ES2238560T3 - Derivados de piperidina como antagonistas de neuroquinina 1. - Google Patents

Derivados de piperidina como antagonistas de neuroquinina 1.

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ES2238560T3
ES2238560T3 ES02710043T ES02710043T ES2238560T3 ES 2238560 T3 ES2238560 T3 ES 2238560T3 ES 02710043 T ES02710043 T ES 02710043T ES 02710043 T ES02710043 T ES 02710043T ES 2238560 T3 ES2238560 T3 ES 2238560T3
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ES
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trifluoromethyl
bis
piperidin
methanone
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Sabine Kolczewski
Stephan Roever
Patrick Schnider
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Compuestos de la **fórmula** en donde R1 a) es fenilo, no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo R1 que consiste en - halógeno, - trifluorometilo, -piperazinilo, opcionalmente sustituído por un alquilo C1-7, - morfolinilo, - NH-fenilo, - pirrolidinilo, - NH(CH2)n-O-alquilo C1-7, - NR2, - NH(CH2)n-cicloalquilo, - NH(CH2)n-NR2 o es b) morfolinilo, opcionalemente sustituído por uno o dos grupos alquilo C1-7, o es c) piperazinilo, no sustituido o sustituido en la posición -4 por el grupo R1¿ el cual es - alquilo C1-7, - cicloalquilo, - fenilo, - benzoxazolilo, - piridinilo, - pirimidinilo - pirazinilo, - (CH2)n -cicloalquilo, - (CH2)n -fenilo, - (CH2)n ¿hidroxilo, - (CH2)n - CF3, - (CH2)n ¿C(O)-morfolinilo, - (CH2)n- C(O)-N(R)-fenilo, en donde el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente por alquilo C1-7 o halógeno.

Description

Derivados de piperidina como antagonistas de neuroquinina 1.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
1
en donde
R^{1}
a) es fenilo, no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo R^{1} que consiste en
- halógeno,
- trifluorometilo,
- piperazinilo, opcionalmente sustituido por un alquilo inferior
- morfolinilo,
- NH-fenilo,
- pirrolidinilo,
- NH(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior,
- NR_{2},
- NH(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
- NH(CH_{2})_{n}-NR_{2} o es
b) morfolinilo, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo inferiores, o es
c) piperazinilo, no sustituido o sustituido en la posición -4 por el grupo R^{1''} el cual es
- alquilo inferior,
- cicloalquilo,
- fenilo,
- benzoxazolilo,
- piridinilo,
- pirimidinilo
- pirazinilo,
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-hidroxilo,
- (CH_{2})_{n}-CF_{3},
- (CH_{2})_{n}-C(O)-morfolinilo
- (CH_{2})_{n}-C(O)-N(R)-fenilo, en donde el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente por alquilo inferior o halógeno,
- (CH_{2})_{n}-C(O)-NR_{2}
- C(O)-fenilo, en donde el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente por trifluorometilo,
- C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo
- C(O)-NR_{2}
- C(O)-NR-(CHR)_{n}-fenilo
- C(O)-alquilo inferior
- C(O)-CF_{3}
- C(O)-cicloaquilo
- C(O)-morfolinilo
- C(O)O-alquilo inferior
- C(O)-O-(CH_{2})_{n}-NR_{2},
- S(O)_{2}-alquilo inferior, o es
d) pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos R^{1''} los cuales son
- halógeno,
- hidroxilo,
- =O,
- NR_{2},
- N(cicloalquilo)_{2},
- N[(CH_{2})_{n}cicloaquilo]_{2},
- NR-C(O)-cicloalquilo,
- O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, o es
e) piperidinilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos R^{1''''} en la posición 3 ó 4 los cuales son
- hidroxilo,
- =O,
- halógeno,
- morfolinilo,
- NR_{2},
- NR-cicloalquilo,
- NR-C(O)-cicloalquilo,
- NR-C(O)-fenilo,
- NR-C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo,
- O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, o es
f) tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo o 1,1-dioxotiomorfolinilo;
R^{2}
es independientemente de "m" hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -NH-(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, pirrolidinilo o morfolinilo;
R^{3}/R^{4} son independientemente de cada otro trifluorometilo o halógeno;
R
es hidrógeno o alquilo inferior y puede ser el mismo o diferente del caso de R_{2};
n
es 1,2,3 ó 4;
m
es 0,1 ó 2;
y para sales ácidas farmacéuticamente aceptables de la misma.
En más detalle, los componentes de la presente invención se refieren a las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m es 0,1 ó 2 y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se han descrito anteriormente, o a
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es alquilo inferior, m es 0,1 ó 2, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente, o a
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m es 0,1 ó 2, R^{1''}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente, o a
5
en donde m es 0,1 ó 2, R^{1'''}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente, o a
6
en donde m es 0,1 ó 2, R^{1''''}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente, o a
7
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4} se han descrito anteriormente y m es 0,1 ó 2.
Otros abarcados por la presente invención son compuestos que tienen la fórmula
8
en donde
R^{1} es fenilo, no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados del grupo R^{1'}, que consiste en
- halógeno,
- trifluorometilo,
- piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior,
- morfolinilo,
- NH-fenilo,
- pirrolidinilo,
- NH(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior,
- NR_{2},
- NH(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
- NH(CH_{2})_{n}-NR_{2}, o es
morfolinilo, o es
piperazinilo, no sustituido o sustituido por el grupo R^{1''}, que es
- alquilo inferior,
- cicloalquilo,
- C(O)-fenilo, en donde el anillo fenilo es opcionalmente sustituido por
- trifluorometilo,
- (CH_{2})_{n}-C(O)-NR_{2},
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- C(O)-alquilo inferior,
- C(O)-CF_{3}
- C(O)-cicloalquilo,
- C(O)-morfolinilo,
- C(O)-O-(CH_{2})_{n}-NR_{2},
- (CH_{2})_{n}-C(O)-N(R)-fenilo, en donde el anillo fenilo es opcionalmente sustituido por alquilo inferior,
- pirazinilo, o es
pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por el grupo R^{1'''}, que es
- hidroxi,
- =O,
- O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, o es
piperidinilo, opcionalmente sustituido por el grupo R^{1''''}, que es
- hidroxi,
- C-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
- =O,
- halógeno, o es
tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo o 1,1-dioxotio-morfolinilo;
R^{2}
es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, -NH-(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, pirrolidinilo o morfolinilo;
R
es hidrógeno o alquilo inferior y puede ser el mismo o diferente en el caso de R^{2}; y
n
es 1, 2, 3 ó 4;
y sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de éstos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales se caracterizan por tener propiedades terapéuticas valiosas. Sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P). La sustancia P es un undecapéptido de aparición natural que pertenece a la familia de péptidos taquiquinina, éstos últimos así llamados debido a su acción contráctil puntual en el tejido de músculo liso extravascular. El receptor para la sustancia P es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteína-G.
El receptor neuropéptido para la sustancia P (NK-1) está ampliamente distribuido a lo largo del sistema nervioso mamífero (especialmente cerebro y ganglios espinales), el sistema circulatorio y tejidos periféricos (especialmente el duodeno e yeyuno) y están implicados en la regulación de diversos procesos biológicos.
Las acciones centrales y periféricas de la sustancia P taquiquinina de mamíferos se han asociado con numerosas condiciones inflamatorias incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma, enfermedad inflamatoria intestinal así como con la mediación del reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervioso central (SNC) tales como enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645).
