CZ309392A3 - Injectible veterinary preparation without side toxic effects, and process for preparing thereof - Google Patents

Injectible veterinary preparation without side toxic effects, and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ309392A3
CZ309392A3 CS923093A CS309392A CZ309392A3 CZ 309392 A3 CZ309392 A3 CZ 309392A3 CS 923093 A CS923093 A CS 923093A CS 309392 A CS309392 A CS 309392A CZ 309392 A3 CZ309392 A3 CZ 309392A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
parts
water
diamino
trimethoxybenzyl
Prior art date
Application number
CS923093A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Hedvig Szauder
Margit Nagy
Attila Dr Nagy
Laszlo Dr Puskas
Maria Kovacs
Antal Mosonyi
Katalin Sumec
Magdolna Gora
Janos Egri
Katalin Baranek
Theodora Marian
Ildiko Clementis
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CZ309392A3 publication Critical patent/CZ309392A3/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

An injectable veterinary composition that is free from toxic side effects contains 0.8 - 6 parts by weight of 2,4-diamino-- 5-[3',4',5'-trimethoxybenzyl]-pyrimidine 4 to 30 parts by weight of 3-[4-aminophenylsulfonamido]-5-methylisoxazole 25 to 65 parts by weight of one or more organic solvent(s) being miscible with water, 1 to 40 parts by weight of water, 3 to 12 parts by weight of one or more solubilising agent(s), 2 to 10 parts by weight of urea and 0.2 to 4 parts by weight of one or more additive(s).

Description

lnjektovatelná veterinární směs bez vedlejších toxických účinků a způsob její přípravyAn injectable veterinary composition without toxic side effects and a process for its preparation

Oolast technikyOolast techniques

Vynález se týká injektovatelné veterinární směsi be vedlejších toxických účinků, ve které se axtivní látka skládá z 2,4-diamino-ó-{3 *, 4', 5 '-trimethoxybenzyl)pyrimiďi»e>=-^»— a 3-(4-aminofenylsulfonamido)-5-methylisoxazolu, a 2působu přípravy této směsi.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to an injectable side-effect veterinary blend in which the adjuvant consists of 2,4-diamino-6- (3 *, 4 ', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine and 3- (4-aminophenylsulfonamido) -5-methylisoxazole, and 2 a method for preparing this mixture.

Injektovatelná veterinární směs podle tohoto vynálezu se může používat ve veterinární terapii při léčení různých infekcí bakteriálního původu.The injectable veterinary composition of the invention can be used in veterinary therapy in the treatment of various infections of bacterial origin.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Je známo, že 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin (trimethoprim) zesiluje účinek sulfonamidu (britský patentový spis č. 1 176 395). Velmi často používaným sulfonamidem je 3-(4-aminofenylsulfonamido)-5-methylisoxazol (sulfamethoxazol) a farmaceutické směsi obsahující trimethoprim a sulfamethoxazol, které se podávají orálně a dosti časté vstřikováním.2,4-Diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine (trimethoprim) is known to potentiate the effect of sulfonamide (British Patent Specification 1,176,395). Very often used sulfonamide is 3- (4-aminophenylsulfonamido) -5-methylisoxazole (sulfamethoxazole) and pharmaceutical compositions containing trimethoprim and sulfamethoxazole, which are administered orally and fairly frequently by injection.

Ve veterinární medicíně je zapotřebí mít injektovatelné směsi, zejména pro léčení velkých zvířat, jako je dobytek, vepři a ovce. Je základním požadavkem, aby injektovatelná směs neměla vedlejší toxické účinky, tj. injextovatelná směs nesmí způsobovat nevratné změny v místě injekce nebo v jejím sousedství.In veterinary medicine, injectable compositions are needed, particularly for the treatment of large animals such as cattle, pigs and sheep. It is essential that the injectable mixture does not have toxic side effects, ie the injextable mixture must not cause irreversible changes at or near the injection site.

Při přípravě stálých rozpouštědel obsahujících trimethoprim a sulfamethoxazol jako aktivní látku je vážným problémem, že 3e slabá kyselina (tj. sulfamethoxazol) s-e musí spojovat se slabou zásadou (tj. trimethoprimem) obvykle v jiném poměru, než jak tc vyžaduje stechiometrie. Podle britského patentového spisu č. 1 176 395 byla projevena snaha řešit tento problém přidáním vodného roztoku soli sulfamethoxazolu do roztokutrimethoprimu v organické kyselině, např. ethanolu, pclyethylenglykoiu nebo dimethylacetamidu. Získá se při tom však roztok s hodnotou pH 8 až 11, čímž se tkáň po podáni tohoto známého injektovatelného roztoku poškozuje.In the preparation of stable solvents containing trimethoprim and sulfamethoxazole as the active substance, the serious problem is that the 3e weak acid (i.e. sulfamethoxazole) must associate with a weak base (i.e. trimethoprim) usually at a ratio other than that required by stoichiometry. According to British Patent Specification No. 1,176,395, an attempt has been made to solve this problem by adding an aqueous solution of the sulfamethoxazole salt to a solution of trimethethim in an organic acid such as ethanol, polyethylene glycol or dimethylacetamide. However, a solution with a pH of 8 to 11 is obtained, whereby the tissue is damaged after administration of the known injectable solution.

Upraví-li se pH roztoku na nižší hodnoty, blízko neutrální hodnotě, může se z roztoku vylučovat nerozpustná komplexní sloučenina skládající se z£sulfamethoxazolu a trimethoprimu.If the pH of the solution is adjusted to a lower value, close to neutral, an insoluble complex compound consisting of? Sulfamethoxazole and trimethoprim may precipitate from the solution.

