JPH06271578A - 鎮痛剤ナルブフィン前薬の誘導体 - Google Patents
鎮痛剤ナルブフィン前薬の誘導体Info
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- JPH06271578A JPH06271578A JP5053840A JP5384093A JPH06271578A JP H06271578 A JPH06271578 A JP H06271578A JP 5053840 A JP5053840 A JP 5053840A JP 5384093 A JP5384093 A JP 5384093A JP H06271578 A JPH06271578 A JP H06271578A
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- nalbuphine
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（１）
【化１】
（たゞし、Ｒは炭素数１〜４０の直鎖状もしくは分岐状
アルキル基、芳香族基、直鎖状もしくは分岐状アルキル
基を有する芳香族基または水素を表す）で表されること
を特徴とするナルブフィン誘導体。 【効果】 長期にわたって鎮痛作用が維持できる新規な
ナルブフィン誘導体が提供された。また、それを用いた
鎮痛剤、外用薬、経穿皮吸収剤、注射剤が提供された。
アルキル基、芳香族基、直鎖状もしくは分岐状アルキル
基を有する芳香族基または水素を表す）で表されること
を特徴とするナルブフィン誘導体。 【効果】 長期にわたって鎮痛作用が維持できる新規な
ナルブフィン誘導体が提供された。また、それを用いた
鎮痛剤、外用薬、経穿皮吸収剤、注射剤が提供された。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は長時間鎮痛作用を有する
新規なナルブフィン誘導体に関する。更に詳しくは該ナ
ルブフィン誘導体およびそれを用いた鎮痛剤、外用医薬
組成物、経穿皮吸収医薬組成物または注射剤医薬組成物
に関する。
新規なナルブフィン誘導体に関する。更に詳しくは該ナ
ルブフィン誘導体およびそれを用いた鎮痛剤、外用医薬
組成物、経穿皮吸収医薬組成物または注射剤医薬組成物
に関する。
【０００２】
【従来の技術】鎮痛剤については昔から多くの研究がな
されている。非常にはげしい疼痛に使用する鎮痛剤はつ
ぎのような特性が必要である。すなわち快復作用、鎮痛
効果が強く、その効果が長時間持続すること、麻薬性が
ないこと、無加成性であること、心臓や血管に影響がな
いこと、呼吸障害をおこさないこと、副作用が少ないこ
となどである（Bovill, J.G. et al, Drugs, 33, 520、
1887参照）。
されている。非常にはげしい疼痛に使用する鎮痛剤はつ
ぎのような特性が必要である。すなわち快復作用、鎮痛
効果が強く、その効果が長時間持続すること、麻薬性が
ないこと、無加成性であること、心臓や血管に影響がな
いこと、呼吸障害をおこさないこと、副作用が少ないこ
となどである（Bovill, J.G. et al, Drugs, 33, 520、
1887参照）。
【０００３】臨床上、心臓、胸腔、腹腔、産科、外科な
どの手術の際や、やけど、癌症末期に長時間使用可能な
適当の鎮痛剤はあまりなかった。例えば局部麻酔剤キシ
ロカイン（Xylocaine)、ビュブロカイン（Bupivacain
e）は局部的な鎮痛効果はあるが、患部が広くて奥深い
ような痛みの場合はこのような局部麻酔剤は役にたたな
い。また、脳膜外腔に注射をしないで鎮痛効果を長くす
るにしても鎮痛作用は６時間までであり、局部麻酔剤で
は長時間の鎮痛作用を得ることができない。
どの手術の際や、やけど、癌症末期に長時間使用可能な
適当の鎮痛剤はあまりなかった。例えば局部麻酔剤キシ
ロカイン（Xylocaine)、ビュブロカイン（Bupivacain
e）は局部的な鎮痛効果はあるが、患部が広くて奥深い
ような痛みの場合はこのような局部麻酔剤は役にたたな
い。また、脳膜外腔に注射をしないで鎮痛効果を長くす
るにしても鎮痛作用は６時間までであり、局部麻酔剤で
は長時間の鎮痛作用を得ることができない。
【０００４】他の系統の鎮痛剤、例えばアスピリン（as
pirin）、アセタアミノフェン（Acetaminophen）のナン
ステロイドは、偏頭痛、歯痛などのかるい痛みに対して
鎮痛効果はあるが、はげしい痛みには抑制作用はない。
また、モルヒネ（Morphine）、モウプリダン（Meperidi
ne）、フェンタニル（Fentanyl）などの麻薬性鎮痛剤
（narcotic analgesics）は中枢神経系統の鴉片受容
体、例えばＭｕ感受容体受体についても強い鎮痛作用が
あるが、麻薬性、加成性があり、心臓や血管に影響あ
り、呼吸を抑制するなどの副作用があり（Hayes, A.G.
et al, Br.J.Pharmacol., 79, 731、1983参照）、呼吸
機能の異常も起り、長時間の鎮痛作用を得ることはでき
ない。
pirin）、アセタアミノフェン（Acetaminophen）のナン
ステロイドは、偏頭痛、歯痛などのかるい痛みに対して
鎮痛効果はあるが、はげしい痛みには抑制作用はない。
また、モルヒネ（Morphine）、モウプリダン（Meperidi
ne）、フェンタニル（Fentanyl）などの麻薬性鎮痛剤
（narcotic analgesics）は中枢神経系統の鴉片受容
体、例えばＭｕ感受容体受体についても強い鎮痛作用が
あるが、麻薬性、加成性があり、心臓や血管に影響あ
り、呼吸を抑制するなどの副作用があり（Hayes, A.G.
et al, Br.J.Pharmacol., 79, 731、1983参照）、呼吸
機能の異常も起り、長時間の鎮痛作用を得ることはでき
ない。
【０００５】この麻薬性鎮痛薬と麻薬作用−拮抗薬（na
rcotic agonistantagonists）の各々の薬の鎮痛作用効
果がある量で比較すると、モルヒネ（Morphine）は１０
mg；ブプノルフィン（Buprenorphine）は１０．３mg；
ナルブフィン（Nalbuphine）は１０mg；ブトルフィノー
ル（Butorphanol）は２mg；である（Shafer, S.L. eta
l, Anesthesiology, 74, 53，1991参照）。
rcotic agonistantagonists）の各々の薬の鎮痛作用効
果がある量で比較すると、モルヒネ（Morphine）は１０
mg；ブプノルフィン（Buprenorphine）は１０．３mg；
ナルブフィン（Nalbuphine）は１０mg；ブトルフィノー
ル（Butorphanol）は２mg；である（Shafer, S.L. eta
l, Anesthesiology, 74, 53，1991参照）。
【０００６】また、ナルブフィンは６ケ月の長期間投与
しても依存性、嗜癖がない。特に呼吸作用をあまり抑制
されることがないので、その特性は麻薬性鎮痛薬より安
全である。
しても依存性、嗜癖がない。特に呼吸作用をあまり抑制
されることがないので、その特性は麻薬性鎮痛薬より安
全である。
【０００７】ナルブフィンは筋肉内注射、静脈注射、脊
髄クモ膜腔注射、及び硬膜外注射などの各種注射方法に
よって、心臓、胸腔、腹腔、外科、産科などの手術、焼
傷や癌症の鎮痛の抑制に優れた効果を現わすことがある
（Schmidt, W.K. et al, Drug Alcohol Depend. 14, 33
9，1985参照）。ただし、ナルブフィンは静脈注射で３
−５時間、硬膜外注射で６−８時間しか効果がない。こ
の短時間の作用は前述の長期間の投与をした患者に対し
ては毎日数回の投与が必要である（Wang, J.J. et al,
Ma.Tsui. Hsueh. Tsa. Chi., 23,3，1985参照）。一般
に臨床上、麻薬作用−拮抗薬の鎮痛作用期間が一回投与
して２４〜３６時間まで延長できると医療材料として有
効に利用ができる。
髄クモ膜腔注射、及び硬膜外注射などの各種注射方法に
よって、心臓、胸腔、腹腔、外科、産科などの手術、焼
傷や癌症の鎮痛の抑制に優れた効果を現わすことがある
（Schmidt, W.K. et al, Drug Alcohol Depend. 14, 33
9，1985参照）。ただし、ナルブフィンは静脈注射で３
−５時間、硬膜外注射で６−８時間しか効果がない。こ
の短時間の作用は前述の長期間の投与をした患者に対し
ては毎日数回の投与が必要である（Wang, J.J. et al,
Ma.Tsui. Hsueh. Tsa. Chi., 23,3，1985参照）。一般
に臨床上、麻薬作用−拮抗薬の鎮痛作用期間が一回投与
して２４〜３６時間まで延長できると医療材料として有
効に利用ができる。
【０００８】薬学において、薬理効果を延長する一般的
な方法は、シクロデキストリン、アクリル重合体などで
主成分をかけたり、マイクロカプセル化（microcapsul
e）したり、マイクロピル化（micropil）したり、ま
た、前薬のような各種薬剤があげられる。前薬剤は長期
間に有効な作用を現す。例えば、抗精神病薬ハロペリド
ール（Haloperidol）のエステル化筋肉注射前薬は毎月
一、二回の投与でその薬理効果は毎日２−４回を投与す
ると同様な状態になる（Hamstrom, C.A. al, DrugIntel
l. Clin. Pharm., 22, 290，1988参照）。ノルエチステ
ロン（Northisterone）とエナント酸（enanthicacid）
との反応で生成する前薬は一回の投与で２ケ月までその
薬理効果を持続することができる（Joshi, J.V. emstro
m, C.A. et al, Steroids, 53, 751，1989参照）。
な方法は、シクロデキストリン、アクリル重合体などで
主成分をかけたり、マイクロカプセル化（microcapsul
e）したり、マイクロピル化（micropil）したり、ま
た、前薬のような各種薬剤があげられる。前薬剤は長期
間に有効な作用を現す。例えば、抗精神病薬ハロペリド
ール（Haloperidol）のエステル化筋肉注射前薬は毎月
一、二回の投与でその薬理効果は毎日２−４回を投与す
ると同様な状態になる（Hamstrom, C.A. al, DrugIntel
l. Clin. Pharm., 22, 290，1988参照）。ノルエチステ
ロン（Northisterone）とエナント酸（enanthicacid）
との反応で生成する前薬は一回の投与で２ケ月までその
薬理効果を持続することができる（Joshi, J.V. emstro
m, C.A. et al, Steroids, 53, 751，1989参照）。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は上記の
従来の技術の問題点に鑑み、ナルブフィン系薬剤の鎮痛
効果が長期間維持できる新規な化合物およびその化合物
に関連する薬剤組成物を提供することにある。
従来の技術の問題点に鑑み、ナルブフィン系薬剤の鎮痛
効果が長期間維持できる新規な化合物およびその化合物
