JPS6354686B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式（） （ここにＲは水素、アミノ、ｉ−ブチリルアミ
ノ、トリメチルアセチルアミノまたはベンゾイル
アミノである） で表わされる化合物およびそのラセミ混合物並に
光学異性体を５〜20W／Ｖ％好ましくは６〜
18.2W／Ｖ％のレバミゾール塩酸塩当量に相当す
る量で安息香酸ベンジルに溶解した溶液から成り
在来の調合液よりも固有的に安全であり、推奨さ
れる最大量の５倍の割合で与えたときでさえも許
容され、更にその殺菌された注射液の貯蔵安定性
も亦改良されている徐放性注射用調合液にする。 式（）の化合物 （ここにＲは水素、アミノ、ｉ−ブチリルアミ
ノ、トリメチルアミノまたはベンゾイルアミノで
ある） およびそのラセミ混合物ならびに光学活性異性体
は恒温の農場動物および随伴動物例えば羊、山羊
および豚、および犬猫にたかるぜん虫類を制御す
るのに非常に有効である。駆虫剤は動物体内に投
与してもよくまたはそれらの飼料または飲用水と
共に与えてもよく、丸剤、巨丸剤、錠剤等の形で
経口投与してもよい。式（）の駆虫剤はまた飲
薬、流動薬、移殖物及び注射用にも亦処方してよ
い。 注射可能の調合物は好ましい投与形の一つであ
る、というのはこれらが正確に計算された投与量
で皮下および／または筋肉内注射によつて動物の
循環系中に前記の駆虫剤の導入および送達を可能
にするからである。プロピレングリコールはこの
ような調合液用に普通用いられる溶媒である。運
悪く式（）の化合物とこれらの塩は豚、犬およ
び猫のような或る種の農場動物および家庭内動物
に対して事実上毒性を有し、恒温の農場動物およ
び随伴動物における最大有効量と最小毒性量との
間の安全の余地は小さい。かくして偶発的に与え
た過剰投与量が毒となりこれが保護すると思われ
た動物を殺しさえする。恒温の農場動物および随
伴動物に対してより広い余地の安全さを持つ
（）式の化合物の徐放性注射用調合液は非常に
望ましい。 普通の水性緩衝皮下（および／または筋肉内）
注射液として投与される式（）の化合物の、恒
温の農場動物および随伴動物に対し薬剤学的に受
容可能な塩は注射個所から急速に吸収され、比較
的短時間に動物の循環系に達するであろう。若し
も式（）の化合物が農場動物の体重１Kg当り約
８mgのレバミゾール塩酸塩当量および随伴動物１
Kg当り約４mgレバミゾール塩酸塩当量の推奨され
た最大投与量またはそれ以下で投与されるならば
前記の式（）の化合物の駆虫有効量が動物の循
環系中に現われるであろう。このようにして得ら
れた濃度は比較的短時間のみ維持され、ついで活
性化合物は動物の循環系から急速に排除される。 前記の如く、恒温の農場動物および随伴動物に
おいてより広い余地の安全さを持つ式（）の化
合物の徐放性注射液を見出すことは有利且つ非常
に望ましいことであり、若し所望ならば、動物体
重１Kg当り４〜８mgレバミゾール塩酸塩当量のこ
れまで推奨される最大投与量よりも多い投与量が
可能となるであろう。 安息香酸ベンジル中に溶解された本発明の化合
物は恒温の農場動物および随伴動物に皮下（また
は筋肉体）に投与される場合に徐放性駆虫用注射
液となる。更に推奨された最高濃度の５倍までの
過剰投与量は注射される動物にとつてよく耐えら
れる、もつとも一時的の短期間の毒性の徴候だけ
はこの過剰投与量には伴なうが。 調合物中に用いられる安息香酸ベンジルは、水
の存在下または水と接触することによつて反応し
てハロゲン化水素酸（例えば塩酸）を生ずるハロ
ゲン含有有機化合物（例えば塩化ベンジル）およ
び／またはハロゲン化水素酸を含まないことが不
可欠である。調合物中にハロゲン化水素酸が存在
すると、式（）の塩基が相当する塩としてそれ
らの溶液から急速に沈殿するので不利益となる。 式（）で表わされる化合物群の中で最も好ま
しい化合物はdl−６−フエニル−２，３，５，６
−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−ｂ〕チアゾー
ル（テトラミゾール）および特にそのｌ−異性体
（レバミゾールとしても知られている）である。
式（）の光学活性異性体の中ではｌ−異性体が
一般に好ましい、というのはそれらの異性体が対
応するｄ−異性体よりも更に生物学的に活性であ
るからである。 在来の緩衝注射用調合水溶液は、対応する式
（）の塩基と薬学的に許容される酸とから製造
される式（）の駆虫剤の水溶性塩を用いる。こ
れらの塩は注射個所から動物の循環系に速やかに
移動する。かくして偶発的に投与された過剰量は
これを受け入れた動物の循環系中で急速に毒性且
つ或は致死量に達し得る。水性注射液の他の不利
な点はこれらの溶液中の式（）の化合物の前記
の塩が比較的不安定であることである。 好都合なことに、式（）の化合物の注射個所
からの移動は一般にこれらの対応する塩よりもず
つとゆつくりしていることが判つた。必然的に、
恒温の農場動物および随伴動物に投与した場合、
推奨された量よりも多い場合でさえもこれらの化
合物は動物の循環系で駆虫有効濃度に達し、服用
した動物が急速に回復するような穏やかな毒性症
状を伴うだけで長時間駆虫有効濃度を保つであろ
う。 ５〜20W／Ｖ％好ましくは６〜18.2W／Ｖ％の
レバミゾール塩酸塩当量に相当する量で安息香酸
ベンジル中に式（）の化合物を加えた溶液から
なる本発明の徐放性注射用調合物は在来の水性調
合物よりも本質的に安全であり、推奨された最大
投与量の５倍の割合で投与したときでさえも耐性
がよく、且つ滅菌された注射剤の貯蔵安定性は改
良されている。 式中Ｒは既に規定したと同じである。 下記の実施例においては、レバミゾール塩酸塩
を標準として用いる。本発明の化合物の遊離塩基
当量が下記の表中に記されている。