La evidencia de la utilidad de los antagonistas del receptor de taquiquinina en el dolor, cefalea, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación del síndrome de abstinencia a la morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesiones térmicas, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades oculares inflamatorias se revisa en "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Además, los antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 han sido desarrollados para el tratamiento de un número de trastornos psicológicos asociados a un exceso o desequilibrio de taquiquinina, en particular la sustancia P. Ejemplos de trastornos en los que la sustancia P ha estado implicada incluyen trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798).
Los antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 son también útiles para el tratamiento de cinetosis y para el tratamiento del vómito inducido.
Además, en The New England Journal of Medicine, vol. 340, No. 3 190-195, 1999 se ha descrito la reducción de la emésis inducida por cis-platino por un antagonista selectivo del receptor-neuroquinina-1.
Además, US 5,972,938 describe un método para tratar un trastorno psicoinmunológico o psicosomático por administración de un receptor de taquiquinina, tal como el antagonista del receptor NK-1.
La utilidad de antagonistas del receptor neuroquinina 1 para el tratamiento de ciertas formas de incontinencia urinaria está además descrita en "Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)" y "Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)".
Los compuestos de fórmula I también pueden ser utilizados en forma de sus profármacos. Ejemplos son ésteres; N-óxidos, ésteres fosfatos, ésteres de glicoamidas, conjugados glicéridos y similares. Los profármacos pueden añadir al valor de los presentes compuestos ventajas en adsorción, farmacocinética en distribución y transporte al cerebro.
También se ha descrito un efecto beneficioso de los antagonistas del receptor NK1 en la terapia de lesión cerebral traumática (divulgación oral por el Prof. Nimmo en la Conferencia Internacional de Taquiquinina 2000 en La Grande Motte, Francia, Octubre 17-20, 2000 con el título "Neurokinin 1(NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury" (Autores: A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X. Hu, I. Cernak, R. Vink).
Objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, medicamentos que los contengan y su elaboración así como el uso de los compuestos anteriormente mencionados en el control o prevención de enfermedades, especialmente enfermedades y trastornos del tipo referido anteriormente o en la elaboración de los correspondientes medicamentos.
Objetos de la presente invención son todos los compuestos racémicos de la fórmula I, incluyendo sus correspondientes enantiómeros. La mayoría de los enantiómeros se han separado de sus correspondientes compuestos racémicos. Se ha demostrado que los correspondientes enantiómeros son más activos en el ensayo de unión NK-1 como se describe posteriormente.
La posición estereoquímica preferida es la posición cis.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos o emesis por administración de antagonistas de receptor NK-1. Un episodio depresivo mayor se ha descrito como un período de mínimo dos semanas durante el cual, durante la mayor parte del día y casi diariamente, se está con un estado de ánimo deprimido o pérdida de interés o placer en todas o casi todas las actividades.
Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción son aplicables sin tener en cuenta si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares.
Los grupos alquilo inferiores preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxilo inferior" denota un grupo en donde los residuos alquilo son como se define anteriormente, y que se une vía un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "cicloalquilo" denota un grupo carbocíclico saturado, que contiene 3-6 átomos de carbono.
El término "sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Ejemplarmente preferidos son los compuestos de la fórmula 1A, en donde R^{1'} es hidrógeno, bromo, morfolinilo, 4-metil-piperazinilo o-NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}, por ejemplo los siguientes compuestos:
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona o
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona.
Aún más preferidos son los compuestos de la fórmula IB, en donde R^{2} es hidrógeno, fluoro o cloro. Ejemplos de tales compuestos son:
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(4-morfolin-4-il-3-fenil-piperidin-1-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona o
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona.
Aún más preferidos son los compuestos de la fórmula IC, en dónde R^{1''} es hidrógeno, metilo, -C(O)CF_{3},-(CH_{2})_{2}
OH, -CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, CH_{2}-ciclopropilo, bencilo, -C(O)-ciclopropilo, -C(O)-morfolinilo, pirazinilo, ciclopropilo o-CH_{2}CONHC_{6}H_{3}(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CONHC_{6}H_{4}F, -C(O)CH_{2}-fenilo, y R_{2} es hidrógeno, metilo, cloro o fluoro. Ejemplos de tales compuestos son:
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il), -3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona,
rac-cis-2{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il}-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-morfolin-4-il-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
\newpage
rac-cis-2-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(+)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-2-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-N-(4-fluoro-fenil)-acetamida,
rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il]-2-fenil-etanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-piperazin-1-il-piperidin-1-i1o]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-4-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropan-carbonil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(morfolin-4-carbonil)-piperazin-1-il]-3-p-tolil-piperidin-1-il}-metanona,
Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona,
(-)-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-metil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona o
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona.
Aún más preferidos son compuestos de la fórmula IE, en donde R^{''''} es fluoro, hidroxi, -NHC(O)-ciclopropilo,
-NHC(O)CH_{2}-fenilo, -NH-ciclopropilo, -N(CH_{2})_{2}, -OCH_{2}-ciclopropilo o =O y R^{2} es hidrógeno, cloro o flúor. Ejemplos de tales compuestos son:
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(4,4-difluoro-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(4-hidroxi-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(4-ciclopropilmetoxi-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona,
rac-cis-1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-4-ona,
rac-cis(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-ciclopropilmetoxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona,
Amida del ácido (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-ciclopropancarboxílico [1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-fluoro-fenil)-[1,4']bipiperidinilo-3-il],
(3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-N-[1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-fluoro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-3-il]-2-fenil-acetamida,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-dimetilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona o
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-ciclopropilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona.
Aún más preferidos son compuestos de la fórmula ID, en donde R^{1'''} es hidrógeno, hidroxi, amino, -OCH_{2}-ciclopropilo o =O y R^{2} es hidrógeno, cloro o flúor. Ejemplos de tales compuestos son:
(3R,3'R,4R)- y (3S,3'R,4S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3'-hidroxi-pirrolidin-1'-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
(3R,3'R,4R)- y (3S,3'R,4S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-pirrolidin-3-ona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il]-metanona o
(3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona.
Aún más preferidos son compuestos de la fórmula IF, en donde m es 0, 1 ó 2 y R^{2} es hidrógeno. Ejemplos de tales compuestos son:
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(1-oxo-1]4-tiomorfolin-4-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona o
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(1,1-dioxo-1]6-tiomorfolin-4-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por métodos conocidos en el campo, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, los cuales abarcan
a) reacción de un compuesto de fórmula
9
con un compuesto de fórmula
10
a un compuesto de fórmula
11
en donde R^{l} es fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente, hal es halógeno y m es 0,1 ó 2, o
b) reacción de un compuesto de fórmula
12
con un compuesto de fórmulas
13
desbencilando, y luego acilando con un compuesto de fórmula III para dar un compuesto de fórmulas
14
en donde R, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m tiene el significado dado anteriormente, o
15
en donde R^{1''}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m tienen el significado dado anteriormente, o
16
en donde R^{1'''}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m tienen el significado dado anteriormente, o
17
en donde R^{1''''}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m tienen el significado dado anteriormente, o
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18
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y m tienen el significado dado anteriormente, o
c) aminación de un compuesto de fórmula
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19 
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con un derivado de amina de fórmula
VIR^{1'}H
a un compuesto de fórmula
20
en donde R^{1'} es piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, morfolinilo, -NH-fenilo, pirrolidinilo, -NH(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, -NR_{2}, -NH(CH_{2})_{n}-cicloalquilo o -NH (CH_{2})n-NR_{2}, y las definiciones de R^{2}, R^{3} y R^{4} dadas anteriormente, o
\newpage
d) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
21 
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con un compuesto de fórmula
VIIR^{1''}hal
a un compuesto de fórmula
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22 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde las definiciones de los sustituyentes se han dado anteriormente, o
e) oxidación de un compuesto de fórmula
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23 
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con oxone®
a un compuesto de fórmula
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24 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m es 1 ó 2 y R^{2}, R^{3} y R^{4} se han descrito anteriormente, o
f) alquilación de un compuesto de fórmula
25
con un compuesto de fórmula
VIIIR^{5}hal
a un compuesto de fórmula
26
en donde R^{5} es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, y R^{2}, R^{3}, R^{4} y m se han descrito anteriormente, o
g) oxidación de un compuesto de fórmula
27
a un compuesto de fórmula
28
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y m se han descrito anteriormente, o
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h) halogenación de un compuesto de fórmula
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29 
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a un compuesto de fórmula
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30 
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y
si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición farmacéuticamente aceptable.
