JPH02503672A - 水性の系における浸透促進剤としての脂肪酸およびその短鎖エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 水性の系における浸透促進剤とし ての脂肪酸およびその短鎖エステル 〔本発明の背景〕 本発明は哺乳類の全身循環系に治療上の活性を有する成分の治療に適する投与量 を経皮的にデリバリ−（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ）するのに 適する薬学的組成物に関する。

特定の、そして、好適な適用に際しては、治療上の活性を有する成分またはオピ オイドのような薬剤を、上記した経皮的デリバリ−系中の好ましい活性成分とし て選択してよい。

肝臓および腸により薬剤の多くが初期代謝されてしまうため、哺乳類の全身循環 系中の生物学的利用性が乏しいオピオイドが多く知られている。さらに、オピオ イドを経口投与する場合は、酸度の変化や食品内容物のような種々の要因により 胃腸管で吸収される薬剤の量が変化するため、その生物学的利用性は予測できな い。また、経口投与であれば必ず患者が服用指示を順守するとは限らない。

オピオイドは非経腸投与した場合に経口投与よりも良い生物学的利用性が得られ る。しかしながら、静脈内、筋肉内、および皮下デリバリ−のような種々の非経 腸投与経路は長期治療には不都合である。このことは、特に生物学的活性の半減 期の短いオピオイドの場合に良くあてはまる。

オピオイドの局所用処方は必ずしも治療有効量の薬剤を全身循環系に供給すると は言えず、即ち、生物学的利用性は乏しいか予測できないものとなってしまう。

局所麻酔の目的のｔ；めに用いる薬剤の局所処方に関する文献中に、飽和または 不飽和の脂肪酸を含有する天然の油が記載されている。

哺乳類の全身循環系へのオピオイド薬の経皮的デリバリ−は以下の利点を有する 投与方法の１例として記載されている。

１、経皮的デリバリ−では、肝臓や腸による薬剤の初期代謝が無く、胃腸管の予 測できない吸収も避けることができるため、経口投与に比較して、オピオイドの 生物学的利用性がより高く、そして予測可能である。

２、血清中の薬剤濃度が安定しているため、静脈内注入と同等の、長続きする薬 理作用が得られる。

３、投与速度の調整が容易であるため、薬効を最大限にし、副作用を最小限に留 めることができる。

４、薬剤供給源を容易に除去できるため、投与の中止、および、体液中の薬剤の 排除を迅速に行なうことができる。

５、投与が簡便なため、非経腸投与に比べて患者が快適に使用でき、経口投与に 比べて患者の使用指示遵守度が向上する。

経皮的薬剤デリバリ−が局所薬剤デリバリ−と異なる点は、経皮処方が薬物を予 知可能で始原上意味のある速度で全身循環系にデリバリ−するために特に考案さ れているのに対し、局所処方は、薬物を適用する局所領域でのみ治療効果を発揮 するように特に考案されているという点である。さらに、局所処方は、副作用を 最低限に留めるため、薬剤が全身へ供給されないように考案されている場合が多 い。しかしながら、薬剤の局所デリバリ−で全身性吸収がある場合でも、循環系 への薬剤の供給量は種々多様であり、制御できない。

欧州特許公關０１７１７４２号は飽和または不飽和の脂肪族アルコールを、その 酸またはエステルの形態で、プロピレングリコールのような担体とともに使用し て有機性の系、即ち懸濁液またはゲルを形成したオピオイドの経皮的デリバリ− のＩ；めの系を記載している。この系の難点はプロピレングリコールまたは他の 知られた有機溶媒の使用により皮膚の刺激が誘発される点である。

今回飽和または不飽和の脂肪酸またはそのエステル例えばリノール酸が、純粋に 水性の系における皮膚吸収促進剤として有効であり、そのため、皮膚刺激性の無 い新しく効果的な経皮適用組成物が得られることが解った。