に関連する薬剤組成物を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題に
ついて鋭意研究した結果、ナルブフィンをエステル化す
ることによってすぐれた鎮痛効果が改善されることを見
出し、本発明を完成するに至った。
ついて鋭意研究した結果、ナルブフィンをエステル化す
ることによってすぐれた鎮痛効果が改善されることを見
出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】本発明のナルブフィン誘導体は、一般式
（１）
（１）
【化１０】 （たゞし、Ｒは炭素数１〜４０の直鎖状もしくは分岐状
アルキル基、芳香族基、直鎖状もしくは分岐状アルキル
基を有する芳香族基または水素を表す）で表されること
を特徴とする。好ましくは、Ｒが炭素数１〜４０のアル
キル基を有するナルブフィン誘導体であり、より好まし
くはＲの炭素数が１〜３５、１〜２５、１〜２０であ
る。
アルキル基、芳香族基、直鎖状もしくは分岐状アルキル
基を有する芳香族基または水素を表す）で表されること
を特徴とする。好ましくは、Ｒが炭素数１〜４０のアル
キル基を有するナルブフィン誘導体であり、より好まし
くはＲの炭素数が１〜３５、１〜２５、１〜２０であ
る。
【００１２】本発明のナルブフィン誘導体の合成法は、
式（２）
式（２）
【化１１】 で示されるナルブフィンに塩化メチレンを加え、式 ＲＣＯＸ （３） （たゞし、Ｒはアルキル基、ＸはＯＨ、ハロゲンまたは
アルコキシ基を表す）で示される化合物でエステル化反
応を行うことを特徴とする。
アルコキシ基を表す）で示される化合物でエステル化反
応を行うことを特徴とする。
【００１３】また、式（２）で示されるナルブフィン
に、式（４） ＡｒＳＯ2Ｃｌ （４） （こゝで、Ａｒは芳香族基）で示され塩化スルホニル化
合物を反応させ、式（５）
に、式（４） ＡｒＳＯ2Ｃｌ （４） （こゝで、Ａｒは芳香族基）で示され塩化スルホニル化
合物を反応させ、式（５）
【化１２】 （こゝで、Ａｒは芳香族基を示す）で示される化合物を
得ることができる。
得ることができる。
【００１４】本発明の鎮痛剤は、式（１）
【化１３】 で示されるナルブフィン誘導体を含有することを特徴と
する。
する。
【００１５】本発明の外用医薬組成物は、少なくとも一
種の吸収促進活性成分および上記式（１）で示されるナ
ルブフィン誘導体を含有することを特徴とする。
種の吸収促進活性成分および上記式（１）で示されるナ
ルブフィン誘導体を含有することを特徴とする。
【００１６】本発明の経穿皮吸収医薬組成物は、少なく
とも一種の吸収促進性成分および上記式（１）で示され
るナルブフィン誘導体を含有する。
とも一種の吸収促進性成分および上記式（１）で示され
るナルブフィン誘導体を含有する。
【００１７】本発明の注射剤医薬組成物は、少なくとも
一種の吸収促進性成分および上記式（１）で示されるナ
ルブフィン誘導体を含有する。
一種の吸収促進性成分および上記式（１）で示されるナ
ルブフィン誘導体を含有する。
【００１８】本発明のナルブフィン前薬（Nalbuphine P
rodrug）の合成法は、次式で示される。
rodrug）の合成法は、次式で示される。
【００１９】
【化１４】 （こゝで、Ｒはアルキル基、ＸはＯＨ、ハロゲン、Ｏ
Ｒ″（Ｒ″はアルキル基）Ａｒまたは芳香族基を表
す）。
Ｒ″（Ｒ″はアルキル基）Ａｒまたは芳香族基を表
す）。
【００２０】すなわち、ナルブフィンを塩化メチレンに
加えると、ナルブフィンの芳香環上の水酸基は塩素化さ
れる。つゞいて塩化メチレンに溶解されたトリエチルア
ミン溶液を添加して、脂肪族カルボン酸、およびその酸
クロライド、酸無水物、などとの反応でエステル化する
ことによりナルブフィン誘導体が得られる。
加えると、ナルブフィンの芳香環上の水酸基は塩素化さ
れる。つゞいて塩化メチレンに溶解されたトリエチルア
ミン溶液を添加して、脂肪族カルボン酸、およびその酸
クロライド、酸無水物、などとの反応でエステル化する
ことによりナルブフィン誘導体が得られる。
【００２１】エステル化反応としてはつぎの五つの反応
があり得る。 （１）酸クロライドによる反応 Ｒ′ＯＨ＋ＲＣＯＣｌ→ＲＣＯＯＲ′ （２）酸無水物による反応 Ｒ′ＯＨ＋（ＲＣＯ）2→ＲＣＯＯＲ′ （３）カルボン酸による反応 Ｒ′ＯＨ＋ＲＣＯＯＨ→ＲＣＯＯＲ′ （４）エステルによる反応 Ｒ′ＯＨ＋ＲＣＯＯＲ″→ＲＣＯＯＲ′ （５）塩化スルホンによる反応 Ｒ′ＯＨ＋ＡｒＳＯ2Ｃｌ→ＡｒＳＯ2ＯＲ′
があり得る。 （１）酸クロライドによる反応 Ｒ′ＯＨ＋ＲＣＯＣｌ→ＲＣＯＯＲ′ （２）酸無水物による反応 Ｒ′ＯＨ＋（ＲＣＯ）2→ＲＣＯＯＲ′ （３）カルボン酸による反応 Ｒ′ＯＨ＋ＲＣＯＯＨ→ＲＣＯＯＲ′ （４）エステルによる反応 Ｒ′ＯＨ＋ＲＣＯＯＲ″→ＲＣＯＯＲ′ （５）塩化スルホンによる反応 Ｒ′ＯＨ＋ＡｒＳＯ2Ｃｌ→ＡｒＳＯ2ＯＲ′
【００２２】化合物ＲＣＯＸの具体的な化合物名として
は、炭素数３以上の直鎖状もしくは分岐状の飽和脂肪
酸、例えばプロピオン酸、安息香酸、エナント酸（ヘプ
チル酸）、吉草酸、ピバリン酸、デカン酸（カプリン
酸）、ラウリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、セロチ
ン酸など、不飽和の脂肪酸、例えばオレイン酸、リカン
酸、リノレン酸（linolenic acid）、ウンデシレン酸
（undecylenic acid）、桂皮酸（cinnamic acid）など
があげられる。
は、炭素数３以上の直鎖状もしくは分岐状の飽和脂肪
酸、例えばプロピオン酸、安息香酸、エナント酸（ヘプ
チル酸）、吉草酸、ピバリン酸、デカン酸（カプリン
酸）、ラウリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、セロチ
ン酸など、不飽和の脂肪酸、例えばオレイン酸、リカン
酸、リノレン酸（linolenic acid）、ウンデシレン酸
（undecylenic acid）、桂皮酸（cinnamic acid）など
があげられる。
【００２３】本発明の合成方法により生成した誘導体
は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外線吸収（ＩＲ）スペク
トル、紫外線吸収（ＵＶ）スペクトル、ガスクロマトグ
ラフィー、マススペクトロメトリー（ＧＣ／Ｍａｓ
ｓ）、元素分析などの方法で物理恒数を測定し、その構
造が確認された。その結果を図９〜１６に示す。
は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外線吸収（ＩＲ）スペク
トル、紫外線吸収（ＵＶ）スペクトル、ガスクロマトグ
ラフィー、マススペクトロメトリー（ＧＣ／Ｍａｓ
ｓ）、元素分析などの方法で物理恒数を測定し、その構
造が確認された。その結果を図９〜１６に示す。
【００２４】一方、ナルブフィン前薬の薬理効果は、ウ
サギの圧掌実験、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）の血漿内薬物濃度、及び大鼠Sprague-Dawleyに投薬
前３５、２５、１５分間で大鼠の基本反応を測定し、筋
注投薬して５分間後、１０分間ずらして大鼠の尾部を−
２０℃エタノール浴に入れた。該エタノール浴からとび
離れる時間により鎮痛効果を判定した。 鎮痛効果の計算方法：
サギの圧掌実験、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）の血漿内薬物濃度、及び大鼠Sprague-Dawleyに投薬
前３５、２５、１５分間で大鼠の基本反応を測定し、筋
注投薬して５分間後、１０分間ずらして大鼠の尾部を−
２０℃エタノール浴に入れた。該エタノール浴からとび
離れる時間により鎮痛効果を判定した。 鎮痛効果の計算方法：
【数１】
【００２５】本発明のナルブフィン前薬の鎮痛作用につ
いて、図にもとづいて説明する。図１に示すように大鼠
に塩酸ナルブフィン（Nalbuphine Hcl）を０．１〜１０
０mg／kg、塩酸ブプノルフィン（Buprenorphine Hcl）
を０．１〜１００mg／kgで筋注した鎮痛作用は、塩酸モ
ルヒネ（Morphine Hcl）０．０５〜１０mg／kgの鎮痛作
用に相当する。
いて、図にもとづいて説明する。図１に示すように大鼠
に塩酸ナルブフィン（Nalbuphine Hcl）を０．１〜１０
０mg／kg、塩酸ブプノルフィン（Buprenorphine Hcl）
を０．１〜１００mg／kgで筋注した鎮痛作用は、塩酸モ
ルヒネ（Morphine Hcl）０．０５〜１０mg／kgの鎮痛作
用に相当する。
【００２６】図２はナルブフィンが塩（free base）と
なることによって主成分の拡散時間が延びることを示し
ている。人間に０．８m mole/kg塩酸ナルブフィンを筋
注した後２．５時間まで５０％の鎮痛作用が残った。同
様の条件で大鼠が残す鎮痛作用の期間は１．１時間であ
る。そうすると、人間に２０％鎮痛作用が残る期間は
４．４時間であるのに対して大鼠は２．１時間、人間に
１０％鎮痛作用が残る期間が５．０時間に対して大鼠は
２．４時間と異なることが明らかになった。
なることによって主成分の拡散時間が延びることを示し
ている。人間に０．８m mole/kg塩酸ナルブフィンを筋
注した後２．５時間まで５０％の鎮痛作用が残った。同
様の条件で大鼠が残す鎮痛作用の期間は１．１時間であ
る。そうすると、人間に２０％鎮痛作用が残る期間は
４．４時間であるのに対して大鼠は２．１時間、人間に
１０％鎮痛作用が残る期間が５．０時間に対して大鼠は
２．４時間と異なることが明らかになった。
【００２７】表１、図３に示すように、塩酸ナルブフィ
ンは人間に投薬後２．５時間まで５０％鎮痛作用が残っ
た。プロピオン酸ナルブフィンなどについて、人間に投
薬後１０時間まで同様な鎮痛作用を検討した。ナルブフ
ィン前薬の中で鎮痛作用が一番長い誘導体はデカン酸ナ
ルブフィン（nalbuphine decanoate）の６．７日であ
る。また、プロピオン酸ナルブフィンは投薬後１２時間
まで１０％鎮痛作用が残るが、デカン酸ナルブフィンは
８．２日まで同様な鎮痛作用があった。
ンは人間に投薬後２．５時間まで５０％鎮痛作用が残っ
た。プロピオン酸ナルブフィンなどについて、人間に投
薬後１０時間まで同様な鎮痛作用を検討した。ナルブフ
ィン前薬の中で鎮痛作用が一番長い誘導体はデカン酸ナ
ルブフィン（nalbuphine decanoate）の６．７日であ
る。また、プロピオン酸ナルブフィンは投薬後１２時間
まで１０％鎮痛作用が残るが、デカン酸ナルブフィンは
８．２日まで同様な鎮痛作用があった。
【００２８】
【表１】
【００２９】図４に示すように、ウサギに２５m mole/k
g塩酸ナルブフィンを投薬した場合の血漿内半生期は５
１．９分間で、デカン酸ナルブフィンの血漿内半生期は
それに対して３０倍になる。
g塩酸ナルブフィンを投薬した場合の血漿内半生期は５
１．９分間で、デカン酸ナルブフィンの血漿内半生期は
それに対して３０倍になる。
【００３０】図５に示すように、２５m mole/kgの塩酸
ナルブフィンを筋注したウサギの圧掌実験で４５分間の
鎮痛作用があった。０．２５m mole/kgのデカン酸ナル