Na druhé straně, v případě, že se roztok se zásaditou hodnotou pH sterilizuje, oxiduje se často sulfonamid vlivem aplikace tepla. Aby se odstranily shora uvedené nedostatky, je v britském patentovém spise č. 1 469 521 navrhována příprava roztoku, který má hodnotu pH 4 až 6, s výhodou 4,5 až 5,5.On the other hand, when the basic pH solution is sterilized, sulfonamide is often oxidized by heat application. In order to overcome the above drawbacks, British Patent Specification No. 1,469,521 proposes to prepare a solution having a pH of 4 to 6, preferably 4.5 to 5.5.

Při tom se aktivní látky rozpustí ve směsi různých organických rozpouštědel v přítomnosti organické kyseliny. Získaná injektovatelná směs je však rovněž pro tkáň toxická.The active substances are dissolved in a mixture of different organic solvents in the presence of an organic acid. However, the injectable mixture obtained is also toxic to the tissue.

Podle zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 375C1 se vodorozpustná sůl sulfamethoxazolu a trimethoprim rozpustí ve vodě společně s aldehydem, jako je formaldehyd. V roztoku majícím hodnotu pH S,6 až 9,6 se vytvoří komplex. Tato hodnota je také příliš vysoka, jelikož fyziologicky přijatelná hodnota je ekvivalentní asi 7,4, takže i tento známý injektovatelný roztok dráždí tkáň zvířete.According to European Patent Application Publication No. 375C1, the water-soluble sulfamethoxazole salt and trimethoprim are dissolved in water together with an aldehyde such as formaldehyde. A complex is formed in a solution having a pH of S of 6-9.6. This value is also too high, since the physiologically acceptable value is equivalent to about 7.4, so that even this known injectable solution irritates the tissue of the animal.

Podle zveřejněné německé patentové přihlášky 25 38 678 _ , . , „(lj/ . „ .According to published German patent application 25 38 678. , "(Lj /.".

se íyofylizovsný trimethoprim rozpusti<bezprostreane přec použitím v roztoku sulfamethoxazolu v organické kyselině obsahující polyvinylpyrrolidon. Získá se roztok o hodnotě ρΗ 7,2 až 7,6, ten je však stálýzpo krátkou dobu, takže se nedá skladovat obvykle po delší dobu než je 12 hodin.the trimethylprimeric trimethoprim is dissolved immediately after use in a solution of sulfamethoxazole in an organic acid containing polyvinylpyrrolidone. A solution of ρΗ 7.2 to 7.6 is obtained, but it is stable for a short time so that it is not possible to store it for a period longer than 12 hours.

Podle britského patentového spisu č. 2 066 068 se aktivní látky rozpustí v Ν,Ν-dimethylacetamidu a k získanému roztoku se přidají polyethylenglykol a ethyloleát. Ačkoliv získaný injektovatelný roztok má hodnotu pH 7,5 až 8 a má poněkud prodloužený účinek vlivem přítomnosti oleátu, má ten nedostatek, že obsahuje Ν,Ν-dimethylacetamid, který je pro tkáň toxický. Tím se v místě vpichu injektovatelného roztoku vytváří krvavé zánětlivé ohnisko, které ss nekrotizuje nebo se vytvoří absces. Kána je provázena silnou bolestí, coz má za následek snížení požadovaného přírůstku a hmotnosti arni.According to British Patent Specification 2,066,068, the active compounds are dissolved in Ν, Ν-dimethylacetamide and polyethylene glycol and ethyl oleate are added to the solution obtained. Although the injectable solution obtained has a pH of 7.5 to 8 and has a somewhat prolonged effect due to the presence of oleate, it has the drawback that it contains Ν, Ν-dimethylacetamide, which is toxic to the tissue. This creates a bloody inflammatory focus at the site of injection of the injectable solution, which does not necrosis or abscess. Cana is accompanied by severe pain, which results in a reduction in the required gain and weight of the arni.

směsi zvířete. Kromě toho má poranění svalu vážné důsledky hlediska hygieny masa.animal mixtures. In addition, muscle injury has serious consequences in terms of meat hygiene.

Cílem tohoto vynálezu je výroba injektovafe?ne? obsahující sulfamethoxazol a trimethcprim, která je bez shora uvedených vedlejších toxických účinků.It is an object of the present invention to manufacture injection molding devices. containing sulfamethoxazole and trimethcprim, which is free of the above-mentioned toxic side effects.

praktickypractical

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Bylo zjištěno, že shora uvedeného cíle lze dosáhnout směsí podle tohoto vynálezu, která obsahuje 0,8 až 6 dílů hmotnostních 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidinu, 4 až 30 dílů hmotnostních 3-(4-aminofenylsulfonamido)-5methylisoxazolu, 25 až 65 dílů hmotnostních jednoho nebo více organických rozpouštědel misitelných s vodou, 1 až 40 dílů hmotnostních vody, 3 až 12 dílů hmotnostních jednoho nebo více solubilizačních činidel, 2 až 10 dílů hmotnostních močoviny a 0,2 až 4 dílů hmotnostních jednoho nebo více aditiv.It has been found that the above object can be achieved by the compositions of the invention comprising 0.8 to 6 parts by weight 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine, 4 to 30 parts by weight 3- (4-aminophenylsulfonamido) -5-methylisoxazole, 25 to 65 parts by weight of one or more water miscible organic solvents, 1 to 40 parts by weight of water, 3 to 12 parts by weight of one or more solubilizing agents, 2 to 10 parts by weight of urea, and 0 2 to 4 parts by weight of one or more additives.

