CN105254662A - 水溶性对乙酰氨基酚类似物 - Google Patents

水溶性对乙酰氨基酚类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN105254662A
CN105254662A CN201510381430.7A CN201510381430A CN105254662A CN 105254662 A CN105254662 A CN 105254662A CN 201510381430 A CN201510381430 A CN 201510381430A CN 105254662 A CN105254662 A CN 105254662A
Authority
CN
China
Prior art keywords
paracetamol
prodrug
compound
preparation
illness
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510381430.7A
Other languages
English (en)
Inventor
N·穆罕默德
K·R·布雷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Acorda Therapeutics Inc
Original Assignee
Acorda Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acorda Therapeutics Inc filed Critical Acorda Therapeutics Inc
Publication of CN105254662A publication Critical patent/CN105254662A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及水溶性对乙酰氨基酚类似物，尤其提供了适于胃肠外给药的水溶性对乙酰氨基酚前药和制剂。还提供了用对乙酰氨基酚前药治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如发烧和/或疼痛)的方法、药盒、单位剂型以及与另外的药物的联合形式。

Description

水溶性对乙酰氨基酚类似物
本申请为2009年5月20日提交的申请号为PCT/US2009/044743、发明名称为“水溶性对乙酰氨基酚类似物”的国际申请的分案申请，该国际申请于2011年1月19日进入中国国家阶段，申请号为200980128218.2。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年5月20日递交的发明名称为“水溶性对乙酰氨基酚类似物”的美国临时申请61/054,774的优先权，该申请的内容全文引入本文作为参考，就如同在下文中完整列出那样。
发明背景
对乙酰氨基酚(USAN)或扑热息痛(INN)(化学名称为N-(4-羟基苯基)乙酰胺)是一种用于控制各种病因引起的发烧、轻微和严重的疼痛(包括手术后疼痛)以及各种病痛和不适的常用的解热镇痛药。对乙酰氨基酚耐受良好并且没有许多其它镇痛药例如非甾体抗炎药(NSAID)或环加氧酶(COX)抑制剂的不利副作用(例如胃粘膜刺激、对血小板和肾功能的不利影响、胎儿动脉导管闭合并发症以及雷伊氏综合症)。
还证实对乙酰氨基酚可以有效地保护组织免受缺血性损伤(即，由于缺血以及缺血后的再灌注引起的损伤)。最近发现，当对豚鼠进行低血流全心肌缺血30分钟然后再灌注60分钟时，对乙酰氨基酚可以在豚鼠中减少心肌细胞的凋亡(参见AmJPhysiolHeartCircPhysiol293:H3348-H3355,2007)。在另一项研究中发现，对乙酰氨基酚可以抑制脂质过氧化以及超氧化物阴离子的生成，从而在大脑缺血模型中可以使受到喹啉酸攻击的大鼠海马保持结构完整性(参见MetabolicBrainDisease21(2-3):180-190,2006)。与其镇痛应用一样，用对乙酰氨基酚治疗缺血性疾病的一个重要的要素是治疗干预以及治疗性血液峰浓度出现的速度。
由于其出色的镇痛特性以及起效迅速，阿片制剂在临床中得到了广泛的应用(例如，用于控制手术后疼痛)。但是，某些阿片制剂的使用通常伴随着明显的不利副作用(例如呼吸抑制、胆道痉挛、便秘、镇静、成瘾和滥用的可能，以及手术后的恶心和呕吐等)，这使得它们不很令人满意。而当使用NSAID时，则会影响凝血(并且还有以上所述的其它副作用)，这在手术后是非常不利的，因为这时需要有效的伤口愈合和凝血。由于某些NSAID、COX抑制剂以及阿片制剂的不利性质、特别是在某些临床应用中的不利性质，一直需要开发有效的对乙酰氨基酚制剂。
在临床应用中，对乙酰氨基酚的胃肠外制剂(例如静脉内制剂)是特别有用的。与口服制剂相比，对乙酰氨基酚的胃肠外剂型，例如静脉内推注或皮下注射，具有许多治疗优势。例如，胃肠外对乙酰氨基酚制剂的起效相对迅速，并且在例如手术后回复以及创伤的情形下易于给药。此外，由于对乙酰氨基酚的半衰期相对较短(约2小时，参见GoodmanandGillman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics10thed,McGraw-Hill2001,p704)，胃肠外给药的对乙酰氨基酚的剂量可以低于口服的对乙酰氨基酚，因为大部分口服给药的对乙酰氨基酚在到达血液峰浓度之前就从体内清除了。
尽管期望适于胃肠外给药的对乙酰氨基酚剂型，但对于超越口服剂型的有效的治疗性对乙酰氨基酚的开发仍然受到限制。开发胃肠外剂型的一个主要的障碍是对乙酰氨基酚的低水溶性(约1.3g/100mL)。为了解决对乙酰氨基酚本身的溶解性问题，美国专利4,322,410公开了一种新的对乙酰氨基酚的水溶性磷酸酯衍生物(4-乙酰氨基苯基二氢磷酸酯)，据报道其水溶解度为50g/100mL水。但是，据报道该对乙酰氨基酚衍生物不易发生化学和/或酶水解(因此并不适于临床应用)，因为其需要碱性磷酸酶并且在体外需要大约15小时才能从衍生物生成所需的对乙酰氨基酚药物(参见ChemicalandPharmaceuticalBulletin29(2):577-580,1981)。其它含磷酸酯的前药公开于例如，美国专利4,322,410；5,985,856；6,204,257；6,451,776；6,872,838；和7,244,718；以及2007年12月5日递交的美国专利申请号11/999,660(US2008/0318905)。
在欧洲开发了一种对乙酰氨基酚的酯前药，(4-乙酰氨基苯基2-(二乙基氨基)乙酸酯)，后来发现它的局部耐受性低于对乙酰氨基酚(90％比52％,BritishJournalofAnaesthesia94(5):642-648,2005；49％比0％,AnesthesiaandAnalgesia101；90-96,2005)。在欧洲上市的另一种对乙酰氨基酚产品为它是一种用于在相对长的时间内(约15分钟)输注给药的大体积的(100-mL)对乙酰氨基酚静脉内制剂。由于它们的耐受性以及给药要求等问题，这些产品均不是最佳的临床解决方案。
因此，对于适于以小体积进行胃肠外给药的改进的对乙酰氨基酚型药物、例如对乙酰氨基酚前药而言，仍然存在明显尚未满足的需求。
本文中提到的所有出版物、专利、专利申请以及其它文献均全文引入作为参考。
发明概述
一方面，本发明提供了式(I)的化合物:
或其可药用盐或它们的溶剂化物。在某些实施方案中，该化合物是二钠盐或其溶剂化物的形式。
在某些实施方案中，本发明包括包含式(I)化合物和载体的制剂。在某些实施方案中，该制剂包含有效量的式(I)化合物和载体。在这些实施方案的某些实施方案中，载体是可药用的载体，例如适于胃肠外给药的载体。
在某些实施方案中，本发明包括包含式(I)化合物和阿片制剂、非甾体抗炎药(NSAID)、苯二氮卓和/或巴比妥类的制剂。在某些实施方案中，本发明包括包含式(I)化合物和下列药物的制剂：可待因、吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、阿司匹林、酮咯酸、布洛芬、萘普生、咖啡因、曲马多、右丙氧芬、甲己炔巴比妥钠、地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、丙氧芬、酮洛芬、氟比洛芬、依托度酸、双氯芬酸、米索前列醇、美洛昔康、吡罗昔康、多西拉敏、帕马溴、卡立普多和/或布他比妥。
在某些实施方案中，本发明包括基本纯形式的式(I)化合物。
另一方面，本发明提供了治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑),神经元损伤等)的方法，该方法包括向个体施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物。在该方法的某些实施方案中，将化合物胃肠外给药。在某些实施方案中，该化合物静脉内给药。在某些实施方案中，该化合物肌肉内给药。在某些实施方案中，该化合物皮下给药。
另一方面，本发明提供了治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑),神经元损伤等)的方法，该方法包括向个体施用式(I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物的制剂。
另一方面，本发明提供了在个体中延缓对乙酰氨基酚起效的方法，该方法包括向个体施用有效量的有效量的式(I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物，其中该化合物与对乙酰氨基酚相比能够提供延缓的对乙酰氨基酚起效。
另一方面，本发明提供了在个体中延长对乙酰氨基酚的活性的方法，该方法包括向个体施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物，其中该化合物与对乙酰氨基酚相比能够提供延长的对乙酰氨基酚活性。
在某些实施方案中，式(I)化合物以约300mg至约2.6g的剂量给药。在其它实施方案中，化合物以约1.3g至约1.9g的剂量给药。在这些实施方案的某些实施方案中，剂量的体积为约1-25mL。在这些实施方案的某些实施方案中，剂量的体积为约10-20mL。在某些实施方案中，剂量的体积为约1-10mL。在某些实施方案中，剂量的体积为约5-10mL。在这些实施方案的某些实施方案中，所述剂量每天给药一次以上。在其它实施方案中，所述剂量每隔一天给药一次或更少。
另一方面，提供了给药低体积/高浓度制剂的方法，其中所述制剂包含式(I)化合物并且该化合物与对乙酰氨基酚的溶解性相比显示增加的溶解性(例如水溶解性)。本发明提供了低体积/高浓度制剂，例如包含式(I)化合物和可药用的载体的制剂。“低体积/高浓度”制剂是指包含载体和前药的制剂，其中给定体积的载体包含与使用对乙酰氨基酚可获得的摩尔浓度相比更高摩尔浓度的前药。以式(I)化合物为例，低体积/高浓度的所述前药是指包含载体和前药的制剂，其中所述制剂在给定体积的载体中包含与使用对乙酰氨基酚可获得的摩尔浓度相比更高摩尔浓度的前药。本发明还提供了提供低体积/高浓度的对乙酰氨基酚的方法，该方法包括向个体施用低体积/高浓度的本文详细描述的前药(例如式(I)的前药或其盐或它们的溶剂化物)的制剂。一方面，该方法施用的前药能够使得在向个体给药时引起迅速的对乙酰氨基酚的释放(例如通过酶裂解或水解)。本发明还提供了通过施用本文详细描述的前药来提供高于目前可获得的剂量的单剂量对乙酰氨基酚的方法。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物在生产用于治疗对对乙酰氨基酚有响应的病症的药物中的用途。另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物用于治疗对对乙酰氨基酚有响应的病症的用途。在一些改变形式中，所述的病症是疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤。
