KR20150108706A

KR20150108706A - 오피오이드 진통제 및 p7c3를 포함하는 진통제 조성물

Info

Publication number: KR20150108706A
Application number: KR1020140031869A
Authority: KR
Inventors: 윤명하; 류상완
Original assignee: 전남대학교병원
Priority date: 2014-03-18
Filing date: 2014-03-18
Publication date: 2015-09-30
Also published as: US20150265595A1; US9545400B2; KR101616998B1

Abstract

본 발명은 오피오이드 진통제와 치료학적으로 유효한 양의 P7C3를 포함하는 진통제 조성물에 관한 것으로, 본 진통제 조성물은 급성 및 촉진성 통증을 매우 효과적으로 치료할 수 있으며, 개별 약물 투여에 의한 효과에 비해 현저하게 높은 상승효과를 가진다.

Description

오피오이드 진통제 및 P7C3를 포함하는 진통제 조성물{COMPOSITION COMPRISING OPIOID ANALGESICS AND P7C3}

본 발명은 조직 손상에서 유래하는 급성 통증 및 촉진성 통증에 대해 효과적인 오피오이드 진통제 및 P7C3를 포함하는 진통제 조성물에 관한 것이다.

수술 등으로 인한 조직 손상은 통증을 유발한다. 만성 통증을 유발하는 조직 손상은 의학적 치료 효과가 잘 충족되지 않는 영역이며, 아직까지 만성 통증의 정확한 메커니즘도 밝혀져 있지 않다.

다양한 신경전달물질이 중추 신경계에서의 통증 조절(nociceptive modulation)에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 신경전달물질에 대한 연구가 집중적으로 이루어지고 있다. 그러나 아직까지 마법의 탄환(magic bullets)이라 할 특효약은 밝혀지지 않았다.

최근에 발견된 아미노프로필 카바졸(P7C3)은 조직 계통 투여(Systemic administration)시 명확한 작용 메커니즘은 알 수 없으나, 신경병성 질환의 동물 모델에서 신경보호 효과가 있는 것으로 나타났다. 그러나 아직까지 P7C3의 통증에 대한 진통 효과는 알려져 있지 않다.

오피오이드는 주로 중추 신경계에 분포하는 수용체에 작용하는 진통제로서,

대표적인 약물로 모르핀이 있다. 모르핀은 δ와 κ 오피오이드 수용체에 친화성을 보일 뿐만 아니라 중추신경계, 뇌, 척수와 관련된 μ 오피오이드 수용체에서도 활성이 있어 진통, 졸음, 기분 전환 및 정신 혼탁 등과 같은 효과를 보이며, 중등급에서 고강도의 통증에 사용되는 강오피오이드에 속한다. 모르핀 관련 오피오이드는 강력한 진통 효과가 있으나 많은 부작용, 예컨대 호흡 억제, 구역질, 구토, 현기증, 정신 혼탁, 불쾌감, 소양증 및 변비를 일으키며 담도압, 요로 정체 및 저혈압 증세를 악화시키는 문제점들이 보고되어 있다. 오피오이드 약제에 대한 내성, 약품 의존성의 위험 및 약제 남용 등은 또 다른 형태의 바람직하지 않은 효과이다. 따라서 오피오이드의 총 사용량은 줄이고 진통 작용에서는 상승효과를 얻기 위한 방법에 대한 연구가 계속되고 있다.

본 발명은 급성 통증 및 촉진성 통증을 포함하는 극심한 통증에 우수한 진통 효과를 나타내는 P7C3를 함유하는 진통제 조성물을 제공하고자 한다.

또한 본 발명은 오피오이드 진통제로 통증이 있는 환자를 장기간 효과적으로 치료하면서도 동시에 오피오이드를 장기간 복용시 환자들이 겪게 되는 부작용, 의존성, 내성을 감소시킬 수 있는 오피오이드 함유 진통제 조성물을 제공하고자 한다.

또한 본 발명은 P7C3의 진통 효과를 증대시키므로써 환자의 통증을 효과적으로 치료할 수 있는 진통제 조성물을 제공하고자 한다.