Los siguientes esquemas 1-8 y ejemplos específicos de 1 a 130 describen los procesos para la preparación de compuestos de fórmula I con más detalle. La materia prima son compuestos conocidos y pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos en el campo.
Esquema 1
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31 
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R^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, R^{2}, R^{3} y R^{4} están descritos anteriormente, m es 0, 1 ó 2 y hal es cloro o bromo.
La materia prima de la fórmula II o sus sales pueden obtenerse de acuerdo con procesos conocidos (pej. Petit, S.; Nallet, J.P.; Guillard, M.; Dreux, J.; Chermat, R.; Poncelet, M.; Bulach, C.; Simon, P.; Fontaine, C.; et al, Eur. J. Med. Chem. 1991, 26,19-32).
Los compuestos de fórmula I se pueden obtener por acilación de un compuesto de fórmula II con un cloruro de ácido de fórmula III con la presencia de una base, como trietilamina, en un solvente inerte como cloruro de metileno.
Esquema 2
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32 
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R^{2} está descrito anteriormente, m es 0, 1 ó 2 y R^{1} es piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es morfolinilo, -NH-fenilo, pirrolidinilo, -NH(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, -NR_{2}, -NH(CH_{2})_{n}-cicloalcilo o -NH(CH_{2})_{n}-NR_{2}. Hal es bromo o cloro y m es 0, 1 ó 2.
Compuestos de fórmula 1A1 pueden obtenerse por aminación de cloruros o bromuros aromáticos de fórmula V usando una amina de fórmula VI, como morfolina o N-metilpiperazina, y terc-butóxido sódico, un catalizador como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y un ligando como rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano en un solvente inerte como tolueno. El método está descrito en detalle en S. Buchwald et al, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7218 y J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722-9723.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
33
Los materiales de partida de la fórmula IV se puede obtener de acuerdo con los procedimientos de la literatura (pej. Lindenmann, Adolf; Suess, Rudolf., CH 545288).
Compuestos de las fórmulas IB, IC, ID, IE y IF se pueden obtener por la siguiente secuencia de reacciones:
1. Aminación reductiva de una cetona de la fórmula IV usando la amina cíclica terciaria como se describió en el esquema 3, un agente activante como isopropóxido de titanio (IV) y un agente reductor, como cianoborohidruro sódico, en un disolvente prótico como metanol o etanol, seguido por hidrólisis de la cianoamida intermediaria, usando hidróxido sódico en etilenglicol para la preparación de compuestos de fórmula IC1.
2. Protección del átomo de hidrógeno en la amina cíclica usando ácido trifluoroacético anhidro, 4-dimetilaminopiridina y piridina en cloruro de metileno (sólo para la preparación de compuestos de la fórmula IC1).
3. Debencilación con cantidades catalíticas de Pd/C 10% con hidrógeno a 1 atm en metanol a pH ácido, o debencilación usando cloroformato de 1-cloroetilo en cloruro de metileno seguida por reflujo con metanol.
4. Acilación con un cloruro de ácido de fórmula III en presencia de una base como trietilamina en un solvente inerte como cloruro de metileno.
5. Desprotección de la trifluoroacetamida usando carbonato potásico en una mezcla de metanol y agua (para la preparación de compuestos de fórmula IC1 solamente).
Esquema 4
34
R^{1''}, R^{2}, R^{3} y R^{4} y m tienen el significado dado anteriormente y hal es cloro o bromo. Los compuestos de fórmula IC pueden obtenerse por
- alquilación de un compuesto de fórmula IC1 con un cloruro de alquilo o bromuro de alquilo de fórmula VII en un disolvente inerte como N,N-dimetilforamida en presencia de una base como carbonato potásico, o
- acilación de un compuesto de formula IC1 con un cloruro de ácido de fórmula R^{1''} en un disolvente inerte como cloruro de metileno en presencia de una base como trietilamina, o
- tratamiento de un compuesto de fórmula IC1 con un bromuro o cloruro aromático de fórmula VII a una temperatura elevada sin ningún disolvente.
Esquema 5
35
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente y m es 1 ó 2.
Sulfóxidos de fórmula IF (m = 1) se pueden obtener tratando un tiomorfolino de fórmula IF1 con 0,6 eq de peroximonosulfato de potasio (Oxone). Sulfonas de fórmula IF (m = 2) se pueden obtener tratando un tiomorfolino de fórmula IF1 con un exceso de peroximonosulfato de potasio(Oxone).
Esquema 6
36
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente y R^{5} puede ser, por ejemplo, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo. Hal es cloro o bromo.
Éteres de IE2 se pueden obtener tratando un alcohol de formula IE1 con una base como hidruro sódico y un agente alquilante como bromuro o cloruro de alquilo de fórmula VIII en un solvente inerte como dimetilformamida.
Esquema 7
37
R^{''''} es morfolinilo, -NR_{2}, -NR-cicloalquilo, -NR-C(O)-cicloalquilo, -NR-C(O)-fenilo o -NR-C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo, R, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m tienen el significado dado anteriormente y hal es preferiblemente flúor.
Los derivados cetona de fórmula IE3 se pueden obtener por oxidación Swern de un alcohol de fórmula IE1 por métodos conocidos en el campo.
Compuestos de fórmula IE4 se pueden obtener tratando una cetona de fórmula IE3 con, por ejemplo, dietilaminosulfurtrifluoruro, en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno.
Compuestos de fórmula IE5 se pueden obtener por aminación reductiva tratando una cetona de formula IE3 con, por ejemplo, isopropóxido de titanio (IV) y una mezcla de cloruro de amonio y trietilamina o una amina primaria o secundaria y consecutivamente con borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio o por sustitución de un alcohol IE1 con la secuencia (a) reacción con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en diclorometano, (b) tratamiento con ázida sódica en dimetilformamida (c), reducción del intermediario ázida con hidrógeno y un catalizador de paladio (d) alquilación o acilación de la amina libre.
Esquema 8
38
La preparación de los compuestos mostrados en el esquema 8 se lleva a cabo de acuerdo con la preparación de los compuestos mostrados en el esquema 7.
R^{'''} es NR^{2}, -N(cicloalquilo)_{2}, -N[(CH_{2})_{n}-cicloalquilo]_{2} o -NR-C(O)-cicloalquilo, R, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m tienen el significado dado anteriormente y hal es preferiblemente flúor.
La formación de la sal es efectuada a temperatura ambiente de acuerdo con métodos que son conocidos per se y que resultan familiares a cualquiera de las personas con conocimientos en el campo. No sólo se consideraron sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con ácidos orgánicos. Clorhidratos, bromohidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metano-sulfonatos, p-toluenosulfonatos y similares son ejemplos de tales sales.
Como se menciona anteriormente, los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valuosas. Se ha hallado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P).
Los compuestos se investigaron de acuerdo con los tests dados aquí más adelante.