另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物以及使用说明书的药盒。在某些实施方案中，所述说明书涉及使用式(I)化合物来治疗或预防对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)或神经元损伤。
另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物的制剂和使用说明书的药盒。在某些实施方案中，所述说明书涉及使用式(I)化合物来治疗或预防对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)或神经元损伤)。
附图概述
图1显示了在人血浆中由15μg/mL前药形成的对乙酰氨基酚。
图2显示了在人血浆中由0.3μg/mL前药形成的对乙酰氨基酚。
图3显示了对乙酰氨基酚在大鼠中的药物动力学特性：式(I)化合物与母体药物对乙酰氨基酚相比的时间依赖性血浆浓度。
发明详述
本发明提供了对乙酰氨基酚前药，与现有的疗法相比，它们具有一种或多种改善的性质(例如增加的水溶性和/或起效时间)，从而使得它们有可能用于低体积/高浓度的胃肠外给药，例如静脉内注射。这些化合物可能特别适用于对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的迅速治疗，例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)或神经元损伤。
因此，本发明一方面提供了对乙酰氨基酚前药(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸酯或其可药用盐或它们的溶剂化物。
另一方面，本发明提供了使用本文所述的对乙酰氨基酚前药治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)或神经元损伤等)的方法。
本发明还提供了所述前药的药盒、制剂和单位剂型。
缩写和定义
本文所述的某些化合物的命名可用ChemDrawUltraVersion10.0(获自)确定。
术语“前药”是指在向个体给药后，可在使用者的体内通过体内的化学和/或生物学过程(例如通过水解和/或酶转化)来提供活性化合物的化合物。前药本身可以是有活性的，或者也可以是相对无活性的，然后转化成活性更强的化合物。本发明包括本文所述的对乙酰氨基酚的前药。
本文所用的“延迟起效”或“延迟的起效”是指与在相同时间内通过相同的给药途径给药等摩尔量的对乙酰氨基酚相比，由乙酰氨基酚前药提供的起效时间增加。例如，从前药(4-乙酰氨基苯氧基)甲基二氢磷酸酯释放对乙酰氨基酚的延迟可导致与施用等摩尔量的对乙酰氨基酚相比延迟的与对乙酰氨基酚的全身接触。
本文所用的“延长活性”或“延长的活性”是指由于从前药释放或生成对乙酰氨基酚所需的时间，对乙酰氨基酚前药所提供的持续的作用。例如，与在相同的时间内通过相同的给药途径施用等摩尔量的对乙酰氨基酚相比，施用对乙酰氨基酚前药(4-乙酰氨基苯氧基)甲基二氢磷酸酯可持续释放对乙酰氨基酚。“持续释放”是指对乙酰氨基酚的释放速度能够在延长的持续时间内使对乙酰氨基酚(或其代谢物)的浓度在个体内维持在治疗范围上或治疗范围内(例如高于最低有效镇痛浓度但低于毒性水平)。其中，延长的持续时间是指与通过相同给药途径施用的等摩尔量相应的对乙酰氨基酚所引起的对乙酰氨基酚(或其代谢物)血液浓度在治疗范围内的时间相比更长的时间。
“保护基”是指具有如下特征的化学基团:1)对于需要保护的目标反应而言是稳定的；2)可从被保护的底物上除去以生成所需的功能基；和3)可通过与所述目标反应中所存在的或生成的一种或多种其它功能基相容的试剂除去。用于本文所述方法的适宜保护基的选择是本领域普通技术人员熟知的。适宜保护基的例子可以参见Greene等人(2006)PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS,第4版(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)，其内容引入本文作为参考。本文所用的“羟基保护基”是指能够保护游离的羟基从而生成“被保护的羟基”的基团，该基团在采取保护的反应之后可以被除去而不会干扰化合物的其余部分。示例性的羟基保护基包括但不限于醚类(例如烯丙基、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、苄基、对甲氧基苄基(PMB)、对氧基苯基(PMP))、缩醛(例如甲氧基甲基(MOM)、3-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲硫基甲基(MTM)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基硅烷基乙氧基甲基(SEM))、酯类(例如苯甲酸酯(Bz)、烯丙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-三甲基硅烷基乙基碳酸酯)、硅烷基醚类(例如三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、三苯基硅烷基(TPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)等。
本文所用的“治疗”是一种获得有益的或所需的结果、包括临床结果的方法。对于本发明的目的而言，有益的或所需的结果包括但不限于一种或多种如下结果:减少对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的一种或多种症状、减轻疾病或病症的程度、稳定疾病或病症(例如阻止或延迟疾病或病症的恶化)、延迟或减缓疾病或病症的发展、缓解疾病或病症、降低治疗疾病或病症所需的一种或多种其它药物的剂量，以及增加患有或推测患有对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的个体的生命质量。疾病或病症可以是对或被认为对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如伴有发烧和/或疼痛的疾病或病症)。疾病或病症可以伴有炎症。疾病或病症可以是缺血性损伤。疾病或病症可以是神经元损伤。在一种情况中，所述病症是手术后的疼痛和/或发烧。在某些实施方案中，与治疗前在同一个体中的相应症状相比或与在未接受对乙酰氨基酚前药和/或制剂的其他个体中的相应症状相比，对乙酰氨基酚前药和/或包含对乙酰氨基酚前药的制剂可以使对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症所伴随的一种或多种症状的严重程度降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。本文所用的“对对乙酰氨基酚有响应”是指可以用对乙酰氨基酚治疗的疾病或病症和/或疾病或病症的症状。
本文所用的“延迟”是指推迟、阻碍、减缓、延迟、稳定和/或推后对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症和/或对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的一种或多种症状的发展。该延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或所治疗的个体。对本领域技术人员显而易见的是，足够或明显的延迟事实上包括在未出现疾病或病症的个体中阻止疾病或病症的出现。“延迟”对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症出现的方法是指，与不使用该方法相比，能够在给定的时间范围内降低疾病或病症出现的可能性和/或在给定的时间范围内减轻疾病或病症的程度的方法。该比较通常基于临床研究并采用具有统计学意义数量的个体。
本文所用的“有风险”的个体是指有出现对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)或神经元损伤)的风险的个体。“有风险”的个体可以有也可以没有可检测到的疾病或病症，并且在用本文所述的治疗方法治疗前可以表现也可以不表现出与可检测到的疾病或病症有关的症状。“有风险”是指个体具有一种或多种所谓的风险因子，这些风险因子是可衡量的与疾病或病症的出现相关的参数。具有一种或多种风险因子的个体出现疾病或病症的可能性要高于没有这些风险因子的个体。
本文所用的“可药用的”是指没有生物学或其它方面的不利影响的物质，例如可以在生产或给药时掺入到药物组合物中的物质，其可以对个体给药而不引起任何明显的不利生物学影响或以有害的方式与组合物中的任何其它成分相互作用。本文所用的术语“可药用的载体”是指例如本领域技术人员已知的适于对个体(例如人)给药的溶剂、稳定剂、pH-调节剂、渗透压调节剂、辅料、粘合剂、稀释剂等。本发明也涉及两种或多种载体的组合。对用于预期的给药途径(例如口服、胃肠外)的特定剂型而言，可药用载体以及本文所述的其它成分应当是相容的。这种适用性是本领域技术人员很容易理解的，特别是在参考本文所提供的教导的情况下。可药用的载体或赋形剂优选应满足毒理学和生产测试所要求的标准和/或包括在美国食品和药品管理局所列的活性成分指南中。
本文所用的术语“有效量”是指能够在患有或怀疑患有(例如根据症状和/或个体的感知/感觉来判断)疾病或病症或显示所述疾病或病症的一种或多种症状的个体中引起所需的药理学和/或生理学作用的量。有效量可以完全或部分阻止疾病或病症或其症状的出现或复发和/或就治疗而言可以部分或完全治愈疾病或病症和/或由疾病或病症引起的不利作用(例如疼痛)。对于本文所述的疾病或病症(例如疼痛)，有效量可以包括足以减轻与对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)或神经元损伤)有关的一种或多种症状和/或将其缓解至一定程度的量。在某些实施方案中，当对个体预防性给药时，有效量足以防止病症。有效量包括根除或改善所治疗的根本病症和/或根除或改善与根本病症有关的一种或多种症状，从而个体报告感觉或病症的改善(例如疼痛强度和/或持续时间的减轻或缩短)，虽然该个体可能仍然患有根本的疾病或病症。有效量还包括停止或减慢疾病或病症的进展，无论是否感觉到了疾病或病症的改善。
“有效量”可随着施用的组合物、所治疗/预防的病症(例如疼痛的类型)、所治疗或预防的病症的严重程度、个体的年龄、体格、体重和相对健康状况、给药的途径和形式、主治医师或兽医的判断(如果适用的话)以及本领域技术人员根据本文所提供的教导所能考虑到的其它因素而变化。有效量可以利用例如一种或多种临床的、生理学的、生物化学的、组织学的、电生理学和/或行为学的评估数据来估计。
