Expired
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