Jako organické rozpouštědlo mísitelné s vodou se ve směsi podle tohoto vynálezu používá s výhodou ethanol a/nebo polyetnylenglykol. Výhodným solubilizačním činidlem je polyvinylpyrrolidon a/nebc hexamethylentetramin. Aditivem bývá obvykle antioxidant, jako je pyrosiřičitan draselný, glutathion v redukované formě (gama-L-glutamyl-L-cysteinylglycin) atd. a/nebo mono-, di- nebo trikarboxylová kyselina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a substituovaná hydroxylovou nebo aminovou skupinou, např. mléčná kyselina, citrónová kyselina, glutamová kyselina, epsilon-aminokapronová kyselina atd. Směs podle vynálezu může obsahovat více než jeden antioxidant a více než jednu organickou kyselinu ze shora uvedené kategorie.Ethanol and / or polyethylene glycol is preferably used as the water-miscible organic solvent in the composition of the invention. A preferred solubilizing agent is polyvinylpyrrolidone and / or hexamethylenetetramine. The additive is usually an antioxidant such as potassium pyrosulfite, glutathione in reduced form (gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine) etc. and / or a C 3 -C 6 mono-, di- or tricarboxylic acid substituted with a hydroxyl or amino group , e.g., lactic acid, citric acid, glutamic acid, epsilon-aminocaproic acid, etc. The composition of the invention may contain more than one antioxidant and more than one organic acid from the above category.

'výhodná směs podle vynálezu obsahuje 1,5 až 5,5 dílů hmotnostních 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl) pyrimidinu, 8 až 27 dílů hmotnostních 3-(4-amincfenylsulfonamido)-5-methylisoxazolu, tí až 10 dílů hmotnostních ethanolu,a preferred composition of the invention comprises 1.5 to 5.5 parts by weight of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine, 8 to 27 parts by weight of 3- (4-amincphenylsulfonamido) - 5-methylisoxazole, up to 10 parts by weight of ethanol,

4tí až 55 dílů hmotnostních polyethylenglykolů, 1 až 4C dílů hmotnostních vody, 4 až 10 dílu hmotnostních polyvinylpyrrolidonu, 0,7 až 1,1 dílů hmotnostních hexamethylenretramínu, až 10 dílu hmotnostních močoviny, 0,08 až 0,3 dílu hmotnostního antioxidantu a 0,4 až 1,5 dílu hmotnostního mono-, di- nebo trikarboxylové Kyseliny obsahující 3 at 6 atomu uhlíku a substituované hydroxylovou nebo aminovou skupinou.4 to 55 parts by weight of polyethylene glycols, 1 to 4 parts by weight of water, 4 to 10 parts by weight of polyvinylpyrrolidone, 0.7 to 1.1 parts by weight of hexamethylenretramine, up to 10 parts by weight of urea, 0.08 to 0.3 parts by weight of antioxidant and 0 4 to 1.5 parts by weight of a mono-, di- or tricarboxylic acid having from 3 to 6 carbon atoms and substituted by a hydroxyl or amino group.

Směs podle vynálezu se připravuje smícháním její složek. Smíchá se tudíž 0,8 až 6 dílu hmotnostních 2,4diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidinu, 4 až 30 dílů hmotnostních 3-(4-aminofenyisulíonamido)-5-methylisoxazolu, 25 až 65 dílů hmotnostních jednoho nebo více organických rozpouštědel mísitelných s vodou, 1 ač 40 dílů hmotnostních vody, 3 až 12 dílů hmotnoÍtfiS8ftFsBiSS'lYŽÍ8ních činidel, až 10 dílů hmotnostních močoviny a 0,2 až 4 díly hmotnostní jednoho nebo více aditiv. Získaná směs se potom přemění na injektovatslnou veterinární směs.The composition according to the invention is prepared by mixing its components. Accordingly, 0.8 to 6 parts by weight of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine, 4 to 30 parts by weight of 3- (4-aminophenyisulfonamido) -5-methylisoxazole, 25 to 65 parts are mixed. parts by weight of one or more water-miscible organic solvents, 1 to 40 parts by weight of water, 3 to 12 parts by weight of urea and up to 10 parts by weight of urea and 0.2 to 4 parts by weight of one or more additives. The resulting mixture is then converted into an injectable veterinary mixture.

Je výhodné rozpustit solubilizační činidlo nebo jeho část, např. polyvinylpyrrolidon, jakož i organickou kyselinu ve vodě. Potom se přidá organické rozpouštědlo nčsitelné s vodou nebo jeho část do získaného vodného roztoku. V získané směsi se rozpustí trimethoprim a potom se do rozteku přidají antioxidant, močovina, sulfamethoxazol a zbývající část solubilizačního činidla. Jakmile se rozpouštění ukončí, roztok se zfiltruje, čirý filtrát se nalije do láhví nebo ampulí, které sa uzavřou a sterilizují teplem.It is preferred to dissolve the solubilizing agent or a portion thereof, e.g., polyvinylpyrrolidone, as well as the organic acid in water. The water-immiscible organic solvent or part thereof is then added to the aqueous solution obtained. Trimethoprim is dissolved in the obtained mixture and then the antioxidant, urea, sulfamethoxazole and the rest of the solubilizing agent are added to the solution. Once the dissolution is complete, the solution is filtered, the clear filtrate is poured into bottles or ampoules which are sealed and heat-sterilized.

Pořadí přidávání uvedených složek se může měnit, avšak je výhodné nejprve rozpustit trimethoprim a do vodného roztoku obsahujícího organické rozpouštědlo a trimethoprim přidat pak sulfamethoxazol.The order of addition may vary, but it is preferable to first dissolve trimethoprim and then add sulfamethoxazole to the aqueous solution containing the organic solvent and trimethoprim.