La afinidad de los compuestos del test para el receptor NK_{1} se evaluó en receptores NK_{1} humanos en células CHO infectadas con el receptor NK_{1} humano (utilizando el sistema de expresión virus Semliki) y radiomarcados con [^{3}H] sustancia P (concentración final 0,6 nM). Los ensayos de unión se realizaron con un tampón HEPES (50 mM, pH 7,4) que contiene BSA (0,04%) leupeptina (8 \mug/ml), MnCl_{2}(3 mM) y fosforamidona (2 \muM). Los ensayos de unión consistieron en 250 \mul de suspensión de membrana (1,25 x 10^{5} células/tubo de ensayo), 0,125 \mul de tampón de agente deslizante y 125 \mul de [^{3}H] sustancia P. Se determinaron las curvas de desplazamiento como mínimo con siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron 60 min a temperatura ambiente después de tal tiempo el contenido del tubo fue rápidamente filtrado al vacío con filtros GF/C sumidos de antemano durante 60 min con PEI (0,3%) con lavados con tampón HEPES de 2 x 2 ml (50 mM, pH 7,4). La radioactividad retenida en los filtros se midió por contaje de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por triplicado en como mínimo 2 experimentos por separado.
La afinidad para el receptor NK-1, dada como pKi, es en el rango de 6,70-9,44 para los compuestos de fórmula I de la presente invención. Los compuestos preferidos con un pKi >8,5 se muestran en la tabla siguiente:
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Además, se ha demostrado que los compuestos de fórmula I tienen una buena solubilidad en agua como se muestra en la tabla siguiente. Esta ventaja de los compuestos de fórmula I por encima de otros compuestos relacionados con NK-1 extiende la practibilidad en la administración considerando ciertas formas de aplicación.
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Los compuestos de fórmula I así como sus sales ácidas de adición farmacéuticamente utilizables se pueden usar como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar vía oral, p.ej. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración no obstante, puede efectuarse vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente utilizables se pueden procesar con excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la elaboración de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras de gelatina. Lactosa, almidón de maíz o derivados de éste, talco, ácido esteárico o sus sales etc. se pueden utilizar como tales excipientes p.ej. en comprimidos, grageas y cápsulas duras de gelatina.
Excipientes adecuados para cápsulas blandas de gelatina son p.ej. aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos etc.
Excipientes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son p.ej. agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa etc.
Excipientes adecuados para soluciones inyectables son p.ej. agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales etc.
Excipientes adecuados para supositorios son p.ej. aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para modificar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valuosas.
La dosis puede variar dentro de unos límites amplios y estará, por supuesto, adaptada a los requerimientos individuales de cada caso en particular. En general, en el caso de administración oral una dosis diaria de 10 a 1000 mg por persona de compuesto de fórmula general I debería ser apropiada, aunque el límite superior anterior puede también ser excedido en caso que sea necesario.
Los Ejemplos siguientes ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius.
Ejemplo 1 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3,4-dicloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
A una suspensión de clorhidrato de rac-cis-4-(3,4-diclorofenil)-3-fenil-piperidina (200 mg, 0,58 mmol) en 20 mL diclorometano se añadió trietilamina (0,35 mL, 2,5 mmol) y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo (0,11 mL, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego se diluyó con 20 mL de agua. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 20 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. La recristalización del producto en bruto a partir de diisopropileter y hexanos proporcionó el producto deseado (268 mg, 84%) en forma de cristales blancos, MS: m/e = 546,1 (M^{+}).
Ejemplo 2 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3,4-difenil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto del título, MS: m/e= 478,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y rac-cis-3,4-difenilpiperidina.
Ejemplo 3 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(2-cloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 512,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y clorhidrato de rac-cis-4-(o-clorofenil)-3-fenilpiridina.
Ejemplo 4 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 546,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y clorhidrato de rac-cis-3-fenil-4-(3-trifluorometilfenil)-piperidina.
Ejemplo 5 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(2-cloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 512,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y clorhidrato de rac-cis-3-(2-cloro-fenil)-4-fenil-piperidina.
Ejemplo 6 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(3-cloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 512,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y clorhidrato de rac-cis-3-(3-cloro-fenil)-4-fenil-piperidina.
Ejemplo 7 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 556,0 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y clorhidrato de rac-cis-4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidina.
Ejemplo 8 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-cloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 512,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y clorhidrato de rac-cis-4-(4-cloro-fenil)-3-fenil-piperidina.
Ejemplo 9 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 512,2 (M^{+}),se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1 a partir de cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoilo y clorhidrato de rac-cis-3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-piperidina.
Ejemplo 10 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona
A una solución de rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-{4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona (500 mg, 0,899 mmol) en 5 mL de tolueno seco se añadió 1-metilpiperazina (0,123 mL, 1,08 mmol), terc-butóxido sódico (125 mg, 1,26 mmol), paladio bis(dibencilidenacetona) (2,1 mg, 0,002 mmol) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (4,3 mg, 0,007 mmol) y es sometido a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mL de agua y se extrajo tres veces con 20 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. La cromatografía flash en gel de sílice con hexano/acetato de etilo/trietilamina 10:10:1 proporcionó el producto deseado (196 mg, 38%), MS: m/e = 576,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 11 Rac-cis(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(-3-morfolino-4-il-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 563,3 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona y morfolina.
Ejemplo 12 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(3-fenilamino-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 569,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona y anilina.
Ejemplo 13 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 547,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromofenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona y pirrolidina.
Ejemplo 14 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-{4-[3-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 551,1 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona y 2-metoxi etilamina.
Ejemplo 15 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-dietilamino-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS; m/e = 549,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona y dietilamina.
Ejemplo 16 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-{4-[3-(ciclopropilmetil-amino)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 547,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona y aminometilciclopropano.
Ejemplo 17 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 563,3 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-cloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona, morfolina y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano como ligando.
Ejemplo 18 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-{4-[-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona
El compuesto del título, MS: m/e 576,1 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-cloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona, N-metil-piperazina y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano como ligando.
Ejemplo 19 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil-[3-fenil-4-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 547,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-cloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona, pirrolidina y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano como ligando.
Ejemplo 20 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 551,1 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-cloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona, 2-metoxi-etilamina y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano como ligando.
Ejemplo 21 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-{3-[3-metoxi-propilamino)-fenil]-4-fenil-piperidin-1-il}-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 565,4 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(3-cloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona, 3-metoxi-propilamina y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano como ligando.
Ejemplo 22 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-fenil-3-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 547,4 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(3-cloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona, pirrolidina y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano como ligando.
Ejemplo 23 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-{4-[2-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 551,1 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(2-cloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona, 2-metoxi-etilamina y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano como ligando.
Ejemplo 24 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-{4-[2-(2-dimetil-amino-etilamino)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 564,3 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(2-cloro-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona, N,N-dimetil-etilendiamina y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano como ligando.
Ejemplo 25
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-morfilin-4-il-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 563,3 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 10 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona, morfolino y bifenilo-2-il-diciclohexil-fosfano como ligando.
Ejemplo 26 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(4-morfolin-4-il-3-fenil-piperidin-1-il)-metanona
A una mezcla de 1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona (2,07 g, 7,78 mmol) y morfolina (678 mg, 7,78 mmol) se añadió tetraisopropilo-ortotitanato (2,97 mL, 9,73 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche la mezcla de reacción se diluyó con etanol (8,0 mL) y se añadió cianoborohidruro sódico (369 mg, 5,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se diluyó con agua (2,0 mL). El precipitado anorgánico se filtró y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografia flash en gel de sílice con tolueno/acetato de etilo 6:1 para dar rac-cis-4-(1-bencil-3-fenil-piperidin-4-il)-morfolina (1,42 g, 54%) en forma de un sólido amarillo, MS: m/e 337,3 (M+H^{+}).
