KR20130114603A - 치환된 베타―시클로덱스트린에 의해 안정화된 포사코나졸 정맥내 용액 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 정맥내 투여용의 포사코나졸의 제약 조성물로서 유용한 수용액에 관한 것이다. 상기 조성물은 산성화된 용액 중에 가용화제, 예컨대, 변형된 β-시클로덱스트린을 포함하며, 이는 또한 킬레이트화제, 예컨대, 에데트산이나트륨 (EDTA)를 포함할 수 있다. 임상 시험에서, 200 mg 포사코나졸 용량의 선택된 조성물은 허용되는 약동학적 특성을 달성하는 것으로 나타났다.

Description

치환된 베타―시클로덱스트린에 의해 안정화된 포사코나졸 정맥내 용액 제제{POSACONAZOLE INTRAVENOUS SOLUTION FORMULATIONS STABILIZED BY SUBSTITUTED BETA-CYCLODEXTRIN}

본 발명은 포사코나졸 및 착화제로 이루어진 수성 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 포사코나졸을 충분히 가용화시킴으로써 제품의 저장 수명을 개선시키고, 정맥 내로 또는 정맥내 점적 튜브 내로 주사하는 동안 침전될 가능성을 감소시킨다.

본 발명은 또한 상기 제약 조성물을 사용하여 진균 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

미국 특허 번호 5,703,079 및 제5,661,151 (69번 칼럼, 실시예 24 참조)에는 광범위한 스펙트럼의 항진균제인 포사코나졸이 개시되어 있으며, 그의 구조는 하기에 도시한다.

미국 특허 번호 6,958,337에는 결정질 형태의 포사코나졸이 개시되어 있다. 미국 특허 출원 20060160823에는 주사용 현탁액으로 구성된 제제가 기술되어 있다. 미국 특허 번호 5,972,381 및 미국 특허 번호 5,834,472에는 고체 (캡슐/정제)인 포사코나졸이 개시되어 있다.

포사코나졸은 미국 머크(Merck)사 (이전 쉐링 코포레이션(Schering Corporation, 미국 뉴저지주 케닐워쓰))에 의해 상표명 녹사필(NOXAFIL)™ 하에 경구용 현탁액 (40 mg/mL)으로서 시판되고 있다. 녹사필™ (포사코나졸)은 예컨대, 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)을 앓는 조혈모세포이식 (HSCT) 수혜자 또는 화학요법으로부터 장기간의 호중구 감소증을 앓는 혈액 악성종양 환자와 같이, 중증으로 면역약화된 것에 기인하여 아스페르길루스(Aspergillus) 및 칸디다(Candida) 감염이 발병될 위험이 높은 13세 이상의 환자에서 상기와 같은 감염 예방용으로 지시된다. 녹사필™ (포사코나졸)은 또한 이트라코나졸 및/또는 플루코나졸에 대해 불응성인 구인두 칸디다증을 비롯한, 구인두 칸디다증 치료용으로 지시된다.

포사코나졸은 약염기성이고, 생체이용률이 불량하고, 흡수성이 가변적인 수-난용성 약물이다. 포사코나졸의 용해도는 중성 및 염기성 수용액 중에서 1 μg/mL 미만이다. 용해도가 산성 조건에서는 증가하기는 하지만 (예컨대, pH 3에서 3 μg/mL 및 pH 1에서 0.8 mg/mL), 100 mg 초과의 계획된 1일 정맥내 투여량을 충족시키기 위해서는 용해도가 더욱 극적으로 크게 증가하여야 할 것이다.

따라서, 포사코나졸의 생체이용률을 증가시키기 위하여 환자가 이용가능한 정맥내 용액 제제를 가지는 것이 이익이 될 것이다. 또한, 주사용 제제를 통해서, 예컨대, 삼키는 데 어려움이 있거나, 의식이 없는 환자인 경우와 같이, 경구용 투여 형태를 투여받을 수 없는 환자에게 투여할 수 있게 될 것이다. 물론, 임의의 상기 정맥내 제제는 제품의 저장 수명 동안에 걸쳐 화학적 및 물리적 안정성을 보여야 할 것이다.

발명의 개요

일부 실시양태에서, 본 발명은, 수용액 중에 포사코나졸, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 변형된 β-시클로덱스트린을 포함하고, 여기서, pH가 약 2.0 내지 약 3.5인, 정맥내 투여용 제약 조성물에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 상기 변형된 β-시클로덱스트린은 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린을 포함한다.

추가의 실시양태에서, 조성물은 추가로 킬레이트화제를 포함한다.

추가의 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 포사코나졸 유리 염기를 포함하고, 상기 변형된 β-시클로덱스트린은 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린을 포함하고, 상기 킬레이트화제는 EDTA를 포함하며, 여기서, 상기 pH는 약 2.3 내지 약 3.0이다.

추가의 실시양태에서, 포사코나졸 유리 염기 농도는 약 14 내지 약 22 mg/mL이고, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 농도는 약 350 내지 약 450 mg/mL이고, EDTA 농도는 약 0.1 내지 약 0.3 mg/mL이다.

추가의 실시양태에서, 포사코나졸 유리 염기 농도는 약 18 mg/mL이고, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 농도는 약 400 mg/mL이고, EDTA 농도는 약 0.2 mg/mL이다.

추가의 실시양태에서, 환자에게 200 mg의 포사코나졸을 전달하는 용량의 상기 조성물을 투여함에 의해 약 1,176 내지 약 18,375 ng/mL인 C_최대, 및 약 21,600 내지 약 33,750 hr*ng/mL의 AUC_최종을 얻게 된다.

추가의 실시양태에서, 환자에게 200 mg의 포사코나졸을 전달하는 용량의 상기 조성물을 투여함에 의해 약 1,470 ng/mL의 C_최대, 및 약 27,000 hr*ng/mL의 AUC_최종을 얻게 된다.

추가의 실시양태에서, 상기 정맥 투여용 제약 조성물은 하기와 같은 각각의 성분 및 양을 포함한다:

추가의 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 하기와 같은 각각의 성분 및 양을 포함한다:

추가의 실시양태에서, 본 발명은 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 상기 제약 조성물 중 임의의 것을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에서 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 감염은 진균 또는 기생충에 의해 유발된 것이다.

추가의 실시양태에서, 감염은 구인두 또는 식도 칸디다증; 불응성 구인두 및 식도 칸디다증; 침습성 아스페르길루스증, 칸디다증, 말피부사상균증, 스케도스포리오시스, 이형성 진균에 기인한 감염, 접합균증, 및 희귀 곰팡이 및 효모에 기인한 침입성 감염; 다른 요법에 대해 불응성이거나 불내성인 환자에서 침습성 진균증; 혈액 악성종양, 골수 또는 말초 줄기 세포 이식 조건화 요법(conditioning regimen)을 위한 집중 화학요법 및/또는 방사선 요법을 받고 있는 환자, 및 급성 또는 만성 이식편 대 숙주 질환의 치료 또는 고형 기관 이식의 예방을 위한 조합 면역억제 요법을 받고 있는 환자에서 칸디다증, 침습성 곰팡이 감염; 샤가스병; 및 리슈마니아증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것이다.

추가의 실시양태에서, 상기 조성물을 주입 백 내로 주사하고, 조성물 및 주입액을 혼합하고, 생성된 혼합물을 최대 24시간 동안 방치시킨 후, 가시적인 포사코나졸 침전물이 존재하지 않는다.

추가의 실시양태에서, 본 방법은 상기 동물에게 약 180 내지 약 220 mg의 용량의 포사코나졸을 전달하기에 충분한 양으로 특허청구범위 제1항의 조성물을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

추가의 실시양태에서, 본 방법은 상기 동물에게 약 200 mg의 용량의 포사코나졸을 전달하기에 충분한 양으로 특허청구범위 제1항의 조성물을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

추가의 실시양태에서, 투여는 1일 1회 실시된다.

