ES2310206T3 - Derivados de 1-oxa-3,9-diaza-espiro-5,5-undecan-2-onas y su uso como antagonista del receptor de neurocinina. - Google Patents
Derivados de 1-oxa-3,9-diaza-espiro-5,5-undecan-2-onas y su uso como antagonista del receptor de neurocinina. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula general (Ver fórmula) en donde (R 1 )n es independientemente entre sí, halógeno alquilo C1-C7 o alcoxi C1-C7; R 2 es hidrógeno, alquilo C1-C7, halógeno-alquilo C1-C7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NR2, -(CH2)mO-alquilo C1-C7, -(CH2)m-C(O)-NR2, o es -(CH2)m-heteroarilo de seis miembros, opcionalmente substituido por uno o más alcoxi inferior, -(CH2)m-heterociclilo no aromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente substituido por hidroxi o alquilo C1-C7, R es hidrógeno o alquilo C1-C7 y puede ser igual o diferente en caso de R2; n es 0, 1 ó 2 m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de
1-oxa-3,9-diaza-espiro-5,5-undecan-2-onas
y su uso como antagonista del receptor de Neurocinina.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
(R^{1})_{n} es independientemente
entre sí, halógeno alquilo inferior o alcoxi inferior;
R^{2} es hidrógeno, alquilo inferior,
halógeno-alquilo inferior,
-(CH_{2})_{m}-OH,
-(CH_{2})_{m}-NR_{2},
-(CH_{2})_{m}O-alquilo inferior,
-(CH_{2})_{m}-C(O)-NR_{2},
o es -(CH_{2})_{m}-heteroarilo de seis
miembros, opcionalmente substituido por uno o más alcoxi inferior,
-(CH_{2})_{m}-heterociclilo no aromático
de 5 ó 6 miembros, opcionalmente substituido por hidroxi o alquilo
inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior y puede ser igual o
diferente en caso de R_{2};
n es 0, 1 ó 2
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y sales de adición ácidas farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula I y las sales de los
mismos, se caracterizan por presentar valiosas propiedades
terapéuticas, Sorprendentemente, se ha descubierto que los
compuestos de la presente invención, son antagonistas del receptor
de Neurocinina 1 (NK-1, sustancia P). La sustancia
P es un undecapéptido de origen natural que pertenece a la
familia de taquicininas de los péptidos; estas últimas se
denominan de esa manera, debido a su rápida acción contráctil en
el tejido de los músculos lisos extravasculares. El receptor para
la substancia P es un miembro de la superfamilia de los receptores
unidos a la proteína G.
El receptor neuropeptídico para la substancia P
(NK-1) se distribuye ampliamente en el sistema
nervioso mamífero (en especial, en el cerebro y ganglios
espinales), el sistema circulatorio y tejidos periféricos (en
especial, el duodeno y yeyuno), y está comprometido en la regulación
de una serie de diversos procesos biológicos.
Las acciones centrales y periféricas de la
substancia P taquicinina mamífera, están asociadas a numerosas
condiciones inflamatorias que incluyen migraña, artritis
reumatoide, asma y enfermedad inflamatoria intestinal, así como
también mediación del reflejo emético y la modulación de
alteraciones del sistema nervioso central (SNC), tales como la
enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7,
187-214), ansiedad (Can. J. Phys., 1997, 75,
612-621) y depresión (Science, 1998, 281,
1640-1645).
La publicación "Tachykinin Receptor and
Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13,
23-93, 1993, describe la evidencia de la
utilidad de los antagonistas del receptor de taquicinina, en
el dolor, dolor de cabeza, en especial migraña, enfermedad de
Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación de la supresión de
morfina, cambios cardiovasculares, edema, como edema causado por
lesión térmica, enfermedades inflamatorias crónicas tales como
artritis reumatoide asma/hiperreactividad bronquial y otras
enfermedades respiratorias que incluyen rinitis alérgica,
enfermedades inflamatorias intestinales que incluyen colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades
inflamatorias oculares.
Además, los antagonistas del receptor de
Neurocinina 1, se encuentran en desarrollo, para el tratamiento de
una serie de trastornos fisiológicos asociados al exceso o
desequilibrio de la taquicinina, en particular la
substancia P. Los ejemplos de condiciones en las cuales está
comprometida la substancia P, incluyen trastornos del sistema
nervioso central tales como ansiedad, depresión y psicosis
(documentos WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798).
Asimismo, los antagonistas del receptor de
Neurocinina-1, son útiles en el tratamiento de
enfermedades motrices y para el vómito inducido por
tratamiento.