【表】 最も好ましい徐放性調合物は、安息香酸ベンジ
ル中にレバミゾール、ｌ−６−フエニル−２，
３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ〕チアゾールを６〜18.2W／Ｖ％のレバミゾー
ル塩に等しい量で含有する溶液から成る。 羊、山羊、馬、豚、犬や猫のような恒温の農場
動物および随伴動物にたかるぜん虫を抑制するた
めに、前記の新規の徐放性調合物をこれらの動物
に体重１Kg当り５〜40mg好ましくは６〜16mgのレ
バミゾール塩酸塩当量を与えるように設計された
１個またはそれ以上の皮下（または筋肉内）注射
薬として投与する。 次の実施例によつて本発明を説明する。 実施例 １ ８、16、24、32、48及び64mg／Kgレバミゾール
塩酸塩当量で豚における18.2％レバミゾール水
性注射用調合物の安全性の評価

【表】 手 順 30匹のヨークシヤー−ハンプシヤー交配種の豚
を秤量し、各５匹ずつの６群に分ける。水と養豚
飼料を自由に与える（養豚飼料の組成は本実施例
の終りに記載）。 秤量後４日目に、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ群
の各豚の右の腋窩に前記注射用調合薬を用い、体
重１Kg当り８、16、24、32、48及び64mgレバミゾ
ール・HCl当量の投与量で皮下に注射する。 投薬の日と注射後７日の間、１日に１回動物を
綿密に観察する。あらゆる毒性症状も死亡率も記
録される。得られたデータを下記の第１表にまと
める。