〔本発明の要約〕

従って本発明は下記成分： 薬剤または薬学的に許容されるその塩の治療有効量；炭素原子８〜１８個の飽和 または不飽和の脂肪酸またはその０１〜Ｃ４アルキルエステル、および薬学的に 許容される賦形剤、 を含有する水性懸濁液からなる、哺乳類の全身循環系への薬剤の治療有効量を経 皮的にデリバリ−するのに適する薬学的組成物に関する。

本発明のもう一つの態様は、水性懸濁液中で、下記成分： 薬剤または薬学的に許容されるその塩の治療有効量；Ｃ６〜Ｃ１ｌ炭素原子の飽 和または不飽和の脂肪酸またはそのＣ，−Ｃ，アルキルエステルの有効量、およ び薬学的に許容される賦形剤、 を哺乳類に投与することからなる、哺乳類の全身循環系への薬剤の治療有効量を 経皮的にデリバリ−するための方法に関する。

〔好ましい実施態様の記述〕

本発明の水性経皮的組成物はいかなる薬剤の組合せをも包含するが、このような 組成物は、薬剤として特にオピオイドを用いる場合に好ましく利用される。

この「オピオイド」という用語は、モルヒネ、オキシモルホン、フエンタニル、 メペリジン、プロポキシフェン、またはオキシコドンのような天然または合成の オピオイド鎮痛剤；ナルメフェン、ナロキソンまたはナルトレキソンのような天 然または合成の麻薬拮抗剤（ｎａｒｃｏ−ｔｉｃ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）　　 ；ナルメフェン、ブトルファノール、ププレノルフィンまたはベンタゾシンのよ うな天然または合成の混合オピオイドアゴニスト／拮抗剤：または、薬学的に許 容されるこれらの塩のいずれをも意味するものである。

「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳類において治療効力を示すような オピオイドの非毒性の薬学的に適する塩のいずれをも意味するものである。この ような塩の調製方法は薬剤分野の専門家の良く知るようなものである。薬学的に 許容されるオピオイドの塩は、酢酸塩、ナフチレート、トシレート、コハク酸塩 、塩酸塩、バルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、バモエート、ラウ リン酸、吉草酸、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエ ン酸塩およびマレイン酸塩を包含する。

「炭素原子８〜１８個の飽和または不飽和の脂肪酸」という用語は、薬剤の哺乳 類皮膚の通過を促進するのに有効な、そのような酸またはそれらのエステルのい ずれをも意味するものである。好ましい例は、リノール酸およびオレイン酸およ びそのＣｌ−０４アルキルエステルである。

リノール酸が最も好ましい。

薬学的に許容される賦形剤は、皮膚そのものに、またはバンドエイド、テープ、 バッチ等のような知られた材料を介して投与するのに適するクリームまたはロー ションへ荷動成分を結合させるために、組成物中に使用されるその他の物質であ る。これらの賦形剤は例えば、カーポポール９３４、カーポポール９４０、カー ポポール９４１（Ｂ、Ｆ、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　ａｎｄ　Ｃｏ、アクリル酸、水溶 性樹脂重合体であり分子量はそれぞれ、３，０００，０００．４，０００，００ ０および１．２５０，０００である）：ツイーン２０（米国１ｃＩ）　、ポリソ ルベート２０、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラタレート、またはツイ ーン４０、ツイーン６０およびツイーン８０のような他のツイーンであり、そし てポリエチレングリコールエステルのようなその他の薬学的に許容される乳化剤 、例えばポリエチレングリコールモノラウレートも使用できる。

本発明の有効性は、リノール酸を含有する有機性および水性の吸収促進系からの 無毛マウスの皮膚を介したオキソモルホンの浸透を比較する以下の実施例、およ び、表形式で示した結果により説明する。