상술한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 오피오이드 진통제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염과; 치료학적으로 유효한 양의 P7C3 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 조직 손상에서 유래하는 급성 통증 및 촉진성 통증을 치료 또는 경감시키기 위한 진통제 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 오피오이드 진통제는 모르핀인 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 오피오이드 진통제와 P7C3는 8.8:31.8 또는 3.9:31의 중량비로 포함되는 진통제 조성물인 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 일 구현예에 따르면, 진통제 조성물은 척수강 내로 투여되는 제제인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 P7C3 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 조직 손상에서 유래하는 급성 통증 및 촉진성 통증을 치료 또는 경감시키기 위한 진통제 조성물을 제공한다.

본 발명의 진통제 조성물은 급성 및 촉진성 통증을 매우 효과적으로 치료할 수 있으며, 개별 약물 투여에 의한 효과에 비해 현저하게 높은 상승효과를 가져올 수 있다. 따라서 오피오이드 진통제의 사용량을 줄일 수 있어, 그에 따른 부작용도 함께 경감시킬 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 포르말린 통증 실험에서 시간에 대한 플린칭 회수를 나타낸 것으로, A는 P7C3 투여시 플린칭 회수를, B는 모르핀 투여시 플린칭 회수를 나타낸 것이다. 모든 측정값은 6-7마리 쥐의 평균±표준오차로 표시하였다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 포르말린 통증 실험에서 플린칭에 대한 척수강 내 P7C3 및 모르핀의 용량-반응 곡선을 대조군의 퍼센트로서 나타낸 것이다. A는 제1상(phase 1) 반응 결과이고, B는 제2상(phase 2) 반응 결과이다. 모든 측정값은 6-7마리 쥐의 평균±표준오차로 표시하였다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 포르말린 통증 실험에서 제1상 반응(A) 및 제2상 반응(B) 동안 척수강 내 P7C3와 모르핀 사이의 상호작용에 대한 아이소볼로그램(isobologram)이다. 수평선 및 수직선은 신뢰구간을 나타낸다.

이하 본 발명을 실시예 및 도면과 함께 상세히 설명한다.

조직 손상에서 유래하는 통증은 급성 통증(제1상 통증 반응)과 촉진성 통증(제2상 통증 반응)으로 구분할 수 있으며, 서로 다른 기전에 의한 것으로 판단되고 있다. 촉진성 통증 상태는 국소적 조직 손상 후에 2차적으로 발생한 통증 상태로, 매우 낮은 정도의 지속적인 구심성 자극에도 통증 반응이 증강되어 나타나는 상태를 의미한다.

본 발명은 이러한 서로 다른 기전에 따른 급성 및 촉진성 통증을 매우 효과적으로 치료하기 위한 진통제 조성물에 관한 것으로, P7C3와 오피오이드 진통제, 특히 모르핀과 함께 투여함으로써 놀랄만한 상승 효과를 보여주는 진통제 조성물에 관한 것이다.

P7C3, 1-(3,6-디브로모-9H-카바졸-9-일)-3-(페닐아미노)프로판-2-올(1-(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-yl)-3-(phenylamino)propan-2-ol)은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물로서, 뇌에서 신경보호 작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 파킨슨병, 루게릭병, ADAH, 우울증 등을 치료하기 위한 약물로서 많이 연구되고 있으나, 통증에 대한 진통 효과에 대해서는 아직까지 알려져 있지 않다.

오피오이드 진통제로는 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디아모르폰, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰의 혼합물이나 그들의 염으로부터 선택되는 진통제가 사용될 수 있다. 바람직하게는 모르핀 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염이 사용될 수 있다.

모르핀, (5α,6α)-7,8-디데하이드로-4,5-에폭시-17-메틸모르피안-3,6-디올((5α,6α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol)은 하기 화학식 2의 구조를 가지는 화합물로서, 대표적인 오피오이드 진통제이다.

본 발명은 P7C3 및 약학적으로 허용 가능한 그들의 염과 오피오이드 진통제나 약학적으로 허용 가능한 그들의 염의 조합을 척수강 내 투여를 위한 진통제 조성물로서 제공한다.