Rac-cis-4-(1-bencil-3-fenil-piperidin-4-il)-morfolina (1,3 g, 3,86 mmol) se disolvió con metanol (50 mL) y ácido clorhídrico concentrado (0,2 mL) y se añadió paladio en carbón vegetal (10%, 200 mg). Después de remover en una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante toda la noche la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El intermediario en bruto se disolvió con diclorometano (20 mL) y trietilamina (2,69 mL, 19,3 mmol) y se añadió cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo (0,91 mL, 5,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con 20 mL de agua. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 20 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografía Flash en gel de sílice con hexano/acetato de etilo/trietilamina 80:20:1 dió el producto deseado (1,57 g, 83%) en forma de cristales blancos-crema, MS: m/e = 487,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 27 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 500,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 partir de 1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona, N-metil-piperazina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 28 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(4-morfolin-4-il-3-o-tolil-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto del título, MS: m/e =501,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-o-tolil-piperidin-4-ona, morfolina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 29 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-o-tolil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e =514,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-o-tolil-piperidin-4-ona, N-metil-piperazina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 30 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(2-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 521,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-(2-cloro-fenil)-piperidin-4-ona, morfolina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 31 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(2-cloro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 534,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir 1-bencil-3-(2-cloro-fenil)-piperidin-4-ona, N-metil-piperazina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 32 Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
A una mezcla de 1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona (10,0 g, 37,7 mmol) y piperazina (13,0 g,151 mmol) se añadió tetraisopropil-ortotitanato (42,8 mL,151 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche la mezcla de reacción se diluyó con etanol (300 mL) y se añadió cianoborohidruro sódico (10,5 g,151 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se diluyó con agua (10 mL). El precipitado anorgánico se filtró y se lavó con etanol. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en etilenglicol (130 mL) y se añadió hidróxido sódico (13,6 g, 37,7 mmol. La mezcla de reacción se agitó a 130ºC durante 15 min. Después de que se enfriara se añadió agua (200 mL) y la mezcla se extrajo dos veces con 200 mL de dietiléter. La fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con cloruro de metileno/trietilamina 99:1 dió rac-cis-1-(1-bencil-3-fenil-piperidin-4-il)-piperazina (4,63 g, 36%) en forma de un aceite amarillo, MS: m/e = 336,3 (M+H^{+}).
Rac-cis-1-(1-bencil-3-fenil-piperidin-4-il)-piperazina (4,62 g, 13,8 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (100 mL) y se añadió 4-dimetilaminopiridina (29 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y se añadieron secuencialmente piridina (2,78 mL, 34,4 mmol) y ácido trifluoroacético anhidro (2,68 mL, 19,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió agua (100 mL). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 100 mL de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con hexano/acetato de etilo/trietilamina 90:10:1 dió rac-cis-1-[4-(1-bencil-3-fenil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona (4,64 g, 78%) en forma de un aceite amarillo claro, MS: m/e = 432,5 (M+H^{+}).
Rac-cis-1-[4-(1-bencil-3-fenil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona(4,60 g, 10,7 mmol) se disolvieron con metanol (200 mL) y ácido clorhídrico concentrado (1,0 mL) y se añadió paladio sobre carbón vegetal (10%, 700 mg). Después de agitar en una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante toda la noche la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El intermediario en bruto se disolvió con diclorometano (100 mL) y trietilamina (7,25 mL, 51,7 mmol) y se añadió cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo (2,06 mL, 11,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con 100 mL de agua. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 100 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con hexano/aceatato de etilo/trietilamina 90:10:1 dió el producto deseado (5,26 g, 87%) en forma de espuma blanca, MS: m/e = 582,0 (M+H^{+}).
Ejemplo 33 Rac-cis-{4-[4-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fenil-piperidin-1-il}-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 726,1 (M+H^{+}) se preparó como un subproducto de rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (ejemplo 32).
Ejemplo 34 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (4,15 g, 7,14 mmol) se disolvió con metanol (25 mL). Se añadieron agua (1 mL) y carbonato potásico (2,96 g, 21,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua (100 mL) y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con 200 mL de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato magnésico. La evaporación del disolvente dió el compuesto del título (3,4 g, 98%) en forma de una espuma blanca la cual se usó sin purificar, MS: m/e = 486,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 35 Rac-cis-2{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona (200 mg, 0,41 mmol) se disolvió en N,N-dimetilforamida (5 mL). Se añadió carbonato de potasio (171 mg, 1,24 mmol) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0,042 mL, 0,41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (50 mL) y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con 100 mL de aceatato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. Cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/trietilamina 90:10:1 dió el producto deseado (200 mg, 85%) en forma de un sólido blanco-crema, MS: m/e = 571,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 36 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclo-propilmetil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 540,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 35 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y bromometilo ciclopropano.
Ejemplo 37 Rac-cis-[4-(4-Bencil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 576,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 35 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y bencilbromuro.
Ejemplo 38 Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il]-etanona
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona (200 mg, 0,41 mmol) se disolvió con cloruro de metileno (5 mL). Se añadieron trietilamina (0,173 mL, 1,24 mmol) y cloruro de acetilo (0,035 mL, 0,49 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporó y cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno/trietilamina 99:1 dió el producto deseado (122 mg, 56%) en forma de una espuma amarilla clara, MS: m/e = 528,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 39 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropan-carbonil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 554,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 38 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y cloruro de ácido ciclopropanoico.
Ejemplo 40 Rac-cis-[4-(4-benzoil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 590,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 38 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y cloruro de benzoilo.
Ejemplo 41 Rac-cis-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-morfolin-4-ilo-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 599,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 38 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y cloruro de 4-morfolina.
Ejemplo 42 Rac-cis-4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxilato de 2-dimetilamino-etilo
El compuesto del título, MS: m/e 601,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 35 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y N-(2-cloroetil)-N,N-dimetilamina.
Ejemplo 43 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 526,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona, N-ciclopropil-piperazina y cloruro de 3,5-bistrifluorometilo-benzoilo.
Ejemplo 44 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(4-hidroxi-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 501,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona, 4-hidroxi-piperidina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 45 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 518,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona, N-metil-piperazina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 46 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 505,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona, morfolina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 47 Rac-cis-2-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]piperazin-1-il}-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 647,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 35 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y N-cloroacetil-2,6-dimetilanilina.
