JP4814486B2 - 持続放出性鎮痛性化合物 - Google Patents
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Description
R9及びR10は、各々、各々の存在に関係なく、水素、低級アルキル、フルオロ、クロロ、又はトリフルオロメチルであり;
R11は水素、低級アルキル又はベンジルであり;
R12は水素又は低級アルキルであり;
R13は水素、低級アルキル又はR12が水素である時に、ベンジルであり;
R14は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ、クロロ、又はブロモであり;
R15は水素又はR8が水素又はクロロでありかつR9が水素又はトリフルオロメチルである時に、トリフルオロメチルである。
A1−L−A2
式中、Lは、A1及びA2を少なくとも1つの生理学的に不安定な共有結合を通して共有結合する結合基であり;
A1は第一鎮痛性化合物の残基であり;及び
A2は、A1と同じでも又は異なってもよい第二鎮痛性化合物の残基である。
L1は直接結合又はリンカーであり;
各々の
R1はH、CH3又はOHであり;
R2はH、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルケニル、C1−C6−アルカノイル、C3−C6−シクロアルケニル−C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C6−アルカノイル、又はC3−C6−シクロアルケニル−C1−C6−アルカノイルであり;
R3はH、オキソ(=O)、ヒドロキシル(−OH)、又はC1−C 12 −アルカノイル、又は―L2―A3であり;
ここで、L2は直接結合又はリンカーであり、A3は、A1及びA2と同じでも又は異なってもよい鎮痛性化合物の残基であり;
R4−R7はH、メチル、エチル、F、Cl、Br、又はIであり;
並びにG1及びG2は各々Hであり或は一緒になってジヒドロフラノ環の酸素を表わす。
本発明は、痛みの処置及び/又は予防のための化合物、これらの化合物を含む製薬組成物、該化合物をポリマーマトリックスと組み合わせて含む製品、並びに鎮痛処置を必要としている個体に該化合物を投与することから成る痛み処置方法を提供する。
A1−L−A2 (I)
ここで、A1及びA2はそれぞれ、上で定義した第一鎮痛性成分及び第二鎮痛性成分の残基であり、L基は直接結合又は上で定義したようなリンカーである。Lが直接結合である場合、上記の式(I)はより簡潔に式(II)のように表わすことができる。
A1−A2 (II)
ここで、A1及びA2は上で定義した通りである。
A1−L−A2+2H2O=A1+A2+L (1)
A1−A2=A1+A2 (2)
L1は直接結合又はリンカーであり、
次式:
R1はH、CH3又はOHであり、
R2はH、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルカノイル、C3〜C6−シクロアルケニル−C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルカノイル又はC3〜C6−シクロアルケニル−C1〜C6−アルカノイルであり、
R3はH、オキソ(=O)、ヒドロキシル(−OH)、C1〜C12−アルカノイル又は−L2−A3であり、
ここで、L2は直接結合又はリンカーであり、
A3は鎮痛性化合物の残基であり、これはA1及びA2と同一であっても異なっていてもよく、
R4〜R7はH、メチル、エチル、F、Cl、Br又はIであり、
G1及びG2はそれぞれHであるか又は一緒になってジヒドロフラノ環若しくはその塩の酸素を形成するかである。)
次式:
R2はメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル又は3−プロペニルである。)
本発明の化合物(1)(モルヒネと1当量のナプロキセン)(反応式1)