본 발명에 따른 진통제 조성물은 오피오이드 진통제와 P7C3를 8.8:31.8 또는 3.9:31의 중량비로 포함하는 것이 바람직하다. 급성 통증 상태에서는 오피오이드 진통제와 P7C3를 8.8:31.8의 중량비로 포함하는 조성물을, 촉진성 통증 상태에서는 오피오이드 진통제와 P7C3를 3.9:31의 중량비로 포함하는 조성물을 투여하는 것이 최적화된 진통 효과를 위해 바람직하다. 오피오이드 진통제와 P7C3를 포함하는 진통제 조성물은 한 번에 투여되거나 일일 수 차례, 바람직하게는 2~4회에 걸쳐 나누어서 투여될 수도 있다.

P7C3와 오피오이드 진통제의 적정 비율은 이 분야에 잘 알려진 오피오이드의 진통 활성을 결정하는 표준 검정 방법에 의해 결정될 수 있다. 예컨대, 페닐-파라-벤조퀴논 테스트가 진통 효능을 측정하는데 사용될 수 있다. 쥐에 대한 페닐-파라-벤조퀴논 유도 라이팅(writhing) 테스트와 그것의 변형된 테스트 방법(H. Blumberg et al., 1965, Proc. Soc. Exp. Med. 118:763-766; 인용 문헌으로 본 문서에 첨부되어 있음)은 인간에 대한 진통제 활성과 관련성이 높은 다른 종류의 진통제의 활성을 비교, 검출하는데 사용될 수 있는 표준적인 방법이다. 아이소볼로그램에서 제시된 쥐에 대한 자료는 다른 종에게도 적용될 수 있다. 방법은 쥐 아이소볼로그램으로부터 최적적합 회귀 분석곡선에서 각 투여량 비율에 대한 % ED₅₀ 투여량을 읽는 방법, 유효 종별 투여량에 의한 각 요소를 곱하는 방법, P7C3와 오피오이드 진통제 투여량 비율을 생성하는 방법으로 구성되어 있다. 진통 효과에 대한 이러한 기초적인 상관 관계로부터 인간에 유효한 범위를 측정할 수 있다(E.W. Pelikan, 1959, The Pharmacologist 1:73).

본 발명에 따른 진통제 조성물은 상호상승적 효과를 제공한다. 또한, P7C3와 오피오이드 진통제의 조합에 의한 상호상승작용 및/또는 부가작용 때문에 오피오이드 진통제의 사용량을 감소시키는 것이 가능하다. 오피오이드 진통제의 사용량을 감소시킴으로써 부작용의 종류와 정도를 감소시킬 수 있다.

본 발명에 따른 진통제 조성물은 척수강 내(intrathecal) 투여를 위해, 이 기술분야에서 일반적으로 사용되는 부형제를 더 포함할 수 있다.

이하에서 본 발명을 실시예를 들어 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예

실험 대상:

실험 프로토콜에 기재된 절차에 따라 모든 허가를 전남대학교 실험동물 윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee of Chonnam National University)로부터 받은 후 실험을 수행하였다. 실험 대상은 수컷 스프래그-다우리(Sprague-Dawley) 쥐(250-300g)로 하였으며, 명/암 주기를 교대로 하여 12시간 동안 22℃로 유지되는 조절이 잘 된 동물 사육 시설에서 1그룹당 4마리로 하여 사육하고 음식과 물을 자유롭게 섭취하게 하였다. 쥐를 척수강 내 카테터 거치를 위해 세보플루란 마취하여 정위 방법(stereotaxic) 기구에 두었다. 폴리에틸렌 카테터 하부 끝 부위를 시스터널막 절개부위를 통해서 요부 확장부 내에 위치하도록 척수 내로 삽입하였다. 그리고 카테터 상부 끝 부위는 두개골에 고정시켰다. 카테터 이식 후, 쥐를 케이지에 다시 넣었다. 척수강 내 카테터 이식 후에 운동 장애를 보이는 쥐를 실험에서 제외하고 세보플루란 과다 투여로 사망시켰다. 정상 반응을 보인 쥐를 사육시설에 다시 케이지에 넣고 5일간의 회복 시간을 주었다.