ブフィンでは１８時間の鎮痛作用があった。
ナルブフィンを筋注したウサギの圧掌実験で４５分間の
鎮痛作用があった。０．２５m mole/kgのデカン酸ナル
ブフィンでは１８時間の鎮痛作用があった。
【００３１】本発明の薬剤は、それぞれセサミ油、大豆
油、落花生油などの油類に分散して得られる。得られた
ナルブフィン前薬剤は、リン酸塩緩衝液を対照グループ
として主成分の拡散時間の検討がなされた。その結果を
図６，７および８に示す。
油、落花生油などの油類に分散して得られる。得られた
ナルブフィン前薬剤は、リン酸塩緩衝液を対照グループ
として主成分の拡散時間の検討がなされた。その結果を
図６，７および８に示す。
【００３２】図６の１〜１１時間の間、図７の１７〜２
８時間の間でわかるようにセサミ油薬剤の拡散時間は落
花生油薬剤や、塩酸ナルブフィンのリン酸塩緩衝液剤よ
りも長い。また、図８は、最初の３時間までは塩酸ナル
ブフィンのリン酸塩緩衝液剤は、塩酸ナルブフィンやナ
ルブフィン塩（free base）のセサミ油剤より長い拡散
時間であるが、３〜２８時間の間では塩酸ナルブフィン
落花生油剤の拡散時間が一番長いことを示す。
８時間の間でわかるようにセサミ油薬剤の拡散時間は落
花生油薬剤や、塩酸ナルブフィンのリン酸塩緩衝液剤よ
りも長い。また、図８は、最初の３時間までは塩酸ナル
ブフィンのリン酸塩緩衝液剤は、塩酸ナルブフィンやナ
ルブフィン塩（free base）のセサミ油剤より長い拡散
時間であるが、３〜２８時間の間では塩酸ナルブフィン
落花生油剤の拡散時間が一番長いことを示す。
【００３３】本発明のナルブフィンの誘導体は、該誘導
体自体、または薬理的に適当に許容される結合剤、賦形
剤、潤滑剤、崩壊剤などと混合して粉末、顆粒、錠剤ま
たはカプセル剤などの形態をとることができる。この結
合剤としては、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、タラカントゴム、ポリビニルピロリドンな
ど；賦形剤としては乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン
酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど；潤滑剤とし
ては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、シリカなど；崩壊剤としては、じゃがい
も澱粉酸などがあげられる。
体自体、または薬理的に適当に許容される結合剤、賦形
剤、潤滑剤、崩壊剤などと混合して粉末、顆粒、錠剤ま
たはカプセル剤などの形態をとることができる。この結
合剤としては、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、タラカントゴム、ポリビニルピロリドンな
ど；賦形剤としては乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン
酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど；潤滑剤とし
ては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、シリカなど；崩壊剤としては、じゃがい
も澱粉酸などがあげられる。
【００３４】本発明のナルブフィン薬剤は、経口的に投
与することが望ましい。しかしながら、これだけに限定
されるものではなく、非経口投与することも可能であ
る。例えば、セサミ油、大豆油、落花生油などの油類、
水などを用いて注射薬とし、皮下、筋肉内もしくは静脈
内、脊髄クモ膜腔内または硬膜外の投与も可能である。
成人を治療する場合の投与量は、一日当たり１０mg、好
ましくは０．１〜１．０mgで投薬されるが、年齢、体
重、症状などにより投与量を増減するのが好ましい。
与することが望ましい。しかしながら、これだけに限定
されるものではなく、非経口投与することも可能であ
る。例えば、セサミ油、大豆油、落花生油などの油類、
水などを用いて注射薬とし、皮下、筋肉内もしくは静脈
内、脊髄クモ膜腔内または硬膜外の投与も可能である。
成人を治療する場合の投与量は、一日当たり１０mg、好
ましくは０．１〜１．０mgで投薬されるが、年齢、体
重、症状などにより投与量を増減するのが好ましい。
【００３５】本発明のナルブフィン誘導体からなる前薬
は、投薬した場合に生物体の血清蛋白と結合して臓器中
に存在する。また、生物体の血液、脳、肝臓、心臓、肺
臓、腎臓、肌肉などにあるエステラーゼ（esterase）で
該前薬を分解し、拡散された主成分はすぐれた薬理効果
を示す。さらに前薬の薬理作用や安全性などはまったく
問題ない。
は、投薬した場合に生物体の血清蛋白と結合して臓器中
に存在する。また、生物体の血液、脳、肝臓、心臓、肺
臓、腎臓、肌肉などにあるエステラーゼ（esterase）で
該前薬を分解し、拡散された主成分はすぐれた薬理効果
を示す。さらに前薬の薬理作用や安全性などはまったく
問題ない。
【００３６】
【実施例】以下に実施例を示すように、本発明を具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００３７】実施例１ プロピオン酸ナルブフィン（na
lbuphine propionate）の調製 ３．７５ｇのナルブフィンに７５mlの塩化メチレンを加
え、氷冷下にて撹拌下０．１６moleのトリエチルアミン
（triethylamine）を加えて得られた溶液に０．１１mol
eの無水プロピオン酸の塩化メチレン（methylene chlor
ide）溶液の２０mlを添加し、室温下で１時間撹拌して
反応させた。１０％炭酸ナトリウムで洗浄後、減圧濃縮
し、またカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表
１、表２、図９、図１０、図１１に示すプロピオン酸ナ
ルブフィンを得た。
lbuphine propionate）の調製 ３．７５ｇのナルブフィンに７５mlの塩化メチレンを加
え、氷冷下にて撹拌下０．１６moleのトリエチルアミン
（triethylamine）を加えて得られた溶液に０．１１mol
eの無水プロピオン酸の塩化メチレン（methylene chlor
ide）溶液の２０mlを添加し、室温下で１時間撹拌して
反応させた。１０％炭酸ナトリウムで洗浄後、減圧濃縮
し、またカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表
１、表２、図９、図１０、図１１に示すプロピオン酸ナ
ルブフィンを得た。
【００３８】実施例２ ピバリン酸ナルブフィン（Nalb
uphine pivalate）の調製 ３．７５ｇのナルブフィンに７５mlの塩化メチレンを加
え、氷冷下にて撹拌下０．１６moleのトリエチルアミン
を加えて得られた溶液に、０．１１moleのピバリン酸ク
ロライドの塩化メチレン（methylene chloride）溶液２
０mlを添加し、以下実施例１と同様にして表１、表２、
図１２、図１３、図１４に示すピバリン酸ナルブフィン
を得た。
uphine pivalate）の調製 ３．７５ｇのナルブフィンに７５mlの塩化メチレンを加
え、氷冷下にて撹拌下０．１６moleのトリエチルアミン
を加えて得られた溶液に、０．１１moleのピバリン酸ク
ロライドの塩化メチレン（methylene chloride）溶液２
０mlを添加し、以下実施例１と同様にして表１、表２、
図１２、図１３、図１４に示すピバリン酸ナルブフィン
を得た。
【００３９】実施例３ 安息香酸ナルブフィン（Nalbup
hine benzoate）の調製 実施例１と同様にして０．１１moleの安息香酸クロライ
ドの塩化メチレン溶液２０mlを添加して、表１、表２に
示す安息香酸ナルブフィンを得た。
hine benzoate）の調製 実施例１と同様にして０．１１moleの安息香酸クロライ
ドの塩化メチレン溶液２０mlを添加して、表１、表２に
示す安息香酸ナルブフィンを得た。
【００４０】実施例４ エナント酸ナルブフィン（Nalb
uphine enanthate）の調製 実施例１と同様にして０．１１moleのエナント酸クロラ
イドの塩化メチレン溶液２０mlを添加し、表１、表２、
図１５に示すエナント酸ナルブフィンを得た。
uphine enanthate）の調製 実施例１と同様にして０．１１moleのエナント酸クロラ
イドの塩化メチレン溶液２０mlを添加し、表１、表２、
図１５に示すエナント酸ナルブフィンを得た。
【００４１】実施例５ デカン酸ナルブフィンの調製 実施例１を同様にして０．１１moleのデカン酸クロライ
ドの塩化メチレン溶液２０mlを添加し、表１、表２、図
１６に示すデカン酸ナルブフィンを得た。
ドの塩化メチレン溶液２０mlを添加し、表１、表２、図
１６に示すデカン酸ナルブフィンを得た。
【００４２】
【表２】
【００４３】実施例６ ナルブフィン前薬（Nalbuphine
proudrugs）の調製 １０．５０mgのプロピオン酸ナルブフィンを２．８mlの
セサミ油に分散してプロピオン酸ナルブフィン前薬を得
た。また、１１．９１mgエナント酸ナルブフィンを２．
８mlセサミ油、大豆油、落花生油などの油類に分散して
各種な筋肉注射剤を得た。
proudrugs）の調製 １０．５０mgのプロピオン酸ナルブフィンを２．８mlの
セサミ油に分散してプロピオン酸ナルブフィン前薬を得
た。また、１１．９１mgエナント酸ナルブフィンを２．
８mlセサミ油、大豆油、落花生油などの油類に分散して
各種な筋肉注射剤を得た。
【００４４】実施例７ エナント酸ナルブフィンの飽合
油性懸濁液の調製 ３００mgのエナント酸ナルブフィンに２．８mlセサミ油
を加え、よく混ぜてエナント酸ナルブフィンの飽合油性
懸濁液を得た。
油性懸濁液の調製 ３００mgのエナント酸ナルブフィンに２．８mlセサミ油
を加え、よく混ぜてエナント酸ナルブフィンの飽合油性
懸濁液を得た。
【００４５】実施例８ プロピオン酸ナルブフィンカプ
セル剤の調製 ４．１ｇのプロピオン酸ナルブフィンを１０mlのテトラ
ヒドロフランに加え、これに２０％塩酸のアルコール溶
液２mlを滴下した。得られた一塩酸塩は乾燥後、ゼラチ
ン、カプセル（gelatin capsule）とした。
セル剤の調製 ４．１ｇのプロピオン酸ナルブフィンを１０mlのテトラ
ヒドロフランに加え、これに２０％塩酸のアルコール溶
液２mlを滴下した。得られた一塩酸塩は乾燥後、ゼラチ
ン、カプセル（gelatin capsule）とした。
【００４６】実施例９ 経皮吸収剤の調製 ４７０ｇのエナント酸ナルブフィンを粉砕しながら、同
量のグリセリンと２０ng／mlメチルセルロース（methyl
cellulose）の溶液を添加し、経皮吸収剤を得た。
量のグリセリンと２０ng／mlメチルセルロース（methyl
cellulose）の溶液を添加し、経皮吸収剤を得た。
【００４７】
【発明の効果】長期にわたって鎮痛作用が維持できる新
規なナルブフィン誘導体が提供された。また、それを用
いた鎮痛剤、外用薬、経穿皮吸収剤、注射剤が提供され
た。
規なナルブフィン誘導体が提供された。また、それを用
いた鎮痛剤、外用薬、経穿皮吸収剤、注射剤が提供され