アルゴン雰囲気下でアセトニトリル(3ミリリットル)中にモルヒネ(50mg、0.175ミリモル)を含有させて撹拌した懸濁液に、ナプロキセン(44mg、0.192ミリモル)を添加し、次いでEDCI(37mg、0.192ミリモル)を添加し、触媒量のDMAPを添加した。得られる濁った混合物を室温において一晩撹拌し、真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、次いで水、重炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後の粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、本発明の化合物(1)45mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)、1.65(d、3H)、2.40(s、3H)、3.88(s、3H)、4.10(m、2H)、4.85(d、1H)、5.26(m、1H)、5.74(m、1H)、6.55(d、1H)、6.67(d、1H)、7.12(m、2H)、7.48(dd、1H)、7.74(m、3H)。
本発明のジエステル化合物(2)(モルヒネとナプロキセン)(反応式1)
アルゴン雰囲気下でアセトニトリル(5ミリリットル)中にモルヒネ(89mg)を含有させて撹拌した懸濁液に、ナプロキセン(180mg、2.5当量)を添加し、次いでEDCI(150mg、2.5当量)を添加し、触媒量のDMAPを添加した。反応を達成させ、生成物を例1に記載したようにして単離して、本発明のジエステル化合物(2)(173mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)、1.58(d、3H)、1.60(d、3H)、2.41(s、3H)、3.86(s、3H)、3.88(s、3H)、5.12(m、2H)、5.36(m、1H)、5.54(m、1H)、6.51(d、1H)、6.60(d、1H)、7.07(m、4H)、7.44(m、2H)、7.66(m、6H)。
本発明の化合物(4)(モルヒネのジエステルとコハク酸)(反応式2)
モルヒネ(50mg、0.175ミリモル)を室温において無水ピリジン1.5ミリリットル中に溶解させ、この溶液にDMAP(3mg)を添加した。この反応混合物を室温において一晩放置し、蒸発乾固させた。モノエステル(3)を含有する粗製残渣をトルエンと共に蒸発させてピリジンの痕跡を除去し、次いで無水アセトニトリル3.5ミリリットル中に溶解させた。モルヒネ(50mg)を添加し、次いでEDCI(34mg、0.175ミリモル)及びDMAP(2mg)を添加した。この反応混合物を室温において一晩撹拌し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水、重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して本発明の化合物(4)25mgを無色のフォームとして得た。
1H−NMR(CDCl3)、2.44(s、6H)、3.00(s、4H)、3.35(m、2H)、4.16(m、2H)、4.90(d、2H)、5.26(m、2H)、5.73(m、2H)、6,58(d、2H)、6,76(d、2H)。
本発明の化合物(5)(モルヒネとフルオシノロンアセトニド)(反応式3)
アルゴン雰囲気下で無水ピリジン(1.5ミリリットル)中にモルヒネ(40mg、0.14ミリモル)を含有させた溶液に、フルオシノロンアセトニドクロルギ酸塩(86mg、0.17ミリモル)を室温において添加した。得られた溶液を一晩撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、上記のように仕上げをした。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって、本発明の化合物(5)43mgが得られた。
1H−NMR(CDCl3)、0.94(s、3H)、1.22(s、3H)、1.44(s、3H)、1.51(s、3H)、2.45(s、3H)、3.06(d、1H)、3.37(m、1H)、3.94(m、1H)、4.21(m、1H)、4.41(m、2H)、4,78(d、1H)、4,97(m、2H)、5.05(d、1H)、5.26(m、2H)、5.60(d、1H)、6.36(dd、1H)、6.42(s、1H)、6.64(d、1H)、6.90(d、1H)、7.19(d、1H)。
本発明の化合物(6)(フルオシノロンアセトニドとジグリコール酸部分を介して結合したモルヒネ)(反応式3)
例1に概説した手順に従い、モルヒネ(59mg、0.207ミリモル)、フルオシノロンアセトニドヘミジグリコレート(83mg、0.207ミリモル)、EDCI(40mg、0.207ミリモル)及びアセトニトリル(3ミリリットル)中のDMAPから本発明の化合物(6)を調製した。クロマトグラフィーによる精製によって、純粋な生成物55mgが得られた。