통증 실험 및 실험 프로토콜:

포르말린 실험을 통증 유발 실험 툴로 사용했다. 5% 포르말린 용액 50L를 쥐의 뒷발바닥의 피하조직 내로 피하주사로 주입하였다. 포르말린이 주입되면 발을 바닥에서 들었다 놨다 하는 특이적인 행동(flinching, 플린칭)을 포함하는 기이한 행동, 또는 주입된 후 발을 빠르고 짧게 후퇴(withdrawal)하는 행동과 같은 통증 반응으로 간주되는 행동을 유발한다. 플린칭의 회수는 주사 후 1분과 5분에서 1분간 세고, 10분 후에서 60분까지는 5분 간격으로 세었다. 플린칭 반응으로 대표되는 통증 반응은 이상성(biphasic)으로 나타났다. 따라서 포르말린 주입 후 0-9분까지는 제1상으로, 10-60분까지는 제2상으로 정의하였다. 행동 연구 후, 쥐는 세보플루란 과다투여 후 사망시켰다.

포르말린 주입에 대한 실험 약물의 효과를 척수강 내 카테터 이식 후 5일간 테스트하였다. 제한된 실린더(10×10×30cm)에서 15-20분 적응시킨 후, 쥐에게 실험 약물 중 하나를 투여하고 단 한 번 테스트했다. 대조군은 동일한 부피의 부형제(식염수, 0.1N NaOH 또는 DMSO)를 투여하였다. 통증 행동 연구에 사용된 쥐의 전체 수는 139마리였으며, 그룹당 6-8마리였다. 연구자들은 각 쥐에 사용된 실험 약물의 투여량과 타입을 몰랐다.

실험예 : P7C3 의 척수강 내 투여 반응 평가

P7C3에 의해 유도되는 원치 않는 행동을 감지하기 위해, 최대 투여량 (100 μg)을 개별 그룹의 쥐 5마리에게 척수강 내로 투여하였다. 운동 기능은 플레싱-보행(placing-stepping) 반사와 정위 반사(righting reflexes)로 평가했다. 전자는 테이블 모서리를 가로질러 각각의 뒷발의 등 부분을 끌어당겨서 유발시켰다; 정상 쥐는 걷기 위해 지점 내로 발을 앞으로 두려고 노력한다. 후자는 테이블 위에 쥐의 등과 수평하게 쥐를 두고 조사했다. 정상 쥐는 곧바로 윗방향 위치로 몸을 틀어 정렬한다. 중추신경계는 이개(pinna) 및 각막(corneal) 반사를 통해 평가했다. 카테터를 사용하여 귀의 관 및 각막을 터치하여 자극을 주었다. 정상 쥐는 각각 자극 후 그들의 머리를 흔들거나 눈을 감는다.

정상 행동의 정도는 존재 또는 부재로 판단했으며, P7C3의 척수강 내 투여 후 각 반사는 모두 정상(존재)이었다.

실시예 1: P7C3 및 모르핀의 효과 실험

척수강 내로 식염수, P7C3(Tocris Cookson Ltd., Bristol, UK) 10, 30 및 100μg 및 황산모르핀(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 1, 3, 10 및 30μg을 포르말린 주입 10분전에 투여하고 위에서 언급한 통증 실험에 따라 진통 효과(플린칭 회수 분석)를 조사하였다. 약물은 수동의 기어 작동 시린지 펌프를 사용하여 척수강 내로 투여되었다. 모든 약물은 10μl로 하여 투여하고 카테터를 씻어내기 위해 추가의 10μl의 표준식염수가 투여되었다.

P7C3 및 모르핀에 대해 대조군 포르말린 반응의 50%를 감소시키는 용량(ED₅₀)을 제1상과 제2상에서 각각 결정하였다. 제1상에서 P7C3과 모르핀의 ED₅₀은 31.8μg 및 8.8μg 이었고 제2상에서 P7C3과 모르핀의 ED₅₀은 31μg 및 3.9μg 이었다.

실시예 2: 진통제 조성물의 약물 상호작용 평가

P7C3와 모르핀의 약물 상호작용을 분석하기 위해, 아이소볼로그래픽(isobolographic) 분석을 하였다.

P7C3 및 모르핀을 동시에 실시예 1에서 결정된 각 약물의 ED₅₀ 및 ED₅₀의 1/2, 1/4 및 1/8 분할 용량으로 척수강 내로 투여하였다. 투여량을 하기 표 1에 정리하였다. 그런 후 혼합 약물의 ED₅₀을 구하였다. 이 실험은 제1상과 제2상에서 각각 별도로 시행되었다.