た。
【図１】塩酸ナルブフィンの鎮痛作用を示す図。
【図２】ナルブフィンの塩（free base）の鎮痛作用を
示す図。
示す図。
【図３】ナルブフィン誘導体の鎮痛効果を示す図。
【図４】デカン酸ナルブフィンの血漿内半生期を示す
図。
図。
【図５】デカン酸ナルブフィンの鎮痛効果を示す図。
【図６】ナルブフィン前薬の拡散時間を示す図。
【図７】ナルブフィン前薬の拡散時間を示す図。
【図８】ナルブフィン前薬の拡散時間を示す図。
【図９】プロピオン酸ナルブフィンのＮＭＲスペクト
ル。
ル。
【図１０】プロピオン酸ナルブフィンのＭＡＳＳスペク
トル。
トル。
【図１１】プロピオン酸ナルブフィンのＵＶスペクト
ル。
ル。
【図１２】ピバリン酸ナルブフィンのＵＶスペクトル。
【図１３】ピバリン酸ナルブフィンのＮＭＲスペクト
ル。
ル。
【図１４】ピバリン酸ナルブフィンのＩＲスペクトル。
【図１５】エナント酸ナルブフィンのＮＭＲスペクト
ル。
ル。
【図１６】デカン酸ナルブフィンのＭＡＳＳスペクト
ル。
ル。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年６月１４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 鎮痛剤ナルブフィン前薬の誘導体
【特許請求の範囲】
【化１】 （たゞし、Ｒは炭素数１〜４０の直鎖状もしくは分岐状
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数４〜６
０ の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有する芳香族
基、または水素を表す）で表されることを特徴とするナ
ルブフィン誘導体。
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数４〜６
０ の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有する芳香族
基、または水素を表す）で表されることを特徴とするナ
ルブフィン誘導体。
【化２】 で示されるナルブフィンに塩化メチレンを加え、式 ＲＣＯＸ （３）で 示される化合物でエステル化反応を行うことを特徴と
する式（１）
する式（１）
【化３】 （たゞし、Ｒは炭素数１〜 ４０の直鎖状もしくは分岐 状
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数６〜４
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有する芳香族
基、または水素を表し、ＸはＯＨ，ハロゲンまたはアル
コキシ基を表す）で示されるナルブフィン誘導体の合成
法。
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数６〜４
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有する芳香族
基、または水素を表し、ＸはＯＨ，ハロゲンまたはアル
コキシ基を表す）で示されるナルブフィン誘導体の合成
法。
【化４】 示されるナルブフィンに、式（４） ＡｒＳＯ2Ｃｌ （４） で示される塩化スルホニル化合物を反応させ、式（５）
【化５】 （こゝで、Ａｒは芳香族基または直鎖状もし くは分岐状
アルキル基を有 する芳香族基を示す）で示される化合物
を得ることを特徴とするナルブフィン誘導体の合成法。
アルキル基を有 する芳香族基を示す）で示される化合物
を得ることを特徴とするナルブフィン誘導体の合成法。
【化６】 （たゞし、Ｒは炭素数１〜４０の直鎖状もしくは分岐状
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数６〜４
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有す芳香族基、
または水素を表す）で示される化合物の塩もしくはそ の
塩からなるナルブフィン前薬。
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数６〜４
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有す芳香族基、
または水素を表す）で示される化合物の塩もしくはそ の
塩からなるナルブフィン前薬。
【化７】 （ただし、Ｒは炭素数１〜 ４０の直鎖状もしくは分岐 状
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数６〜４
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有す芳香族基、
または水素を表す）で示されるナルブフィン誘導体を含
有する経穿皮吸収医薬組成物。
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数６〜４
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有す芳香族基、
または水素を表す）で示されるナルブフィン誘導体を含
有する経穿皮吸収医薬組成物。
【化８】 （たゞし、Ｒは炭素数１〜４０の直鎖状もしくは分岐状
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数 ４〜６
０の直鎖状もしくは 分岐状アルキル基を有する 芳香族
基、または水素を表す）で示されるナルブフィン誘導体
を含有することを特徴とする長時間鎮痛作用を有する鎮
痛剤。
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数 ４〜６
０の直鎖状もしくは 分岐状アルキル基を有する 芳香族
基、または水素を表す）で示されるナルブフィン誘導体
を含有することを特徴とする長時間鎮痛作用を有する鎮
痛剤。
【化９】 （たゞし、Ｒは炭素数１〜４０の直鎖状もしくは分岐状
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数４〜６
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有する芳香族
基、または水素を表す）で示される化合物の塩もしくは
ナルブフィン前薬の有効量を含有する注射剤。
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数４〜６
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有する芳香族
基、または水素を表す）で示される化合物の塩もしくは
ナルブフィン前薬の有効量を含有する注射剤。
【請求項１６】 セサミ油、大豆油もしくはエチルエス
テル落花生油を希釈薬、または担体として用いられた請
求項１５記載の注射剤。
テル落花生油を希釈薬、または担体として用いられた請
求項１５記載の注射剤。
【請求項１７】 皮下注射に用いる請求項１５記載の注
射剤。
射剤。
【請求項１８】 筋肉内注射に用いる請求項１５記載の
注射剤。
注射剤。
【請求項１９】 脊髄または脳室に用いる請求項１５記
載の注射剤。
載の注射剤。
【請求項２０】 油性溶液または油性懸濁液からなる請
求項１５記載の注射剤。
求項１５記載の注射剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は長時間鎮痛作用を有する
新規なナルブフィン誘導体に関する。更に詳しくは該ナ
ルブフィン誘導体およびそれを用いた鎮痛剤、外用医薬
組成物、経穿皮吸収医薬組成物または注射剤医薬組成物
に関する。
新規なナルブフィン誘導体に関する。更に詳しくは該ナ
ルブフィン誘導体およびそれを用いた鎮痛剤、外用医薬
組成物、経穿皮吸収医薬組成物または注射剤医薬組成物
に関する。
【０００２】
【従来の技術】鎮痛剤については昔から多くの研究がな
されている。非常にはげしい疼痛に使用する鎮痛剤はつ
ぎのような特性が必要である。すなわち快復作用、鎮痛
効果が強く、その効果が長時間持続すること、麻薬性が
ないこと、無加成性であること、心臓や血管に影響がな
いこと、呼吸障害をおこさないこと、副作用が少ないこ
となどである（Bovill, J.G. et al, Drugs, 33, 520、
1887参照）。
されている。非常にはげしい疼痛に使用する鎮痛剤はつ
ぎのような特性が必要である。すなわち快復作用、鎮痛
効果が強く、その効果が長時間持続すること、麻薬性が
ないこと、無加成性であること、心臓や血管に影響がな
いこと、呼吸障害をおこさないこと、副作用が少ないこ
となどである（Bovill, J.G. et al, Drugs, 33, 520、
1887参照）。
【０００３】臨床上、心臓、胸腔、腹腔、産科、外科な
どの手術の際や、やけど、癌症末期に長時間使用可能な
適当の鎮痛剤はあまりなかった。例えば局部麻酔剤キシ
ロカイン（Xylocaine)、ビュブロカイン（Bupivacain
e）は局部的な鎮痛効果はあるが、患部が広くて奥深い
ような痛みの場合はこのような局部麻酔剤は役にたたな
い。また、脳膜外腔に注射をしないで鎮痛効果を長くす
るにしても鎮痛作用は６時間までであり、局部麻酔剤で
は長時間の鎮痛作用を得ることができない。
どの手術の際や、やけど、癌症末期に長時間使用可能な
適当の鎮痛剤はあまりなかった。例えば局部麻酔剤キシ
ロカイン（Xylocaine)、ビュブロカイン（Bupivacain
e）は局部的な鎮痛効果はあるが、患部が広くて奥深い
ような痛みの場合はこのような局部麻酔剤は役にたたな
い。また、脳膜外腔に注射をしないで鎮痛効果を長くす
るにしても鎮痛作用は６時間までであり、局部麻酔剤で
は長時間の鎮痛作用を得ることができない。
【０００４】他の系統の鎮痛剤、例えばアスピリン（as
pirin）、アセタアミノフェン（Acetaminophen）のナン
ステロイドは、偏頭痛、歯痛などのかるい痛みに対して
鎮痛効果はあるが、はげしい痛みには抑制作用はない。
また、モルヒネ（Morphine）、モウプリダン（Meperidi
ne）、フェンタニル（Fentanyl）などの麻薬性鎮痛剤
（narcotic analgesics）は中枢神経系統の鴉片受容
体、例えばＭｕ感受容体受体についても強い鎮痛作用が
あるが、麻薬性、加成性があり、心臓や血管に影響あ
り、呼吸を抑制するなどの副作用があり（Hayes, A.G.
et al, Br.J.Pharmacol., 79, 731、1983参照）、呼吸
機能の異常も起り、長時間の鎮痛作用を得ることはでき
ない。
pirin）、アセタアミノフェン（Acetaminophen）のナン
ステロイドは、偏頭痛、歯痛などのかるい痛みに対して
鎮痛効果はあるが、はげしい痛みには抑制作用はない。
また、モルヒネ（Morphine）、モウプリダン（Meperidi
ne）、フェンタニル（Fentanyl）などの麻薬性鎮痛剤
（narcotic analgesics）は中枢神経系統の鴉片受容
体、例えばＭｕ感受容体受体についても強い鎮痛作用が
あるが、麻薬性、加成性があり、心臓や血管に影響あ
り、呼吸を抑制するなどの副作用があり（Hayes, A.G.