正如本领域所理解的那样，“有效量”可以在一个或多个剂量中，即，可能需要单一剂量或多个剂量来达到所需的治疗目的。有效量可能需要考虑所施用的一种或多种另外的药物，如果与一种或多种另外的药物联用的话，可以考虑将对乙酰氨基酚前药以可以获得一种或多种所需的或有益效果的有效量来施用。
关于本文所述的治疗和/或预防方法以及对乙酰氨基酚前药的用途所述的“有需要的”个体可以是已经被诊断为患有、之前接受过相关治疗和/或怀疑患有所治疗的疾病或病症的个体。就预防而言，有需要的个体还可以是有患疾病或病症风险(例如疾病家族史、导致患病风险的生活方式因素等)的个体。
在一些实施方式中，个体被确定为患有本文所述的一种或多种疾病或病症和/或其症状。熟练医生对疾病或病症和/或其症状的确定是本领域常规的(例如检测变态反应、感冒、咳嗽、流感、疼痛等)并且也可以由个体或其它人来推断，例如根据疼痛、发烧等来推断。
在某些实施方案中，个体被确定为易患一种或多种本文所述的疾病或病症。个体的易感性可以根据技术人员已知的多种风险因素和/或诊断方法中的任何一种或多种来确定，包括但不限于遗传图谱绘制、家族史、医疗史(例如相关病症的出现)、生活方式或习惯。
在某些实施方案中，所述个体是哺乳动物，包括但不限于牛、马、猫、兔、犬、啮齿动物或灵长类动物。在某些实施方案中，哺乳动物是灵长类动物。在某些实施方案中，灵长类动物是人。在某些实施方案中，所述的个体是人，包括成人、儿童、婴儿和早产儿。在某些实施方案中，所述个体是非哺乳动物。在某些实施方式中，所述灵长类动物是非人灵长类动物例如大猩猩和其它猿和猴类。在某些实施方案中，所述哺乳动物是家畜，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；宠物，例如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。在某些实施方案中，所述个体是非哺乳动物，包括但不限于鸟类等。术语“个体”并不指特定的年龄或性别。
本文所用的“联合疗法”是指将包括对乙酰氨基酚前药的第一种疗法与用于治疗、稳定、预防和/或延缓疾病或病症的第二种疗法(例如手术和/或另外的药物)联合。与另一种化合物“联合”给药包括在相同的组合物中给药，或在不同的组合物中依次、同时或连续地通过相同或不同的途径给药。在一种实施方式中，联合疗法可以包括对乙酰氨基酚前药和对乙酰氨基酚。在某些实施方案中，联合疗法任选地包括一种或多种可药用的载体或赋形剂、无药学活性的化合物和/或惰性物质。
本文所用的术语“另外的药物”是指所施用的用来产生治疗效果的除对乙酰氨基酚前药之外的活性剂(例如另一种药物和/或对乙酰氨基酚本身)。另外的药物可以针对(1)与旨在用对乙酰氨基酚前药治疗或预防的疾病或病症(例如疼痛)有关的治疗效果；(2)治疗或预防根本病症的症状；(3)减少/减轻施用对乙酰氨基酚前药的副反应的出现或严重程度；和/或(4)与对对乙酰氨基酚没有反应或对对乙酰氨基酚的反应相对较轻的疾病或病症(例如失眠、焦虑、抑郁、炎症、恶心和/或呕吐)有关的治疗效果。
本文中，所提到“大约”的数值或参数包括并且描述了针对该数值或参数本身的实施方式。例如，针对“约X”的描述包括了关于“X”的描述。
本文以及所附权利要求中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的形式，除非在上下文中另有清楚的相反说明。应当理解，本文所述发明的各个方面和实施方式包括由所述方面和实施方式“组成”和/或“基本上由其组成”的形式。
除非上下文另有定义或清楚指明，否则本文所用的所有技术和科学术语以及缩写均具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
对乙酰氨基酚前药
本发明包括对乙酰氨基酚前药，其可用于治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症。在某些实施方案中，对乙酰氨基酚前药含有通过连接基团与对乙酰氨基酚的羟基连接的磷酸酯基团。在某些实施方案中，连接基团时亚烷基连接基(例如亚甲基)。在本发明的某些实施方案中，对乙酰氨基酚前药具有下式:
在某些实施方案中，对乙酰氨基酚前药具有下式:
在某些实施方案中，对乙酰氨基酚前药是基本上纯的形式。除非另有说明，“基本上纯的”是指前药制剂含有不超过15％的杂质，其中所述杂质是指除对乙酰氨基酚前药和对乙酰氨基酚本身之外的其它化合物，但并不包括对乙酰氨基酚和/或前药的其它形式(例如不同的盐或前药的非盐形式)。在一种实施方式中，提供了基本上纯的前药的制剂，其中的制剂含有不超过25％的杂质、或不超过20％的杂质、或不超过10％的杂质、或不超过5％的杂质、或不超过3％的杂质、或不超过1％的杂质、或不超过0.5％的杂质。
本发明还包括本文所述的对乙酰氨基酚前药的所有溶剂化物、水合物和/或盐(例如可药用的盐)形式及其应用方法。在某些实施方案中，本发明的对乙酰氨基酚前药可以以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式(即溶剂化物)存在。对乙酰氨基酚前药还包括水合的形式(即水合物)。
本发明包括本文所述化合物的所有的盐以及应用化合物的所述盐的方法。本发明还包括本文所述化合物的任何盐的所有非盐形式，以及本文所命名的任何盐的其它盐。在某些实施方案中，化合物的盐是可药用盐。“可药用盐”是那些保留了游离化合物的生物学活性并且可以作为药物或药品向个体(例如人)给药的盐。在某些实施方案中，对乙酰氨基酚前药被碱金属或碱土金属单或二取代。在某些实施方案中，对乙酰氨基酚前药是单碱价磷酸盐(例如磷酸一钠盐)。在某些实施方案中，对乙酰氨基酚前药是二碱价磷酸盐(例如磷酸二钠盐)。化合物的碱性官能团的所需盐可以通过本领域技术人员已知的方法通过将化合物用酸处理来制备。化合物的酸性官能团的所需盐可以通过本领域技术人员已知的方法通过将化合物用碱处理来制备。酸化合物的无机盐的例子包括但不限于碱金属和碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、铋盐和钙盐；铵盐；以及铝盐。酸化合物的有机盐的例子包括但不限于普鲁卡因、二苄基胺、N-乙基哌啶、N,N’-二苄基乙二胺、三甲基胺和三乙基胺盐。
在某些实施方案中，对乙酰氨基酚前药显示比对乙酰氨基酚增强的溶解性。例如，对乙酰氨基酚在室温下在水中的溶解度为约13mg/mL，而(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸酯和(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸钠在室温下在水中的溶解度分别为约145mg/mL和160mg/mL。在某些实施方案中，对乙酰氨基酚前药与对乙酰氨基酚相比显示减弱的生物活性或没有生物活性，或显示减弱的受体亲和性或没有受体亲和性。
本文所述的对乙酰氨基酚前药在某些条件下(例如在存放过程中和/或在盐水中制备时)是相对稳定的，但在其它条件下(例如在引入到体外或体内系统中后，例如在施用到个体中后)却可以转化为其母体药物。在某些实施方案中，前药(例如血浆浓度为约0.3ng/mL或约15ng/mL，或血浆浓度为约0.3ng/mL至约15ng/mL之间的式I或II的前药)能够在37℃下在约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟或30分钟、或45分钟、或1小时后有大于10％、或15％、或20％、或25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或60％、或75％转化成对乙酰氨基酚。在某些实施方案中，前药(例如在人血浆中约0.3ng/mL或约15ng/mL，或在人血浆中约0.3ng/mL至约15ng/mL之间的式I或II的前药)能够在37℃下在约1小时后有大于约30％、或约45％转化为对乙酰氨基酚。在这些实施方案的某些实施方案中，对乙酰氨基酚前药在室温下不能在水、丙二醇和/或盐水中转化为对乙酰氨基酚。例如，在这些实施方案的某些实施方案中，前药在室温下的水或丙二醇中、在30分钟或60分钟内不能有超过约5％、或10％、或20％、或25％、或30％或40％、或60％、或70％转化为母体药物。在一个实施方案中，在人血浆中的浓度为约15ng/mL(或0.3ng/mL、或0.3ng/mL和15ng/mL之间)的式I或II的对乙酰氨基酚前药在37℃下能够在45分钟内有30％以上转化为母体药物，而在相同的浓度下、在室温下的水中，在45分钟内的转化不超过30％。在某些实施方案中，与同室温下的水接触相同的时间相比，前药(例如式I或II的对乙酰氨基酚前药)在人血浆中向母体药物的转化增加了至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
合成方法
本发明的化合物可以利用本领域技术人员熟知的多种方法来制备。以下讨论用来举例说明可用于制备本发明化合物的方法之一，其并不是想要限制可用于制备本发明化合物的反应或反应顺序和/或条件的范围。
本发明的目标化合物可以从易得的对乙酰氨基酚开始按照如下流程图I所示来合成。
流程图I.对乙酰氨基酚前药的制备。
如流程图I所示，将对乙酰氨基酚用氢化钠处理，然后用氯甲基甲基硫醚处理生成相应的硫醚，通过在卤化试剂(例如N-碘琥珀酰亚胺(NIS)或N-溴琥珀酰亚胺(NBS))的存在下加入二保护的磷酸酯例如二苄基磷酸酯或二叔丁基磷酸酯可将其转化为保护的磷酸酯。在还原条件下脱保护，然后转化为所需的盐例如钠盐，生成(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸钠。任何适宜的保护基和相应的脱保护条件均可采用。
本发明还包括制备本文所述的前药的方法。在一个方面，提供了制备式(I)化合物的方法:
包括
(a)将式SI-A的化合物:
或其可药用盐或它们的溶剂化物，与卤代甲基硫化物在适宜的溶剂中反应；
(b)将步骤(a)形成的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物与二保护的磷酸酯在适宜的溶剂中反应；和
(c)将步骤(b)形成的化合物的二保护的磷酸酯脱保护。
在式I化合物制备方法的步骤(a)的某些实施方案中，所述的卤代甲基硫化物是氯甲基甲基硫醚。在步骤(a)的某些实施方案中，适宜的溶剂是HMPA。在步骤(a)的某些实施方案中，所述反应还包括NaH。在式I化合物制备方法的步骤(b)的某些实施方案中，二保护的磷酸酯是二叔丁基磷酸酯或二苄基磷酸酯。在步骤(b)的某些实施方案中，适宜的溶剂是THF。在步骤(b)的某些实施方案中，所述反应还包括NIS或NBS。在式I化合物制备方法的步骤(c)的在某些实施方案中，脱保护包括还原条件。在步骤(c)的某些实施方案中，脱保护包括使用Pd(OH)2/H2。在步骤(c)的某些实施方案中，脱保护包括酸性条件。在步骤(c)的某些实施方案中，脱保护包括用乙酸处理。在步骤(c)的某些实施方案中，适宜的溶剂是质子溶剂(例如甲醇)。
制剂