추가의 실시양태에서, 투여는 1일 2회 실시된다.

추가의 실시양태에서, 본 방법은 추가로 항진균제, 항박테리아제, 항바이러스제, 스테로이드, 비스테로이드성 항-염증 약물, 화학요법제 및 항구토제로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된 제2 활성 성분을 투여하는 단계를 포함한다.

추가의 실시양태에서, 항진균제는 아졸, 에키노칸딘, 알릴아민, 폴리엔, 플루시토신, 벤조산, 시클로피록스, 1,3-디히드로-5-플루오로-1-히드록시-2,1-벤족사보레이트, 톨나프테이트, 운데실렌산, 그리세오풀빈 및 할로프로진으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은

소형의 파괴가능한 용기;

주입 백; 및

조성물

을 포함하고,

여기서, 상기 용기는 조성물을 함유하고,

상기 주입 백은 생리 식염수 용액 및 5% 덱스트로스 용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 희석제를 함유하며,

여기서, 상기 소형의 파괴가능한 용기는 상기 소형의 파괴가능한 용기를 파괴시킴으로써 상기 주입 백 중의 내부에 있는 희석제에 의해 직접 상기 조성물이 희석될 수 있도록 적합하게 상기 주입 백 내부에 직접 배치되어 있는 것인, 키트에 관한 것이다.

도 1은 상이한 pH 값에서 캡티솔® 농도에 대한 포사코나졸의 용해도를 나타낸 것이다.
도 2는 100 mM 및 pH 4.5에서 각종 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 (SBE-CyDs)의 존재하에서의 포사코나졸의 용해도를 나타내는 히스토그램이다.
도 3은 pH 3.0의 200 mM 캡티솔® 용액에서 시간 경과에 따른 용액 중에 남아있는 포사코나졸 (10 mg/mL)의 백분율을 나타내는 것이다.
도 4는 pH 3.0의 100 mM 캡티솔® 용액에서 시간 경과에 따른 용액 중에 남아있는 포사코나졸 (5 mg/mL)의 백분율을 나타내는 것이다.
도 5는 pH 2.6의 400 mg/mL 캡티솔® 용액에서 시간 경과에 따른 용액 중에 남아있는 포사코나졸 (18 mg/mL)의 백분율을 나타내는 것이다.
도 6은 상업적 규모의 개발 배치를 위한 공정 흐름도를 나타낸 것이다.
도 7은 건강한 성인 지원자에게 200 mg 포사코나졸을 포함하는 포사코나졸 정맥내 용액을 단일 용량으로 정맥내로 투여한 후의 평균 (±SD) 포사코나졸 혈장 농도-시간 프로파일을 나타낸 것이다.
도 8은 포사코나졸 정맥내 용액에 대한 포사코나졸 항정 상태 노출 관찰 결과 및 예상된 노출 분포에 대한 요약을 나타낸 것이다.

발명의 상세한 설명

충분한 생체이용률 및 다른 제약상 바람직한 특징을 가진 정맥내 제제로서 유용할 것으로 보이는 안정한 포사코나졸 용액을 추구하기 위해 각종의 접근법을 취하였다.

포사코나졸 정맥내 용액

미국 특허 번호 5,134,127에 교시된 바와 같이, 시클로덱스트린, 및 그의 유도체는 특정 화합물의 수용해도를 증진시키는 특징을 보이는 것으로 알려져 있다. 그러나, 상기 참고 문헌에서는 시클로덱스트린이 포사코나졸, 또는 임의의 관련 아졸 화합물의 수용해도를 증진시킬 수 있는지 여부에 대해서는 함구하고 있다. 미국 특허 번호 7,635,773호의 실시예 32는 활성 탄소로 단일 또는 이중 처리된 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 (SBE₆₆-β-CD)으로 포사코나졸을 안정화시키는 것을 교시하고 있다고 주장한다.

캡티솔®은 하기 제시하는 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린에 대한 상표명이며, 이는 시덱스 파마슈티칼즈, 인크.(CyDex Pharmaceuticals, Inc.: 미국 캔자스주 르넥사)에 의해 시판된다. 캡티솔®의 화학 구조는 하기와 같다:

.

하기 표 1에는 캡티솔®에 관한 특정 관련된 정보가 제시되어 있다.

명칭	술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, (SBE-β-CD) 나트륨 염
분자량	2,136 g/mole (치환도 = 6.5)
용해도	물중 >800 mg/mL
CAS 번호	182410-00-0

상기 화합물은 제약 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선시키기 위한 착화제로서 사용된다.

실현가능한 pH에서 달성될 수 있는 포사코나졸의 용해도 범위를 평가해보고자 하는 노력으로, 고정된 농도의 캡티솔®을 사용하여 일련의 용액을 제조하였다. 20% 캡티솔® (w/v) 산성 용액을 사용하여 포사코나졸의 용해도를 1,000배 초과로 증가시켰고, 5 mg/mL 표적 농도를 달성할 수 있는 것으로 측정되었다. 하기 표 2에는 다양한 pH 값에서 20% 캡티솔® 용액 중 포사코나졸의 용해도가 제시되어 있다.

다른 캡티솔® 농도를 가진 산성화된 용액 중에서의 포사코나졸 용해도 또한 평가하였다. 도 1에 제시되어 있는 바와 같이, 포사코나졸 용해도는 캡티솔® 농도 뿐만 아니라, pH가 증가함에 따라 증가한다. 그러나, 도 1에는 또한 각 pH에서 포사코나졸 용해도 증가는 캡티솔®에 대해 비-선형이며, pH 3.0 및 4.5에서는 포사코나졸 농도의 선형 증가보다 큰 것으로 나타나 있다. 따라서, 일부 pH 값에서는 캡티솔® 농도가 증가함에 따라 용해된 포사코나졸에 대한 캡티솔®의 비는 감소하게 될 것이다. 이러한 용해도 효과에 기초하여, 같은 포사코나졸 1일 투여량에 대하여 캡티솔®의 1일 용량은 감소될 수 있는 제제가 개발될 수 있다. 예를 들어, pH 3.1에서, 20% 캡티솔® 중의 포사코나졸 용해도는 7.8 mg/mL인 것으로 계산된 반면 (표 2 참조), 40% 캡티솔® 중의 용해도는 22.5 mg/mL인 것으로 측정되었다. 이러한 경우, 캡티솔® 농도는 2배 증가된 반면, 포사코나졸 용해도는 2.9배 증가되었다.

그러나, 캡티솔® 농도를 증가시키는 것이 포사코나졸 용해도에 대하여 선형 효과보다 더 큰 효과를 지닌다면, 반대의 효과 또한 예상해 볼 수 있는데, 즉, 포사코나졸 평형 용해도에 있거나 그에 가까운, 포사코나졸 함유 캡티솔® 용액을 희석시키면 포사코나졸이 침전되어야 한다. 이러한 효과는, 포사코나졸 제제의 바람직한 전달이 생리 식염수 또는 5% 덱스트로스로 희석시킨 후에 주입한다는 점에서 매우 중요하다. 그러나, 놀랍게도, 포사코나졸/캡티솔® 제제를 희석시킨 후, 적어도 24시간 동안에는 어떤 침전도 관찰되지 않았다.

염산이 포사코나졸 제제 중에서 산성화제로서 사용되었다. 그러나, 추가의 여러 산성화제(즉, 시트르산, 황상, 말레산, 인산, 아세트산, L-타르타르산, D-타르타르산, DL-타르타르산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 락트산, L-락트산, L-아스코르브산 및 말산 뿐만 아니라, 글리신 히드로클로라이드) 또한 포사코나졸 가용화와 관련하여 평가하였다. 그러나, 같은 pH에서 상기 산성화제를 사용하였을 때에는 용해도에 있어 어떤 개선도 관찰되지 않았다.