Ejemplo 48 (3R,3'R,4S)- y (3S,3'R,4R)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3'-hidroxi-pirrolidin-1'-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
Una mezcla de los compuestos del título, MS: m/e = 487,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona, (R)-3-hidroxipirrolidina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 49 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 503,2 (M+H^{+}, se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona, tiomorfolina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 50 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(1-oxo-114-tiomorfolin-4-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona (190 mg, 0,38 mmol) se disolvió con metanol (5 mL). Se añadió peroximonosulfato de potasio (Oxone) (140 mg, 0,23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días. Las sales se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó. Cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/trietilamina 98:1:1 proporcionó el producto deseado (163 mg, 83%) en forma de un producto sólido blanco-crema, MS: m/e =519,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 51 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(1,1-dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-tiomorpolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona (200 mg, 0,40 mmol) se disolvió con metanol (5 mL). Se añadió peroximonosulfato de potasio (Oxone) (540 mg, 0,88 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días. Se añadió a la mezcla solución de hidrogenosulfito de sodio (40%, 5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió solución de bicarbonato sódico (2N, 20 mL) y la mezcla se extrajo tres veces con cloruro de metileno (30 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografia flash en gel de sílice con hexano/acetato de etilo/trietilamina 10:90:1 dió el producto deseado (204 mg, 96%) en forma de una espuma blanca, MS: m/e = 535,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 52 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona
A una mezcla de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ona (1,0 g, 3,34 mmol) y morfolino (1,16 mL, 13,3 mmol) se añadió tetraisopropil-ortotitanato (3,95 mL, 13,3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche la mezcla de reacción se diluyó con etanol (30,0 mL) y se añadió cianoborohidruro sódico (930 mg, 13,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24h y se diluyó con agua (2,0 mL). El precipitado anorgánico se separó por filtración y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice con hexano/acetato de etilo/trietilamina 40:10:1 para dar rac-cis-4-[1-bencil-3-(4-clorofenil)-piperidin-4-il]-morfolino (650 mg, 52%) en forma de un sólido amarillo, MS: m/e = 371,3 (M+H^{+}).
Rac-cis-4-[1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-morfolin (650 mg, 1,75mmol) se disolvió con diclorometano (15 mL) y 1-cloroetilo-cloroformato (0,575 mL, 5,27 mmol) se añadieron a 0ºC. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante toda la noche. Se añadió metanol (1,5 mL) y se continuó con el reflujo durante 3 h. Los disolventes se evaporaron. El intermediario en bruto se disolvió con diclorometano (30 mL) y trietilamina (1,22 mL, 8,75 mmol) y se añadió cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo (0,35 mL, 1,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego se diluyó con 50 mL de agua. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 50 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografia flash en gel de sílice con hexano/acetato de etilo/trietilamina 20:10.1 dió el producto deseado (820 mg, 90%) en forma de un sólido amarillo, MS: m/e = 521,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 53 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil)-fenil)-(4-ciclopropilmetoxi-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(4-hidroxi-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona (100 mg, 0,20 mmol) se disolvió con dimetilformamida (2 mL). Se añadieron hidruro sódico (17 mg, 55%, 0,40 mmol) y ciclopropano de bromoetilo (0,038 mL, 0,40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (5 mL) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. Cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/trietilamina 98:1:1 dió el producto deseado (95 mg, 85%) en forma de un sólido blanco-crema, MS: m/e = 555,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 54 (3R,3'R,4S)- y (3S,3'R,4R)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
Una mezcla de los compuestos del título, MS: m/e = 541,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 53 a partir de (3R,3'R,4R)- y (3S,3'R,4S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3'-hidroxi-pirrolidin-1'-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona y ciclopropano bromometilo.
Ejemplo 55 Rac-cis-1'-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3'-fenil-[1,4']piperidinil-4-ona
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(4-hidroxi-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona (1,02 g, 2,04 mmol) se disolvió con cloruro de metileno (10 mL). Se añadieron cloruro de oxalilo (0,21 mL, 2,45 mmol) y dimetilosulfóxido (0,29 mL, 4,07 mmol) a -78ºC y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3h. Se añadió trietilamina (1,14 mL, 8,15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente.
Se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo tres veces con cloruro de metileno (20 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con hexano/acetato de etilo/trietilamina 70:30:1 dió el producto deseado (584 mg, 57%) en forma de una espuma blanca, MS: m/e = 499,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 56 Rac-cis-1-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-pirrolidin-3-ona
El compuesto del título, MS: m/e = 485,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 55 a partir de (3R,3'R,4R)- y (3S,3'R,4S)-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-[4-(3'-hidroxi-pirrolidin-1'-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona.
Ejemplo 57 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(4,4-difluoro-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona
Rac-cis-1'-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-4-ona (183 mg, 0,367 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (5 mL). Se añadió sulfotrifluoruro de dietilamino (0,062 mL, 0,50 mmol) a -78º. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 3 h entonces calentada lentamente hasta temperatura ambiente y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporó y la cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo/trietilamina 10:10:1 dió el producto deseado (83 mg, 43%) en forma de un sólido blanco-crema, MS: m/e = 521,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 58 (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil-[3'-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 519,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona, (rac)-3-hidroxi-piperidina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 59 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona (300 mg, 0,62 mmol) y 2-cloropirimidina (71 mg, 0,68) se agitaron a 100ºC toda la noche. La mezcla de reacción se recogió en 1 mL de cloruro de metileno y se hizo la cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/trietilamina 90:10:1. El producto deseado (181 mg, 47%) era un sólido amarillo pálido, MS: m/e = 564,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 60 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 564,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 59 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y 2-cloropirazina.
Ejemplo 61 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 507,5 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 57 a partir de rac-cis-1-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-pirrolidin-3-ona.
Ejemplo 62 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 489,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona, pirrolidina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 63 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-[1,4']bipiperidinilo-1'-il]-metanona
A una mezcla de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ona (3,32 g, 11,1 mmol) y 4-hidroxi-piperidina (1,23 g, 12,2 mmol) se añadió tetraisopropil-ortotitanato (3,94 g, 13,8 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche la mezcla de reacción se diluyó con etanol (30,0 mL) y se añadió cianoborohidruro sódico (905 mg, 14,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se diluyó con agua (2,0 mL). El precipitado anorgánico se separó por filtración y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice con diclorometano/metanol/amoníaco 100:4:0,4 para dar rac-cis-1'-bencil-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-4-ol (2,25 g, 53%) en forma de una espuma blanca, MS: m/e = 385,3(M+H^{+}).
Rac-cis-1'-bencil-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-4-ol (2,17 g, 5,64 mmol) se disolvió con dimetilformamida (8 mL) e imidazol (1,15 g, 16,9 mmol) y se añadió cloruro de terc-butil-dimetil-sililo (1,70 g, 11,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC toda la noche y luego se diluyó con 50 mL de agua. La mezcla se extrajo tres veces con 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con hexano/acetato de etilo/trietilamina 80:10:1 dió rac-cis-1'-bencil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']bipiperidinilo (2,80 g, 99%) en forma de un aceite incoloro, MS: m/e = 499,3 (M^{+}).
Se disolvió Rac-cis-1'-bencil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']bipiperidinilo (2,80 g, 5,60 mmol) con diclorometano (45 mL) y se añadió 1-cloroetil-cloroformato (1,83 mL, 16,8 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante toda la noche. Se añadió metanol (40 mL) y el reflujo continuó durante 3h. Los disolventes se evaporaron. El intermediario bruto se disolvió con diclorometano (100 mL) y trietilamina (3,9 mL, 28 mmol) y se añadió cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo (1,1 mL, 6,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con 50 mL de agua. La fase orgánica se separó y las capas acuosas se extrajeron dos veces con 50 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con diclorometano/metanol/amoníaco 140:10:1 dió el producto deseado (1,57 g, 83%) en forma de una espuma blanca, MS: m/e = 535,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 64 Dietilamida del ácido Rac-cis-4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico
El compuesto del título, MS: m/e = 584,2 (M+H^{+}), se separó de acuerdo con el método general del ejemplo 38 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y cloruro de dietilcarbonilo.
Ejemplo 65 (+)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(ciclopropan-carbonil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropancarbonil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona se separó en chiralpac AD con 10% de etanol en heptano. La segunda fracción contenía el enantiómero más activo, [\alpha]_{589}^{20} = +18,18 (c = 0,9679, metanol).
Ejemplo 66 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-ciclopropilmetoxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 589,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 53 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi- [1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona y ciclopropano de bromometilo.