本文所述的对乙酰氨基酚前药可以用添加剂例如赋形剂(例如一种或多种赋形剂)、抗氧剂(例如一种或多种抗氧剂)、稳定剂(例如一种或多种稳定剂)、防腐剂(例如一种或多种防腐剂)、pH调节和缓冲剂(例如一种或多种pH调节和/或缓冲剂)、渗透压调节剂(例如一种或多种渗透压调节剂)、增稠剂(例如一种或多种增稠剂)、助悬剂(例如一种或多种助悬剂)、粘合剂(例如一种或多种粘合剂)、增粘剂(例如一种或多种增粘剂)等，单独地或与一种或多种另外的药物一起制成药物制剂(包括药物组合物)，条件是所述的其它成分对于所治疗的具体疾病或病症而言是可药用的。在某些实施方案中，制剂还可包含两种或多种本文所述的其它成分的组合(例如2、3、4、5、6、7、8或更多种其它成分)。在某些实施方案中，添加剂包括加工助剂和药物递送的调节剂和增强剂，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及任意两种或多种这些物质的组合。其它适宜的可药用赋形剂记载于REMINGTON’SPHARMACEUTICALSCIENCES,MarckPub.Co.,NewJersey第18版(1996)和REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,第20版(2003)和第21版(2005)。
制剂可以根据所治疗的病症、化合物的给药量、个体的情况以及本领域技术人员根据本文的教导很容易理解的其它可变因素而变化或进行定制。
在某些实施方案中，制剂(例如适于胃肠外给药的制剂)是含水制剂，其pH为约3.5至约9.5、或从约4.5至约8.5、或从约5.0至约9.0、或从约5.5至约8.5、或从约6.0至约8.0、或从约6.5至约8.0、或从约7.0至约8.0、或约7.4。
提供了包含式I或II的前药和盐水的制剂。一方面，所述制剂具有生理学pH(约7.4)。所述制剂适于存放较长的时间(例如在存放过程中)并在随后的使用中前药仍然保持完整并在给药于个体(例如成人、儿童或婴儿)后转化成对乙酰氨基酚。在某些实施方案中，前药以干粉的形式保存并且通过在给药前将干粉溶解于盐水中制成制剂。一方面，提供了前药制剂，例如包含约50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL或200mg/mL摩尔当量对乙酰氨基酚的制剂，其中的摩尔当量是在完全转化后可以生成指定量对乙酰氨基酚的前药的量。对于任何量(例如剂量)的本文所述的前药，还包括所述量的对乙酰氨基酚的摩尔前药当量。还提供了单剂推注制剂，例如最多约5mL、10mL或15mL(例如，摩尔前药当量为约1450mg至约1600mg对乙酰氨基酚)。
药盒
本发明还提供了含有可用于治疗或预防对对乙酰氨基酚有响应的病症(例如疼痛)的物质的药盒。药盒可含有本发明的对乙酰氨基酚前药和使用说明。药盒可包含带有标签的容器。适宜的容器包括，例如药瓶、小瓶和试管。容器可以用各种材料制成，例如玻璃或塑料。容器可盛有对乙酰氨基酚前药或对乙酰氨基酚前药的制剂(例如还含有一种或多种另外的药物的制剂)。容器上的标签可以指明将对乙酰氨基酚前药或制剂用于治疗或抑制对对乙酰氨基酚有响应的病症(例如疼痛)，并且还可给出关于体外或体内使用的说明，例如本文所述的那些。
本发明还提供了含有一种或多种本发明的对乙酰氨基酚前药的药盒。在某些实施方案中，本发明的药盒包含以上所述的容器。在其它实施方案中，本发明的药盒包含以上所述的容器以及包含缓冲剂的第二个容器。其还可包含从商业或使用者的角度考虑所需的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有进行本文所述的任何方法的说明的包装插件。
另一方面，药盒可以用于本文所述的任何方法，包括，例如，治疗患有一种或多种对对乙酰氨基酚有响应的病症(例如疼痛和/或发烧)的个体，或抑制一种或多种所述的病症。
在某些实施方案中，药盒可包含一个剂量的至少一种本文所公开的制剂。一方面，剂型相当于超过4g/天对乙酰氨基酚的摩尔当量的剂量。药盒还可包含用于制剂给药的部件。
药盒可包含用于和本文所述的制剂联用的另外的药物。在某些实施方式中，另外的药物可以是一种或多种镇痛药。这些药物可以以单独的形式提供，或与本发明的化合物混合，条件是这样的混合不会降低所述的药物或本文所述制剂的效力并且与给药途径是相容的。类似的，药盒可包含用于联合疗法的另外的药物或技术人员已知的对于治疗或预防本文所述的病症有效的另外的药物。
药盒可任选地包含适当的用于制备和/或施用包含本发明的对乙酰氨基酚前药的制剂的说明书。还可以包含详细说明制剂的可能副作用的信息以及任何其它相关的信息。说明书可以是任何适当的形式，包括但不限于打印的材料、录影带、计算机可读磁盘、光盘或关于互联网信息的说明。
本发明的另一方面提供了用于治疗患有或易患本文所述的疾病或病症(例如疼痛和/或发烧)的个体的药盒，其包含含有一个剂量本文所公开的组合物的第一容器和使用说明。所述容器可以是本领域已知并且适于存放和递送静脉内制剂的任何容器。在某些实施方案中，药盒还包含含有用于制备向个体给药的制剂的可药用载体、稀释剂、辅料等的第二容器。
药盒还可包含足够剂量的本文所述的化合物(包括其制剂)以在长时间内为个体提供有效的治疗，例如1-3天、1-5天、1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月或更长时间。
药盒还可包含以单位剂型或多次应用的形式包装的本文所述的组合物。药盒还可包括多个单位的单位剂型。
治疗方法
本发明的对乙酰氨基酚前药可以用于治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如疼痛和/或发烧)。在一个实施方案中，本发明提供了治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的方法，包括向个体施用有效量的对乙酰氨基酚前药(例如(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸酯或(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸钠)。在某些实施方案中，所述个体有发生对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的风险。在某些实施方案中，提供了在个体中治疗疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤(例如心肌和/或脑)或神经元损伤的方法，包括向个体施用有效量的对乙酰氨基酚前药(例如(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸酯或(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸钠)。在一种实施方式中，所述个体是手术后的患者并且具有或被认为具有或出现了手术后疼痛。在一种实施方式中，前药针对手术后疼痛预防性地给药。在一种实施方式中，个体不适于口服施用对乙酰氨基酚。
本发明包括治疗任何病因的疼痛的方法，包括急性和慢性疼痛，以及可用对乙酰氨基酚镇痛的任何疼痛。疼痛的例子包括手术后的疼痛、手术后疼痛(包括牙痛)、偏头痛、头疼和三叉神经痛，与烧伤、伤口或肾结石有关的疼痛、与创伤有关的疼痛(包括创伤性头损伤)、神经病性疼痛(例如外周神经病和带状疱疹后神经痛)、与肌肉-骨骼病症、损伤、扭伤、挫伤、骨折，例如肌痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、膀胱炎、胰腺炎、炎性肠疾病、强直性脊柱炎、血清阴性的(非风湿性)关节病、非关节性风湿病和关节周疾病有关的疼痛，以及与癌症有关的疼痛(包括“突破性疼痛”和/或与晚期癌症有关的疼痛)。具有炎性成分的疼痛的例子(除以上描述的某些疼痛以外)包括风湿性疼痛、与粘膜炎有关的疼痛和痛经。在某些实施方式中，本发明的制剂和方法可用于治疗或预防手术后的疼痛和/或癌症疼痛。在某些实施方式中，本发明的方法和组合物可用于治疗或预防如下疼痛：与手术、创伤、骨关节炎、类风湿性关节炎有关的疼痛、后背疼痛、纤维肌痛、带状疱疹后神经痛、与糖尿病性神经病、HIV-相关性神经病有关的疼痛和复杂性局部疼痛综合征。
在某些实施方式中，本发明的方法和组合物(例如(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸酯或(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸钠)可用于治疗或预防疼痛和/或发烧(例如在成人、儿童和/或婴儿中)。在某些实施方案中，本发明的方法和组合物(例如(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸酯或(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸钠)可用于治疗疼痛，例如急性疼痛(例如手术后、例如成人、儿童和/或婴儿的矫形外科手术后的急性疼痛)。在某些实施方案中，本发明的方法和组合物(例如(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸酯或(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸钠)可用于治疗或预防发烧，例如内毒素引起的发烧(例如内毒素引起的成人、儿童和/或婴儿发烧)。在某些实施方案中，本发明的方法和组合物(例如(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸酯或(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸钠)可用于治疗或预防儿童和/或婴儿发烧。在某些实施方案中，发烧选自低烧、中度发烧、高烧和超高烧。在某些实施方案中，发烧选自周期性发热、持续发热、间歇性发热和驰张热。
在某些实施方案中，本发明包括在需要对乙酰氨基酚治疗的个体中延缓对乙酰氨基酚起效的方法，该方法包括向个体施用有效量的对乙酰氨基酚前药(例如(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸酯或(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸钠)，其中前药所提供的对乙酰氨基酚的起效与对乙酰氨基酚相比要慢。在一种实施方式中，与施用对乙酰氨基酚相比，施用对乙酰氨基酚前药(例如(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸酯或(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸钠)使母体药物的起效延迟超过了约5分钟、或10分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或2小时、或3小时、或4小时、或6小时、或8小时、或10小时、或12小时、或18小时、或24小时。在某些实施方案中，本发明包括很少或不延迟母体药物的起效。
在某些实施方案中，本发明包括在需要对乙酰氨基酚治疗的个体中延长对乙酰氨基酚活性的方法，该方法包括向个体施用有效量的对乙酰氨基酚前药(例如(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸酯或(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸钠)，其中前药提供了比对乙酰氨基酚更长的对乙酰氨基酚活性。在一种实施方式中，与施用对乙酰氨基酚相比，施用对乙酰氨基酚前药(例如(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸酯或(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸钠)使活性延长超过了约5分钟、或10分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或2,小时、或3小时、或4小时、或6小时、或8小时、或10小时、或12小时、或18小时、或24小时。在某些实施方案中，与施用对乙酰氨基酚相比，本发明包括很少或不延长活性。