제제에 대한 추가의 개선에 관하여 분석해보고자 하는 노력의 일환으로, 각종 공용매 및 비-이온성 계면활성제가 100 mM 캡티솔® 용액 중 포사코나졸의 용해도에 미치는 효과에 대해 조사하였다. 캡티솔® 용액을 pH 4.5가 되도록 HCl로 조정하고, 적절량의 공용매를 첨가하였다. 과량의 포사코나졸을 pH가 조정된 시클로덱스트린/공용매 용액에 첨가하고, 3일이라는 기간 동안 용액을 평형화시켰다. 이어서, 바이알의 내용물을 원심분리하고, 상청액을 포사코나졸에 대하여 검정하였다.

하기 표 3은 각종 공용매와 수개의 계면활성제 (0.1% 0.2% v/v 폴록사머 F-68, 트윈 20 또는 트윈 80)가 포사코나졸의 용해도에 미치는 효과를 나타낸다. 시험된 계면활성제는 포사코나졸의 용해도를 증진시키지 못했고, 공용매는 용해도를 감소시켰다.

수개의 변형된 β 및 γ-시클로덱스트린 각각 중에서의 포사코나졸의 용해도를 평가하였다. 3종의 감마 시클로덱스트린, 즉 SBE(5.2)-감마, SBE(5.2) Et (3.9)-감마 및 SBE(5.2) Et (4.9)-감마 시클로덱스트린 (시덱스, 인크.(CyDex, Inc.))을 사용하여 포사코나졸의 가용화를 시험하였다. 시클로덱스트린 농도 100 mM 및 pH 4.5에서 달성된 가장 높은 포사코나졸 용해도는 0.189 mg/mL였는데, 이는 유사한 조건하에서 캡티솔®, SBE (6.5)-β 시클로덱스트린을 사용하였을 때 달성된 1.51 mg/mL보다 대략 8배 더 낮은 값이었다 (도 2 참조).

한편, β-시클로덱스트린 치환에서의 일부 변화로 가용화는 더 증가하였다. pH 4.5의 100 mM 시클로덱스트린 용액을 사용하였을 때, SBE (4.6)-β, SBE (4.6)-Et (3.5)-β 및 SBE (4.6)-Et (8.5)-β 시클로덱스트린을 이용하였을 때의 포사코나졸의 가용화를 캡티솔®과 비교하여 평가하였다. SBE (4.6)-Et (3.5)-β 및 SBE (4.6)-Et (8.5)-β 시클로덱스트린은 캡티솔®보다 (각각) 2.6 및 6.6배 더 많은 포사코나졸을 가용화시켰다 (도 2 참조). 그러나, 캡티솔®의 안전성에 관한 광범위한 정보가 가용화 증가에 따른 잠재적인 이점을 능가하였고, 이러한 이유에서 다른 술포부틸 에테르 시클로덱스트린을 사용한 제제는 추가로 개발되지 못했다.

마지막으로, 안정성 스크리닝 연구를 통해서 포사코나졸의 캡티솔® 제제는 또한 가속화된 조건하에서는 변색되는 것으로 밝혀졌다. 1 mg/mL EDTA를 포함하는 것 및 포함하지 않은 것 둘 모두로, 및 질소 오버레이하에 및 그의 부재하에 40% 캡티솔® (pH 3.0) 중 10 mg/mL 포사코나졸 용액을 제조하였다. 40℃에서 20일 경과 후, 비색계를 사용하여 변색에 대하여 용액을 평가하였는데, 발색은 "b^*" 값 (b^* 값이 3 이상인 용액은 황색을 나타낸다)으로 표시되었다. 하기 표 4에 제시된 바와 같이, EDTA 및 질소 오버레이 둘 다에 의해 발색은 최소화되었다. 그러나, EDTA를 함유하는 용액 중, 질소 오버레이를 포함함으로써 일어나는 추가의 개선은 없었던 것으로 관찰되었다.

본 연구 뿐만 아니라, 추가의 제제 스크리닝에 기초하여, EDTA를 비경구 전달에 적합한 수준인 0.2 mg/mL의 수준으로 본 제제에 사용하였다. 추가로, 하기 기술하는 바와 같이, 포사코나졸은 실온에서 가속화된 조건하에 산성화된 캡티솔® 용액 중에서 안정성을 띠지만, 황색으로 변색되는 것을 추가로 최소화시키기 위해서는 보관 온도를 5℃로 하는 것이 제안된다.

다양한 조성 및 pH를 가진 포사코나졸 용액의 안정성을 분석하기 위해 한 세트의 연구를 수행하였다. pH 3.0에서 200 mM 캡티솔® 용액 중 10 mg/mL 포사코나졸의 가속화된 안정성을 3개월이라는 기간에 걸쳐 조사하였다. 포사코나졸을 pH가 조정된 200 mM 캡티솔® 용액에 첨가하고, 24시간 동안 혼합하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 4℃, 25℃/60%RH, 및 40℃/75%RH에서 안정한 상태에 놓이게 하였다. 샘플은 킬레이트화제를 함유하지 않았고, 질소 살포는 없었다. 결과는 도 3에 제시되어 있다. 온도는 3개월이라는 기간에 걸쳐 포사코나졸 분해에 최소한의 영향을 미쳤다. 그러나, 용액은 2주 이내에 옅은 황색이 되었고, 시간이 경과함에 따라 점점 더 진한 색으로 변색되었다. 따라서, 결론적으로, 본 발명에 따른 조성물을 수득하는 데 있어 킬레이트화제가 중요하다고 볼 수 있다.

pH 3.0에서 100 mM 캡티솔® 용액 중 포사코나졸 (5 mg/mL)의 안정성에 관한 유사한 시간 연구를 3개월이라는 기간에 걸쳐 수행하였다. 포사코나졸을 pH가 조정된 100 mM 캡티솔® 용액에 첨가하고, 24시간 동안 혼합하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 4℃, 25℃/60%RH, 및 40℃/75%RH에서 안정한 상태에 놓이게 하였다. 샘플은 킬레이트화제를 함유하지 않았고, 질소 살포는 없었다. 결과는 도 4에 제시되어 있다. 온도는 3개월이라는 기간에 걸쳐 포사코나졸 분해에 최소한의 영향을 미쳤다. 그러나, 용액은 2주 이내에 옅은 황색이 되었고, 시간이 경과함에 따라 점점 더 진한 색으로 변색되었다.

또한, pH 3.0에서 400 mg/mL 캡티솔® 용액 중 포사코나졸 (18 mg/mL)의 안정성에 관한 연구를 9개월이라는 기간에 걸쳐 수행하였다. 최신의 임상 제조 공정을 사용하여 샘플을 제조하였다. EDTA를 주사용수에 용해시켰다. 이어서, 캡티솔®을 EDTA 용액에 용해시킨 후, 용액을 HCl로 산성화시켰다. 이어서, 포사코나졸을 첨가하고, 용해시켰다. 추가의 HCl을 용액에 첨가하고, 필요에 따라 pH를 조정하였다. 또한, 전 공정 과정 동안 용액에 질소를 살포하였다.

이어서, 제조된 용액을 무균적으로 여과하고, 바이알에 충전시키고, 상이한 보관 조건하에서 안정한 상태에 놓이게 하였다. 도 5에 제시된 바와 같이, 온도는 9개월이라는 기간에 걸쳐 포사코나졸 분해에 최소한의 영향을 미쳤다.