et al, Br.J.Pharmacol., 79, 731、1983参照）、呼吸
機能の異常も起り、長時間の鎮痛作用を得ることはでき
ない。
【０００５】この麻薬性鎮痛薬と麻薬作用−拮抗薬（na
rcotic agonistantagonists）の各々の薬の鎮痛作用効
果がある量で比較すると、モルヒネ（Morphine）は１０
mg；ブプノルフィン（Buprenorphine）は１０．３mg；
ナルブフィン（Nalbuphine）は１０mg；ブトルフィノー
ル（Butorphanol）は２mg；である（Shafer, S.L. eta
l, Anesthesiology, 74, 53，1991参照）。
rcotic agonistantagonists）の各々の薬の鎮痛作用効
果がある量で比較すると、モルヒネ（Morphine）は１０
mg；ブプノルフィン（Buprenorphine）は１０．３mg；
ナルブフィン（Nalbuphine）は１０mg；ブトルフィノー
ル（Butorphanol）は２mg；である（Shafer, S.L. eta
l, Anesthesiology, 74, 53，1991参照）。
【０００６】また、ナルブフィンは６ケ月の長期間投与
しても依存性、嗜癖がない。特に呼吸作用をあまり抑制
されることがないので、その特性は麻薬性鎮痛薬より安
全である。
しても依存性、嗜癖がない。特に呼吸作用をあまり抑制
されることがないので、その特性は麻薬性鎮痛薬より安
全である。
【０００７】ナルブフィンは筋肉内注射、静脈注射、脊
髄クモ膜腔注射、及び硬膜外注射などの各種注射方法に
よって、心臓、胸腔、腹腔、外科、産科などの手術、焼
傷や癌症の鎮痛の抑制に優れた効果を現わすことがある
（Schmidt, W.K. et al, Drug Alcohol Depend. 14, 33
9，1985参照）。ただし、ナルブフィンは静脈注射で３
−５時間、硬膜外注射で６−８時間しか効果がない。こ
の短時間の作用は前述の長期間の投与をした患者に対し
ては毎日数回の投与が必要である（Wang, J.J. et al,
Ma.Tsui. Hsueh. Tsa. Chi., 23,3，1985参照）。一般
に臨床上、麻薬作用−拮抗薬の鎮痛作用期間が一回投与
して２４〜３６時間まで延長できると医療材料として有
効に利用ができる。
髄クモ膜腔注射、及び硬膜外注射などの各種注射方法に
よって、心臓、胸腔、腹腔、外科、産科などの手術、焼
傷や癌症の鎮痛の抑制に優れた効果を現わすことがある
（Schmidt, W.K. et al, Drug Alcohol Depend. 14, 33
9，1985参照）。ただし、ナルブフィンは静脈注射で３
−５時間、硬膜外注射で６−８時間しか効果がない。こ
の短時間の作用は前述の長期間の投与をした患者に対し
ては毎日数回の投与が必要である（Wang, J.J. et al,
Ma.Tsui. Hsueh. Tsa. Chi., 23,3，1985参照）。一般
に臨床上、麻薬作用−拮抗薬の鎮痛作用期間が一回投与
して２４〜３６時間まで延長できると医療材料として有
効に利用ができる。
【０００８】薬学において、薬理効果を延長する一般的
な方法は、シクロデキストリン、アクリル重合体などで
主成分をかけたり、マイクロカプセル化（microcapsul
e）したり、マイクロピル化（micropil）したり、ま
た、前薬のような各種薬剤があげられる。前薬剤は長期
間に有効な作用を現す。例えば、抗精神病薬ハロペリド
ール（Haloperidol）のエステル化筋肉注射前薬は毎月
一、二回の投与でその薬理効果は毎日２−４回を投与す
ると同様な状態になる（Hamstrom, C.A. al, DrugIntel
l. Clin. Pharm., 22, 290，1988参照）。ノルエチステ
ロン（Northisterone）とエナント酸（enanthic acid）
との反応で生成する前薬は一回の投与で２ケ月までその
薬理効果を持続することができるが、（Joshi, J.V. em
strom, C.A. et al, Steroids, 53, 571，1989参照）。
米国特許4,673,679（１９８７年６月１６日発行）に
は、モルヒネ、フェンタニル（Fentanyl）、ブプノルフ
ィン、ナルブフィン誘導体 が薬として生体に有効である
ことが開示されているが、本発明に示すようなナルブフ
ィン前薬の長時間の活性効果と 特別の調剤に関しての記
載 がない。
な方法は、シクロデキストリン、アクリル重合体などで
主成分をかけたり、マイクロカプセル化（microcapsul
e）したり、マイクロピル化（micropil）したり、ま
た、前薬のような各種薬剤があげられる。前薬剤は長期
間に有効な作用を現す。例えば、抗精神病薬ハロペリド
ール（Haloperidol）のエステル化筋肉注射前薬は毎月
一、二回の投与でその薬理効果は毎日２−４回を投与す
ると同様な状態になる（Hamstrom, C.A. al, DrugIntel
l. Clin. Pharm., 22, 290，1988参照）。ノルエチステ
ロン（Northisterone）とエナント酸（enanthic acid）
との反応で生成する前薬は一回の投与で２ケ月までその
薬理効果を持続することができるが、（Joshi, J.V. em
strom, C.A. et al, Steroids, 53, 571，1989参照）。
米国特許4,673,679（１９８７年６月１６日発行）に
は、モルヒネ、フェンタニル（Fentanyl）、ブプノルフ
ィン、ナルブフィン誘導体 が薬として生体に有効である
ことが開示されているが、本発明に示すようなナルブフ
ィン前薬の長時間の活性効果と 特別の調剤に関しての記
載 がない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は上記の
従来の技術の問題点に鑑み、ナルブフィン系薬剤の鎮痛
効果が長期間維持できる新規な化合物およびその化合物
に関連する薬剤組成物を提供することにある。
従来の技術の問題点に鑑み、ナルブフィン系薬剤の鎮痛
効果が長期間維持できる新規な化合物およびその化合物
に関連する薬剤組成物を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題に
ついて鋭意研究した結果、ナルブフィンをエステル化す
ることによってすぐれた鎮痛効果が改善されることを見
出し、本発明を完成するに至った。
ついて鋭意研究した結果、ナルブフィンをエステル化す
ることによってすぐれた鎮痛効果が改善されることを見
出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】本発明のナルブフィン誘導体は、一般式
（１）
（１）
【化１０】 （たゞし、Ｒは炭素数１〜４０の直鎖状もしくは分岐状
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数６〜４
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有する芳香族
基、または水素を表す）で表されることを特徴とする。
好ましくは、Ｒが炭素数１〜４０のアルキル基を有する
ナルブフィン誘導体であり、より好ましくはＲの炭素数
が１〜３５、１〜２５、１〜２０である。
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数６〜４
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有する芳香族
基、または水素を表す）で表されることを特徴とする。
好ましくは、Ｒが炭素数１〜４０のアルキル基を有する
ナルブフィン誘導体であり、より好ましくはＲの炭素数
が１〜３５、１〜２５、１〜２０である。
【００１２】本発明のナルブフィン誘導体の合成法は、
式（２）
式（２）
【化１１】 で示されるナルブフィンに塩化メチレンを加え、式 ＲＣＯＸ （３） （たゞし、Ｒは炭素数１〜４０の直鎖状もしくは分岐状
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数６〜４
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有する芳香族
基、または水素を表し、ＸはＯＨ、ハロゲンまたはアル
コキシ基を表す）で示される化合物でエステル化反応を
行うことを特徴とする。
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数６〜４
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有する芳香族
基、または水素を表し、ＸはＯＨ、ハロゲンまたはアル
コキシ基を表す）で示される化合物でエステル化反応を
行うことを特徴とする。
【００１３】また、式（２）で示されるナルブフィン
に、式（４） ＡｒＳＯ2Ｃｌ （４） （こゝで、Ａｒは芳香族基または直鎖状もし くは分岐状
アルキル基を有 する芳香族基を表す）で示され塩化スル
ホニル化合物を反応させ、式（５）
に、式（４） ＡｒＳＯ2Ｃｌ （４） （こゝで、Ａｒは芳香族基または直鎖状もし くは分岐状
アルキル基を有 する芳香族基を表す）で示され塩化スル
ホニル化合物を反応させ、式（５）
【化１２】 （こゝで、Ａｒは芳香族基または直鎖状もし くは分岐状
アルキル基を有 する芳香族基を示す）で示される化合物
を得ることができる。
アルキル基を有 する芳香族基を示す）で示される化合物
を得ることができる。
【００１４】本発明のナルブフィン 前薬は、式（１）
【化１３】 （たゞし、Ｒは炭素数１〜 ４０の直鎖状もしくは分岐 状
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数６〜４
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有する芳香族
基、または水素を表す）で示される化合物もしくはその
塩を含有することを特徴とする。本発明の薬剤組成物は
ナルブフィン前薬の有効量を含有し長時間鎮痛効果を有
することを特徴とする。
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数６〜４
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有する芳香族
基、または水素を表す）で示される化合物もしくはその
塩を含有することを特徴とする。本発明の薬剤組成物は
ナルブフィン前薬の有効量を含有し長時間鎮痛効果を有
することを特徴とする。
【００１５】本発明の経穿皮吸収医 薬組成物は、少なく
とも一 種の吸収促進性成分および上記式（１）で示され
るナルブフィン誘導体を含有する。
とも一 種の吸収促進性成分および上記式（１）で示され
るナルブフィン誘導体を含有する。
【００１６】本発明の鎮痛剤は、上 記式（１）で示され
るナル ブフィン誘導体を含有することを特徴とする。
るナル ブフィン誘導体を含有することを特徴とする。
【００１７】本発明の注射薬剤は、 少なくとも一種の吸
収促進 活性成分および上記式（１）で示されるナルブフ