Výhodná směs podle vynálezu se připravuje smícháním 1,5 až 5,5 dilú hmotnostních 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzylípyrimidinu, 8 až 27 dílů hmotnostníchA preferred composition of the invention is prepared by mixing 1.5 to 5.5 parts by weight of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzylpyrimidine, 8 to 27 parts by weight).

3-(4-aminofenylsulfonamido)-5-methyliscxazolu, 8 až 10 dílů hmotnostních ethanolu, 48 až 55 dílů hmotnostních polyethylenglykelu, 1 až 40 dílů hmotnostních vody, 4 až 10 dílů hmotnostních polyvinylpyrrolidonu, 0,7 až3- (4-aminophenylsulfonamido) -5-methyliscxazole, 8 to 10 parts by weight of ethanol, 48 to 55 parts by weight of polyethylene glycol, 1 to 40 parts by weight of water, 4 to 10 parts by weight of polyvinylpyrrolidone, 0.7 to

1,1 dílu hmotnostního hexamethylentetraminu, 3 až 101.1 parts by weight of hexamethylenetetramine, 3 to 10

cílu hmotnostních močoviny, O,Ctí až 0,5 dílu hmotnostního antioxidantu a C,4 až 1,5 dílu hmotnostního mono-, dinebo trikarboxylové kyseliny obsahující 3 až 6 atomu uhlíku a substituované hydroxylovou nebo aminovou skupinou. Získaná směs se potom přemění na injektovatelnou veterinární směs.a C8 to 0.5 part by weight antioxidant; and a C4 to 1.5 part by weight mono-, di- or tricarboxylic acid having 3 to 6 carbon atoms and substituted with a hydroxyl or amino group. The resulting mixture is then converted into an injectable veterinary mixture.

Směs podle tohoto vynálezu má hodnotu pH 6 až 7.The composition of the invention has a pH of 6-7.

Injektcvatelná veterinární směs podle vynálezu byla zkoumána s hlediska poškozování tkáně a s překvapením bylo zjištěno, že ve srovnání se známými injektovatelnými veterinárními směsemi, které způsobují dokonce odumírání (nekrozu) tkáně, mají výjimečně slabý vliv na tkáň.The injectable veterinary composition of the invention has been investigated for tissue damage, and surprisingly, it has been found to have an exceptionally weak effect on tissue as compared to known injectable veterinary compositions that even cause tissue necrosis.

Směs podle příkladu 1 tohoto vynálezu byla podána intramuskulárně zdravým vepřům bělcmasého typu o tělesné hmotnosti 24 až 34 kg. Srovnávací látkou byla směs podle příkladu 1 britského patentového spisu č. 2 066 068, která obsahuje identická množství aktivních složek. Byly injektovány dávky 1 ml/16 kg tělesné hmotnosti do lonaisimového svalu thoraxu. Zvířata byla pozorována 14 dní po ošetření a potom byla usmrcena puštěním žilou. Longisimové svaly thoraxu se příčně naplátxují a části, na nichž jsou patrné změny, se zkoumají histclogicky.The composition of Example 1 of the present invention was administered to intramuscular healthy whites of 24 to 34 kg body weight. The comparator was the composition of Example 1 of British Patent Specification 2,066,068, which contained identical amounts of active ingredients. Doses of 1 ml / 16 kg body weight were injected into the thorax lonaisimus muscle. The animals were observed 14 days after treatment and then sacrificed by venous release. The longisimal thorax muscles are laterally plaque and the parts showing changes are examined histologically.

V případě injektování směsi podle vynálezu lze pozorovat po 6 hodinách změny velikosti asi čočky. Změny se v následujících dnech nezvětšují. Po 14 dnech se zjistí, že změny se projeví šlachovitými jizvami tkáně.In the case of injection of the composition according to the invention, a change in the size of the lens is observed after 6 hours. Changes do not increase in the coming days. After 14 days, the changes are found to be manifested by sinewy scar tissue.

V případě injektování známé směsi použité ke srovnání se po 6 hodinách pozorují nekrotizovaná místa velikosti bobu. První den se nekrotizovaná plocha zvětšuje. Po dnech se vyvinutá svalová nekroza neupravuje.In the case of injection of the known mixture used for comparison, necrotized bean-size sites are observed after 6 hours. On the first day, the necrotized area increases. After days the developed muscle necrosis is not corrected.

Shora uvedené testy tudíž jasně dokazují, že injektovatelná veterinární směs.podle tohoto vynálezu prakticky nepcraňuje tkáň v místě vpichu a v jeho okolí.Thus, the above tests clearly demonstrate that the injectable veterinary composition of the present invention practically does not interfere with tissue at and around the injection site.

Injektovatelná veterinární směs podle tohoto vynálezu se vyznačuje poměrně prodlouženým vylučováním, tj. terapeutická aktivita přetrvává po delší dobu, avšak odstraňování z organizmu nastává v poměrně krátké době. Tyto charakteristiky směsi podle vynálezu byly testovány na kojených telatech.The injectable veterinary composition of the invention is characterized by a relatively prolonged excretion, i.e., therapeutic activity persists for a longer period of time, but removal from the body occurs within a relatively short time. These characteristics of the composition of the invention were tested on lactating calves.