솔루톨(Solutol) HS 15 (마크로골(Macrogol)® 15 히드록시스테아레이트 Ph. Eur.) 또는 시클로덱스트린 기반의 여러 프로토타입 제제 또한 평가하였다. 이러한 제제는 추가 개발을 지원하기에 충분한 물리적 및 화학적 안정성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌지만, 하기 기술하는 바와 같이, 독성학적 시험을 통해 40% 캡티솔® 제제에 대해 예상밖의 우수한 결과를 얻었다.

하기 표 5 및 6에 반영된 6가지 프로토타입 제제를 제조하였다.

표 5에는 3가지 솔루톨® 기반 제제 (1번 - 3번)의 조성이 제시되어 있고, 표 6에는 또 다른 3가지 시클로덱스트린 기반 제제 (4번 - 6번)의 조성이 제시되어 있다.

이들 6가지 제제가 대조군으로서 현탁액 제제를 사용한 독성학적 스크리닝 연구의 대상이 되었다. 2주라는 기간에 걸쳐 15 min 동안 정맥내 주입을 통해 래트에 제제를 투여하였다. 동물 모두에 대한 포사코나졸 용량은 10 mg/Kg이었다. 추가로, 각 제제의 용혈 잠재능은 투여하기 전에 시험관내에서 시험하였다.

한 프로토타입 (제제 번호 1)은 바로 주입하였다. 그러나, 나머지 제제들은 모두 주입하기 전에 2 mg 포사코나졸/mL 농도가 되도록 희석하였다.

독성 스크리닝 연구 결과는 하기에 요약되어 있다.

바로 주사한 30% 솔루톨 제제 (제제 번호 1)는 시험관내 스크리닝에서 용혈을 유발하였고, 심각한 국소 불내성을 보였으며, 생체내 용혈이 나타났다. 본 연구를 종료 이전에 중단하고, 동물을 희생시켰다.

주입하기 전 1:5로 희석시킨 30% 솔루톨 제제 (제제 번호 2)는 제제 번호 1에 의해 유발된 것과 유사한, 시험관내 용혈을 유발하였다. 상기 결과에 기초하여, 동물에게 투여하지 않았다.

주입하기 전 1:5로 희석시킨 75% 솔루톨 제제 (제제 번호 3)는 시험관내 용혈의 증거들을 일부 보였다 (시간 의존성). 추가로, 국소 불내성의 임상적 징후가 일부 동물에서 관찰되었다.

주입하기 전 1:5로 희석시킨 20% HPβCD 제제 (제제 번호 4), 및 주입하기 전 1:2.5로 희석시킨 20% 캡티솔® 제제 (제제 번호 5), 둘 모두에 대해서도 유사한 결과가 관찰되었다. 두 제제 모두, 시험관내 용혈 검사에서는 용혈이 나타나지 않았지만, 래트의 신장 세뇨관 세포에 약간의 영향을 미친 것이 관찰되었다. 추가로, 동물 연구를 통해 HPβCD 멸균 투여 형태가 유의적인 독성 잠재능을 가지고 있는 것으로 제안되었다.

40% 캡티솔® 제제 (제제 번호 6)를 주입하기 전 1:10으로 희석시켰다. 상기 제제는 시험관내 용혈을 유발하지 않았고, 어떤 독성에 관한 임상적 징후 또는 임상적 병리상태 파라미터에 대한 효과도 나타내지 않았다.

따라서, 오직 40% 캡티솔® 제제만이 독성 소견이 없었고, 흥미롭게도, 상기 제제는 또한 20% 캡티솔® 제제보다 우수하였다. 이러한 차이를 보이는 이유는 가정컨대, 등가의 포사코나졸 용량에 대해서, 20% 제제는 40% 제제의 것보다 2배 더 많은 캡티솔®을 필요로 하기 때문인 것으로 추정된다.

40% 캡티솔® 용액에 기반한 마지막 제제는 제제에서 임의의 잠재적인 가변성에 대한 포사코나졸 가용화를 확실하게 하기 위해 변형을 포함하였다. 예를 들어, 제조를 위해서는 표적 pH 및 허용되는 pH 범위 둘 모두가 필요하였고, 제제는 명시된 전 범위에 걸쳐 안정하여야 했다. 이러한 기준을 충족시키기 위하여, 포사코나졸의 농도를 20 mg/mL에서 18 mg/mL로 약간 감소시키고, pH를 3.0에서 2.6으로 감소시켰다.

정맥내 포사코나졸 용액 제제의 임상적 조성은 하기 표 7에 제시되어 있다.

성분	양	범위
포사코나졸	18 mg/mL	5 내지 25 mg/mL
캡티솔® (술포부틸에테르-β-시클로덱스트린)	400 mg/mL (185 mM)	25 mM 내지 200 mM
에데트산이나트륨 (EDTA)	0.2 mg/mL	0.1 내지 1.0 mg/mL
1 N 염산	pH 조정 (pH 2.6)	pH 2.0 내지 3.0
1 N 수산화나트륨	pH 조정 (pH 2.6)	pH 2.0 내지 3.0
물	1 mL가 될 때까지 충분량 첨가	1 mL가 될 때까지 충분량 첨가

수개의 제제 희석 연구를 하기 기술하는 바와 같이 수행하였다.

환자에게 투여하기 전에 희석하는 동안 침전 가능성을 평가하기 위하여 희석 연구를 수행하였다. 필요량의 10% 과량으로 포사코나졸을 칭량하여 앰버 바이알에 넣었다. HCl을 사용하여 표적 pH로 조정된 캡티솔® 용액을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 실온에서 24시간 동안 온건하게 혼합하였다. 24시간 경과 후, 시험 바이알을 0.22 ㎛ 밀리포어(Millipore) PVDF 밀렉스-GV(Millex-GV)® 필터를 통해 여과하였다. 여과된 샘플 중 일부 (10 mL)를 100 mL 부피 플라스크에 첨가하였다. 0.9% 염화나트륨 주사용 USP (생리 식염수) 또는 5% 덱스트로스 주사용 USP ("D5W")를 사용하여 샘플을 100 mL 마크까지 희석시켰다. 4℃ 및 주변 온도에서 24시간 동안 샘플을 관찰하였다.

희석제로서 생리 식염수 및 D5W를 사용하여 얻은 결과는 하기 표 8 및 9에 요약되어 있다. 생리 식염수로 희석한 후 24시간 경과하였을 때, 하기 포사코나졸 제제에서 고체 침전물이 시각적으로 관찰되었다: pH 3의 200 mM 캡티솔® 중 20 mg/mL 포사코나졸, pH 4의 100 mM 캡티솔® 중 3 mg/mL 포사코나졸, 및 pH 4의 150 mM 또는 200 mM 캡티솔® 중 5 mg/mL 포사코나졸. 희석된 다른 샘플들은 모두는 24시간 경과 후에도 투명하였다. D5W로 희석한 후 24시간 경과하였을 때, 하기 포사코나졸 제제에서 고체 침전물이 시각적으로 관찰되었다: pH 3의 5 mg/mL 포사코나졸, pH 3의 10 mg/mL 포사코나졸, pH 3의 200 mM 캡티솔® 중 20 mg/mL 포사코나졸, pH 4의 100 또는 200 mM 캡티솔® 중 3 mg/mL 포사코나졸, 및 pH 4의 150 mM 캡티솔® 중 5 mg/mL 포사코나졸. 희석된 다른 샘플들은 모두는 24시간 경과 후에도 투명하였다. 본 실험은 환자에게 전달하기 위해 희석되었을 때에도 침전되지 않는 포사코나졸 제제를 제조할 수 있다는 것을 시사한다.