在某些实施方案中，本发明包括向个体提供对乙酰氨基酚的方法，该方法包括施用对乙酰氨基酚前药(例如式I或II的前药)，其中对乙酰氨基酚前药可转化成对乙酰氨基酚。还提供了通过施用对乙酰氨基酚前药(例如式I或II的前药)向个体提供对乙酰氨基酚的方法，其中前药可在体内转化成对乙酰氨基酚。一方面，前药(例如式I或II的前药)可在给药后约1、5、10、15或30分钟转化为对乙酰氨基酚。转化可以通过本领域已知的技术来测定，包括在本文的实验部分所详细描述的方法。在某些实施方案中，本发明包括向个体(例如需要对乙酰氨基酚治疗的个体)提供对乙酰氨基酚的方法，该方法包括向个体施用有效量的对乙酰氨基酚前药(例如式I或II的前药)，其中超过约10％、或15％、或20％、或25％、或30％、或35％、或40％、或45％、或50％、或60％、或75％或85％、或90％、或95％的前药在给药后不到约1分钟、3分钟、5分钟、10分钟、20分钟、或30分钟、或45分钟、或1小时的时间内转化为对乙酰氨基酚。在某些实施方案中，所述方法包括向个体施用有效量的对乙酰氨基酚前药(例如式I或II的前药)，其中超过约10％或约20％的前药在给药后不到约1分钟或约3分钟的时间内转化为对乙酰氨基酚。
在某些实施方案中，本发明包括向个体(例如需要对乙酰氨基酚治疗的个体)提供对乙酰氨基酚的方法，该方法包括向个体施用(例如静脉内)有效量的对乙酰氨基酚前药(例如式I或II的前药)，其中，与在相同的条件下单独施用对乙酰氨基酚相比，所产生的对乙酰氨基酚浓度(例如在给药后约10分钟、或20分钟、或30分钟、或45分钟、或1小时、或2小时、或3小时)要低约50％、或40％、或30％、或25％、或20％、或15％、或10％、或5％。例如，在某些实施方案中，提供了向需要对乙酰氨基酚治疗的个体提供对乙酰氨基酚的方法，该方法包括向个体静脉内施用有效量的对乙酰氨基酚前药(例如式I或II的前药)，其中，与在相同的条件下单独施用对乙酰氨基酚相比，所产生的对乙酰氨基酚或其代谢物的浓度(例如在给药后约30分钟或1小时)要低约15％或约5％。
联合疗法
本文所述的对乙酰氨基酚前药可以与本文所述的并且是本领域已知的一种或多种另外的药物一起配制和/或给药，包括一种或多种用来进一步减轻症状和/或其临床表现的发生和/或严重程度的另外的药物、治疗或预防根本病症的另外的药物，或与其它疗法联合(例如先于、同时或在其之后)。本文所述的对乙酰氨基酚前药可以在施用一种或多种另外的药物之前、与其同时或在其之后给药。本文所述的对乙酰氨基酚前药还可以与用来缓解与病症或治疗方案有关的症状的药物联合(例如先于、同时或在其之后)给药。
在本发明的制剂和方法的某些实施方案中，将对乙酰氨基酚前药与一种或多种另外的药物联合使用。代表性的另外的药物包括阿片类(天然的、半合成的或合成的)、非甾体抗炎药(NSAID)、苯二氮卓类、巴比妥类和其它化合物，例如咖啡因。可与本发明的前药联用的化合物的例子包括但不限于，可待因、吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、阿司匹林、酮咯酸、布洛芬、萘普生、咖啡因、曲马多、右丙氧芬、甲己炔巴比妥钠、地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、丙氧芬、酮洛芬、氟比洛芬、依托度酸、双氯芬酸、米索前列醇、美洛昔康、吡罗昔康、多西拉敏、帕马溴、卡立普多和布他比妥。
联合制剂的一个潜在的优势在于该制剂可以引起超过对乙酰氨基酚的最大效应的镇痛作用而不接近对乙酰氨基酚的毒性或近乎毒性的剂量水平。除了镇痛外，对乙酰氨基酚前药与苯二氮卓类例如地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑或任何其它苯二氮卓类的联合制剂还可用来治疗手术前和手术后的焦虑。该联合制剂尤其可用于牙外科(例如取痣)。
以上用于和本发明的对乙酰氨基酚前药联用的另外的药物可以以治疗量使用，例如在PHYSICIANS’DESKREFERENCE(PDR)第53版(1999)中所示的剂量，或者所述的治疗量是本领域普通技术人员已知的。
与一种或多种本发明的对乙酰氨基酚前药一起给药的另外的药物(例如镇痛药)可以以推荐的最大临床剂量或以较低的剂量给药。在本发明的制剂中，另外的药物的剂量水平可以根据给药途径、疾病的严重程度以及患者的特点和响应而变化以获得所需的治疗响应。联合制剂可以以独立的制剂给药，或者以含有两种药物的单一剂型给药。当以联合制剂的形式给药时，对乙酰氨基酚前药可以配制成独立的制剂在相同或不同的时间给药，或者可将对乙酰氨基酚前药以单一制剂进行给药。
本领域技术人员可以理解，对于具体病症，可以采用不同的另外的药物和/或其它治疗形式。
在某些实施方案中，本发明的对乙酰氨基酚前药可以与对乙酰氨基酚本身一起配制和/或给药。该联合疗法可以提供起始治疗剂量的母体药物，然后再由前药提供延迟的和/或延长的母体药物活性。例如，(4-乙酰氨基苯氧基)甲基二氢磷酸酯与对乙酰氨基酚联合可以先由对乙酰氨基酚提供对疼痛的治疗，然后再由对乙酰氨基酚前药提供延长的疼痛治疗。该制剂可以降低给药的频率。或者，在施用对乙酰氨基酚治疗疼痛和/或发烧后(例如在出院或离开手术台后)可以给予初始剂量的前药I或II(例如以低体积、高浓度给药来治疗手术后疼痛和/或发烧)。
本文所述的制剂和方法可以单独使用或与其它治疗方式(例如采用本文中关于所要求保护的化合物的药物制剂所述的或本领域技术人员已知的用来治疗或预防所治疗/预防的病症的另外的药物的辅助疗法和/或其它治疗形式，或前述的组合)联合(例如先于、同时或在其之后)。例如，与一种或多种本文所述的和本领域技术人员已知的另外的药物和/或目前可以采用的治疗形式(包括例如，手术或放疗)联合。本文所用的术语“另外的治疗形式”是指不用药物治疗/预防本文所述的病症(例如手术、放疗等)。当采用药物和/或另外的治疗形式的组合时，可将它们独立的在施用本文所述的一种或多种对乙酰氨基酚前药(或其制剂)之前、同时或之后施用。
一种或多种另外的治疗形式和/或另外的药物与施用本文所述的制剂的最佳组合可以由主治医师或兽医根据个体情况并考虑影响特定个体的各种因素、包括本文所述的因素来确定。
剂量和给药方法
本文所述的对乙酰氨基酚前药和制剂通常以能够有效获得预期结果的量，例如治疗或预防所治疗或预防的具体病症(例如疼痛和/或发烧)的有效量施用。为了施用有效量而施用的对乙酰氨基酚前药或制剂的量取决于各种因素，包括例如，所治疗的具体病症、给药频率、所施用的具体制剂、所治疗的病症的严重程度以及个体的年龄、体重和一般健康状况、所治疗的个体所经历的副反应等。有效剂量的确定在本领域技术人员的能力范围之内，特别是在本文所提供的教导下。剂量也可以利用体内动物模型来评估。
可以与载体物质混合来生产单个剂型的对乙酰氨基酚前药的量可以根据服用对乙酰氨基酚前药的宿主和具体的给药方式以及一种或多种以上所述的各种因素而变化。可以确定并施用选择的药物单位剂量以在血液、组织、器官或身体的其它靶区域提供确定的最终药物浓度。对于指定的情况，有效量可以通过常规的实验来确定并且在普通医师的技能和判断范围内。
在某些实施方案中，由于前药的溶解度增加，为了获得与对乙酰氨基酚相同的血液浓度水平所需的对乙酰氨基酚前药的剂量要低。在某些实施方案中，为了获得与对乙酰氨基酚相同的血液浓度水平所需的前药的剂量比对乙酰氨基酚低1.2、2、5、7.5、10、15、20、50或100倍。
可以采用的对乙酰氨基酚前药的剂量(单独或组合)的例子是在如下剂量范围内的有效量：约0.1μg/kg至约300mg/kg、或约1.0μg/kg至约40mg/kg体重、或约1.0μg/kg至约20mg/kg体重、或约1.0μg/kg至约10mg/kg体重、或约10.0μg/kg至约10mg/kg体重、或约100μg/kg至约10mg/kg体重、或约1.0mg/kg至约10mg/kg体重、或约10mg/kg至约100mg/kg体重、或约50mg/kg至约150mg/kg体重、或约100mg/kg至约200mg/kg体重、或约150mg/kg至约250mg/kg体重、或约200mg/kg至约300mg/kg体重、或约250mg/kg至约300mg/kg体重。可以采用的其它剂量是约0.01mg/kg体重、约0.1mg/kg体重、约1mg/kg体重、约10mg/kg体重、约20mg/kg体重、约30mg/kg体重、约40mg/kg体重、约50mg/kg体重、约75mg/kg体重、约100mg/kg体重、约125mg/kg体重、约150mg/kg体重、约175mg/kg体重、约200mg/kg体重、约225mg/kg体重、约250mg/kg体重、约275mg/kg体重或约300mg/kg体重。本发明的化合物可以以单一的每日剂量单独或联合给药，或者可将总每日剂量以每天两次、三次、四次、五次或六次的分剂量给药。
对乙酰氨基酚前药的给药频率和持续时间取决于所治疗的病症、个体的情况等。可将制剂向个体给药一次或多次，例如，2、3、4、5、10、15、20次或更多次。可将制剂向个体给药例如大于、等于或小于每天一次、每天两次、每天三次或每天三次以上；或每天1-6次、每天2-6次或每天4-6次。还可将制剂向个体施用例如每天不到一次，例如每两天一次、每三天一次、每周一次或更低的频率。可将制剂给药数天、数周或数月。
可将本发明的对乙酰氨基酚前药以含有所需的常规无毒可药用载体、辅料和赋形剂的剂量单位制剂肠道给药(例如口服或直肠给药)、胃肠外给药(例如通过注射(例如静脉内或肌肉内)、通过吸入给药(例如以雾或喷雾的形式)或局部给药。例如，适宜的给药方式包括口服、皮下、透皮、经粘膜、离子电渗、静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内(例如经鼻粘膜)、硬膜下、直肠、胃肠给药等，并且可直接施用于特定或感染的器官或组织。为了向中枢神经系统给药，可采用脊柱和硬膜外给药或向脑室给药。局部给药还可采用透皮给药，例如透皮贴剂或离子电渗装置。本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输液技术。可将对乙酰氨基酚前药与适于所需给药途径的可药用的载体、辅料和赋形剂混合。给药途径可根据所治疗的病症而改变。其它给药方法是本领域已知的。
在方法的某些实施方案中，给药途径是口服。在某些实施方案中，制剂适于口服给药。本文所述的对乙酰氨基酚前药可以以固体形式、液体形式、气雾剂形式给药，或以片剂、丸剂、粉末混合物、胶囊、颗粒剂、可注射制剂、霜剂、溶液剂、栓剂、灌肠剂、结肠灌洗剂、乳液、分散液、食品预混合物和其它适宜的形式给药。
用于口服给药的固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。所述剂型还可包含除惰性稀释剂外的其它物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。片剂和丸剂还可具有肠溶包衣。
用于口服给药的液体剂型可包括含有本领域常用的惰性稀释剂例如水的可药用的乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。所述制剂还可包含辅料，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、环糊精和甜味剂、矫味剂和芳香剂。