Směs podle příkladu 1 byla podána intramuskulárnč v dávce 1 ml/10 kg tělesné hmotnosti a v předem stanovených časových intervalech se zvířatům odebraly vzorky krve. Syly stanovovány hladiny sulfamet^šzolu a trimethoprimu, potom poločas vyloučení aktivních složek a zbylá hodnota po 6 dnech po podání, jež byly vypočítány. Získané údaje jsou uvedené v následující tabulce 1.The composition of Example 1 was administered intramuscularly at a dose of 1 ml / 10 kg body weight and blood samples were taken at predetermined time intervals. Skulls were measured for sulfamethylsole and trimethoprim levels, then the half-life of the active ingredients and the remaining value 6 days after administration, which were calculated. The data are shown in Table 1 below.

Tabulka 1Table 1

Poločas odstranění a zbytek na kojených telatechHalf-life and rest on lactating calves

Aktivní složka Active ingredient Poločas odstranění, minut Half-life, minutes Zbytek 6. dne po podání mg/kg The rest of the 6th day after administration mg / kg Sulfametnoxazol Sulfametnoxazole 850 850 0,1 0.1 • • Trimethoprim Trimethoprim 485 485 0,05 0.05 t t Z tabulky From the table 1 je zřejmé, že 1 it is clear that intramuskulární injekce veteri intramuscular injection veteri

nární směsi podle vynálezu vyvolává terapeutický účinek po poměrně dlouhou dobu, pr^ťoze polovina podaných aktivních látek opouští organizmus jednotlivě během 14 a 8 hodin.The inventive composition produces a therapeutic effect for a relatively long time, since half of the administered active substances leave the organism individually within 14 and 8 hours.

Po terapeutickém působení se aktivní složky současně rychle odstraňují, jak je patrné z hodnoty zbytku 6.After therapeutic treatment, the active ingredients are simultaneously removed rapidly, as can be seen from the value of residue 6.

S S X dne, který činí pouze/jednu setinu původně injektovaného množství.S S X of a day that is only / one hundredth of the originally injected amount.

Injektovatelná veterinární směs podle tohoto vynálezu nezpůsobuje žádné význačnější akutní nebo chronické vedlejší účinky, nesnižuje ani růst,, ani přírůstek hmotnosti zvířat a nelze pozorovat žádné nevhodné důsledky z hlediska hygieny masa, když se ošetřená zvířata zabijí. Směs podle vynálezu se může připravovat jednoduchým způsobem bez použití zvláštních nosičů.The injectable veterinary composition of the present invention does not cause any significant acute or chronic side effects, reduces neither growth nor weight gain of the animals, and no unsuitable consequences in terms of meat hygiene can be observed when the treated animals are killed. The composition of the invention may be prepared in a simple manner without the use of special carriers.

Vynález je dále objasňován na podkladě následujících příkladů jeho provedení.The invention is further illustrated by the following examples.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Do 20 g destilované vody se přidá 5 g polyvinypyrrolidonu, 1,4 g kyseliny mléčné a 10 g 96%ního ethanolu a v získané směsi se rozpustí 4 g trimethoprimu. K čirému roztoku se přroá 49,8 g polyethylenglvkolu s polymerizačním stupněm jCO, 0,15 g redukovaného glutathionu, 0,05 g pyrosiřičitanu draselného a 3 g močoviny. V získané směsi rozpustí 20 g sulfamethoxazolu a 0,75 g hexamethylentetraminu. Získaný roztok se zfiltruje, naplní do láhví nebo ampulí, které se uzavřou a sterilizují 20 minut při 120 °C.5 g of polyvinypyrrolidone, 1.4 g of lactic acid and 10 g of 96% ethanol are added to 20 g of distilled water and 4 g of trimethoprim are dissolved in the mixture obtained. 49.8 g of polyethylene glycol having a degree of polymerization of JCO, 0.15 g of reduced glutathione, 0.05 g of potassium pyrosulphite and 3 g of urea were passed through the clear solution. 20 g of sulfamethoxazole and 0.75 g of hexamethylenetetramine are dissolved in the mixture obtained. The solution obtained is filtered, filled into bottles or ampoules which are sealed and sterilized for 20 minutes at 120 ° C.

Takto připravené ampule se skladují při teplotě místnosti po dobu 2 let. Nepozoruje se žádná opalescence, odbarvování nebo separace látky.The ampoules thus prepared are stored at room temperature for 2 years. No opalescence, discoloration or substance separation is observed.

Příklad 2Example 2

Ve 30 g destilované vody se rozpustí 6 g polyvinylpyrrolidonu a 0,42 g kyseliny citrónové. Přidá se o g 96%ního ethanolu a 55 g polyethylenglyxolu s polymerizačním stupněm 200 a v takto získané směsi se rozpustí 1,6 g trimethoprimu.6 g of polyvinylpyrrolidone and 0.42 g of citric acid are dissolved in 30 g of distilled water. G of 96% ethanol and 55 g of polyethylene glyxol having a degree of polymerization of 200 are added and 1.6 g of trimethoprim are dissolved in the mixture thus obtained.

V získaném čirém roztoku se rozpustí 4 g močoviny, 0,08 g redukovaného glutathionu, 0,1 g pyrosiřičitanu draselného, g sulfamethoxazolu a 0,9 g hexamethylentetraminu. Potom se postupuje způsobem podle příkladu 1.4 g of urea, 0.08 g of reduced glutathione, 0.1 g of potassium pyrosulphite, g of sulfamethoxazole and 0.9 g of hexamethylenetetramine are dissolved in the clear solution obtained. The procedure of Example 1 is then carried out.