Además, la reducción de emesis inducida por
cisplatina, a través de un antagonista selectivo del
receptor de Neurocinina-1, se describe en The New
England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3,
190-195, 1999.
Asimismo, el documento US 5,972,938 describe un
método para tratar un trastorno psicoinmunológico o psicosomático,
mediante la administración de un receptor de taquicinina, tal como
un antagonista del receptor de
NK-1.
NK-1.
La utilidad de los antagonistas del
receptor de Neurocinina 1, en el tratamiento de ciertas
formas de incontinencia urinaria, se describe también
en Neuropeptides, 32(1), 1-49,
(1998) y en Eur. J Pharmacol., 383(3),
297-303, (1999).
LA WO 97/11940 describe una variedad de
eespiro-compuestos como inhibidores de agregación de
plaquetas dependiente de fibrinógeno para el tratamiento de
trombosis.
Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica,
1974,9(4), p.416-423 describe nuevas
butirofenonas neurolépticas con un anillo de
piperidin-eespiro-tetrahidrooxazinona
con un perfil euro-léptico análogo al del
haloperidol. Además, la GB 2 131 021 describe derivados de
benzoxazina con propiedades antipsicóticas.
Los compuestos de fórmula I también se pueden
emplear como profármacos de los mismos. Los ejemplos son ésteres,
N-óxidos, ésteres de fosfato, ésteres de glicoamida, conjugados
de glicérido y demás. Los profármacos pueden añadir al valor de
los compuestos de la presente invención, ventajas en la adsorción,
farmacocinética en la distribución y transporte al cerebro.
Los antagonistas del receptor NK1 también tienen
un efecto beneficioso en la terapia de la lesión cerebral
traumática (divulgación oral por el Prof. Nimmo en la
Conferencia Internacional sobre Taquicininas 2000 en Le Grande
Motte, Francia, 17-20 de Octubre de 2000, con el
título "Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonits
Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain
Injury" (Autores: A. J. Nimmo, C. J. Bennett, X. Hu, I. Cernak,
R. Vink).
Los objetos de la presente invención son
los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, la preparación de los compuestos antes
mencionados, medicamentos que los contienen y su fabricación,
así como también el empleo de los compuestos antes mencionados
en el control o prevención de enfermedades, en especial de
enfermedades y trastornos del tipo mencionados anteriormente o en
la fabricación de los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones de mayor preferencia de acuerdo
con la presente invención, son aquellas que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo tratamiento o prevención de
ciertos trastornos depresivos o emesis mediante la
administración de antagonistas del receptor de NK-1.
Un episodio depresivo importante se define como un período al menos
de dos semanas en el que, durante la mayor parte del día y casi todo
los días, existe un estado de animo depresivo o una pérdida de
interés o placer en todas o casi todas las actividades.
Las siguientes definiciones de los términos
generales utilizados en la presente descripción, se
aplican independientemente de que los términos en cuestión
aparezcan solos o en combinación.
Tal como se utilizan en la presente, la frase
"alquilo inferior" representa un grupo alquilo de cadena recta
o ramificada que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono, por ejemplo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo y similares.
Los grupos alquilo inferior son grupos que
tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
La frase "halógeno-alquilo
inferior" representa un grupo alquilo inferior, en el cual
uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por halógeno.
La frase "alcoxi inferior" representa un
grupo en el que los residuos alquilo son tal como se han
definido anteriormente, y que está adherido a través de un átomos
de oxígeno.
El término "halógeno" representa cloro,
yodo, flúor y bromo.
La frase "heteroarilo de 6 miembros"
representa grupos, tales como triazinilo, piridinilo,
pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo. Se prefieren los
grupos triazinilo y piridinilo.
La frase "heterociclilo no aromático de
5 ó 6 miembros" representa grupos, tales como
pirrolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, pirazolidinilo,
piperidilo, piperazinilo o morfolinilo. Se prefieren grupos
piperazinilo, morfolinilo, piperidilo,
tetrahidro-piranilo y pirrolidinilo.
La frase "sales de adición ácidas
farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos
orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico,
ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético,
ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares.
Los ejemplos preferidos son los compuestos de
fórmula I, en la cual R^{2} es hidrógeno, por ejemplo los
compuestos que aparecen a continuación:
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-(3-cloro-fenil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-(3,4-difluofenil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-(3,4-dicloro-fenil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-(2,3-difluofenil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
y
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-(2,5-difluofenil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmula I,
en la cual R^{2} es un grupo
-(CH_{2})_{m}-heteroarilo de
6 miembros, opcionalmente substituido por uno o más alcoxi
inferior. Los ejemplos de dichos compuestos son:
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-fenil-3-piridin-3-il-metil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
y
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmula I,
en la cual R^{2} es
-(CH_{2})_{m}-C(O)-N(CH_{3})_{2}.