희석된 용액을 정맥내로 주입하는 동안 침전될 잠재능에 대해 추가로 평가하기 위해, 욜코스키(Yalkowsky) 등의 방법 (문헌 [J.L.H. Johnson, Y. He, S.H. Yalkowsky, Validation of an In Vitro Model for Prediction of In Vivo Phlebitis, AAPS, 2002, poster #14919])을 약간 수정하여 동적 침전 연구를 수행하였다. 등장성 소렌슨즈(Sorenson's) 포스페이트 완충제 (ISPB)의 유속은 5 mL/min이었는데, 이는 접근이 용이한 정맥 중 인간 혈류 중의 것과 유사한 것이었다.

연동 펌프 (마스터 플렉스(Master Flex)® 모델 7518-10)는 5 mL/min의 유속으로 가요성 배관 (콜-파머스(Cole-Parmer's) L/S 14 실리콘 (플래티넘(Platinum)), 내경 1.6 mm)을 거쳐 UV 유동 셀을 통과하도록 수성 상을 유동시켰다. 수성 상이 혈액 대용물로서의 역할을 하였으며, 이는 등장성 소렌슨즈 포스페이트 완충제 (ISPB) (pH 7.4)로 구성된 것이었다. 유동 셀의 상류쪽 30 cm 부근에 삽입된 바늘을 통해 배관 내로 샘플 용액을 주사하였다. 샘플 주사 속도를 조정하기 위해 시린지 펌프를 사용하였다. 주사 속도는 0.05 내지 10 mL/min로 달리하였다. 540 nm에서 베크만(Beckman) DU-7 분광광도계에 의해 침전물 출현에 대해 검출하였다. 본 연구는 실온에서 수행하였다. 여과된 시험 샘플은 주사 전에 생리 식염수 또는 D5W를 사용하여 1:10으로 희석시켰다.

1.0 mL/min으로 주사된 샘플에 관한 동적 침전 연구 결과는 하기 표 10에 제시되어 있다. 동적 침전 연구 결과는, 침전되지 않게 각종 제제를 제조하고 희석시킬 수 있다는 것을 제안한다. 1.0 mL/min 미만의 속도로 주사된 샘플에서도 또한 침전은 거의 관찰되지 않았다.

제조 방법

임상적 포사코나졸 정맥내 제제는 하기 방법에 따라 제조할 수 있다:

포사코나졸을 미국 특허 번호 5,661,151 및 WO95/17407의 실시예 24 및 32에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.

정맥내 용액 농축물은 하기 절차에 따라 제조할 수 있다:

초기 부피의 주사용수 (WFI)를 용기에 충전시킨다.

용기 중의 WFI에 EDTA를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.

용기 중의 WFI에 SBE-β-시클로덱스트린을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.

정화 필터를 통해 적절한 부피의 EDTA+SBE-β-시클로덱스트린 용액을 여과하여 주 배합 용기 내로 넣는다. 여과된 EDTA+SBE-β-시클로덱스트린 용액의 총 부피는 배합 동안 사용된 장치의 혼합 효율에 따라 다르다.

여과된 용액을 산성화시키기 위하여 1 N HCl을 용기에 첨가한다.

여과된 용액 내로 포사코나졸을 첨가한다. 충분하게 교반시키는 장치를 사용하여 배합하였을 때, 포사코나졸은 분말로서 충전될 수 있다. 제한된 방식으로 교반시키는 장치를 사용하여 배합하였을 때에는 1부 포사코나졸 대 5부 물 (1:5 비)의 비로 별도의 용기에서 포사코나졸을 WFI 중에 미리 습윤화시키고, 균질의 현탁액이 형성될 때까지 혼합한다.

미리 습윤화된 포사코나졸 현탁액을 주 용기에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.

pH를 적절한 수준으로 조정하기 위해 임의의 추가 1 N HCl 또는 1 N NaOH를 첨가한다.

충분량의 주사용수를 첨가하여 최종 배치 부피를 수득하고, 이를 혼합하여 균질한 용액을 수득한다.

0.22 ㎛ 필터를 통해 제약 조성물을 무균 여과한다. 여과된 제품을 6RDIN 유리 바이알 내로 패키징한다. 스토퍼 및 크림프 캡으로 처리한다.

배합 공정 동안 용액에 질소를 살포한다.

제조 방법이 개발되는 동안, 포사코나졸:WFI 비의 최적화, 부형제 첨가 순서 변경, 및 분말 부형제의 동시 충전을 비롯한 상이한 제조 절차를 평가한다. 개발 연구에 기초하여, 상기의 상세한 제조 방법은 용액에 대한 최적의 제조 공정을 제공한다.

상업적 규모의 제조

200 L의 상업적 규모 배치를 위해 3가지 용기 제조 공정을 사용하였다. 확실하게 적절히 혼합시키기 위하여, 오버헤드 믹서를 사용하여 캡티솔 및 포사코나졸의 용해를 도왔다. 배합 공정 동안 질소 살포를 이용하였다. 도 6에는 상업적 규모의 개발 배치에 대한 공정 흐름도가 제시되어 있으며, 상기 공정 과정은 하기와 같이 요약된다:

EDTA 및 캡티솔을 제1 용기에서 질소 살포된 주사용수 (WFI)에 용해시킨다. 이어서, 0.22 ㎛ 정화 막 필터를 통해 EDTA+캡티솔 용액을 여과하여 약물 제품 배합 용기 내로 넣는다.

약물 제품 배합 용기에서 여과된 EDTA+캡티솔 용액을 염산으로 산성화시키고, 산성화된 용액에 API를 충전시킨다. API가 용해될 때까지 용액을 혼합한다. 이어서, 필요에 따라 염산 및/또는 수산화나트륨을 사용하여 pH를 2.6이 되도록 조정하고, 생성물을 최종 부피로 만든다.

이어서, 0.22 ㎛ 바이오버든 감소 막 필터를 통해 약물 제품을 여과하여 수용 용기 내로 넣는다. 수용 용기로부터 인 라인 0.22 ㎛ 멸균 필터를 통해 용액을 멸균시키고, 무균적으로 충전시키고, A 등급 충전 영역에서 발열원이 제거된 멸균 유리 바이알 내로 스토퍼 처리하여 넣는다.

희석된 IV 주입액 (혼합물)

주입용의 희석된 정맥내 용액 (혼합물)을 하기 절차에 따라 제조할 수 있다:

하기 농도 및 용량 범위는 임상 프로토콜에서 정의된 증가식 단일 용량 연구의 하위 및 상위 수준을 괄호 안에 제시하고 있다.

저용량, 150 mg (1 mg/mL 혼합물):

포사코나졸 주사액인 18 mg/mL의 약물 제품이 실온이 되도록 평형화시킨다. 10회에 걸쳐 약물 제품 바이알을 완만하게 도립시킨다.

142 mL의 희석제 (0.9% NaCl 또는 5% 덱스트로스)가 혼합물 백에 남아 있도록 상기 백으로부터 적절한 부피의 희석제를 제거한다.

적절한 크기의 시린지를 사용하여 18 mg/mL의 포사코나졸 주사액 8.4 mL를 취출하고, 약물 제품 전량을 IV 백에 주사한다. 10회에 걸쳐 완만하게 도립시켜 백의 내용물을 혼합한다.

고용량, 450 mg (3 mg/mL 혼합물):

포사코나졸 주사액인 18 mg/mL의 약물 제품이 실온이 되도록 평형화시킨다. 10회에 걸쳐 약물 제품 바이알을 완만하게 도립시킨다.

125 mL의 희석제 (0.9% NaCl 또는 5% 덱스트로스)가 혼합물 백에 남아 있도록 상기 백으로부터 적절한 부피의 희석제를 제거한다.

적절한 크기의 시린지를 사용하여 18 mg/mL의 포사코나졸 주사액 25 mL 취출하고, 약물 제품 전량을 IV 백에 주사한다. 10회에 걸쳐 완만하게 도립시켜 백의 내용물을 혼합시켰다.