Příklad 3 destilované vodyExample 3 distilled water

Ve 4 g mjréčftó kyseliny se rozpustí 1,4 g mléčné kyseliny a přidá se 4 g polyvinylpyrrolidonu, 55 g polyethylenglykolu o polymerizačním stupni 300 a 10 g 96%ního ethanolu. V získaném roztoku se potom rozpustí 5,3 g tí1.4 g of lactic acid are dissolved in 4 g of mercapto acid and 4 g of polyvinylpyrrolidone, 55 g of polyethylene glycol having a degree of polymerization of 300 and 10 g of 96% ethanol are added. 5.3 g of Ti are then dissolved in the solution obtained

Z4 rXji ts* trimethoprimu. K čirému<se přidá 0,05 5 pyrosiřičitanu draselného, 6,5 g močoviny, 0,25 g redukovaného glutathionu, 25,5 g sulfamethoxazolu a 1,1 g nexamethylentetraminu.From 4 rXji ts * trimethoprim. 0.05 g of potassium pyrosulphite, 6.5 g of urea, 0.25 g of reduced glutathione, 25.5 g of sulfamethoxazole and 1.1 g of nexamethylenetetramine are added to the clear solution.

Dále se postupuje způsobem podle příkladu 1.The procedure of Example 1 is followed.

Přiklad 4Example 4

Xe 54 g pclyethylenglykolu o polymerizačním stupni 300 sa přidá 1 g epsilon-aminokapronové kyseliny, 6 ml destilované vody, 8 g polyvinylpyrrolidonu a 10 g 56%níno ethanolu. V získané směsi se pak rozpustí 4 g trimethoprimu a k získanému roztoku se přidá 0,1 g redukovaného glutathionu, 10 g močoviny, 0,08 g pyrosiřičitanu draselného, 20 gXe 54 g of polyethylene glycol having a degree of polymerization of 300 are added 1 g of epsilon-aminocaproic acid, 6 ml of distilled water, 8 g of polyvinylpyrrolidone and 10 g of 56% ethanol. 4 g of trimethoprim are then dissolved in the mixture and 0.1 g of reduced glutathione, 10 g of urea, 0.08 g of potassium pyrosulphite, 20 g are added.

X/V sulfamethoxazolu a 0,9 g hexamethylentetrami/u. Potom se postupuje způsobem podle přikladu I.X / V of sulfamethoxazole and 0.9 g of hexamethylene tetra. The procedure of Example I is then followed.

Přiklad 5Example 5

Ve 12 g destilované vody se rozpustí 0,8 g glutamové kyseliny a 10 g polyvinylpyrrolidonu a přidá se 53,1 g polyethylenglykclu o polymeračním stupni 200 a 10 g 56%ního ethanolu. V získaném roztoku se rozpustí 4 g trimethoprimu, načež se přidá 0,08 g pyrosiřičitanu draselného, 0,15 g redukovaného glutathionu, 3 g močoviny, 20 g sulfamethoxazolu a 1 g nexamethylentetraminu. Dále se postupuje zousobem podle příkladu 1.0.8 g of glutamic acid and 10 g of polyvinylpyrrolidone are dissolved in 12 g of distilled water and 53.1 g of polyethylene glycol having a polymerization degree of 200 and 10 g of 56% ethanol are added. 4 g of trimethoprim are dissolved in the solution obtained, followed by the addition of 0.08 g of potassium pyrosulphite, 0.15 g of reduced glutathione, 3 g of urea, 20 g of sulfamethoxazole and 1 g of nexamethylenetetramine. The procedure of Example 1 is followed.

Claims (10)