Un ejemplo de dichos compuestos es:
(5RS)-2-[9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-oxo-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undec-3-il]-N,N-dimetil-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmula I,
en la cual R^{2} es -(CH_{m})-OH.
Los ejemplos de dichos compuestos son:
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-hidroxi-propil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
y
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmula I, en
la cual R^{2} es un grupo
-(CH_{2})_{m}-heterocíclico
no aromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente substituido por
hidroxi o alquilo inferior. Los ejemplos de dichos compuestos
son:
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(1-metil-piperidin-4-il)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-fenil-3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-[3-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-propil]-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
y
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmula I,
en la cual R^{2} es
-(CH_{2})_{m}-NR_{2}. Los
ejemplos de dichos compuestos son:
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-dimetilamino-4-il-propil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
y
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-dimetilamino-etil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona.
Los compuestos de fórmula I de la presente y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a través de
métodos conocidos en el arte, por ejemplo mediante los
procedimientos que se describen a continuación, que consisten
en
a) ciclizar un compuesto de fórmula
a un compuesto de
fórmula
en la cual R^{1} tiene
el significado proporcionado
anteriormente,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con \hskip7,5cm
R^{2}-X
a un compuesto de fórmula
en la cual R^{1} y R^{2} tienen
los significados proporcionados anteriormente y X es halógeno,
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
a un compuesto de
fórmula
en la cual m y R^{l} se han
descrito anteriormente,
o
d) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
R_{2}NH
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual la definición para
R^{1} se ha proporcionado anteriormente, y R es hidrógeno o
alquilo inferior,
o
e) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1} es tal como se
ha descrito anteriormente y R^{2}' y R^{2}'' son
independientemente entre si, hidrógeno, alquilo, arilo,
heteroarilo o conjuntamente un anillo heterocíclico o carbocíclico
no aromático, opcionalmente substituido por halógeno, hidroxi,
alcoxi inferior o hidroxi o alquilo inferior,
y
si se desea, convertir el compuesto obtenido en
una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
Los esquemas de reacción y ejemplos
específicos 1 a 30 que aparecen a continuación, describen más
detallada-mente el procedimiento para preparar
compuestos de fórmula I. Las materias primas son compuestos
conocidos y pueden prepararse de acuerdo con los métodos
conocidos en el arte.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
en el cual R^{2}' y
R^{2}'' son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo,
arilo, heteroarilo o conjuntamente un anillo heterocíclico o
carbocíclico no aromático, opcionalmente substituido por
halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxi o alquilo
inferior.
De acuerdo con el esquema anterior, un
compuesto de fórmula IV se trata con n-butillitio en
tetrahidrofurano a -78ºC durante 30 minutos, luego se
agrega un compuesto V y se agita la mezcla a -78ºC
durante 4 horas. El producto crudo obtenido después del
tratamiento final se hidrogena en presencia de PtO_{2} en
ácido acético a 2.7 bar. El compuesto deseado de fórmula II se
obtiene sin purificación en rendimientos moderados a buenos.
Se cicliza un compuesto de fórmula III para
obtener un compuesto de fórmula Ia. La reacción se lleva a cabo en
un solvente tal como tetrahidrofurano, en presencia de
1,1'-carbonil-diimidazol. Se agita
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante
aproximadamente l8 horas. El producto deseado se obtuvo después de
la purificación con un buen rendimiento.
Se desprotona el compuesto de fórmula Ia
con NaH (hidruro de sodio 55% en aceite mineral) a temperatura
ambiente en dimetilformamida, dimetoxietano o
N-metilpirrolidina durante 15 minutos y se agrega
un reactivo de alquilación. Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente o a 80ºC o a 100ºC, durante la noche. Se
obtiene el compuesto de fórmula I deseado después de la purificación
mediante cromatografía en columna.
Se desprotona un compuesto de fórmula I
(R^{2} =
Me_{3}SiO(CH_{2})_{m-1}-CH_{2}-)
bajo condiciones ácidas para obtener un compuesto de fórmula Ib sin
purificación.
De acuerdo con el Ejemplo 23, se trata un
compuesto de fórmula Ib con cloruro de metanosulfonilo en
diclorometano a 0ºC en presencia de trietilamina durante 90
minutos. Después del tratamiento final, se disuelve el
metanosulfonato intermedio en dimetilformamida e
hidrogenocarbonato sódico y se agrega una amina. La mezcla de
reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. El
producto de fórmula Ic deseado se obtiene después de la
purificación mediante cromatografía en columna.