ィン誘導体を含有することを特徴とする。注射薬剤とし
ては、皮下用、筋肉内用、脊髄用、脳室内用などがあげ
られる。本発明の注射薬剤は、上記式（１）で示される
ナルブフィン誘導体を含有する油性溶液または油性懸濁
液からなる。本発明の外用医薬組成物は、少なくとも一
種の吸収促進活性成分および上記式（１）で示されるナ
ルブフィン誘導体を含有するこ とを特徴とする。
収促進 活性成分および上記式（１）で示されるナルブフ
ィン誘導体を含有することを特徴とする。注射薬剤とし
ては、皮下用、筋肉内用、脊髄用、脳室内用などがあげ
られる。本発明の注射薬剤は、上記式（１）で示される
ナルブフィン誘導体を含有する油性溶液または油性懸濁
液からなる。本発明の外用医薬組成物は、少なくとも一
種の吸収促進活性成分および上記式（１）で示されるナ
ルブフィン誘導体を含有するこ とを特徴とする。
【００１８】本発明のナルブフィン誘導体の合成法は、
次式で示される。
次式で示される。
【００１９】
【化１４】 （こゝで、Ｒは炭素数１〜４０の直鎖状もしくは分岐状
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数６〜４
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有する芳香族
基、または水素を表し、ＸはＯＨ、ハロゲン、ＯＲ″
（Ｒ″はアルキル基）Ａｒは芳香族基または直鎖状も し
くは分岐状アルキル基を 有する芳香族基を表す）。
アルキル基、炭素数６〜４０の芳香族基、炭素数６〜４
０の直鎖状もしくは分岐状アルキル基を有する芳香族
基、または水素を表し、ＸはＯＨ、ハロゲン、ＯＲ″
（Ｒ″はアルキル基）Ａｒは芳香族基または直鎖状も し
くは分岐状アルキル基を 有する芳香族基を表す）。
【００２０】すなわち、ナルブフィンを塩化メチレンに
加えると、ナルブフィンの芳香環上の水酸基は塩素化さ
れる。つゞいて塩化メチレンに溶解されたトリエチルア
ミン溶液を添加して、脂肪族カルボン酸、およびその酸
クロライド、酸無水物などとの反応でエステル化するこ
とによりナルブフィン誘導体が得られる。
加えると、ナルブフィンの芳香環上の水酸基は塩素化さ
れる。つゞいて塩化メチレンに溶解されたトリエチルア
ミン溶液を添加して、脂肪族カルボン酸、およびその酸
クロライド、酸無水物などとの反応でエステル化するこ
とによりナルブフィン誘導体が得られる。
【００２１】エステル化反応としてはつぎの五つの反応
があり得る。 （１）酸クロライドによる反応 Ｒ′ＯＨ＋ＲＣＯＣｌ→ＲＣＯＯＲ′ （２）酸無水物による反応 Ｒ′ＯＨ＋（ＲＣＯ）2Ｏ→ＲＣＯＯＲ′ （３）カルボン酸による反応 Ｒ′ＯＨ＋ＲＣＯＯＨ→ＲＣＯＯＲ′ （４）エステルによる反応 Ｒ′ＯＨ＋ＲＣＯＯＲ″→ＲＣＯＯＲ′ （５）塩化スルホンによる反応 Ｒ′ＯＨ＋ＡｒＳＯ2Ｃｌ→ＡｒＳＯ2ＯＲ′（ここで、Ｒ，Ｒ′，Ｒ″ ，Ａｒは前記と同じ）
があり得る。 （１）酸クロライドによる反応 Ｒ′ＯＨ＋ＲＣＯＣｌ→ＲＣＯＯＲ′ （２）酸無水物による反応 Ｒ′ＯＨ＋（ＲＣＯ）2Ｏ→ＲＣＯＯＲ′ （３）カルボン酸による反応 Ｒ′ＯＨ＋ＲＣＯＯＨ→ＲＣＯＯＲ′ （４）エステルによる反応 Ｒ′ＯＨ＋ＲＣＯＯＲ″→ＲＣＯＯＲ′ （５）塩化スルホンによる反応 Ｒ′ＯＨ＋ＡｒＳＯ2Ｃｌ→ＡｒＳＯ2ＯＲ′（ここで、Ｒ，Ｒ′，Ｒ″ ，Ａｒは前記と同じ）
【００２２】式化１４において示される化合物ＲＣＯＸ
の具体的な化合物名としては、炭素数３以上の直鎖状も
しくは分岐状の飽和脂肪酸、例えばプロピオン酸、安息
香酸、エナント酸（ヘプチル酸）、吉草酸、ピバリン
酸、デカン酸（カプリン酸）、ラウリン酸、ステアリン
酸、アラキン酸、セロチン酸など、不飽和の脂肪酸、例
えばオレイン酸、リカン酸、リノレン酸（linolenic ac
id）、ウンデシレン酸（undecylenic acid）、桂皮酸
（cinnamic acid）などがあげられる。
の具体的な化合物名としては、炭素数３以上の直鎖状も
しくは分岐状の飽和脂肪酸、例えばプロピオン酸、安息
香酸、エナント酸（ヘプチル酸）、吉草酸、ピバリン
酸、デカン酸（カプリン酸）、ラウリン酸、ステアリン
酸、アラキン酸、セロチン酸など、不飽和の脂肪酸、例
えばオレイン酸、リカン酸、リノレン酸（linolenic ac
id）、ウンデシレン酸（undecylenic acid）、桂皮酸
（cinnamic acid）などがあげられる。
【００２３】本発明の合成方法により生成した誘導体
は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外線吸収（ＩＲ）スペク
トル、紫外線吸収（ＵＶ）スペクトル、ガスクロマトグ
ラフィー、マススペクトロメトリー（ＧＣ／Ｍａｓ
ｓ）、元素分析などの方法で物理恒数を測定し、その構
造が確認された。その結果を図９〜１６に示す。
は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外線吸収（ＩＲ）スペク
トル、紫外線吸収（ＵＶ）スペクトル、ガスクロマトグ
ラフィー、マススペクトロメトリー（ＧＣ／Ｍａｓ
ｓ）、元素分析などの方法で物理恒数を測定し、その構
造が確認された。その結果を図９〜１６に示す。
【００２４】一方、ナルブフィン前薬の薬理効果は、鼠
による 鎮痛効果の測定、ウサギの圧掌実験、高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の血漿内薬物濃度などで
調べた。鎮痛効果は 大鼠（おす、Sprague-Dawley）を 用
いて投薬前３５、２５、１５分間の基本反応を測定し、
筋注投薬後５分間、１０分間ずらして大鼠の尾部（尖端
から１／３）を−２０℃のエタノール浴に入れ、該エタ
ノール浴からとび離れる時間により判定した。 鎮痛効果の計算方法：
による 鎮痛効果の測定、ウサギの圧掌実験、高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の血漿内薬物濃度などで
調べた。鎮痛効果は 大鼠（おす、Sprague-Dawley）を 用
いて投薬前３５、２５、１５分間の基本反応を測定し、
筋注投薬後５分間、１０分間ずらして大鼠の尾部（尖端
から１／３）を−２０℃のエタノール浴に入れ、該エタ
ノール浴からとび離れる時間により判定した。 鎮痛効果の計算方法：
【数１】
【００２５】本発明のナルブフィン前薬の鎮痛作用につ
いて、図にもとづいて説明する。図１に示すように大鼠
に塩酸ナルブフィン（Nalbuphine Hcl）を０．０１〜１
００mg／kg、塩酸ブプノルフィン（Buprenorphine Hc
l）を０．０１〜１００mg／kgで筋注した鎮痛作用は、
塩酸モルヒネ（Morphine Hcl）０．０１〜１０mg／kgの
鎮痛作用に相当する。
いて、図にもとづいて説明する。図１に示すように大鼠
に塩酸ナルブフィン（Nalbuphine Hcl）を０．０１〜１
００mg／kg、塩酸ブプノルフィン（Buprenorphine Hc
l）を０．０１〜１００mg／kgで筋注した鎮痛作用は、
塩酸モルヒネ（Morphine Hcl）０．０１〜１０mg／kgの
鎮痛作用に相当する。
【００２６】図２はナルブフィンが遊離塩基（free bas
e）となることによって主成分の拡散時間が延びること
を示している。人間に０．８m mole/kg塩酸ナルブフィ
ンを筋肉注射した後２．５時間まで５０％の鎮痛作用が
残った。同様の条件で大鼠が残す鎮痛作用の期間は１．
１時間である。そうすると、人間に２０％鎮痛作用が残
る期間は４．４時間であるのに対して大鼠は２．１時
間、人間に１０％鎮痛作用が残る期間が５．０時間に対
して大鼠は２．４時間と異なることが明らかになった。
e）となることによって主成分の拡散時間が延びること
を示している。人間に０．８m mole/kg塩酸ナルブフィ
ンを筋肉注射した後２．５時間まで５０％の鎮痛作用が
残った。同様の条件で大鼠が残す鎮痛作用の期間は１．
１時間である。そうすると、人間に２０％鎮痛作用が残
る期間は４．４時間であるのに対して大鼠は２．１時
間、人間に１０％鎮痛作用が残る期間が５．０時間に対
して大鼠は２．４時間と異なることが明らかになった。
【００２７】表１、図３に示すように、塩酸ナルブフィ
ンは人間に投薬後２．５時間まで５０％鎮痛作用が残っ
た。プロピオン酸ナルブフィンなどについて、人間に投
薬後１０時間まで同様な鎮痛作用を検討した。ナルブフ
ィン前薬の中で鎮痛作用が一番長い誘導体はデカン酸ナ
ルブフィン（nalbuphine decanoate）の６．７日であ
る。また、プロピオン酸ナルブフィンは投薬後１２時間
まで１０％鎮痛作用が残るが、デカン酸ナルブフィンは
８．２日まで同様な鎮痛作用があった。
ンは人間に投薬後２．５時間まで５０％鎮痛作用が残っ
た。プロピオン酸ナルブフィンなどについて、人間に投
薬後１０時間まで同様な鎮痛作用を検討した。ナルブフ
ィン前薬の中で鎮痛作用が一番長い誘導体はデカン酸ナ
ルブフィン（nalbuphine decanoate）の６．７日であ
る。また、プロピオン酸ナルブフィンは投薬後１２時間
まで１０％鎮痛作用が残るが、デカン酸ナルブフィンは
８．２日まで同様な鎮痛作用があった。
【００２８】
【表１】
【００２９】図４は高速液体クロマトグ ラフィー（ＨＰ
ＬＣ）法に よる血漿内薬物濃度と測定結果を示す。すな
わち、ニュージーランド白ウサギ（雄 ２．４〜２．６
Kg）の３匹を一 つのグループとして、それ ぞれ耳に筋肉
内注射後５分 と１０分に血液を採りＨＰＬＣ法で試験
し、２５m mole/kg塩酸ナルブフィンを投薬した場合の
血漿内半生期は５１．９分に対して、デカン酸ナルブフ
ィンの血漿内半生期は１５６０分となり塩酸ナ ルブフィ
ンの場合の３０倍になる。
ＬＣ）法に よる血漿内薬物濃度と測定結果を示す。すな
わち、ニュージーランド白ウサギ（雄 ２．４〜２．６
Kg）の３匹を一 つのグループとして、それ ぞれ耳に筋肉
内注射後５分 と１０分に血液を採りＨＰＬＣ法で試験
し、２５m mole/kg塩酸ナルブフィンを投薬した場合の
血漿内半生期は５１．９分に対して、デカン酸ナルブフ
ィンの血漿内半生期は１５６０分となり塩酸ナ ルブフィ
ンの場合の３０倍になる。
【００３０】図５は該ウサギに筋肉注射 した場合の圧掌
実験での鎮 痛効果を示す。１０mg/kg（２５m mole/kg）
の塩酸ナルブフィン４５分間の鎮痛作用に対して、０．
２５m mole/kgのデカン酸ナルブフィンでは１８時間の
鎮痛作用があった。
実験での鎮 痛効果を示す。１０mg/kg（２５m mole/kg）
の塩酸ナルブフィン４５分間の鎮痛作用に対して、０．
２５m mole/kgのデカン酸ナルブフィンでは１８時間の
鎮痛作用があった。
【００３１】本発明の薬剤は、ナルブフィン塩酸塩また
はナルブフィン遊離塩基をセサミ油、大豆油、落花生油
などの油類に分散して得るこ とができる。それぞれのナ
ルブフィン前薬剤は、透析バッグに 入れリン酸塩緩衝液
を対照グループとして主成分の拡散についての検討し
た。その結果を図６，７および８に示す。
はナルブフィン遊離塩基をセサミ油、大豆油、落花生油
などの油類に分散して得るこ とができる。それぞれのナ
ルブフィン前薬剤は、透析バッグに 入れリン酸塩緩衝液