!! P P A AND ΐ Ε Κ ΐ 0 V É ΐ Ε Κ ΐ 0 V É κ A κ A R 0 R 0 ‘ CJSPS. ’ κ Ϊ { 1 t f ‘CJSPS. ’ κ Ϊ {1 t f ‘ 6 i r| ! í'6 i r | ! and 1 1 • δ * 1 1 • δ * 1. Injektova 1. Injektova tel tel ná veterinární veterinary směs mixture bez without vedlejších ím side-by-side í * and * toxických účinku, toxic effects, V IN yznačuji yznačuji r* i r * i s with e tím, e by
že jako účinnou látku obsahuje 2,4-diamino-5-(3', 4',5 ' -trimethoxybenzyl)pyrimidin a 3-(4-arainofenylsulfonamido)z-methyiisoxazcl, při čemž obsahuje 0,8 až 5 dílu hmotnostních2. The method according to claim 1, characterized in that it contains 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine and 3- (4-arainophenylsulfonamido) 2-methylisoxazole as active ingredient, containing from 0.8 to 5 parts by weight. 2,4-diamino-5- ( 3' , 4', 5 '-trimethoxybenzyl) pyrimidinu,2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine, 4 až 30 dílu hmotnostních 3-(4-aminofenylsulfonamido)5-methylisoxazolu, 25 až 65 dílů hmotnostních jednoho nebo více organických rozpouštědel mísitelných s vodou,4 to 30 parts by weight of 3- (4-aminophenylsulfonamido) 5-methylisoxazole, 25 to 65 parts by weight of one or more water-miscible organic solvents, 1 až 40 dílů hmotnostních vody, 3 až 12 dílů hmotnostních jednoho nebo více solubilizačních činidel, 2 až 10 dílu hmotnostních močoviny a 0,2 až 4 díly hmotnostní jednoho nebo více aditiv.1 to 40 parts by weight of water, 3 to 12 parts by weight of one or more solubilizing agents, 2 to 10 parts by weight of urea and 0.2 to 4 parts by weight of one or more additives. 2. Injektcvatelná veterinární směs podle nárokuAn injectable veterinary composition according to claim 1 1,vyznačující se tím, ze jako organické rozpouštědlo obsahuje ethanol a/nebo polyethylenglykol.1, characterized in that it contains ethanol and / or polyethylene glycol as the organic solvent. 3. Injektovatelná veterinární směs podle nárokuAn injectable veterinary composition according to claim 1 1 nebo 2,vyznačující se tím, že jako solubilizační činidlo obsahuje polyvinylpyrrolidon a/nebo hexamethylentetramin.1 or 2, characterized in that it contains polyvinylpyrrolidone and / or hexamethylenetetramine as solubilizing agent. 4. Injektovatelná veterinární směs podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jako aditivum obsahuje antioxidant a/nebo mono-, dinebo trikarboxylovou kyselinu se 3 až 6 atomy uhlíku a substituovanou hydroxylovou nebo aminovou skupinou.Injectable veterinary composition according to one of Claims 1 to 3, characterized in that it contains as an additive an antioxidant and / or a mono-, di- or tricarboxylic acid having 3 to 6 carbon atoms and a substituted hydroxyl or amino group. 5. Injektovatelná veterinární směs podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje 1,5 až 5,5 dílů hmotnostních 2,4-diamino-5-(3' ,4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidinu, 8 až 27 dílů hmotnostních 3-(4-aminofenylsulfonamido)-5-methylisoxazolu, 8 až 10 dílů hmotnostních ethanolu, 48 až 55 dílů hmotnostních polyethylenglykolu, 1 až 40 dílů hmotnostních vody, 4 az 10 dílů hmotnostních polyvinylpyrrolidonu, 0,7 ažInjectable veterinary composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it contains 1.5 to 5.5 parts by weight of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine, 8 to 27 parts by weight of 3- (4-aminophenylsulfonamido) -5-methylisoxazole, 8 to 10 parts by weight of ethanol, 48 to 55 parts by weight of polyethylene glycol, 1 to 40 parts by weight of water, 4 to 10 parts by weight of polyvinylpyrrolidone, 0.7 to ΙΟΙΟ 1,1 dílu hmotnostního hexamethylentetraminu, 3 až 10 dílu hmotnostních močoviny, 0,08 až 0,3 dílu hmotnostního antioxidantu a 0,4 až 1,5 dílu hmotnostního mono-, dinefac trikarboxylové kyseliny se 3 až δ atomy uhlíku a substituované hydroxylovou nebo aminovou skupinou.1.1 parts by weight of hexamethylenetetramine, 3 to 10 parts by weight of urea, 0.08 to 0.3 parts by weight of an antioxidant, and 0.4 to 1.5 parts by weight of a mono-, dinefac tricarboxylic acid having from 3 to 8 carbon atoms and substituted by hydroxyl; with an amino group. 6. Způsob přípravy injektovatelné veterinární směsi bez vedlejších toxických účinků, která jako účinnou látku obsahuje 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin a 3-(4-aminořenylsulfcnamido)-5-methylisoxazol, vyznačující se tím, že se smíchá 0,8 až 6 dílů hmotnostních 2,4-diamino-5-(3', 4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidinu, 4 až 30 dílů hmotnostních 3-(4-aminofenylsulfonamido)5-methylisoxazolu, 25 až 65 dílů hmotnostních jednoho nebo více organických rozpouštědel mísitelných s vodou,A process for the preparation of an injectable veterinary composition without toxic side effects, which comprises 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine and 3- (4-aminophenylsulfonamido) -5-methylisoxazole as the active ingredient. characterized by mixing 0.8 to 6 parts by weight of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine, 4 to 30 parts by weight of 3- (4-aminophenylsulfonamido) 5 -methylisoxazole, 25 to 65 parts by weight of one or more water miscible organic solvents, 1 až 40 dílů hmotnostních vody, 3 až 12 dílů hmotnostních jednoho nebo více solubilizačních činidel, 2 až 10 dílů hmotnostních močoviny a 0,2 až 4 díly hmotnostní jednoho nebo více aditiv a získaná směs se přemění na injektcvatelnou veterinární směs.1 to 40 parts by weight of water, 3 to 12 parts by weight of one or more solubilizing agents, 2 to 10 parts by weight of urea and 0.2 to 4 parts by weight of one or more additives and the resulting mixture is converted into an injectable veterinary composition. >> 7. Způsob podle nároku 6,vyznačující * se t í m , že se jako organické rozpouštědlo používá ethanol a/nebo poiyethylenglykol.7. The process according to claim 6, wherein the organic solvent is ethanol and / or polyethylene glycol. 8. Způsob podle nároku ó nebo 7, vyznačující se t í a , že jako solubilizační činidlo se používá polyvinylpyrrolidon a/nebo hexamethylentetramin.Process according to Claim 6 or 7, characterized in that polyvinylpyrrolidone and / or hexamethylenetetramine is used as the solubilizing agent. 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že se jako aditivum používá antioxidant a/nebo mono-, di- nebo trikarboxylová kyselina se 3 až 6 atomy uhlíku a substituovaná hydroxylovou nebo aminovou skupinou.Process according to any one of claims 6 to 8, characterized in that the additive used is an antioxidant and / or a mono-, di- or tricarboxylic acid having 3 to 6 carbon atoms and substituted by a hydroxyl or amino group. 10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 6 až 5, vyznaču j i c í se t í m , že se smíchá 1,5 až 5,5 dílů hmotnostních 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidínu, 8 až 27 dílů hmotnostních 3-{4-aminofenylsulfcnamido)5-methylisoxazolu, 8 až 10 dílů hmotnostních ethanolu,Process according to any one of claims 6 to 5, characterized in that 1.5 to 5.5 parts by weight of 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) are mixed. pyrimidine, 8 to 27 parts by weight of 3- (4-aminophenylsulfonamido) 5-methylisoxazole, 8 to 10 parts by weight of ethanol, 4ó az 55 dnů hmotnostních polyethylenglykclu, 1 až 4G ailu hmotnostních vody, 4 až 10 dílů hmotnostních polyvinylpyrroliaonu, 0,7 at 1,1 díle hmotnostního hexameťnylentetraminu,4 to 55 days by weight of polyethylene glycol, 1 to 4% by weight of water, 4 to 10 parts by weight of polyvinylpyrroliaon, 0.7 to 1.1 parts by weight of hexamethylenetetramine, J at ÍO dílů hmotnostních močoviny, 0,08 až 0,3 dílu hmotnostního antioxidantu a 0,4 až 1,5 dílu hmotnostního mono-, di- nebo trikarboxvlové kyseliny se 3 až 6 atomy uhlíku a substituované hydroxylovou nebo aminovou skupinou a získaná směs se přemění v injektovatelnou veterinárníJ is 10 parts by weight of urea, 0.08 to 0.3 part by weight of an antioxidant and 0.4 to 1.5 parts by weight of a mono-, di- or tricarboxylic acid having 3 to 6 carbon atoms and substituted with a hydroxyl or amino group and the mixture obtained turns into an injectable veterinary
CS923093A 1991-10-11 1992-10-09 Injectible veterinary preparation without side toxic effects, and process for preparing thereof CZ309392A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU322291A HU210693B (en) 1991-10-11 1991-10-11 Process for producing pharmaceutical compositions for injections without tissue damages, containing sulfamethoxazol and trimetoprime