건강한 대상체에서의 시험

포사코나졸 정맥내 용액을 단일 용량으로 및 다중 용량으로 투여하였을 때, 상기 용액의 약동학적 성질, 안전성 및 용인성을 평가하기 위하여 1상, 단일 지역, 무작위화된, 평가자-맹검 (용량 수준 범위내) 위약-대조 단일-용량 연구를 수행하였다. 제1 군에는 단일 용량으로 포사코나졸 200 mg을 투여하였다. 포사코나졸 정맥내 용액을 150 mL의 5% 덱스트로스 중에서 혼합하여 최종 농도가 200 mg 용량을 위한 용액 중 대략 1.33 mg/mL의 포사코나졸이 되도록 만들고, 90분 동안에 걸쳐 팔의 말초 정맥에 주입하였다. 낮은 pH 제제를 주입하는 데에는 일반적으로 중심 정맥관 투여가 권고되지만, 비임상 독성 연구에서의 신호 부족이 본 연구에서 말초 정맥관을 통해 투여되는 포사코나졸 정맥내 용액 사용을 지지하였다.

1일째 12명의 대상체로 이루어진 코호트 (9명은 활성 및 3명은 덱스트로스 위약)에 포사코나졸 정맥내 용액을 단일 주입으로 투여하였다. 9명의 대상체 중 6명이 주입 후 국소 반응을 경험하였고, 홍반, 경화 및 압통과 같은 소견을 나타내었다. 1명의 대상체는 혈관외유출을 보이고, 그로 인해 결과적으로 팔이 팽윤되었다. 주입 후 4 내지 24시간 사이로 사례를 기록하였다. 국소의 불내성은 말초 정맥관을 통해 천천히 투여되었을 때, 주입액의 낮은 pH 때문에 유발된 자극에 기인하는 것일 가능성이 컸다. 관찰된 국소 불내성으로 인해 말초 주입을 통해 포사코나졸 정맥내 용액을 투여받은 건강한 지원자에서의 상기 시험을 중단하였다. 대안적인 주입 전략법 (말초 정맥관을 통한 빠른 또는 느린 주입)을 건강한 지원자에서 분석하는 것으로 하였다. 중심 정맥관을 통해 주입될 경우, pH가 낮은 제제의 용인성은 더욱 우수하였다. 따라서, 환자에서 중심 정맥관을 사용한 프로그램을 계속 진행할 수 있는 전략법을 디자인하였다.

포사코나졸 정맥내 용액의 약동학적 프로파일은 정맥내 약물의 전형적인 것으로 (도 7 참조), 가변성은 낮았다. 중앙 T_최대는 1시간이고, 평균 C_최대는 1,470 ng/mL이고, 평균 AUC(0-24)는 13,500 hr·ng/mL (C_평균 추정치 563 ng/mL)이고, 모든 파라미터에 대한 가변성은 약 25% 이하였다.

하기 표 11은 건강한 성인 지원자 (대상체 모두 포함)에게 200 mg의 포사코나졸 정맥내 용액을 단일 투여한 후, 포사코나졸의 평균 (CV%) 포사코나졸 혈장 약동학적 파라미터를 나타낸 것이다.

C_최대 및 T_최대는 관찰된 약동학적 파라미터였다. 각각의 개별 혈장 농도 데이터를 사용하여 하기 약동학적 파라미터를 추정하였다: AUC(tf), AUC(I), t_½, Vd/F, 및 C_평균. 최종 단계 속도 상수 (k)는 선형 회귀를 사용하여 혈장 농도-시간 곡선의 로그-선형 최종부의 음의 기울기로서 계산하였다. t_½은 t_½ = ln(2)/K로 계산하였다. AUC(tf)는 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 계산하고, 하기와 같이, 무한대, AUC(I)로 외삽하였다: AUC(I) = AUC(tf)/Cest_tf/K (여기서, Cest_tf는 최종의 측정가능한 샘플링 시간에 최종부의 선형 회귀로부터 측정된 농도 추정치이다).

표 11에 제시된 바와 같이, 200 mg을 단일 투여한 후의 C_평균 범위는 포사코나졸 경구용 현탁액과 브릿징하기 위해 표적화된 표적 C_평균을 충족시키는 약 900 내지 약 1,900 ng/mL인 것으로 예상되었다. 따라서, 유망한 용량은 200 mg QD이며, 단, 환자의 약동학적 데이터는 건강한 지원자의 데이터와 다르지 않고, 다중 투여시 어떤 비-선형성도 관찰되지 않아야 한다 .

도 8은 포사코나졸 정맥내 용액에 대한 포사코나졸 항정 상태 노출 관찰 결과 및 예상된 노출 분포에 대한 요약을 나타낸 것이다. 각각의 박스는 25번째 내지 75번째 백분위수를 나타내고, 박스 안의 선은 중앙값을 나타내며, 휘스커는 10번째 내지 90번째 백분위수를 나타내고, 휘스커 밖의 점들은 이상치 값을 나타내고; 예상된 노출 분포에 대한 이상치는 나타내지 않았다.

따라서, 본 발명의 일부 실시양태에서, 조성물은 200 mg의 포사코나졸을 환자에게 전달하는 것으로서, 여기서, 상기 용량으로 투여하였을 때, 약 1,470 ng/mL의 C_최대, 및 약 27,000 hr*ng/mL의 AUC_최종을 얻게 되었다.

생물학상 등가인 용량 및 제제가 본 발명의 범주내 포함된다. 전신 흡수되는 약물의 경우, 생체이용률은 보통 관련 약동학적 파라미터 (예를 들어, C_최대 및 AUC)를 참조 약물의 80% 내지 125% 사이로 나타내는 것으로서 정의된다. 따라서, 본 발명의 일부 실시양태에서, 조성물은 200 mg의 포사코나졸을 환자에게 전달하는 것으로서, 여기서, 상기 용량으로 투여하였을 때, 약 1,176 내지 약 18,375 ng/mL의 C_최대, 및 약 21,600 내지 약 33,750 hr*ng/mL의 AUC_최종을 얻게 되었다.

치료 방법

항감염성 적용

본 발명은 광범위한 스펙트럼의 감염원에 의해 유발된 각종 감염의 예방 및 치료 방법을 포함한다. "감염"이라는 용어는 곰팡이, 효모 및 다른 감염원, 예를 들면, 칸디다, 더마토피테스(dermatophytes), 디모르픽스(Dimorphics), 데마티아세오우스(Dematiaceous ) (예컨대, 알터나리아(Alternaria) 및 비폴라리스(Bipolaris)), 아스페르길루스, 아크레모니움(Acremonium), 바시디오미세테스(Basidiomycetes), 브제르칸데라(Bjerkandera), 코프리누스(Coprinus), 파에실로미세스(Paecilomyces), 마이크로스포룸(Microsporum), 트리코피톤(Trichophyton), 슈달레스케리아(Pseudallescheria), 스키조필룸(Schizophyllum), 크립코코쿠스(Crytococcus), 히스토플라스마(Histoplasma), 블라스토미세스(Blastomyces), 콕시디오이데스(Coccidioides), 푸사리움(Fusarium), 엑소피알라(Exophiala), 지고미코세테스(Zygomycocetes) (예컨대, 압시디아(Absidia), 무코르(Mucor), 리조푸스(Rhizopus), 및 리조무코르(Rhizomucor)), 클루이베로미세스(Kluyveromyces), 사카로미세스(Saccharomyces), 야로위아(Yarrowia), 피키아(Pichia), 에피데르모피톤(Epidermophyton), 파라콕시디오이데스(Paracoccidioides), 스케도스포리움(Scedosporium), 아포피소미세스(Apophysomyces), 쿠르불라리아(Curvularia), 페니실리움(Penicillium), 폰세카에아(Fonsecaea), 왕기엘라(Wangiella), 스포로트릭스(Sporothrix), 뉴모시스티스(Pneumocystis), 트리코스포론(Trichosporon), 클라도피알로포라(Cladophialophora), 라미클로리디움(Ramichloridium), 신세팔라스트룸(Syncephalastrum), 마두렐라(Madurella), 스키탈리디움(Scytalidium), 또는 원생동물, 예컨대, 리슈마니아(Leishmania), 트리코모나스(Trichomonas) 및 트리파노소마(Trypanosoma)에 의해 유발되는 질환 상태를 포함하나, 이에 한정되지 않는 것으로 이해된다.