を対照グループとして主成分の拡散についての検討し
た。その結果を図６，７および８に示す。
【００３２】図６はセサミ油を媒体とし た薬剤は拡散速
度が最も遅 く、他の三つに大きな差はないことを示す。
図７の１７〜２８時間の間で拡散するナルブフィン遊離
塩基の量でみるとセサミ油薬剤は落花生油薬剤や、塩酸
ナルブフィンのリン酸塩緩衝液剤よりも少ないことを示
す。また、図８は、塩酸ナルブフィンのリン酸塩緩衝液
剤（ＰＢ）、塩酸ナルブフィンのセサミ油薬剤（ＳＯ）
やナルブフィン遊離塩（free base）のセサミ油剤（Ｓ
Ｏ）の結果を示す。図２０ はウサギの皮膚を用いてナル
ブフィン薬剤ゲルの経皮浸透移動を測定した結果を示
す。ゲルとしては、（ａ）２％ＣＭＣNaのゼリー中に５
％ デカン酸ナルブフィン。（ ｂ）２％ＣＭＣNaのゼリー
中に５％デカン酸ナルブフ ィン＋１０％テルピオネー ル
を用いた。ニュージーランド白ウサギ（１Kg）の腹 部の
皮膚を二片切りとり拡 散セルのドナー、レセプターに分
離して用いた。各セル のレセプター隔室はストレ プトマ
イシン硫酸塩（５０mg/l）とペニシリンＧ カリウム塩
（３０mg/l）を含む塩水５．５mlを満たして 撹拌した。
０．５ｇのゲル と拡散セルのドナー相の露 出した表皮の
表面に塗る。ついで７２時間で１時間ごとにレセプター
灌硫液を採集してＨＰＬＣ法によって分析した。
度が最も遅 く、他の三つに大きな差はないことを示す。
図７の１７〜２８時間の間で拡散するナルブフィン遊離
塩基の量でみるとセサミ油薬剤は落花生油薬剤や、塩酸
ナルブフィンのリン酸塩緩衝液剤よりも少ないことを示
す。また、図８は、塩酸ナルブフィンのリン酸塩緩衝液
剤（ＰＢ）、塩酸ナルブフィンのセサミ油薬剤（ＳＯ）
やナルブフィン遊離塩（free base）のセサミ油剤（Ｓ
Ｏ）の結果を示す。図２０ はウサギの皮膚を用いてナル
ブフィン薬剤ゲルの経皮浸透移動を測定した結果を示
す。ゲルとしては、（ａ）２％ＣＭＣNaのゼリー中に５
％ デカン酸ナルブフィン。（ ｂ）２％ＣＭＣNaのゼリー
中に５％デカン酸ナルブフ ィン＋１０％テルピオネー ル
を用いた。ニュージーランド白ウサギ（１Kg）の腹 部の
皮膚を二片切りとり拡 散セルのドナー、レセプターに分
離して用いた。各セル のレセプター隔室はストレ プトマ
イシン硫酸塩（５０mg/l）とペニシリンＧ カリウム塩
（３０mg/l）を含む塩水５．５mlを満たして 撹拌した。
０．５ｇのゲル と拡散セルのドナー相の露 出した表皮の
表面に塗る。ついで７２時間で１時間ごとにレセプター
灌硫液を採集してＨＰＬＣ法によって分析した。
【００３３】本発明のナルブフィンの誘導体は、該誘導
体自体、または薬理的に適当に許容される結合剤、賦形
剤、潤滑剤、崩壊剤などと混合して粉末、顆粒、錠剤ま
たはカプセル剤などの形態をとることができる。この結
合剤としては、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、タラカントゴム、ポリビニルピロリドンな
ど；賦形剤としては乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン
酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど；潤滑剤とし
ては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、シリカなど；崩壊剤としては、じゃがい
も澱粉酸などがあげられる。
体自体、または薬理的に適当に許容される結合剤、賦形
剤、潤滑剤、崩壊剤などと混合して粉末、顆粒、錠剤ま
たはカプセル剤などの形態をとることができる。この結
合剤としては、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、タラカントゴム、ポリビニルピロリドンな
ど；賦形剤としては乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン
酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど；潤滑剤とし
ては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、シリカなど；崩壊剤としては、じゃがい
も澱粉酸などがあげられる。
【００３４】本発明のナルブフィン薬剤は、経口的に投
与することが望ましい。しかしながら、これだけに限定
されるものではなく、非経口投与することも可能であ
る。例えば、セサミ油、大豆油、落花生油などの油類、
水などを用いて注射薬とし、皮下、筋肉内もしくは静脈
内、脊髄クモ膜腔内または硬膜外の投与も可能である。
成人を治療する場合の投与量は、一日当たり１０mg、好
ましくは０．１〜１．０mgで投薬されるが、年齢、体
重、症状などにより投与量を増減するのが好ましい。
与することが望ましい。しかしながら、これだけに限定
されるものではなく、非経口投与することも可能であ
る。例えば、セサミ油、大豆油、落花生油などの油類、
水などを用いて注射薬とし、皮下、筋肉内もしくは静脈
内、脊髄クモ膜腔内または硬膜外の投与も可能である。
成人を治療する場合の投与量は、一日当たり１０mg、好
ましくは０．１〜１．０mgで投薬されるが、年齢、体
重、症状などにより投与量を増減するのが好ましい。
【００３５】本発明のナルブフィン誘導体からなる前薬
は、投薬した場合に生物体の血清蛋白と結合して臓器中
に存在する。また、生物体の血液、脳、肝臓、心臓、肺
臓、腎臓、肌肉などにあるエステラーゼ（esterase）で
該前薬を分解し、拡散された主成分はすぐれた薬理効果
を示す。さらに前薬の薬理作用や安全性などはまったく
問題ない。
は、投薬した場合に生物体の血清蛋白と結合して臓器中
に存在する。また、生物体の血液、脳、肝臓、心臓、肺
臓、腎臓、肌肉などにあるエステラーゼ（esterase）で
該前薬を分解し、拡散された主成分はすぐれた薬理効果
を示す。さらに前薬の薬理作用や安全性などはまったく
問題ない。
【００３６】
【実施例】以下に実施例を示すように、本発明を具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００３７】実施例１ プロピオン酸ナルブフィン（na
lbuphine propionate）の調製 ３．７５ｇ（０．０１mole）のナルブフィンと７５mlの
塩化メチレンを加え、２５０mlフラスコに入れ氷冷下に
て撹拌下０．１６moleのトリエチルアミン（triethylam
ine）を含む２０ml塩化メチレン溶液を加えた。別に
０．０１１moleの無水プロピオン酸の塩化メチレン（me
thylene chloride）溶液の２０mlを撹拌下で滴下した。
その後室温下で１時間撹拌して反応させた。１０％炭酸
ナトリウム溶液２０mlで中和し洗浄後、硫 酸ナトリウム
で脱水し減圧 乾燥して、またカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、表１、表２、図９、図１０、図１１に示
すプロピオン酸ナルブフィンを得た。
lbuphine propionate）の調製 ３．７５ｇ（０．０１mole）のナルブフィンと７５mlの
塩化メチレンを加え、２５０mlフラスコに入れ氷冷下に
て撹拌下０．１６moleのトリエチルアミン（triethylam
ine）を含む２０ml塩化メチレン溶液を加えた。別に
０．０１１moleの無水プロピオン酸の塩化メチレン（me
thylene chloride）溶液の２０mlを撹拌下で滴下した。
その後室温下で１時間撹拌して反応させた。１０％炭酸
ナトリウム溶液２０mlで中和し洗浄後、硫 酸ナトリウム
で脱水し減圧 乾燥して、またカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、表１、表２、図９、図１０、図１１に示
すプロピオン酸ナルブフィンを得た。
【００３８】実施例２ ピバリン酸ナルブフィン（Nalb
uphine pivalate）の調製 ３．７５ｇのナルブフィンに７５mlの塩化メチレンを２
５０ mlフラスコに加え、氷冷下にて撹拌下０．１６mole
のトリエチルアミンを加えて得られた溶液に、０．０１
moleのピバリン酸クロライドの塩化メチレン（methylen
e chloride）溶液２０mlを添加し、以下実施例１と同様
にして表１、表２、図１２、図１３、図１４に示すピバ
リン酸ナルブフィンを得た。
uphine pivalate）の調製 ３．７５ｇのナルブフィンに７５mlの塩化メチレンを２
５０ mlフラスコに加え、氷冷下にて撹拌下０．１６mole
のトリエチルアミンを加えて得られた溶液に、０．０１
moleのピバリン酸クロライドの塩化メチレン（methylen
e chloride）溶液２０mlを添加し、以下実施例１と同様
にして表１、表２、図１２、図１３、図１４に示すピバ
リン酸ナルブフィンを得た。
【００３９】実施例３ 安息香酸ナルブフィン（Nalbup
hine benzoate）の調製無水プロピオン酸を 実施例１と同様にして０．０１１mo
leの安息香酸クロライドに代える以外は実施例１と同様
にして、表１、表２に示す安息香酸ナルブフィンを得
た。
hine benzoate）の調製無水プロピオン酸を 実施例１と同様にして０．０１１mo
leの安息香酸クロライドに代える以外は実施例１と同様
にして、表１、表２に示す安息香酸ナルブフィンを得
た。
【００４０】実施例４ エナント酸ナルブフィン（Nalb
uphine enanthate）の調製無水プロピオン酸を エナント酸クロライドに代える以外
は実施例１と同様にして、表１、表２、図１５に示すエ
ナント酸ナルブフィンを得た。
uphine enanthate）の調製無水プロピオン酸を エナント酸クロライドに代える以外
は実施例１と同様にして、表１、表２、図１５に示すエ
ナント酸ナルブフィンを得た。
【００４１】実施例５ デカン酸ナルブフィンの調製無水プロピオン酸を デカン酸クロライドに代える以外は
実施例１と 同様にして、表１、表２、図１６に示すデカ
ン酸ナルブフィンを得た。
実施例１と 同様にして、表１、表２、図１６に示すデカ
ン酸ナルブフィンを得た。
【００４２】
【表２】
【００４３】さらに、次のようなナ ルブフィン誘導体が
得られ た。 ドコサン酸ナルブフィンの 調製 無水プロピオン酸を無水ド コサン酸の０．３５ｇに代 え
る以外は実施例１と同様に行った。図１７に示すドコサ
ン酸ナルブフィンを得た。 エルカ酸ナルブフィンの調 製 無水プロピオン酸を無水エ ルカ酸の０．４８ｇに代え る
以外は実施例１と同様に行った。図１８に示すエルカ酸
ナルブフィンを得た。 アラキン酸ナルブフィンの 調製 無水プロピオン酸を無水ア ラキン酸の０．８５ｇに代 え
る以外は実施例１と同様に行った。図１９に示すアラキ
ン酸ナルブフィンを得た。
得られ た。 ドコサン酸ナルブフィンの 調製 無水プロピオン酸を無水ド コサン酸の０．３５ｇに代 え
る以外は実施例１と同様に行った。図１７に示すドコサ
ン酸ナルブフィンを得た。 エルカ酸ナルブフィンの調 製 無水プロピオン酸を無水エ ルカ酸の０．４８ｇに代え る