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ309392A3 true CZ309392A3 (en) 1994-02-16

Family

ID=10963176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923093A CZ309392A3 (en) 1991-10-11 1992-10-09 Injectible veterinary preparation without side toxic effects, and process for preparing thereof

Country Status (11)

Country Link
CN (1) CN1035468C (en)
BR (1) BR9203951A (en)
CZ (1) CZ309392A3 (en)
GB (1) GB2260268B (en)
HU (1) HU210693B (en)
LT (1) LT3063B (en)
MX (1) MX9205808A (en)
RO (1) RO112241B1 (en)
RU (1) RU2059408C1 (en)
SK (1) SK309392A3 (en)
YU (1) YU91492A (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7201928B1 (en) 1999-09-21 2007-04-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Extracts of orange peel for prevention and treatment of cancer
RU2603623C2 (en) 2014-06-06 2016-11-27 Олег Ильич Эпштейн Veterinary composition and method for improving viability of animals, stimulation of body weight gain in mammals and birds, increasing efficiency of immunising, preventing and/or treating infectious diseases (versions)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2538678A1 (en) 1975-08-30 1977-03-03 Boehringer Mannheim Gmbh Injectable solns. contg. trimethoprim and sulphamethoxazole - of physiologically tolerable pH and contg. only small amts. of organic solvents
US4303643A (en) * 1979-07-05 1981-12-01 Pfizer Inc. Sulfonamide compositions
IE49933B1 (en) * 1979-07-05 1986-01-08 Pfizer Sulfonamide solutions
HU180740B (en) * 1979-11-27 1983-04-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing sulfonamide-containing,injectable pharmaceutical composition of prolongated activity
JPS57109713A (en) * 1980-12-26 1982-07-08 Shionogi & Co Ltd Pharmaceutical preparation of combined agent of sulfamethoxazole and trimethoprim for medication through celom

Also Published As

Publication number Publication date
SK309392A3 (en) 1995-03-08
LTIP165A (en) 1994-03-25
CN1035468C (en) 1997-07-23
MX9205808A (en) 1993-07-01
YU91492A (en) 1995-12-04
HU913222D0 (en) 1992-01-28
HU210693B (en) 1995-06-28
GB2260268A (en) 1993-04-14
GB2260268B (en) 1995-06-07
RO112241B1 (en) 1997-07-30
BR9203951A (en) 1993-04-27
LT3063B (en) 1994-10-25
GB9221114D0 (en) 1992-11-18
RU2059408C1 (en) 1996-05-10
CN1071576A (en) 1993-05-05
HUT64839A (en) 1994-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5082863A (en) Pharmaceutical composition of florfenicol
CZ300822B6 (en) Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances
RU2527327C2 (en) Medications, containing fluoroquinolones
JP4863867B2 (en) Controlled release system
CA1290690C (en) Method of reducing the swelling or pain associated with antibiotics compositions
JPH03169812A (en) Triacetin-containing sustainably active prescribed medicinal agent for injection application
KR20080110599A (en) Medicament formulations comprising fluoroquinolones
WO2004009080A1 (en) Levamisole, Avermectins or similar in pyrrolidone solvent
JP2003514856A (en) Use of Pleuromutilin Derivatives for Transdermal Treatment of Bacterial Disease
CZ309392A3 (en) Injectible veterinary preparation without side toxic effects, and process for preparing thereof
JP3848537B2 (en) Doramectin formulation
US20160250244A1 (en) Compositions for treating heartworm infestation
JPS6242924A (en) Vermifuge and fungicide composition
ES2346573T3 (en) CEFQUINOMA COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE.
JPS6354686B2 (en)
JPH0782141A (en) Injection for animal
EP0427998B1 (en) A pharmaceutical composition for rectal administration of calcitonin
IE64620B1 (en) A veterinary preparation
RU2123332C1 (en) Anthelminthic agent
CS209473B2 (en) Method of stabilization of the aqueous single-phase preparation composed from the sulphadimidin,sulphathiazole and trimethoprim
NZ243613A (en) Tablet comprising praziquantel, pyrantel pamoate and oxantel pamoate in synergistic proportions for treatment of nematode infestations