본 발명은 기회 및 비-기회 감염 둘 모두를 치료하는 것으로 의도되며, 여기서, 본원에서 사용되는 바, "기회"라는 용어는 예를 들어, 화학요법 또는 HIV에 의해 저항성이 저하된 숙주에서만 질환을 유발할 수 있는 유기체에 의해 유발된 감염을 나타낸다. 포사코나졸은 예방, 경험적, 선행, 1차, 및 불응성 치료를 비롯한, 침습성 진균 감염의 진행을 치료하는 데 사용될 수 있다.

특히, 포사코나졸은 하기 질환 상태의 예방 및/또는 치료시 유용하다: 구인두 또는 식도 칸디다증의 초기 (제1선) 치료; 아졸-불응성 구인두 및 식도 칸디다증의 구제 요법 (예컨대, 경구 플루코나졸 및/또는 이트라코나졸에 실패한 환자에서); 침습성 아스페르길루스증, 칸디다증, 말피부사상균증, 스케도스포리오시스, 이형성 진균 (예컨대, 크립토코코시스(cryptococcosis), 콕시디오이도미코시스(coccidioidomycosis), 파라콕시디오이도미코시스(paracoccidioidomycosis), 히스토플라스모시스(histoplasmosis), 블라스토미코시스(blastomycosis))에 기인한 감염, 접합균증, 및 희귀 곰팡이 및 효모로 인한 침습성 감염의 초기 치료; 다른 요법 (예컨대, 암포테리신 B, 암포테리신 B의 지질 제제, 플루코나졸, 카스포펀진, 미카펀진, 아니둘라펀진, 보리코나졸 및/또는 이트라코나졸)에 대해 불응성이거나 내성인 환자에서 침습성 진균증의 구제 요법; 혈액 악성종양, 골수 또는 말초 줄기 세포 이식 조건화 요법을 위한 집중 화학요법 및/또는 방사선 요법을 받고 있는 환자, 및 급성 또는 만성 이식편 대 숙주 질환의 치료 또는 고형 기관 이식의 예방을 위한 조합 면역억제 요법을 받고 있는 환자에서 침습성 칸디다증, 침습성 곰팡이 감염의 예방; 급성 및 만성 형태를 포함하는 샤가스병 (티. 크루지(T. cruzi)에 기인한 트리파노소마증); 및 내장 및 국소 형태를 포함하는 리슈마니아증.

일부 실시양태에서, 본 발명은 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 유효량의 상기 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 동물은 포유동물, 조류, 어류, 또는 파충류이다.

일부 실시양태에서, 동물은 인간을 포함하나, 이에 한정되지 않는 포유동물이다.

일부 실시양태에서, 감염은 진균 또는 기생충에 의해 유발된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 제제를 정맥내로 투여하는 방법을 포함한다.

투여

면역-억제제 요법 (예컨대, 화학요법, 방사선 요법, 골수절제 조건화 요법)은 흔히 상기 언급된 감염들 중 하나 이상의 것을 초래한다. 본 발명은 면역 억제 요법에 부가된 포사코나졸 제제의 투여를 포함하며, 여기서, 포사코나졸 제제는 상기 언급된 질환 상태를 비롯한, 기회 감염과 관련하여 예방적으로 작용한다.

본 발명은 감염의 대상이 되는 동물 신체의 임의 부위, 기관, 간질 또는 강으로의 다양한 투여 모드를 포괄한다. 본 발명의 포사코나졸 제제의 투여 모드에 대한 비-제한적 집합으로는 정맥내 투여, 근육내 투여, 흡입을 통한 투여, 또는 혈관내 투여가 포함될 수 있다.

포사코나졸 및 1종 이상의 다른 활성 성분의 조합물을 포함하는 공동-제제 또는 공동-투여물 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 상기와 같은 활성 성분의 비-제한적인 예로는 항진균제, 예컨대, 에키노칸딘 (카스포펀진, 미카펀진 및 아니둘라펀진 포함) 및 아졸; 암포테리신 B; 데옥시콜레이트 암포테리신 B; 플루시토신; 및 테르비나핀을 포함한다.

항박테리아제, 항바이러스제, 스테로이드, 또는 비스테로이드성 항-염증 약물 ("NSAIDS"), 화학요법제 및/또는 항구토제와의 조합물 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 유사하게, 단일 제제와는 달리, 포사코나졸과, 상기 활성 성분들 중의 1종 이상의 것과의 공동-투여물도 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.

특정 실시양태에서, 본원에 기술된 제약 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 매 12 내지 24시간마다 100 mg 내지 400 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 특정의 상기 실시양태에서, 용량은 1 이상의 정맥내 투여 형태를 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기술된 제약 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 매 12 내지 24시간마다 100 mg 내지 400 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 조성물은 환자에게 약 180 내지 약 220 mg의 용량의 포사코나졸을 전달하기에 충분한 양으로 투여된다. 일부 더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 용량은 약 200 mg 포사코나졸이다. 투여는 1일 1회 또는 1일 2회 실시될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 투여 요법에 따라 환자에게 투여된다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여 요법은 종, 연령, 체중, 체표면적, 신장, 일반적인 건장 상태, 성별, 섭식, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 치료하고자 하는 특정 질환, 상태의 중증도, 환자의 신장 및 간 기능, 사용되는 특정 활성 성분, 및 주치의의 판단을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

본 발명의 다른 특징 및 실시양태는, 본 발명의 의도되는 범주를 제한한다기보다는 그를 예시하기 위한 것인 하기 실시예에 의해 자명해질 것이다.

정의

달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가가 통상 이해하고 있는 것과 같은 의미를 지닌다. 본 발명을 실시 또는 시험하는 데 본원에 기술된 것과 유사하거나 그와 등가인 방법 및 물질이 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기 기술된다. 물질, 방법 및 일례는 단지 예시적인 것이며, 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에서 언급된 모든 공개 문헌, 특허, 및 다른 문서들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본원에서 사용되는 바, "작은 부피의 비경구 단위"라는 어구는 100 mL 이하로 표지되어 있거나, 실제로 그 정도를 함유하는 단일 용량 또는 다중 용량의 소부피의 주사액을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "주사용"이라는 용어는 비경구 투여에 적합화되어 있다는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "진균"이라는 용어는 형태학상 다양한 형태의 효모 및 곰팡이 중 하나를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 진균으로는 하기 군 또는 속의 유기체를 포함한다: 칸디다, 더마토피테스, 디모르픽스, 데마티아세오우스 (예컨대, 알터나리아 및 비폴라리스), 아스페르길루스, 아크레모니움, 바시디오미세테스, 브제르칸데라, 코프리누스, 파에실로미세스, 마이크로스포룸, 트리코피톤, 슈달레스케리아, 스키조필룸, 크립코코쿠스, 히스토플라스마, 블라스토미세스, 콕시디오이데스, 푸사리움, 엑소피알라, 지고미코세테스 (예컨대, 압시디아, 무코르, 리조푸스, 및 리조무코르), 클루이베로미세스, 사카로미세스, 야로위아, 피키아, 에피데르모피톤, 파라콕시디오이데스, 스케도스포리움, 아포피소미세스, 쿠르불라리아, 페니실리움, 폰세카에아, 왕기엘라, 스포로트릭스, 뉴모시스티스, 트리코스포론, 클라도피알로포라, 라미클로리디움, 신세팔라스트룸, 마두렐라, 스키탈리디움, 또는 원생동물, 예컨대, 리슈마니아, 트리코모나스 및 트리파노소마.