在某些实施方案中，对乙酰氨基酚前药通过胃肠外(例如静脉内或肌肉内)给药。可以按照已知的技术用适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂制备可注射制剂，例如无菌可注射的水或油混悬液。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或混悬液，例如丙二醇溶液。无菌的可注射制剂还可以是用于在给药前用可接受的载体复溶的无菌粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油也经常用作溶剂或混悬介质。就此而言，可以使用任何品牌的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸也可用于制备可注射制剂。
在某些实施方案中，以低的体积(例如在低体积的盐水中)提供高剂量的对乙酰氨基酚前药。有效量(例如，用于胃肠外给药，例如静脉内或肌肉内给药)的非限制性的例子包括剂量范围如下的对乙酰氨基酚前药：约20mg/天至约8g/天、或从约60mg/天至约6g、或从约200mg/天至约4g、或从约300mg至约2.6g/天、或从约500mg至约2g/天。在某些实施方案中，胃肠外(例如静脉内或肌肉内)给药的有效量为在约1mL至约30mL、或约1mL至约25mL、或约5mL至约20mL、或约5mL至约15mL或约10mL至约15mL、或约5mL至约10mL剂量体积中的约200mg至约5g、或约500mg至约4g、或约750mg至约3g、或约1g至约2.5g、或约1.3g至约1.9g。在这些实施方案的某些实施方案中，对乙酰氨基酚前药在溶液中给药，溶液的浓度为约10mg/mL至约1000mg/mL、或约25mg/mL至约750mg/mL、或约50mg/mL至约500mg/mL、或约75mg/mL至约400mg/mL、或约100mg/mL至约300mg/mL、或约150mg/mL至约250mg/mL。
本发明还包括以栓剂形式进行直肠给药的对乙酰氨基酚前药的制剂。所述制剂可以通过将活性剂与适宜的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，从而可以在直肠中熔化并释放药物。适宜的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的对乙酰氨基酚前药还可以以脂质体的形式给药。正如本领域已知的，脂质体通常由磷脂或其它脂类物质生成。脂质体由分散在含水介质中的单层或多层水合液晶形成。可以使用任何能够形成脂质体的无毒的、生理学可接受和/或可代谢的脂类。除对乙酰氨基酚前药外，本发明的脂质体形式的制剂还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。在某些实施方案中，所述的脂类是天然和/或合成的磷脂和/或磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如，Prescott,Ed.,MethodsinCellBiology,第XIV卷,AcademicPress,NewYork,N.W.,p.33etseq(1976)。
实施例
通过参考以下实施例可以更容易的理解本发明，提供这些实施例是为了举例说明而不是限制本发明。
实施例1:(4-乙酰氨基苯氧基)甲基二氢磷酸酯的合成
N-(4-(甲硫基甲氧基)苯基)乙酰胺
向搅拌着的冷却至0℃的灰色的氢化钠(1.9g；75.49mmol)的六甲基磷酰胺(HMPA；25mL)悬浮液中在约15分钟内缓慢加入对乙酰氨基酚溶液(10g；66.22mmol在35mLHMPA中的溶液)。在搅拌约15分钟后，灰色的悬浮液变为浅棕色的透明溶液。将反应混合物在0℃下继续搅拌20分钟。然后在约10分钟内向反应混合物中缓慢加入氯甲基甲基硫醚(7.67g；79.47mmol)。反应混合物的颜色没有变化。将反应混合物缓慢升温至室温并继续搅拌3小时。用甲醇:二氯甲烷溶剂系统(3:97)在TLC硅胶60F254(Merck)上于λ254nm检测，原料和产物的Rf值分别为0.4和0.6。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(80mL)终止反应，用乙酸乙酯萃取(2x75mL)，分出浅棕色的有机层，用硫酸钠干燥真空浓缩。将浅棕色的粗品化合物通过用己烷(3x50mL)、乙腈(15mL)、乙醚(100mL)洗涤进行纯化，得到白色固体状的N-(4-(甲硫基甲氧基)苯基)乙酰胺产物(3.5g,25％收率)。
(4-乙酰氨基苯氧基)甲基二苄基磷酸酯
向搅拌着的N-(4-(甲硫基甲氧基)苯基)乙酰胺(1.5g；7.1mmol)在THF(与5g活化的分子筛一起搅拌15分钟)中的无色溶液中加入棕色的N-碘琥珀酰亚胺(2.6g；10.7mmol)的悬浮液，然后加入二苄基磷酸酯(3.1g；11.14mmol)的DCM溶液。将形成的棕色反应混合物在室温下搅拌2小时。用甲醇:二氯甲烷溶剂系统(3:97)在TLC硅胶60F254(Merck)上于λ254nm检测，原料、二苄基磷酸酯和产物的Rf值分别为0.6、0.2和0.5。将反应混合物用Whatman滤纸过滤，将棕色的滤液用水(20mL)洗涤，用二氯甲烷(50mL)萃取，分离有机层，用20％硫代硫酸钠(2x50mL)和10％碳酸氢钠(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发得到棕色粘稠液体状产物(1.9g,60％收率)，将其通过柱色谱(硅胶)纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。
(4-乙酰氨基苯氧基)甲基二氢磷酸酯
向搅拌着的棕色的(4-乙酰氨基苯氧基)甲基二苄基磷酸酯(0.4g0.9mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入Pd(OH)2(0.2g)的甲醇(10mL)溶液。将反应混合物加入玻璃容器中并在室温及60psi下在Parr氢化器中进行氢化。用甲醇:二氯甲烷溶剂系统(10:90)在TLC硅胶60F254(Merck)上于λ254nm检测，原料和产物的Rf值分别为0.0和0.5。将催化剂用硅藻土过滤并用甲醇(3x5mL)洗涤。将滤液真空浓缩得到棕色胶状物质，将其通过用戊烷(2x50mL)和乙醚(30mL)洗涤进行纯化得到50mg(30％收率)灰白色固体状产物(熔程:109-111℃)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.82(s,1H),7.48(d,2H,J＝8.8Hz),6.98(d,2H,J＝8.8Hz),5.43(d,2H,J＝10.0Hz),2.50(s,3H)。
实施例2:(4-乙酰氨基苯氧基)甲基磷酸钠的合成
向搅拌着的乳状(4-乙酰氨基苯氧基)甲基二氢磷酸酯(20mg；0.076mmol)的乙酸乙酯(5mL)悬浮液中加入2-乙基己酸钠(25mg；0.15mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液。将反应悬浮液搅拌3小时。1小时后，乳状悬浮液变为白色固体，将其过滤，用乙酸乙酯(3x15mL)和乙醚(3x20mL)洗涤得到10mg(50％收率)白色固体状产物(熔程:206-209℃)。1HNMR(400MHz,DMSO):δ9.8(s,1H),7.41(d,2H,J＝10.8Hz),6.96(d,2H,J＝11.6Hz),5.26(d,2H,J＝10.4Hz),1.97(s,3H)。
实施例3:对乙酰氨基酚类似物的溶解度
在表1中列出了(4-乙酰氨基苯氧基)甲基二氢磷酸酯及其二钠盐的溶解度。
表1:对乙酰氨基酚前药的溶解度
实施例4:对乙酰氨基酚前药在体外向对乙酰氨基酚的转化
将已知量的对乙酰氨基酚前药与人血浆样品一起在生理学温度下保温。在预定的时间点(0、5、10、15、20、25、30、40、60和120分钟)取少量等分样品并分析对乙酰氨基酚含量。实验用两种不同浓度的前药在收集的人血浆中在37℃下进行，以测定代谢反应的动力学以及在前药向对乙酰氨基酚药物的转化中所涉及的酶系统是否发生了饱和。发现在名义上的0分钟所收集的第一份样品中就出现了对乙酰氨基酚，并且在60分钟内，浓度随着时间而增加，如图1和2所示。
实施例5:对乙酰氨基酚前药在体内向对乙酰氨基酚的转化
在大鼠中研究了对乙酰氨基酚前药通过机体内的代谢向对乙酰氨基酚的转化。与以上关于体外研究所描述的实验设计相似，将对乙酰氨基酚前药对试验动物进行静脉内给药并在预定的时间点抽血。分析血液中的对乙酰氨基酚含量或单独的对乙酰氨基酚含量，并测定前药的半衰期。
在静脉内(IV)给药后评估对乙酰氨基酚和式I化合物的药代动力学以测定形成的血浆对乙酰氨基酚浓度。将对乙酰氨基酚和化合物I在等摩尔基础上给药以提供相同的与对乙酰氨基酚的接触水平(25mg/kg)并获得式I化合物在体内向对乙酰氨基酚转化的特点。试验动物为7至8周龄的雄性和雌性SpragueDawley(IGS)大鼠(CharlesRiverLaboratories)，体重220至270克。连续在7个时间点从大鼠中取血:给药后的5、15、30分钟和1、4、8和24小时。将取自尾静脉的全血样品(300μL)收集在含肝素锂的微量容器中，通过离心得到血浆并将血浆在-70℃下冷冻保藏直至进行分析。对乙酰氨基酚含量的血浆分析结果如图3和表2所示。
表2:将化合物I向大鼠静脉内给药后计算出的对乙酰氨基酚药代动力学参数概述
*:25mg/kg对乙酰氨基酚摩尔当量**:所有值均相同。

Claims (23)

1.式(I)化合物:
或其可药用盐或它们的溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其中的化合物是式(II)的二钠盐:
3.包含权利要求1或2的化合物和载体的制剂。
4.包含有效量的权利要求1或2的化合物和可药用的载体的制剂。
5.权利要求3或4的制剂，其中的载体是盐水。
6.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的药物中的用途。
7.权利要求3-5任一项所述的制剂在制备用于治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的药物中的用途。
8.权利要求6或7的用途，其中的疾病或病症选自疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤和神经元损伤。
9.权利要求6或8任一项所述的用途，其中将化合物胃肠外给药。
10.权利要求9的用途，其中将化合物静脉内给药。
11.权利要求9的用途，其中将化合物肌肉内给药。
12.权利要求9的用途，其中将化合物皮下给药。
13.权利要求6或8-12任一项所述的用途，其中化合物的剂量为约300mg至约2.6g。
14.权利要求13的用途，其中化合物的剂量为约1.3g至约1.9g。
15.权利要求13或14的用途，其中剂量的体积为约1mL至约25mL。
16.权利要求15的用途，其中剂量的体积为约10mL至约20mL。
17.权利要求15的用途，其中剂量的体积为约1mL至约10mL。
18.权利要求15的用途，其中剂量的体积为约5mL至约10mL。
19.权利要求13-18任一项所述的用途，其中的剂量每天给药一次以上。
20.权利要求13-18任一项所述的用途，其中的剂量每隔一天给药一次或更少。