La formación de sal se lleva a cabo a
temperatura ambiente de acuerdo con los métodos conocidos en el
arte.
El procedimiento b) del Ejemplo 12,
describe la reacción de aminación reductora de un compuesto de
fórmula II con una cetona, a un compuesto de fórmula III. La
reacción se lleva a cabo en presencia de triacetoxiborohidruro de
sodio y ácido acético. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante la noche. El producto deseado se utiliza directamente en
la etapa siguiente sin purificación.
Se cicliza un compuesto de fórmula III en un
solvente tal como tetrahidrofurano en presencia de
1,1'-carbonildiimidazol para obtener un compuesto
de fórmula Id. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante aproximadamente 18 horas. Se obtuvo el producto
deseado después de la purificación con un buen rendimiento.
El procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula I, descritos en el Esquema de Reacción 1, es
nuevo. La preparación de compuestos similares se describen en
Eur. J. Med. Chem. Chim, Ther. (1974),
9(4), 416-23 de la siguiente manera:
Después de la desbencilación, una reacción
con
(CF_{3})_{2}C_{6}H_{3}-C(O)Cl
conduce a compuestos de la presente fórmula I.
La formación de sal se lleva a cabo a
temperatura ambiente de acuerdo con métodos que son conocidos per
se y que son conocidos por los expertos en el arte. No sólo se
consideran sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con
ácidos orgánicos. Los ejemplos de dichas sales son clorhidratos,
bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos,
succinatos, metanosulfonatos,
p-toluensulfonato y similares.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula I y sus sales de adición
farmacéuticamente utilizables, poseen valiosas propiedades
farmacológicas. Se ha descubierto que los compuestos de la presente
invención son antagonistas del receptor de la Neurocinina 1
(NK-1, substancia P).
Se investigaron los compuestos de acuerdo con
las pruebas que aparecen a continuación.
Se evaluó la afinidad de los compuestos de
prueba por el receptor NK_{1}, en receptores NK_{1} humanos en
células CHO infectadas con el receptor NK_{1} (utilizando el
sistema de expresión del virus Semliki) y se radiomarcaron con la
[^{3}H] substancia P (concentración final 0.6 nM). Se llevaron a
cabo ensayos de ligamiento en tampón HEPES (50 nM, pH 7.4), que
contenía BSA (0.04%), leupeptina (8 \mug/ml), MnCl_{2} (3 mM)
y fosforalmidón (2 \muM). Los ensayos de ligamiento estaban
compuestos por 250 \mul de suspensión de membrana (1.25x10^{5}
células/tubo de ensayo), 0.125 \mul de tampón de agente de
desplazamiento y 125 \mul de [^{3}H]substancia P. Se
determinaron las curvas de desplazamiento con al menos siete
concentraciones del compuesto. Se incubaron los tubos de ensayo
durante 60 minutos a temperatura ambiente, y luego de ese período
se filtró rápidamente el contenido de los tubos bajo vacío a través
de filtros GF/C previamente remojado durante 60 minutos con PEI
(0.3%) con dos lavados de 2 ml de tampón de HEPES (50 mM, pH 7.4).
Se midió la radioactividad retenida en los filtros mediante conteo
de centelleo. Todos los ensayos se llevaron a cabo por
triplicado al menos en 2 experimentos separados.
La afinidad hacia el receptor
NK-1, que aparece como pKi, oscila entre 7.50 y
8.80 para los compuestos de fórmula I de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula I, así como
también las sales de adición ácidas farmacéuticamente utilizables
de los mismos, pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en
forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones
farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma
de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de
gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o
suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser por
vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteral,
por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y las sales de
adición ácidas farmacéuticamente utilizables de los mismos, pueden
procesarse con excipientes orgánicos o inorgánicos
farmacéuticamente inertes, para la producción de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina
duras. Se puede utilizar lactosa, almidón de maíz o derivados del
mismo, talco, ácido esteárico o sales del mismo, como excipientes,
por ejemplo para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina
duras.
Los excipientes adecuados para las cápsulas
de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales,
ceras, grasas, polioles líquidos y semisólidos, etc.
Los excipientes adecuados para la
fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, etc.
Los excipientes adecuados para soluciones
inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles,
glicerol, aceites vegetales, etc.
Los excipientes adecuados para supositorios
son, por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras,
grasas, polioles líquidos o semilíquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes
enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener incluso otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar ampliamente y
por supuesto, se adaptará a los requerimientos individuales en cada
caso particular. En general, en el caso de la
administración oral, una dosificación diaria que oscile entre
aproximadamente 10 y 1000 mg por persona, de un compuesto de la
fórmula general I, debería ser adecuado, aunque también se puede
exceder el límite máximo anterior, cuando fuere necesario.