본원에서 사용되는 바, "데마티아세오우스"라는 용어는 암색의 벽이 있는 분생포자 및/또는 균사를 의미하며, 비-제한적인 예로는 알터나리아 및 비폴라리스를 포함한다. 흑색진균증(Phaeohyphomycosis)은 흑색사상 진균 감염의 일례이다.

본원에서 사용되는 바, "기생충"이라는 용어는 자양물에서 생존하거나, 또 다른 자양물에서 생존하고 이로부터 자양물을 흡입하는 유기체를 의미한다. 기생충으로는 특히 리슈마니아, 트리파노소마 및 트리코모나스를 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "AUC"라는 용어는 샘플의 시점 0에서부터 특정 시간 기간까지의 혈장 농도-시간 곡선하면적이다. 예를 들어, AUC (4h)는 시점 0에서부터 4시간째까지의 혈장 농도-시간 곡선하면적을 의미한다.

"환자"라는 용어는 포유동물 (예컨대, 인간)을 비롯한 동물을 의미한다.

"제약상 허용되는 부형제"라는 용어는 본원에 기술된 약염기성이고 수-난용성인 아졸과 함께 환자에게 투여될 수 있으며, 그의 약리학적 활성을 파괴시키지 않는 것인, 비독성 부형제를 의미한다.

"치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 포유동물, 예컨대, 인간에서 질환을 예방하기 위한 예방적 용도, 또는 언급된 상태, 질환 또는 장애의 증상을 완화시키거나 경감시키는 것을 의미하는 것으로 한다.

"약동학적 성질"이라는 용어는 약물이 신체에서 흡수되고, 분포되고, 대사되고, 제거되도록 하는 과정을 의미한다. 약동학적 파라미터로는 "최대 혈장 농도" 또는 "C_최대," "혈장 농도 시간 곡선하면적" 또는 "AUC," 및 "C_최대까지의 시간" 또는 "T_최대"를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 바, "t_½"은 약물의 반감기를 의미한다.

본 발명은 본원에 기술된 구체적인 실시양태에 의해 그 범주가 제한되는 것이 아니다. 실제로, 당업자에게는 본원에 기술된 것 이외에도, 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명으로부터 자명해질 것이다. 그러한 변형이 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 한다.

Claims (21)

1. 수용액 중에
   포사코나졸, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
   변형된 β-시클로덱스트린
   을 포함하는 정맥내 투여용 제약 조성물이며, 여기서, 상기 조성물의 pH가 약 2.0 내지 약 3.5인, 정맥내 투여용 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 변형된 β-시클로덱스트린이 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린을 포함하는 것인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 킬레이트화제를 추가로 포함하는 조성물.
4. 제3항에 있어서, 포사코나졸 유리 염기를 포함하고, 상기 변형된 β-시클로덱스트린이 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린을 포함하고, 상기 킬레이트화제가 EDTA를 포함하고, 상기 pH가 약 2.3 내지 약 3.0인 조성물.
5. 제4항에 있어서, 상기 포사코나졸 유리 염기의 농도가 약 14 내지 약 22 mg/mL이고, 상기 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 농도가 약 350 내지 약 450 mg/mL이고, 상기 EDTA의 농도가 약 0.1 내지 약 0.3 mg/mL인 조성물.
6. 제4항에 있어서, 상기 포사코나졸 유리 염기의 농도가 약 18 mg/mL이고, 상기 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 농도가 약 400 mg/mL이고, 상기 EDTA의 농도가 약 0.2 mg/mL인 조성물.
7. 제1항에 있어서, 환자에게 200 mg의 포사코나졸을 전달하는 용량의 상기 조성물을 투여함에 의해 약 1,176 내지 약 18,375 ng/mL의 C_최대, 및 약 21,600 내지 약 33,750 hr*ng/mL의 AUC_최종이 산출되는 것인 조성물.
8. 제1항에 있어서, 환자에게 200 mg의 포사코나졸을 전달하는 용량의 상기 조성물을 투여함에 의해 약 1,470 ng/mL의 C_최대, 및 약 27,000 hr*ng/mL의 AUC_최종이 산출되는 것인 조성물.
9. 하기와 같은 각각의 성분 및 양을 포함하는 정맥내 투여용 제약 조성물.
   

   
10. 제9항에 있어서, 하기와 같은 각각의 성분 및 양을 포함하는 제약 조성물.
    

    
11. 동물에게 유효량의 제1항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에서 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 감염이 진균 또는 기생충에 의해 유발된 것인 방법.
13. 제11항에 있어서, 상기 감염이 구인두 또는 식도 칸디다증; 불응성 구인두 및 식도 칸디다증; 침습성 아스페르길루스증, 칸디다증, 말피부사상균증, 스케도스포리오시스(scedosporiosis), 이형성 진균에 기인한 감염, 접합균증, 및 희귀 곰팡이 및 효모에 기인한 침습성 감염; 다른 요법에 대해 불응성이거나 불내성인 환자에서 침습성 진균증; 혈액 악성종양, 골수 또는 말초 줄기 세포 이식 조건화 요법을 위한 집중 화학요법 및/또는 방사선 요법을 받고 있는 환자, 및 급성 또는 만성 이식편 대 숙주 질환의 치료 또는 고형 기관 이식의 예방을 위한 조합 면역억제 요법을 받고 있는 환자에서 칸디다증, 침습성 곰팡이 감염; 샤가스병; 및 리슈마니아증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 것인 방법.
14. 제1항에 있어서, 상기 조성물을 주입 백 내로 주사하고, 조성물 및 주입액을 혼합하고, 생성된 혼합물을 최대 24시간 동안 방치시킨 후에, 가시적인 포사코나졸 침전물이 존재하지 않는 것인 제약 조성물.
15. 동물에게 약 180 내지 약 220 mg의 용량의 포사코나졸을 전달하기에 충분한 양으로 제1항의 조성물을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에서 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
16. 동물에게 약 200 mg의 용량의 포사코나졸을 전달하기에 충분한 양으로 제1항의 조성물을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에서 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
17. 제15항에 있어서, 상기 투여가 1일 1회 실시되는 것인 방법.
18. 제15항에 있어서, 상기 투여가 1일 2회 실시되는 것인 방법.
19. 제11항에 있어서, 항진균제, 항박테리아제, 항바이러스제, 스테로이드, 비스테로이드성 항-염증 약물, 화학요법제 및 항구토제로 이루어진 군 중 하나 이상으로부터 선택된 제2 활성 성분을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
20. 제11항에 있어서, 상기 항진균제가 아졸, 에키노칸딘, 알릴아민, 폴리엔, 플루시토신, 벤조산, 시클로피록스, 1,3-디히드로-5-플루오로-1-히드록시-2,1-벤족사보레이트, 톨나프테이트, 운데실렌산, 그리세오풀빈 및 할로프로진으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
21. 소형의 파괴가능한 용기;
    주입 백; 및
    제1항의 조성물
    을 포함하고,
    여기서, 상기 용기가 제1항의 조성물을 함유하고,
    상기 주입 백이 생리 식염수 용액 및 5% 덱스트로스 용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 희석제를 함유하며,
    상기 소형의 파괴가능한 용기가, 그의 파괴를 통해 상기 주입 백 중의 내부에 있는 희석제에 의해 상기 조성물이 직접 희석될 수 있도록 적합하게 상기 주입 백 내부에 직접 배치되어 있는 것인, 키트.

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