水性の系 ＬＡ　３０％ （０，３％カーポボール＋２．５％ツイーン２０）　７０％　　　６６７．４５ 　　　　６．８ＬＡ　２０％ （０，３％カーポポール＋２．５％ツイーン２０）　８０％　　　６３６．１１ 　　　　９．３ＬＡ　１０％ （０，３％カーポポール＋２．５％ツイーン２０）　９０％　　　６７２．７６ 　　　　４．３ＬＡ　５％ （０，３％カーポポール＋２．５％ツイーン２０）　９５％　　　５４３．８２ 　　　　９．５ＬＡ　２０％ （２，５％ツイーン２０）　８０％　　　　　　　　　　　　　　８８４．４６ 　　　　４．４０．３％カーポボール　　　　　　　　　　　　　　　　３８． ３１　　　１７０．３％カーポポール＋２．５％ンイーン２０　　　　　　　　 １９．７３　　　１５．６１ＰＧ−プロピレングリコール ＴＡ−）リアセチン 注記：水性の系は懸濁液であるため、これらは定常的に、オキシモルホンの最大 の利用性または透過度（即ち最大流束）を与える；そのため、有機性の系と透過 度のデータと比較するために、最大流束の値を計算することが必要であった。リ ノール酸：プロピレングリコール：トリアセチン混合物中の０．５％才キシモル ホン溶液の透過係数を用いて、オキシモルホンのそれぞれの系中での飽和溶解度 と相当する透過係数を掛けることにより最大流束を計算した。しかしながら、水 性懸濁液（５％Ｗ／Ｗ薬剤）では薬の累積平均濃度ｖｓ時間のグラフで定常状態 が観察されなかったため、水性の系の流束の値はより高くなることが予測される 。

表に示したとおり、モデルの脂肪酸、即ちリノール酸を含有する水性の系は、モ デル薬剤の皮膚透過を効果的に促進した。オキシモルホンの通常の容量は６〜１ ０＋１１９／日であり、この量は、１ＯｃＩ１１２パツチからリノール酸含有水 性のいずれの系を用いても十分に供給できると言える。

補正音の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成元年１１月３０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記成分： 薬剤または薬学的に許容されるその塩の治療有効量； 炭素原子８〜１８個の飽和または不飽和の脂肪酸またはそのＣ１〜Ｃ４アルキル エステル、および薬学的に許容される賦形剤、 を含有する水性懸濁液からなる、哺乳類の全身循環系への薬剤の治療有効量を経 皮的にデリバリーするのに適する薬学的組成物。 ２）薬剤がオピオイドである請求項１記載の組成物。 ３）オピオイドが、モルヒネ、オキシモルホン、フェンダニル、メペリジン、プ ロポキシフエン、またはオキシコドンのような天然または合成のオピオイド鎮痛 剤：ナルメフエン、ナロキソンまたはナルトレキソンのような天然または合成の 麻薬拮抗剤；ナルブフイン、ブトルフアノール、ブプレノルフインまたはペンタ ゾシンのような天然または合成の混合オピオイドアゴニスト／拮抗剤；または、 薬学的に許容されるこれらの塩である請求項２記載の組成物。 ４）オピオイドがオキシモルホンである請求項３記載の組成物。 ５）脂肪酸がりノール酸またはオレイン酸である請求項１記載の組成物。 ６）水性懸濁液が薬剤０．１〜１０重量％までを含有する請求項１記載の組成物 。 ７）水性懸濁液が炭素原子８〜１８個の飽和または不飽和の脂肪酸またはそのＣ １〜Ｃ４アルキルエステルを約１〜約３０重量％含有する請求項１記載の組成物 。 ８）水性懸濁液がリノール酸またはオレイン酸またはこれらのＣ１〜Ｃ４アルキ ルエステルを約１〜約２０重量％含有する請求項７記載の組成物。 ９）水性の糸がリノール酸約１〜約３０重量％を含有する請求項７記載の組成物 。 １０）水性の系がリノール酸約１０〜２０重量％を含有する請求項７記載の組成 物。 １１）水性懸濁液中で、下記成分： 薬剤または薬学的に許容されるその塩の治療有効量； Ｃ８〜Ｃ１８炭素原子の飽和または不飽和の脂肪酸またはそのＣ１〜Ｃ４アルキ ルエステルの有効量、および桑学的に許容される賦形剤、 を哺乳類に投与することからなる、哺乳類の全身循環系への薬剤の治療有効量を 経皮的にデリバリーするための方法。