Los Ejemplos que aparecen a continuación
ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las
temperaturas son en grados Celsius.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3.392 g (10 mmol) de cianuro
de 3-clorobencilo en tetrahidrofurano
enfriada a-78ºC, se agregaron 6.25 ml (10 mmol)
de n-butillitio en n-hexano (1.6 M)
lentamente bajo argón. Se agitó la solución durante 30 minutos y se
agregó
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-ona
en tetrahidrofurano en gotas en la mezcla de reacción manteniendo
la temperatura por debajo de los -70ºC. Después de
agitar a -78ºC durante 4 horas, se vertió la mezcla de
reacción en una mezcla de hielo/NH_{4}Cl acuoso saturado y se
extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4})
y se concentró bajo presión reducida.
Se disolvió el material crudo en ácido acético y
se hidrogenó en presencia de PtO_{2} a 2.7 bar. Se filtró el
catalizador, se agregó agua y ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo
la solución dos veces con diclorometano. Se basificó la fase
acuosa con hidróxido de sodio concentrado y se extrajo dos veces
con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron y
evaporaron para obtener 2.21 g (46%) del compuesto del título.
EM m/e (%): 495.1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1.48 g (3 mmol) de
{4-[2-amino-1-(3-cloro-fenil)-etil]-4-hidroxi-piperidin-1-il}-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona
en 30 ml de tetrahidrofurano, se agregaron 1.46 g (9 mmol) de
1,1'-carbonil-diimidazol y se agitó
la mezcla durante la noche a temperatura ambiente bajo argón. Se
agregó agua (15 ml), se separó la capa orgánica, se lavó dos
veces con una solución de ácido clorhídrico (1 M), se secó y
evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
de flash (SiO_{2}, acetato de etilo) para obtener 1.08 g (69%)
del compuesto del título.
EM m/e (%): 521.0 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 1, utilizando cianuro de
3,4-difluobencilo en lugar de cianuro de
3-clorobencilo, en la etapa a).
EM m/e (%): 523.1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 1, utilizando cianuro de
3,4-difluobencilo en lugar de cianuro de
3-clorobencilo, en la etapa a).
EM m/e (%): 555.0 (M+H^{+}, 100), 557.0
(M+H^{+}, 60).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 1, utilizando cianuro de bencilo en lugar de
cianuro de 3-clorobencilo, en la etapa a).
EM m/e (%): 487.2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 1, utilizando cianuro de
2,3-difluobencilo en lugar de cianuro de
3-clorobencilo, en la etapa a).
EM m/e (%): 523.1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 1, utilizando cianuro de
2,5-difluobencilo en lugar de cianuro de
3-clorobencilo, en la etapa a).
EM m/e (%): 140.0
(F_{2}C_{6}H_{3}CH=CH_{2}, 100); 522.1 (M^{+}, 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 1, utilizando cianuro de
2-metilbencilo en lugar de cianuro de
3-clorobencilo, en la etapa a).
EM m/e (%): 118.1
(CH_{3}C_{6}H_{4}CH=CH_{2}, 100); 501.2 (M+H^{+}, 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 1, utilizando cianuro de
4-clorobencilo en lugar de cianuro de
3-clorobencilo, en la etapa a).
EM m/e (%): 138.0 (ClC_{6}H_{4}CH=CH_{2},
100); 520.1 (M^{+}, 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 1, utilizando cianuro de
3,4-dimetilbencilo en lugar de cianuro de
3-clorobencilo, en la etapa a).
EM m/e (%): 515.2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 1, utilizando cianuro de
3-metoxibencilo en lugar de cianuro de
3-clorobencilo, en la etapa a).
EM m/e (%): 134.1
(CH_{2}OC_{6}H_{4}CH=CH_{2}, 100); 516.2 (M^{+}, 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 1, utilizando cianuro de
2-clorobencilo en lugar de cianuro de
3-clorobencilo, en la etapa a).
EM m/e (%): 521.1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1.69 g (5 mmol) de
cianuro de bencilo en tetrahidrofurano enfriada a -78ºC,
se agregaron 3.75 ml (5 mmol) de n-butillitio en
n-hexano (1.6 M) lentamente bajo argón. Se agitó
la solución durante 30 minutos y se agregó
l-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-ona
en tetrahidrofurano en gotas en la mezcla de reacción manteniendo
la temperatura por debajo de los -70ºC. Después de
agitar a -78ºC durante 2 horas, se vertió la mezcla de
reacción en una mezcla de hielo y NH_{4}Cl acuoso saturado, y se
extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y
se concentró bajo presión reducida.