以外は実施例１と同様に行った。図１８に示すエルカ酸
ナルブフィンを得た。 アラキン酸ナルブフィンの 調製 無水プロピオン酸を無水ア ラキン酸の０．８５ｇに代 え
る以外は実施例１と同様に行った。図１９に示すアラキ
ン酸ナルブフィンを得た。
【００４４】実施例６ ナルブフィ ン前薬（Nalbuphine
proudrugs）油性注射剤の調製 １０．５０mgのプロピオン酸ナルブフィンを２．８mlの
セサミ油に分散してプロピオン酸ナルブフィン前薬を得
た。また、１１．９１mgエナント酸ナルブフ ィンを２．
８mlセサミ油、 大豆油、落花生油などの油 類に分散して
各種な筋肉注 射剤を得た。 実施例７ エナント酸ナルブフィン前薬の飽和油性注射
剤懸濁液の調製 ３００mgのエナント酸ナルブフィンに２．８mlセサミ油
（Supersaturaled)を加え、よく混ぜてエナント酸ナル
ブフィンの飽和油性注射剤懸濁液を得た。
proudrugs）油性注射剤の調製 １０．５０mgのプロピオン酸ナルブフィンを２．８mlの
セサミ油に分散してプロピオン酸ナルブフィン前薬を得
た。また、１１．９１mgエナント酸ナルブフ ィンを２．
８mlセサミ油、 大豆油、落花生油などの油 類に分散して
各種な筋肉注 射剤を得た。 実施例７ エナント酸ナルブフィン前薬の飽和油性注射
剤懸濁液の調製 ３００mgのエナント酸ナルブフィンに２．８mlセサミ油
（Supersaturaled)を加え、よく混ぜてエナント酸ナル
ブフィンの飽和油性注射剤懸濁液を得た。
【００４５】実施例８ プロピオン酸ナルブフィン経口
カプセル剤の調製 ４．１ｇのプロピオン酸ナルブフィンを１０mlのテトラ
ヒドロフランに加え、これに２０％塩酸のアルコール溶
液２mlを滴下した。水溶性プロピオン酸ナルブフィン一
塩酸塩の４．４ｇが得られた。これを、ゼラチン、カプ
セル（gelatincapsule）とした。
カプセル剤の調製 ４．１ｇのプロピオン酸ナルブフィンを１０mlのテトラ
ヒドロフランに加え、これに２０％塩酸のアルコール溶
液２mlを滴下した。水溶性プロピオン酸ナルブフィン一
塩酸塩の４．４ｇが得られた。これを、ゼラチン、カプ
セル（gelatincapsule）とした。
【００４６】実施例９ 経皮吸収剤の調製 ４７０ｇのエナント酸ナルブフィンを粉砕しながら、同
量のグリセリンの５ ０％と２０ng／mlメチルセルロース
（methylcellulose）の５０％とからなる水溶液に添加
し、経皮吸収剤を得た。
量のグリセリンの５ ０％と２０ng／mlメチルセルロース
（methylcellulose）の５０％とからなる水溶液に添加
し、経皮吸収剤を得た。
【００４７】
【発明の効果】長期にわたって鎮痛作用が維持できる新
規なナルブフィン誘導体が提供された。また、それを用
いた鎮痛剤、外用薬、経穿皮吸収剤、注射剤が提供され
た。
規なナルブフィン誘導体が提供された。また、それを用
いた鎮痛剤、外用薬、経穿皮吸収剤、注射剤が提供され
た。
【図面の簡単な説明】
【図１】塩酸ナルブフィンの鎮痛作用を示す図。
【図２】ナルブフィンの遊離塩基（free base）の鎮痛
作用を示す図。
作用を示す図。
【図３】ナルブフィン誘導体の鎮痛効果を示す図。
【図４】デカン酸ナルブフィンの血漿内半生期を示す
図。
図。
【図５】デカン酸ナルブフィンの鎮痛効果を示す図。
【図６】ナルブフィン前薬の拡散を示す図。
【図７】ナルブフィン前薬の拡散を示す図。
【図８】ナルブフィン前薬の拡散を示す図。
【図９】プロピオン酸ナルブフィンのＮＭＲスペクト
ル。
ル。
【図１０】プロピオン酸ナルブフィンのＭＡＳＳスペク
トル。
トル。
【図１１】プロピオン酸ナルブフィンのＵＶスペクト
ル。
ル。
【図１２】ピバリン酸ナルブフィンのＵＶスペクトル。
【図１３】ピバリン酸ナルブフィンのＮＭＲスペクト
ル。
ル。
【図１４】ピバリン酸ナルブフィンのＩＲスペクトル。
【図１５】エナント酸ナルブフィンのＮＭＲスペクト
ル。
ル。
【図１６】デカン酸ナルブフィンのＭＡＳＳスペクト
ル。
ル。
【図１７】ドコサン酸ナルブフィンのＮＭＲスペクト
ル。
ル。
【図１８】エルカ酸ナルブフィンのＮＭＲスペクトル。
【図１９】アラキン酸ナルブフィンのＮＭＲスペクト
ル。
ル。
【図２０】経皮吸収効果を示す図。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図１０】
【図９】
【図１１】
【図２０】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （たゞし、Ｒは炭素数１〜４０の直鎖状もしくは分岐状
アルキル基、芳香族基、直鎖状もしくは分岐状アルキル
基を有する芳香族基または水素を表す）で表されること
を特徴とするナルブフィン誘導体。 - 【請求項２】 式（１）において、Ｒが炭素数１〜４０
のアルキル基である請求項１記載のナルブフィン誘導
体。 - 【請求項３】 式（１）において、Ｒが炭素数１〜３５
のアルキル基である請求項１記載のナルブフィン誘導
体。 - 【請求項４】 式（１）において、Ｒが炭素数１〜２５
のアルキル基である請求項１記載のナルブフィン誘導
体。 - 【請求項５】 式（１）において、Ｒが炭素数１〜２０
のアルキル基である請求項１記載のナルブフィン誘導
体。 - 【請求項６】 式（１）において、Ｒが芳香族基である
請求項１記載のナルブフィン誘導体。 - 【請求項７】 式（１）において、Ｒがフェニル基であ
る請求項６記載のナルブフィン誘導体。 - 【請求項８】 式（２） 【化２】 で示されるナルブフィンに塩化メチレンを加え、式 ＲＣＯＸ （３） （たゞし、Ｒはアルキル基、ＸはＯＨ、ハロゲンまたは
アルコキシ基を表す）で示される化合物でエステル化反
応を行うことを特徴とする式（１） 【化３】 で示されるナルブフィン誘導体の合成法。 - 【請求項９】 式（２） 【化４】 で示されるナルブフィンに、式（４） ＡｒＳＯ2Ｃｌ （４） で示される塩化スルホニル化合物を反応させ、式（５） 【化５】 （こゝで、Ａｒは芳香族基を示す）で示される化合物を
得ることを特徴とするナルブフィン誘導体の合成法。 - 【請求項１０】 式（１） 【化６】 で示されるナルブフィン誘導体を含有することを特徴と
する鎮痛剤。 - 【請求項１１】 少なくとも一種の吸収促進活性成分お
よび式（１） 【化７】 で示されるナルブフィン誘導体を含有する外用医薬組成
物。 - 【請求項１２】 少なくとも一種の吸収促進性成分およ
び式（１） 【化８】 で示されるナルブフィン誘導体を含有する経穿皮吸収医
薬組成物。 - 【請求項１３】 少なくとも一種の吸収促進性成分およ
び式（１） 【化９】 で示されるナルブフィン誘導体を含有する注射剤医薬組
成物。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5053840A JPH06271578A (ja) | 1993-03-15 | 1993-03-15 | 鎮痛剤ナルブフィン前薬の誘導体 |
| DE1994627551 DE69427551T2 (de) | 1993-03-15 | 1994-02-21 | Nalbuphinester und diese enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe |
| EP19940102571 EP0615756B1 (en) | 1993-03-15 | 1994-02-21 | Nalbuphine esters and long-acting pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5053840A JPH06271578A (ja) | 1993-03-15 | 1993-03-15 | 鎮痛剤ナルブフィン前薬の誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06271578A true JPH06271578A (ja) | 1994-09-27 |
Family
ID=12953985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5053840A Pending JPH06271578A (ja) | 1993-03-15 | 1993-03-15 | 鎮痛剤ナルブフィン前薬の誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06271578A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004536811A (ja) * | 2001-06-05 | 2004-12-09 | コントロール・デリバリー・システムズ | 持続放出性鎮痛性化合物 |
| JP2011518805A (ja) * | 2008-04-24 | 2011-06-30 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ナルメフェンプロドラッグ |
| JP2011518804A (ja) * | 2008-04-24 | 2011-06-30 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ナルメフェンジ−エステルプロドラッグ |
| JP2022538724A (ja) * | 2019-05-07 | 2022-09-06 | ニーサム・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド | オピオイド受容体アンタゴニストプロドラッグ |
-
1993
- 1993-03-15 JP JP5053840A patent/JPH06271578A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004536811A (ja) * | 2001-06-05 | 2004-12-09 | コントロール・デリバリー・システムズ | 持続放出性鎮痛性化合物 |
| JP4814486B2 (ja) * | 2001-06-05 | 2011-11-16 | シヴィダ・インコーポレイテッド | 持続放出性鎮痛性化合物 |
| JP2011518805A (ja) * | 2008-04-24 | 2011-06-30 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ナルメフェンプロドラッグ |
| JP2011518804A (ja) * | 2008-04-24 | 2011-06-30 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ナルメフェンジ−エステルプロドラッグ |
| JP2022538724A (ja) * | 2019-05-07 | 2022-09-06 | ニーサム・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド | オピオイド受容体アンタゴニストプロドラッグ |
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