【表】 養豚飼料の組成 成 分 ％ ひき割りとうもろこし 78.00 大豆油粉、49％蛋白質 17.50 脂肪及び骨粉、50％蛋白質 2.50 燐酸二カルシウム（18.5％Ｐ） 0.75 ヨード加食塩 0.50 石灰石（38％Ca） 0.60 ミネラル混合物^(a) 0.075 ビタミン混合物^(b) 0.075 100.00 (a) 飼料１トン当り供給されるミネラル（ppm） 鉄 75ppm 銅 75ppm マンガン 45ppm 亜鉛 75ppm (b) 飼料１トン当り供給されるビタミン ビタミンＡ 3000000I.U. ビタミンＤ 600000I、Ｕ、 リボフラビン ６ｇ パントテン酸 15ｇ ナイアシン 30ｇ ビタミンB₁₂ 15mg メナジオン ３ｇ ビタミンＥ 7500I.U. コリン 150ｇ 実施例 ２ 通例の9.1％レバミゾール注射液対9.1％レバミ
ゾール含有の水性プロピレングリコール調合薬
の安全性の評価

【表】

【表】 調合薬の調製法 9.1W／Ｖ％レバミゾール塩酸塩当量を含む調
合薬を得るために、上記の表に挙げられた成分を
蒸留水の１部に溶解し、次いで容液の溶積を蒸留
水で100mlに調整する。 手 順 平均体重65ポンドの40匹のヨークシヤー−ハン
プシヤー交配種の豚を実験用に使う。この豚を畜
舎当り５匹ずつの群に分ける。水と養豚飼料を自
由に与える。 個々の薬剤投与量の算定のために、各豚の体重
を処理の１−２日前に測定する。

【表】 水溶液

【表】 ＊ 標準投与量は体重１Kg当り８mg
この実験は２段階に実施される。第１段階で
は、Ａ群の５匹の雄と５匹の雌豚の右の腋窩に16
mgのレバミゾール塩酸塩当量／Kg体重（推奨され
た濃度の２倍）で正規の9.1W／Ｖ％レバミゾー
ル注射液を皮下注射する。 同様にＢ群の各５匹ずつの雄雌豚に実験用の
9.1W／Ｖ％レバミゾールをプロピレングリコー
ル水溶液で、16mgレバミゾール塩酸塩当量／Kg体
重（推奨投与量の２倍）注射する。この動物を注
射した日とその翌日注意深く観察する。あらゆる
毒性の症状、死亡率、毒性症状の開始と期間を記
録する。 第２段階は、第１段階処理後１日目に行なわれ
る。Ｃ及びＤ群の豚に32mgレバミゾール塩酸塩当
量／Kg体重（推奨量の４倍）で、正規9.1W／Ｖ
％レバミゾール注射と、プロピレングリコール溶
液中の実験用9.1W／Ｖ％レバミゾールを皮下注
射する。Ｅ及びＦ群の豚に、40mgレバミゾール塩
酸塩当量／Kg体重（推奨濃度の５倍）で夫々の調
合薬を注射する。この動物を注意深く観察し、死
亡率と毒性症状を記録する。このデーターを下記
第２表にまとめる。