Se disolvió el material crudo en ácido acético y
se hidrogenó en presencia de PtO_{2} a 2.7 bar. Se filtró el
catalizador, se agregó agua y ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo
la solución dos veces con diclorometano. Se basificó la fase
acuosa con hidróxido de sodio concentrado y se extrajo dos veces
con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron y
evaporaron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna (SiO_{2}, diclorometano/metanol=90:l0) para obtener 0.73 g
(34%) del compuesto del título.
EM m/e (%): 461.2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 460 mg (1 mmol) de
[4-(2-amino-1-fenil-etil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona
y 113 mg (1 mmol) de
1-metil-4-piperidona
en 1 ml de tetrahidrofurano, se agregó 0.114 ml (2 mmol) de
ácido acético y 295 mg (1.4 mmol) de triacetoxiborohidruro de
sodio. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a
temperatura ambiente. Se agregó una solución de hidrogenocarbonato
de sodio y se extrajo la solución tres veces con diclorometano. Se
secaron las fases orgánicas combinadas y se evaporaron bajo
presión. Se disolvió el residuo en 9 ml de tetrahidrofurano y se
agregaron 462 mg (2.85 mmol) de
1,1'-carbonil-diimidazol. Se agitó
la mezcla durante la noche a temperatura ambiente bajo argón y a
60ºC durante tres días. Después del enfriamiento, se agregó
agua (5 ml) y se extrajo la solución tres veces con
diclorometano. Se secaron las capas orgánicas combinadas y se
evaporaron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna (SiO_{2}, diclorometano/metanol=90:10) para obtener 388 mg
(66%) del compuesto del título.
EM m/e (%): 583.1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 12, utilizando
tetrahidro-4H-piran-4-ona
en lugar de
1-metil-4-piperidona,
en la etapa b).
EM m/e (%): 241.0
((CF_{3})_{2}C_{6}H_{3}CHO, 100); 570.0 (M^{+},
2).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 243 mg (0.5 mmol) de
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]unde-can-2-ona
en dimetilformamida, se agregaron 24 mg (0.5 mmol) de una
suspensión de hidruro de sodio 55% en aceite mineral, a
temperatura ambiente bajo argón. Después de 15 minutos, se
agregaron 126 mg (0.8 mmol) de
2-cloro-N,N-dimetilacetamida.
Se agitó la mezcla de reacción a 80ºC bajo argón durante la
noche. Después de la evaporación del solvente al vacío, se agregó
agua (1 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó
la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y concentró. Se purificó
el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
Hexano/acetato de etilo = 1:1) para obtener 154 mg (54%) del
compuesto del título.
EM m/e (%): 572.1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 261 mg (0.5 mmol) de
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-(3,4-difluo-fenil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona
en dimetilformamida, se agregaron 24 mg (0.5 mmol) de una
suspensión de hidruro de sodio 55% en aceite mineral, a
temperatura ambiente bajo argón. Después de 15 minutos, se agregaron
80 mg (0.55 mmol) de
2-bromo-1,1-difluoetano.
Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo argón
durante la noche. Después de la evaporación del solvente al vacío,
se agregó agua (1 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo.
Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y concentró. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
Hexano/acetato de etilo = 1:1) para obtener 96 mg (33%) del
compuesto del título.
EM m/e (%): 587.1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 15, utilizando clorhidrato de
3-(clorometil)-piridina en lugar de
2-bromo-1,1-difluoetano
y
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona
en lugar de
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-(3,4-difluorofenil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona.
EM m/e (%): 578.l (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 15, utilizando
2-cloro-4-6-dimetoxi-1,3,5-triazina
en lugar de
2-bromo-1,1-difluoetano,
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona
en lugar de
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-(3,4-difluo-fenil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona
y dimetoxietano en lugar de dimetilformamida.
EM m/e (%): 626.1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 15, utilizando yoduro de metilo en lugar de
2-bromo-1,1-dlfluoetano,
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona
en lugar de
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-(3,4-difluo-fenil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
y N-metilpirrolidona en lugar de
dimetilformamida.
EM m/e (%): 241.0
((CF_{3})_{2}C_{6}H_{3}CHO, 100); 500.1 (M^{+},
7).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 15, utilizando
2-bromoetil-metil éter en lugar de
2-bromo-1,l-difluoetano.
EM m/e (%): 581.0 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 15, utilizando yoduro de metilo en lugar de
2-bromo-1,1-difluoetano.