21.权利要求1或2的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物在制备药物中的用途。
22.用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药盒，其包含权利要求1或2的化合物；和用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的使用说明。
23.用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药盒，其包含权利要求3-5任一项所述的制剂；和用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的使用说明。
CN201510381430.7A 2008-05-20 2009-05-20 水溶性对乙酰氨基酚类似物 Pending CN105254662A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5477408P 2008-05-20 2008-05-20
US61/054,774 2008-05-20
CN2009801282182A CN102149672A (zh) 2008-05-20 2009-05-20 水溶性对乙酰氨基酚类似物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801282182A Division CN102149672A (zh) 2008-05-20 2009-05-20 水溶性对乙酰氨基酚类似物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105254662A true CN105254662A (zh) 2016-01-20

Family

ID=41340538

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801282182A Pending CN102149672A (zh) 2008-05-20 2009-05-20 水溶性对乙酰氨基酚类似物
CN201510381430.7A Pending CN105254662A (zh) 2008-05-20 2009-05-20 水溶性对乙酰氨基酚类似物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801282182A Pending CN102149672A (zh) 2008-05-20 2009-05-20 水溶性对乙酰氨基酚类似物

Country Status (12)

Country Link
US (4) US20110212926A1 (zh)
EP (1) EP2291348A4 (zh)
JP (6) JP5757864B2 (zh)
KR (1) KR101698028B1 (zh)
CN (2) CN102149672A (zh)
AU (1) AU2009249067A1 (zh)
BR (1) BRPI0912326A2 (zh)
CA (1) CA2724877C (zh)
IL (1) IL209382A0 (zh)
MX (1) MX2010012648A (zh)
RU (1) RU2010151952A (zh)
WO (1) WO2009143295A1 (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2724788C (en) 2008-05-20 2016-12-06 Neurogesx, Inc. Hepatoprotectant acetaminophen mutual prodrugs
BRPI0912326A2 (pt) 2008-05-20 2015-10-06 Neurogesx Inc análogos de acetaminofeno hidrossolúveis
EP2291084A4 (en) 2008-05-20 2012-04-25 Neurogesx Inc CARBONATE PRODRUGS AND METHOD FOR THEIR USE
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
EP2693876B1 (en) * 2011-04-08 2020-01-15 Sphaera Pharma Pte. Ltd Substituted methylformyl reagents and method of using same to modify physicochemical and/or pharmacokinetic properties of compounds
CA2849731C (en) 2011-09-22 2020-01-14 Acorda Therapeutics, Inc. Acetaminophen conjugates, compositions and methods of use thereof
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2955229C (en) 2014-07-17 2020-03-10 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
CN117088931A (zh) 2014-08-12 2023-11-21 莫纳什大学 定向淋巴的前药
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
AR102389A1 (es) 2014-10-21 2017-02-22 Abbvie Inc Profármacos de carbidopa y l-dopa y métodos de uso de los mismos, kit
CA3013751C (en) 2015-03-03 2023-08-08 Kindred Biosciences, Inc. Compositions and methods for treatment and prevention of pyrexia in horses
CN118063537A (zh) 2015-09-08 2024-05-24 莫纳什大学 定向淋巴的前药
JP2019515908A (ja) * 2016-04-20 2019-06-13 アッヴィ・インコーポレイテッド カルビドパ及びｌ−ドパプロドラッグ並びに使用方法
AU2018324037A1 (en) 2017-08-29 2020-04-16 Monash University Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR USES
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
WO2021041800A1 (en) * 2019-08-30 2021-03-04 Remedy Diagnostics LLC Transdermal device comprising pain molecules
KR20220149534A (ko) 2020-02-05 2022-11-08 퓨어테크 엘와이티, 아이엔씨. 신경스테로이드의 지질 전구약물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4322410A (en) * 1978-12-15 1982-03-30 Jacques Dugniolle P-Acetaminophenyl phosphate salts as analgesics and antipyretics
US5985856A (en) * 1997-12-31 1999-11-16 University Of Kansas Water soluble prodrugs of secondary and tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
CN1357000A (zh) * 1998-08-07 2002-07-03 堪萨斯州立大学 位阻醇或酚的水溶性前药
WO2005077394A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Ramot At Tel-Aviv University Ltd Compositions for treatment of cancer and inflammation with curcumin and at least one nsaid

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK406686D0 (da) * 1986-08-26 1986-08-26 Hans Bundgaard Carboxylsyrederivater
US5001115A (en) * 1989-05-17 1991-03-19 University Of Florida Prodrugs of biologically active hydroxyaromatic compounds
CA2072360A1 (en) * 1989-12-26 1991-06-27 Abraham J. Domb Prodrug anhydride compositions
US5627165A (en) * 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US6750216B2 (en) * 1996-03-08 2004-06-15 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
IT1282736B1 (it) * 1996-05-21 1998-03-31 Angelini Ricerche Spa Uso di derivati del p-amminofenolo per preparare composizioni farmaceutiche utili nel trattamento di malattie neurodegenerative
DE69807464T2 (de) * 1997-05-15 2003-05-15 Drug Innovation & Design Inc Diester-derivate von acyclovir
DK1056754T3 (da) * 1998-01-29 2004-02-16 Bristol Myers Squibb Co Phosphatderivater af diaryl-1,3,4-oxadiazolon
ATE232382T1 (de) * 1998-09-10 2003-02-15 Nycomed Danmark As Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen
US8231899B2 (en) * 1998-09-10 2012-07-31 Nycomed Danmark Aps Quick release pharmaceutical compositions of drug substances