【表】

【表】 実施例 ３ 豚に於ける、レバミゾール塩基−安息香酸ベン
ジル注射可能の調合薬の安全性 レバミゾール塩基を安息香酸ベンジルに溶解し
（レバミゾール塩基7.72ｇ実質、安息香酸ベンジ
ル＋分量を加えて100mlとする）、9.1W／Ｖ％レ
バミゾール塩酸塩の当量を含む注射可能の調合薬
を作る。 試験動物 平均体重14.7Kgを有する24匹のヨークシヤー−
ハンプシヤー交配種豚（12匹の雄と12匹の雌）を
無作為に各６匹ずつの豚（３匹の雄と３匹の雌）
の４群に分配する。水と基礎的な最初の養豚飼料
を自由に与える。 手 順 第１段階 個々の薬物の投与量の算定の為に処理するその
日に各豚の体重を測定する。４ml以下の注射液を
相当する薬物投与量を与える際に、腋窩の何れか
の注射箇所に皮下注射する。１群の豚は投薬しな
い対照として用い、体重11.34Kg当り１mlの生理
食塩水を受けさせる。２、３、４群の動物には
夫々、体重１Kg当り８、24及び40mg当量のレバミ
ゾール塩酸塩を供給する前記調合薬を注射する。
これら動物を処理後３時間連続して、その後は少
なくとも１日に１回観察する。 第２段階 手順は本質的に第１段階で用いられたものと同
一である。この段階の開始と第１段階との間の間
隔は14日である。豚の平均体重は19.9Kgである。
第１及び第２段階で得られたデーターを下記第３
表にまとめる。

【表】 ＊ 第２段階で相当する薬物投薬１時間後に、各群の
豚２匹ずつを殺す。
第３表から、推奨された投与量では毒性症状が
見られないことがわかる。24及び40mg／Kg投与量
での毒性症状は嘔吐、鼻面に泡をふく、流涎、抑
うつ状態、加速呼吸、軽い運動失調、軽い振顫で
ある。過剰量を与えられた全ての豚は2.5時間以
内に正常に復する。第１回および第２回の処理後
に観察された毒性症状は同じ様である。 実施例 ４ 本実施例では、実施例１、２及び３で得られた
全体に対する生存と死亡率とを比較のために第４
表に併せてある。第４表に示されたデーターは
9.1W／Ｖ％レバミゾール塩酸塩当量を含むレバ
ミゾール塩基／安息香酸ベンジル注射液が
9.1W／Ｖ％レバミゾール塩酸塩の当量を含む相
当する通常でプロピレングリコール水性処方薬よ
りも40mg／Kg体重濃度でずつと安全であることを
はつきりと示している。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物またはそのラセミ混合物もしく
   は光学異性体の安息香酸ベンジル溶液から成る駆
   虫用液体組成物。 式中、Ｒは水素、アミノ、ｉ−ブチリルアミ
   ノ、トリメチルアセチルアミノまたはベンゾイル
   アミノである。 ２ 本化合物がｌ−異性体である特許請求の範囲
   第１項に記載の駆虫用液体組成物。 ３ 本溶液が５〜20W／Ｖ％のレバミゾール塩酸
   塩当量に相当する量で化合物を含む特許請求の範
   囲第１項に記載の駆虫用液体組成物。 ４ 本溶液が約9.1W／Ｖ％レバミゾール塩酸塩
   当量に相当する量で化合物を含む特許請求の範囲
   第３項に記載の駆虫用液体組成物。 ５ 本化合物がｌ−６−フエニル−２，３，５，
   ６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾ
   ール、ラセミ体６−［（３−イソブチリルアミノ）
   フエニル］−２，３，５，６−テトラヒドロイミ
   ダゾ［２，１−ｂ］チアゾールおよびその光学異
   性体、ラセミ体６−［（３−トリメチルアセチルア
   ミノ）フエニル］−２，３，５，６異性体テトラ
   ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールまたは
   その光学異性体、またはそのラセミ体６−［（３−
   ベンゾイルアミノ）フエニル］−２，３，５，６
   −テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾー
   ルまたはその光学異性体である特許請求の範囲第
   １項に記載の駆虫用液体組成物。 ６ ６〜18.2W／Ｖ％レバミゾール塩酸塩当量に
   相当する量で安息香酸ベンジル中にｌ−６−フエ
   ニル−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ
   ［２，１−ｂ］チアゾールを溶かした溶液から成
   る特許請求の範囲第１項に記載の駆虫用液体組成
   物。 ７ ぜん虫に感染した恒温の農場動物および随伴
   動物に非経口投与するために用いる特許請求の範
   囲第１項に記載の駆虫用液体組成物。