EM m/e (%): 537.2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2.43 g (5 mmol) de
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]-undecan-2-ona
en N-metilpirrolidona, se agregó 0.436 g (0.5
mmol) de una suspensión de hidruro de sodio 55% en aceite mineral,
a temperatura ambiente bajo argón. Después de 15 minutos, se
agregó 1.27 g (5 mmol) de
(3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano.
Se agitó la mezcla de reacción a 100ºC bajo argón durante la
noche. Después del enfriamiento, se agregó una solución de
NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y concentró. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, Hexano/acetato de
etilo = 2:1) para obtener 1.66 g (50%) de un aceite amarillo.
etilo = 2:1) para obtener 1.66 g (50%) de un aceite amarillo.
Se disolvió el aceite en una mezcla de
ácido clorhídrico/etanol y se agitó la solución a temperatura
ambiente durante la noche. Se evaporó el solvente bajo vacío y
se dividió el residuo entre diclorometano y agua. Luego, se lavó la
capa orgánica dos veces con una solución de NaHCO_{3} acuoso
saturado. Se secó la capa orgánica en MgSO_{4} y evaporó. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
acetato de etilo) para obtener 0.83 g (30%) del compuesto del
título.
EM m/e (%): 545.2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2.43 g (5 mmol) de
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]-undecan-2-ona
en dimetilformamida, se agregó 0.436 g (0.5 mmol) de una
suspensión de hidruro de sodio 55% en aceite mineral, a temperatura
ambiente bajo argón. Después de 30 minutos, se agregó 1.32 g (5.5
mmol) de
(3-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano.
Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo
argón durante la noche. Después de la evaporación del solvente,
se agregó una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo
la solución con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y concentró. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, Hexano/acetato de
etilo = 2:1) para obtener 0.483 g (15%) de una espuma blanca, que
se disolvió en una mezcla de ácido clorhídrico/etanol y se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el solvente
bajo vacío y se dividió el residuo entre diclorometano y
agua. Se lavó la capa orgánica dos veces con una solución de
NaHCO_{3} acuoso saturado. Se secó la capa orgánica en MgSO_{4}
y evaporó para obtener 0.395 g (15%) del compuesto del título.
EM m/e (%): 531.2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 810 mg (1.49 mmol) de
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-hidroxi-propil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona
en diclorometano (15 ml), se agregaron 301 mg (2.98 mmol)
de trietilamina a temperatura ambiente bajo argón. Después de
enfriar a 0ºC, se agregaron 187 mg (1.64 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo y se agitó la mezcla de reacción bajo argón durante
90 minutos. Se agregó agua y la capa orgánica se separó,
secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró para obtener 904 mg (98%) de
una espuma blanca. Se disolvió la espuma en dimetilformamida, y
se agregaron 243 mg de hidrogenocarbonato de sodio (2.9 mmol) y 155
mg (2.18 mmol) de pirrolidina. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante la noche. Después de la evaporación
del solvente, se dividió el residuo entre agua y acetato de etilo.
Se separaron las dos capas y se secó la capa orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y evaporó. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, diclorometano/metanol = 97:3)
para obtener 239 mg (27%) del compuesto del título.
EM m/e (%): 598.0 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 23, utilizando morfolina en lugar de
pirrolidina.
EM m/e (%): 614.2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 23, utilizando dimetilamina en lugar de
pirrolidina.
EM m/e (%): 572.2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 23, utilizando
(R)-3-hidroxipirrolidina en lugar de
pirrolidina.
EM m/e (%): 614.2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 23, utilizando morfolina en lugar de pirrolidina,
y
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona
en lugar de
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-hidroxi-propil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
y posterior trata-miento con ácido clorhídrico en
etanol.
EM m/e (%): 600.1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 23, utilizando dimetilamina en lugar de
pirrolidina, y
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona
en lugar de
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-hidroxi-propil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
y posterior tratamiento con ácido clorhídrico en etanol.
EM m/e (%): 558.3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 23, utilizando
4-metil-piperazina en lugar de
pirrolidina.
EM m/e (%): 627.2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el Ejemplo 23, utilizando
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]-undecan-2-ona
en lugar de
9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-hidroxi-propil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
y posterior tratamiento con ácido clorhídrico en etanol.