US6461631B1 (en) * 1999-11-16 2002-10-08 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
DE60121345T2 (de) * 2000-03-29 2007-07-19 Altana Pharma Ag Alkylierte imidazopyridinderivate
AU2002305816B2 (en) * 2001-06-05 2008-04-10 Psivida Us Inc. Sustained-release analgesic compounds
EP1474396B9 (en) * 2002-02-05 2008-07-09 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted3-hydroxy-4-pyridinones and pharmaceuticals containing thereof
US20040058946A1 (en) * 2002-07-05 2004-03-25 Buchwald Stephen L. Abuse-resistant prodrugs of oxycodone and other pharmaceuticals
US7705045B2 (en) * 2002-11-14 2010-04-27 Syntarga, B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
WO2004078180A2 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Guilford Pharmaceuticals Inc. Naaladase inhibitors for treating opioid tolerance
CA2518834A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-30 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower the abuse potential and extended duration of action
AU2003901813A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Pharmaceutical derivatives
US20050080260A1 (en) * 2003-04-22 2005-04-14 Mills Randell L. Preparation of prodrugs for selective drug delivery
US6992090B2 (en) * 2003-06-16 2006-01-31 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
WO2006014282A2 (en) 2004-07-06 2006-02-09 Abbott Laboratories Prodrugs of hiv protease inhibitors
KR20090086627A (ko) 2006-12-05 2009-08-13 노이로제스엑스, 인코포레이티드 프로드러그 및 그것의 제조 및 사용 방법
EP2291084A4 (en) 2008-05-20 2012-04-25 Neurogesx Inc CARBONATE PRODRUGS AND METHOD FOR THEIR USE
BRPI0912326A2 (pt) 2008-05-20 2015-10-06 Neurogesx Inc análogos de acetaminofeno hidrossolúveis
CA2724788C (en) * 2008-05-20 2016-12-06 Neurogesx, Inc. Hepatoprotectant acetaminophen mutual prodrugs
WO2010030781A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Numed International, Inc. Aromatic carboxylic acid derivatives for treatment and prophylaxis of gastrointestinal diseases including colon cancer
CA2755069A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders
CA2849731C (en) 2011-09-22 2020-01-14 Acorda Therapeutics, Inc. Acetaminophen conjugates, compositions and methods of use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4322410A (en) * 1978-12-15 1982-03-30 Jacques Dugniolle P-Acetaminophenyl phosphate salts as analgesics and antipyretics
US5985856A (en) * 1997-12-31 1999-11-16 University Of Kansas Water soluble prodrugs of secondary and tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
CN1357000A (zh) * 1998-08-07 2002-07-03 堪萨斯州立大学 位阻醇或酚的水溶性前药
WO2005077394A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Ramot At Tel-Aviv University Ltd Compositions for treatment of cancer and inflammation with curcumin and at least one nsaid

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TANIGUCHI MAKOTO ET AL.: ""Synthesis and Evaluation in Vitro of 4-Acetamidophenyl Phosphate"", 《CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN》 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020114876A (ja) 2020-07-30
JP5757864B2 (ja) 2015-08-05
JP2017057217A (ja) 2017-03-23
EP2291348A1 (en) 2011-03-09
CN102149672A (zh) 2011-08-10
JP2018135392A (ja) 2018-08-30
JP2014111658A (ja) 2014-06-19
US10442826B2 (en) 2019-10-15
US9981998B2 (en) 2018-05-29
US20190092795A1 (en) 2019-03-28
US20110212926A1 (en) 2011-09-01
US20200002364A1 (en) 2020-01-02
US20160264605A1 (en) 2016-09-15
BRPI0912326A2 (pt) 2015-10-06
RU2010151952A (ru) 2012-06-27
KR20110018897A (ko) 2011-02-24
CA2724877C (en) 2016-09-13
KR101698028B1 (ko) 2017-01-26
JP2011520977A (ja) 2011-07-21
WO2009143295A1 (en) 2009-11-26
MX2010012648A (es) 2010-12-14
JP2016084359A (ja) 2016-05-19
AU2009249067A1 (en) 2009-11-26
JP6063072B2 (ja) 2017-01-18
CA2724877A1 (en) 2009-11-26
IL209382A0 (en) 2011-01-31
US11021498B2 (en) 2021-06-01
EP2291348A4 (en) 2013-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105254662A (zh) 水溶性对乙酰氨基酚类似物
Kerr Pain management I: systemic analgesics
US6221377B1 (en) Administration media for analgesic, anti-inflammatory and anti-pyretic drugs containing nitrous oxide and pharmaceutical compositions containing such media and drugs
CN101500983B (zh) 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性二氟尼柳及相关化合物的前药
US8658632B2 (en) Arachidonic acid analogs and methods for analgesic treatment using same
Smith et al. Introduction to the principles of Drug Design
CN103096895A (zh) 烟酸模拟物及其使用的方法
JP2020122010A (ja) アセトアミノフェンコンジュゲートおよびその組成物ならびにその使用方法
CA2362888C (en) Use of r-aryl propionic acids for producing medicaments to treat diseases in humans and animals, whereby said diseases can be therapeutically influenced by inhibiting the activation of nf-kb
CN104744321A (zh) 用于抑制由抗癌剂诱导的外周神经障碍的化合物
EP1653938A2 (en) Methods of treatment of inflammatory bowel disease with lxr agonists
JPS6388137A (ja) 非ステロイド系抗炎症剤を含む医薬製剤
JP7418502B2 (ja) 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160120

RJ01 Rejection of invention patent application after publication