1H−NMR(CDCl3)、0.94(s、3H)、1.21(s、3H)、1.42(s、3H)、1.52(s、3H)、2.44(s、3H)、3.40(m、2H)、4.18(m、1H)、4.44(m、4H)、5.31(m、1H)、5.69(m、1H)、6.37(dd、1H)、6.43(s、1H)、6.63(d、1H)、6.78(d、1H)、7.15(dd、1H)。
本発明の化合物(7)(モルヒネとエタクリン酸)(反応式4)
例1の手順に従い、モルヒネ(80mg、0.280ミリモル)、エタクリン酸(93mg、0.308ミリモル)、EDCI(59mg、0.308ミリモル)、アセトニトリル(4ミリリットル)中の触媒量のDMAPから本発明の化合物(7)を調製した。カラムクロマトグラフィーの後に、生成物71mgが得られた。
1H−NMR(CDCl3)、1.5(t、3H)、2.44(s、3H)、2.45(q、2H)、3.36(m、1H)、4.16(broad s、1H)、4.92(d、1H)、5.01(s、2H)、5.27(m、1H)、5.64(s、1H)、5.71(m、1H)、6.62(d、1H)、6.75(d、1H)、6.89(d、1H)、7.16(dd、1H)。
本発明の化合物(8)(モルヒネとアスピリン)(反応式4)
例1の手順に従い、モルヒネ(80mg、0.280ミリモル)、アセチルサリチル酸(8ミリリットル)から本発明の化合物(8)を調製した。無色フォームとしてエステル(8)が得られた(44mg)。
1H−NMR(CDCl3)、2.34(s、3H)、2.44(s、3H)、3.08(d、1H)、3.39(m、1H)、4.18(m、1H)、4.95(d、1H)、5.30(m、1H)、5.79(m、1H)、6.64(d、1H)、6.83(d、1H)、7.16(dd、1H)、7.37(m、1H)、7.63(m、1H)、8.24(dd、1H)。
本発明の化合物(9)(フルルビプロフェンとモルヒネ)(反応式4)
例1の手順に従い、モルヒネ(80mg、0.280) フルルビプロフェン(75mg、0.308ミリモル)、EDCI(59mg、0.308ミリモル)及びアセトニトリル(4ミリリットル)中の触媒量のDMAPから、本発明の化合物(9)を調製した。0〜5℃において一晩で反応を達成させて、クロマトグラフィーによる精製の後に、エステル(10)55mgが得られた。
1H−NMR(CDCl3)、2.43(s、3H)、2.68(m、1H)、3.04(d、1H)、3.37(m、1H)、4.05(d、2H)、4.12(m、1H)、4.87(dd、1H)、5.24(m、1H)、5.70(m、1H)、6.57(d、2H)、6.71(s、1H)、6.74(d、1H)、6.97(m、2H)、7.15、1H)、7.32(d、2H)。
本発明の化合物(11)(モルヒネとインドメタシン)(反応式5)
例1の手順に従い、モルヒネ(80mg、0.280ミリモル)、インドメタシン(110mg、0.308ミリモル),EDCI(59mg、0.308ミリモル)及びアセトニトリル(4ミリリットル)中の触媒量のDMAPから本発明の化合物(11)を調製した。粗生成物のカラムクロマトグラフィーによって、純粋な本発明の化合物169mgが得られた。
1H−NMR(CDCl3)、2.42(s、3H)、2.43(s、3H)、2.60(m、1H)、2.64(m、1H)、3.02(d、1H)、3.35(m、1H)、3.85(s、3H)、3.90(s、2H)、4.14(d、1H)、7.03(d、1H)、7.47(d、2H)、7.67(d、2H)。
本発明の化合物(12)及び(13)(ナプロキセンとモルヒネ}(反応式6)
例1の手順に従い、オキサ酸結合を介してナプロキセンがモルヒネに結合した本発明の化合物(12)及び(13)を、EDCI及びDMAPの存在下で対応するナプロキセンのエステルプロドラッグを用いて、調製した。本発明の化合物(12)は無色のフォームとして収率45%で単離され、本発明の化合物(13)は収率60%で得られた。
(12)1H−NMR(CDCl3)、1.58(d、3H、2.44(s、3H)、3.59(t、2H)、3.64(t、3H)、3.89(2,3H)、4.25(2,2H)、4.94(d、1H)、5.26(d、1H)、5.72(d、1H)、6.59(d、1H)、6.80(d、1H)、7.10(m、2H)、7.42(dd、1H)、7.69(m、3H).