EM m/e (%): 584.2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos de la siguiente composición
se preparan de acuerdo con el modo habitual:
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan cápsulas de la siguiente
composición:
Primero, se mezclan la substancia activa, la
lactosa y el almidón de maíz en una mezcladora, y luego en una
máquina trituradora. Se coloca la mezcla nuevamente en la
mezcladora, se agrega talco a la misma y se mezcla
minuciosamente. Se rellenan cápsulas de gelatina dura con la mezcla,
a través de una máquina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan supositorios de la siguiente
composición:
Se funde la masa del supositorio en un
recipiente de vidrio o acero, se mezcla minuciosamente y enfría a
45ºC. Luego, se agrega la substancia activa en forma de polvo
fino, y se agita hasta dispersarse por completo. Se vierte la
mezcla en moldes de supositorio de un tamaño adecuado, se deja
enfriar, y luego se retiran los supositorios de los moldes y se
envasan individualmente en un papel de cera o lámina metálica.
Claims (17)
1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
(R^{1})_{n} es independientemente
entre sí, halógeno alquilo C_{1}-C_{7} o
alcoxi C_{1}-C_{7};
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, halógeno-alquilo
C_{1}-C_{7},
-(CH_{2})_{m}-OH,
-(CH_{2})_{m}-NR_{2},
-(CH_{2})_{m}O-alquilo
C_{1}-C_{7},
-(CH_{2})_{m}-C(O)-NR_{2},
o es -(CH_{2})_{m}-heteroarilo de seis
miembros, opcionalmente substituido por uno o más alcoxi inferior,
-(CH_{2})_{m}-heterociclilo no aromático
de 5 ó 6 miembros, opcionalmente substituido por hidroxi o
alquilo C_{1}-C_{7}, R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{7} y puede ser igual o diferente en
caso de R_{2};
n es 0, 1 ó 2
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y sales de adición ácidas farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{2} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 2, que son
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-(3-cloro-fenil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-(3,4-difluofenil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-(3,4-dicloro-fenil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-(2,3-difluofenil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
y
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-(2,5-difluofenil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{2} es un grupo
-(CH_{2})_{m}-heteroarilo de
6 miembros, opcionalmente substituido por uno o más alcoxi
inferior.
5. Compuestos de fórmula I de conformidad con
la reivindicación 4, que son
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-fenil-3-piridin-3-il-metil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
y
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]unde-can-2-ona,
en los cuales R^{1}' es
hidrógeno, bromo, morfolinilo,
4-metil-piperazinilo o
-NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}, y R^{2} se
describe en la reivindicación
1.
6. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{2} es
-(CH_{2})_{m}-C(O)-N(CH_{3})_{2}.
7. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 6, que son
(5RS)-2-[9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-oxo-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undec-3-il]-N,N-dimetil-acetamida.
8. Compuestos de fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{2} es
-(CH_{2})_{m}-OH.
9. Compuestos de fórmula I de conformidad con la
reivindicación 8, que son
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-hidroxi-propil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
y
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona.
10. Compuestos de fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{2} es un grupo
-(CH_{2})_{m}-heterocíclico
no aromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente substituido por
hidroxi o alquilo C_{1}-C_{7}.
11. Compuestos de fórmula I de conformidad con
la reivindicación l0, que son
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(1-metil-piperidin-4-il)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-5-fenil-3-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-[3-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-propil]-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]-undecan-2-ona,
y
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona.
12. Compuestos de fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{2} es
-(CH_{2})_{m}-NR_{2}.
13. Compuestos de fórmula I de conformidad con
la reivindicación 12, que son
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-dimetilamino-4-il-propil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona,
y
(5RS)-9-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-dimetilamino-etil)-5-fenil-1-oxa-3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-2-ona.
14. Un medicamento, que contiene uno o más
compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 13, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 14, para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con los antagonistas del receptor de NK-1.
16. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, cuyo
procedimiento comprende
a) ciclizar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de
fórmula
en la cual R^{1} tiene
el significado expuesto en la reivindicación
1,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con \hskip7,5cm
R^{2}-X
a un compuesto de fórmula
en la cual R^{1} y R^{2} tienen
los significados expuestos en la reivindicación 1, y X es halógeno,
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual m y R^{l} se han
descrito en la reivindicación 1,
o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2}NH
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual la definición para
R^{1} se ha proporcionado en la reivindicación 1, y R es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7},
o
\newpage
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
a un compuesto de
fórmula
en la cual R^{1} es tal como se
ha descrito en la reivindicación 1, y R^{2}' y R^{2}'' son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, arilo,
heteroarilo o conjuntamente un anillo heterocíclico o
carbocíclico no aromático, opcionalmente substituido por
halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{7} o
alquilo C_{1}-C_{7}, y si se desea, convertir
el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable.
17. El uso de un compuesto de conformidad con
las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de medicamentos que
contienen uno o más compuestos de fórmula I para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con los antagonistas del receptor de
NK-1.
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