분석 방법 및 결과:

실시예 1 및 실시예 2에서 얻어진 데이터는 평균±표준오차로 표시하였다. 시간 반응 데이터를 플린칭 회수로 나타내었다. 용량-반응 데이터를 대조군의 백분율로 제시하였다:

대조군의 % = (제1상[2]에서 약물 투여군의 총 플린칭 수/제1상[2]에서 대조군의 플린칭 수) ×100

실시예 1에서 얻어진 데이터의 분석 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다. 도 1에 따르면, 최고 투여량에서 척수강 내 P7C3 및 모르핀은 전체 관찰 기간 동안 잠재적 진통 효과를 나타내었다. 또한 도 2에 따르면, P7C3 및 모르핀은 포르말린 실험에서 제1상(Phase 1) 및 제2상(Phase 2) 동안 용량-의존적으로 플린칭 반응을 억제시키는 것으로 나타났다. 이들 결과에 따르면, P7C3가 급성 통증 및 촉진성 통증에 대해 효과를 가지는 것을 확인할 수 있다.

한편, 실시예 3에서 얻어진 데이터로 아이소볼로그래픽(isobolographic) 분석을 하였다. 이론적으로, 각 약물의 ED₅₀을 연결하는 직선은 조합 약물의 가성성(additivity)을 나타낸다. 한편, 상호작용 정도를 수치화하기 위하여, 전체 분율값((Total fraction value)을 하기 식을 사용하여 계산하였다:

전체 분율값 = (약물 2와 조합된 약물 1의 ED₅₀/단독 투여된 약물 1의 ED₅₀) + (약물 1과 조합된 약물 2의 ED₅₀/단독 투여된 약물 2의 ED₅₀)

1에 근접하는 전체 분율값은 가성성 상호작용을 나타내고, 1을 초과하는 값은 길항적 상호작용을 나타내며, 1 미만의 값은 상호상승적 상호작용을 나타낸다. 실시예 3에서 얻어진 데이터의 분석 결과를 도 3 및 하기 표 2에 나타내었다.

P7C3 및 모르핀 혼합물의 아이소볼로그램은 실험적으로 얻어진 ED₅₀이 두 상에서 이론적인 가성성 라인 아래에 있었다. 따라서 실험적 ED₅₀(Experimental ED₅₀)은 전체 분율값이 1 미만이며, 이론적 ED₅₀(Theoretical ED₅₀)보다 매우 현저한 차이로 낮게 나타났다. 이는 P7C3 및 모르핀 사이의 상호상승적 상호작용을 증명하는 것이다.

한편, 도 3에 따르면, 포르말린 실험에서 제1상의 P7C3에 대한 ED₅₀은 제2상과 비슷했다. 그러나, 모르핀의 ED₅₀은 제2상에 비하여 제1상 동안 두 배나 더 높았다. 이는 척수강 내 모르핀이 급성 통증보다 촉진성 통증에 더 효과적인 반면, 척수강 내 P7C3의 유효성은 급성 통증과 촉진성 통증에 대해 비슷하다는 것을 제시한다. 또한 P7C3가 모르핀과 공투여(조합)되었을 때, 제2상의 ED₅₀에 대한 제1상의 ED₅₀ 비율은 약 1.8이었다. 이는 P7C3의 진통 효과가 급성 통증에 대한 것보다 촉진성 통증에 대해 모르핀과의 조합에 의해 약효가 더 증가된 것으로 볼 수 있다는 것을 제시한다.

Claims

오피오이드 진통제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염과;
치료학적으로 유효한 양의 P7C3 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 조직 손상에서 유래하는 급성 통증 및 촉진성 통증을 치료 또는 경감시키기 위한 진통제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 오피오이드 진통제는 모르핀인 것을 특징으로 하는 진통제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 오피오이드 진통제와 P7C3는 8.8:31.8 또는 3.9:31의 중량비로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 진통제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 진통제 조성물은 척수강 내로 투여되는 제제인 것을 특징으로 하는 진통제 조성물.
유효한 양의 P7C3 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 조직 손상에서 유래하는 급성 통증 및 촉진성 통증을 치료 또는 경감시키기 위한 진통제 조성물.
제5항에 있어서,
상기 진통제 조성물은 척수강 내로 투여되는 제제인 것을 특징으로 하는 진통제 조성물.