Ejemplo 67 Rac-cis-1'-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']biperidinil-4-ona
El compuesto del título, MS: m/e = 533,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 55 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi- [1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona.
Ejemplo 68 Rac-cis-2-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-N-(4-fluoro-fenil)-acetami-da
El compuesto del título, MS: m/e = 637,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 35 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y \alpha-cloro-4-fluoroacetamida.
Ejemplo 69 Rac-cis-2-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
El compuesto del título, MS: m/e = 613,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 35 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y 4-(2-cloroacetil)-morfolina.
Ejemplo 70 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona se separó en chiralpac AD con 15% de etanol en heptano. La segunda fracción contenía el enantiómero más activo, [\alpha]_{589}^{20} = -48.61 (c = 0,5678, metanol).
Ejemplo 71 Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2-fenil-etanona
El compuesto del título, MS: m/e = 604,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 38 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y cloruro de fenilacetilo.
Ejemplo 72 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 505,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 52 a partir de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ona, pirrolidina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 73 (3R,3'R,4S)- y (3S,3'R,4R)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
Una mezcla de los compuestos del título, MS: m/e 505,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona, (R)-3-hidroxipirrolidina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 74 Rac-cis-[4-(4-Benzooxazol-2-il-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 603,0 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 59 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y 2-clorobenzoxazol.
Ejemplo 75 (1-fenil-etil)-amida del ácido (1'R,3R,4R)- y (1'R,3S,4S)4-[l-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona (204 mg, 0,42 mmol) se disolvió con cloruro de metileno (5 mL). Se añadió (R)-alfa-metilbencil-isocianato (0,066 mL, 0,46 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el producto (256 mg, 96%) se obtuvo en forma de una espuma blanca-crema, MS: m/e = 633,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 76 {1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperdidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-metil-amida del ácido (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-ciclopropancarboxílico
Rac-cis-1-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-pirrolidin-3-ona (767 mg, 1,58 mmol) se disolvió con etanol (15 mL). Se añadieron clorhidrato de metilamina (139 mg, 2,06 mmol), trietilamina (417 mg, 4,12 mmol) y tetraisopropil-ortotitanato (675 mg, 2,38 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente se añadió borohidruro sódico (102 mg, 2,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se diluyó con agua (2,0 mL). El precipitado anorgánico se filtró y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/trietilamina 98:1:1 para dar (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-metil-amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona (174 mg, 22%) en forma de una espuma marrón que no se caracterizó más.
(3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-metil-amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona reaccionó con cloruro de ácido ciclopropano carboxílico como se describe en el ejemplo 38 para obtener el compuesto del título, MS: m/e = 568,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 77 [1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-fluoro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-3-il]-amida del ácido (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-ciclopropanocarboxílico
(3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-[1,4'] bipiperidinilo-1'-il]-metanona (1,39 g, 2,68 mmol) se disolvió con diclorometano (15 mL) y se añadieron trietilamina (0,934 mL, 6,70 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0,292 mL, 3,75 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se diluyó con 20 mL de agua. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 30 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina 90:10:1 dió (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-cloro-3'-(4-fluoro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona (765 mg, 53%) en forma de una espuma blanca, MS: m/e = 537,2 (M+H^{+}).
(3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-cloro-3'-(4-fluoro-fenil)- [1,4'] bipiperidinil-1'-il]-metanona (696 mg, 1,30 mmol) se disolvieron con N,N-dimetilformamida (15 mL) y se añadió azida sódica (505 mg, 7,79 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 95ºC durante toda la noche y se diluyó con 50 mL de agua. La mezcla se extrajo tres veces con 50 mL de terc-butil-metil-éter. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. La azida bruta (704 mg, 100%) se usó para los próximos pasos sin más purificación.
La azida intermediaria (704 mg, 1,30 mmol) se disolvió con metanol (50 mL) y se añadió paladio en carbón vegetal (10%,138 mg). Después de agitar en una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante toda la noche la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. La amina bruta (490 mg, 73%) se usó para el siguiente paso sin más purificación.
La amina intermediaria (163 mg, 0.315 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mL) y se añadieron trietilamina (0,132 mL, 0,945 mmol) y cloruro de ácido ciclopropancarboxílico (0,035 mL, 0,373 mmol) a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y cromatografía flash en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina 10:10:1 dió [1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-fluoro-fenil)-[1,4']bipiperidinilo-3-il]-amida del ácido (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,43R)-ciclopropancarboxílico (95 mg, 52%) en forma de una espuma amarilla clara, MS: m/e = 586,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 78 (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-N-[1'-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-fluoro-fenil)- [1,4']bipiperidinil-3-il]-benzamida
El compuesto del título, MS: m/e = 622,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 77 a partir de la amina intermediaria en bruto y el cloruro de benzoilo.
Ejemplo 79 (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-N-[1'-(3,5-Bis-trifluoro-metil-benzoil)-3'-(4-fluoro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-3-il]-2-fenil-acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 636,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 77 a partir de la amina intermediaria en bruto y cloruro de fenilacetilo.
Ejemplo 80 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il]-metanona
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-pirrolidin-1-il-piperidin-il]-metanona se separó en chiralpac AD con 5% de etanol en heptano.
La segunda fracción contenía el enantiómero más activo, [\alpha]_{589}^{20} = -42,97, [\alpha]_{546}^{20} = -51.90, [\alpha]_{436}^{20} = -100,61,
[\alpha]_{365}^{20} = -189,94 (sal de HCl, c = 0,4702, metanol).
Ejemplo 81 Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
El compuesto del título, MS: m/e = 600,0 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 32 a partir de 1-bencilo-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona, piperazina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 82 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il]-metanona
El título del compuesto, MS: m/e = 504,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 34 a partir de rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona.
Ejemplo 83 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-{3-(4-fluoro-fenil)-4-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 586,1 (M+H^{+}), se obtuvo como un producto de rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (ejemplo 81).
Ejemplo 84 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropancarbonil-piperazin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 572,1 (M+H^{+}),se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 38 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluorofenil)-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il]-metanona y cloruro de ácido ciclopropancarboxílico.
Ejemplo 85 (+)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropan-carbonilo-piperazin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclo-propancarbonilo-piperazin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona se separó en chiralpac AD 10% etanol en heptano. La segunda fracción contenía el enantiómero más activo, [\alpha]_{589}^{20} = +14.52 (c = 0,4615, metanol).
Ejemplo 86 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e=563,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 59 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y 2-cloropiridina.
Ejemplo 87 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(3,4-dicloro-fenil)-4-morfolin4-il-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 555,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-piperidin-4-ona, morfolina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 88 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometilo-fenil)-[4-(4-ciclo-propilmetil-piperazin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 558,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 35 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluorofenil)-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il]-metanona y bromometilciclopropano.
Ejemplo 89 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona
El compuesto del título, MS: m/ e = 539,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona, morfolino y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 90 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona se separó en chiralpac AD con isopropanol 5% en heptano. La primera fracción contenía el enantiómero más activo,
[\alpha]_{589}^{20} = -11,70 (c = 0,3846, cloroformo).
Ejemplo 91 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 537,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ona, tiomorfolino y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 92 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
Rac-cis)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona se separó en chiralpac AD con isopropanol 4% en heptano. La primera fracción contenía el enantiómero más activo, [\alpha]_{589}^{20} = -11,55 (c = 0,3291, cloroformo).
Ejemplo 93 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4,4-difluoro-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 555,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 57 a partir de rac-cis-1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-cloro-fenil)- [1,4']bipiperidinil-4-ona y sulfo-trifluoruro de dietilamina.