(13)1H−NMR(CDCl3)、1.56(d、3H)、2.43(s、3H)、3.87(s、3H)、4.30(s、2H)、4.89(d、1H)、5.27(m、1H)、5.71(d、1H)、6.58(d、1H)、6.74(d、1H)、7.11(m、2H)、7.40(m、1H)、7.68(m、3H)。
本発明の化合物(14)(サリチル酸を介して結合したモルヒネとナプロキセン)(反応式6)
例1に概説した手順に従い、モルヒネ(58mg、0.202ミリモル)、サリチル酸のナプロキセンエステル(78mg、0.222ミリモル)、EDCI(0.222ミリモル)及びアセトニトリル(2ミリリットル)中のDMAP から、エステル(14)を調製した。典型的な仕上げ及び続いての分取薄層クロマトグラフィーによって、本発明の化合物(14)38mgが得られた。
1H−NMR(CDCl3)、1.67(d、3H)、2.45(s、3H)、3.91(s、3H),(s、3H)、4.16(m、2H)、4.93(d、1H)、5.30(m、1H)、5.78(m、1H)、6.58(d、1H)、6.75(d、1H)、6.93(m、1H)、7.10(m、2H)、7.32(m、1H)、7.52(m、2H)、7.70(m、3H)、8.18(dd、1H)。
本発明の化合物(16)(ホルムアルデヒド結合によって結合したモルヒネとナプロキセン)(反応式7)
アルゴン雰囲気下でモルヒネ(100mg、0.35ミリモル)を無水アセトニトリル中に室温において懸濁させた。次いでトリエチルアミン(54リットル)を添加し、この混合物を氷浴中で冷却した。次いでクロルギ酸クロルメチル(50mg、0.385ミリモル)をアルゴン雰囲気下で注射器によってゆっくり添加した。この反応混合物を0〜5℃において1時間撹拌し、次いで室温において一晩撹拌した。生成物を過剰量の冷水中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗製のモルヒネのクロルメチルカーボネート(15)を得た。このエステル(15)を次いでHMPA(1.5ミリリットル)中に溶解させ、アルゴン雰囲気下でナプロキセンのナトリウム塩(57mg、0.224ミリモル)を添加した。濁った混合物を次いで室温において一晩撹拌した。氷水を添加することによって粗生成物を沈殿させ、これを濾過によって分離し、真空デシケーター中で乾燥させた。分取薄層クロマトグラフィーによる精製によって、本発明の化合物(16)19mgが得られた。
1H−NMR(CDCl3)、1.62(d、3H)、2.44(s、3H)、3.04(d、1H)、3.36(m、1H)、3.91(s、3H)、4.16(m、1H)、4.80(d、1H)、4.92(d、1H)、5.26(m、1H)、5.72(m、1H)、5.83(q、2H)、6.60(m、2H)、7.11(m、2H)、7.40(m、1H)、7.69(m、3H)。
モルヒネとジクロフェナクとの共薬剤(10)(反応式5)
例1の手順に従い、モルヒネ(80mg、0.280ミリモル)、ジクロフェナク(91mg、0.308ミリモル)、EDCI(59mg、0.308ミリモル)及びアセトニトリル(4ミリリットル)中の触媒量のDMAPから、共薬剤(10)を調製した。0〜5℃において一晩で反応を達成させて、クロマトグラフィーによる精製の後に、エステル(10)55mgが得られた。
1H−NMR(CDCl3)、2.43(s、3H)、2.68(m、1H)、3.04(d、1H)、3.37(m、1H)、4.05(d、2H)、4.12(m、1H)、4.87(dd、1H)、5.24(m、1H)、5.70(m、1H)、6.57(d、2H)、6.71(s、1H)、6.74(d、1H)、6.97(m、2H)、7.15(、1H)、7.32(d、2H)。
本発明の化合物(9)(フルルビプロフェンとモルヒネ)の安定性
アセトニトリル中で本発明の化合物(9)の原液(1mg/ml)を調製した。この原液を0.1Mリン酸塩緩衝液(pH7.4)又はヒト血漿中で10倍希釈し、この作業用溶液を37℃の水浴中に入れた。血漿については1時間ごとに、緩衝液については数時間ごとにサンプルを取り出した。適当なサンプルの調製後に、本発明の化合物及び関連薬剤を、日立ソフトウエア、ポンプ、自動サンプル及びUV検出器を含むHPLCシステムで分析した。本発明の化合物(9)については、Supelcosil LC-ABZカラム(5cm×4.6mm)を用い、移動相は0.01Mリン酸塩緩衝液(pH7.4)の63%及び37%の混合物であり、流量は1.5ミリリットル/分とし、検出器は246nmに設定した。
Claims (16)
- 下記式の化合物:
A1−L−A2
式中、Lは、存在しないか又は−CO−CH 2 −CH 2 −CO−、−CO−、−CO−CH 2 −O−CH 2 −CO−、−CO−CH 2 −O−CH 2 −CH 2 −O−、−CO−CH 2 −O−CH 2 −CH 2 −O−CH 2 −CH 2 −O−、−CO−C 6 H 4 −O−及び−CO−O−CH 2 −O−から選択されるリンカーを表わすかであり;
A1はヒドロモルホン、レボルファノール、モルヒネ、オキシモルホン、ブトルファノール及びナルブフィンから選択される化合物の水酸基から水素原子を除いた残基であり;
A2は、ナプロキセン、アスピリン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、ケトララク、オキサプロジン、トルメチン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸及びスリンダクから選択される化合物のカルボキシル基から水酸基を除いた残基である。 - A1がモルヒネ残基である請求項1記載の化合物。
- 生理学的pHに暴露された時に、分解して前記A1残基に対応する第一鎮痛性化合物、及び前記A2残基に対応する第二鎮痛性化合物を形成する請求項1記載の化合物。
- 下記式の化合物又はその塩:
L1は存在しないか又は−CO−CH 2 −CH 2 −CO−、−CO−、−CO−CH 2 −O−CH 2 −CO−、−CO−CH 2 −O−CH 2 −CH 2 −O−、−CO−CH 2 −O−CH 2 −CH 2 −O−CH 2 −CH 2 −O−、−CO−C 6 H 4 −O−及び−CO−O−CH 2 −O−から選択されるリンカーを表わすかであり;
各々の
R1はH、CH3又はOHであり;
R2はH、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルケニル、C1−C6−アルカノイル、C3−C6−シクロアルケニル−C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C6−アルカノイル、又はC3−C6−シクロアルケニル−C1−C6−アルカノイルであり;
R3はH、オキソ(=O)、ヒドロキシル(−OH)、又はC1−C12−アルカノイルであり;
R4−R7はH、メチル、エチル、F、Cl、Br、又はIであり;
G1及びG2は各々Hであり或は一緒になってジヒドロフラノ環の酸素を表わす。 - A2がナプロキセン残基である請求項6記載の化合物。
- A2がジクロフェナク残基である請求項6記載の化合物。
- 苦痛緩和又は苦痛予防を必要としている個体における苦痛を予防又は緩和するための医薬の製造における、請求項1に記載の製薬化合物の使用。
- 個体がヒト又は非ヒト動物である請求項9記載の使用。
- 個体がヒトである請求項9記載の使用。
- 前記医薬が苦痛位置の近辺に外科移植されるものである、請求項9記載の使用。
- 前記医薬が苦痛位置の近辺に注入されるものである、請求項9記載の使用。
- 苦痛位置が腫瘍、外科切開、切除、裂傷、骨折、挫傷、或は関節炎性又はリウマチ性結合である、請求項12又は13記載の使用。
- 組成物が更に生理学的に許容されるポリマーを含む、請求項9記載の使用。
- 前記ポリマーがヒアルロン酸である、請求項15記載の使用。
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