Ejemplo 94 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-(1,1-dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 569,1 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 51 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona y peroximonosulfato de potasio (Oxone).
Ejemplo 95 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(3,4-dicloro-fenil)-4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 571,0 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-piperidin-4-ona, tiomorfolino y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 96 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-metil-fenil)-4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 517,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-(4-metil-fenil)-piperidin-4-ona, tiomorfolino y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 97 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(3,4-dicloro-fenil)-4-(1,1-dioxo-1l6-tiomorfolin-4-il)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 602,1 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 51 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(3,4-dicloro-fenil)-4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona y peroximonosulfato de potasio (Oxone).
Ejemplo 98 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-metil-fenil)-4-(1,1-dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 549,2 (M^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 51 a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-metil-fenil)4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona y peroximonosulfato de potasio (Oxone).
Ejemplo 99 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-4-[2,6-dimetil-morfolin-4-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 529,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-(4-metil-fenil)-piperidin-4-ona, cis-2,6-dimetil-morfolino y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 100 (-)-(1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
Rac-cis-(1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (preparada de acuerdo con el método general del ejemplo 32 a partir de 1-bencil-3-(4-metil-fenil)-piperidin-4-ona, piperazina y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo se separó en chiralpac AD con isopropanol 10% en heptano. La primera fracción contenía el enantiómero más activo, [\alpha]_{689}^{20} = -6.63, [\alpha]_{546}^{20} = -8,10, [\alpha]_{436}^{20} = -22,10, [\alpha]_{365}^{20} = -61,87 (c = 0,1358, metanol).
Ejemplo 101 (-)-4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-terc-butilato
Rac-cis-4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-terc-butilato (preparada a partir de rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona y di-terc-butil-carbonato) se preparó en chiralpac AD con isopropanol 6% en heptano. La primera fracción contenía el enantiómero más activo, [\alpha]_{589}^{20} = -2,23 (c = 0,6740, cloroformo).
Ejemplo 102 (-)-4-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona
(-)-(1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil}-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (245 mg, 0,411 mmol) se disolvió con metanol (1,5 mL). Se añadió agua (0,15 mL) y carbonato de potasio (170 mg, 123 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo tres veces con 20 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron.
La piperazina libre intermediaria se disolvió con N,N-dimetilformamida (10 mL) y se añadió carbonato de potasio (166 mg, 1,20 mmol) y bromometilciclopropano (0,043 mL, 0,440 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (30 mL) y la mezcla se extrajo tres veces con 50 mL terc-butil-metiléter. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografía flash en silica gel con ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina 30:10:1 dió el compuesto del título (171 mg, 77%) en forma de un sólido blanco-crema, MS: m/e = 554,3 (M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -19,81 (c = 0,4089, cloroformo).
Ejemplo 103 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropano-carbonil-piperazin-1-il]-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 568,3 (M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -6,48 (c = 0,4012, cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 102 (parte 1) y ejemplo 38 a partir de (-)-(1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona y cloruro de ciclopropilcarbonilo.
Ejemplo 104 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4(morfolin-4-carbonil)-piperazin-1-il]-3-p-tolil-piperidin-1-il}-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 613,2 (M+H^{+}), [\alpha]_{539}^{20} = -10,99 (c = 0,4369, cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 102 (parte 1) y del ejemplo 38 a partir de (-)-(1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona y cloruro de 4-morfolincarbonilo.
Ejemplo 105 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 578,1 (M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = 19,14 (c = 0,4545, cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 102 (parte 1) y del ejemplo 38 a partir de (-)-(1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona y cloruro de metansulfonilo.
Ejemplo 106 Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
A la mezcla de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ona (15,2 g, 38,5 mmol) y piperazina (6,78 g, 77,1 mmol) en etanol (6 mL) se añadió tetraisopropil-ortotitanato (22,8 mL, 77,1 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días la mezcla de reacción se diluyó con etanol (250 mL) y se añadió cianoborohidruro sódico (5,10 g, 77,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se diluyó con agua (30 mL). El precipitado inorgánico se separó por filtración y se lavó con etanol y diclorometano. El disolvente se evaporó y el residuo se obtuvo con etilenglicol (100 mL) y se añadió hidróxido sódico (3,08 g, 77,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 130ºC durante 15 min. Después se añadió agua fría (200 mL) y la mezcla se extrajo cuatro veces con 200 mL de terc-butil-metil-éter. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/trietilamina 98:1:1 dió rac-cis-1-[1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina (9,54 g, 67%) en forma de un aceite amarillo, MS: m/e = 336,3 (M+H^{+}).
Rac-cis-1-[1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina (2,00 g, 5,41 mmol) se disolvió en diclorometano (130 mL) y se añadió 9-fluorenilmetil-cloroformato (1,71 g, 6,49 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se diluyó con solución de bicarbonato sódico sat (100 mL). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 150 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 6:1 dió ácido rac-cis-4-[1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico-9H-fluoren-9-ilmetil-éster (1,75 g, 55%) en forma de un sólido amarillo pálido, MS: m/e = 592,3 (M^{+}).
Ácido rac-cis-4-[1-Benzilo-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico-9H-fluoren-9-ilmetil-éster (1,68 g, 2,84 mmol) se disolvió con tolueno (60 mL) y se añadió 1-cloroetil-cloroformato (0,348 mL, 3,13 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo toda la noche. Se añadió metanol (55 mL) y se continuó con el reflujo durante 4 h. Los disolventes se evaporaron. El intermediario en bruto se disolvió con diclorometano (50 mL) y se añadió trietilamina (1,99 mL, 14,2 mmol) y cloruro de 3,5-bistrifluorometil-benzoilo (0,643 mL, 3,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego se diluyó con 50 mL de agua. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con 50 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 1:1 dió ácido rac-cis-4-[1-(3,5-bis-trifluoxometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico-9H-fluoren-9-ilmetil-éster (1,84 g, 87%) en forma de un sólido blanco-crema, MS: m/e = 742,3 (M+H^{+}).
Ácido rac-cis-4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico-9H-fluoren-9-ilmetil-éster (1,79 g, 2,42 mmol) se disolvió con diclorometano (24 mL). Se añadió piperidina (2,4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente y la piperidina se evaporaron. El intermediario en bruto se disolvió con diclorometano (25 mL). Se añadió 4-dimetiloamino-piridina (6 mg, 0,05 mmol), piridina (0,488 mL, 6,04 mmol) y ácido trifluoroacético anhídrido (2,6 mL, 18,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego se diluyó con una solución de hidróxido sódico 1N (25 mL). La fase orgánica fue separada y la capa acuosa se extrajo dos veces con 50 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 1:2 proporcionó rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (730 mg, 49%) en forma de un sólido blanco-crema, MS: m/e = 616,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 107 Rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-dimetilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona
A una solución 2M de dimetilamina en metanol (0,38 mL, 0,75 mmol) se añadió isopropóxido de titanio (IV) (0,11 mL, 0,38 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10 min. una solución de 1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']bipiperidinilo-4-ona (0,10 g, 0,19 mmol) en 1 mL de metanol se añadió a la suspensión resultante. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió borohidruro sódico (7,0 mg, 0,19 mmol), y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de aplacar con agua (0,5 mL) y dilución con metanol (1 mL) se filtró la suspensión. El filtrado se concentró y la lechada resultante se trituró con varias cantidades de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron. Cromatografía flash en columna proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco-crema (58 mg, 55%), MS: m/e = 562 (M+H^{+}).
Ejemplo 108 (-)-1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona se separó en chiralpac AD con isopropanol 8% en heptano. La primera fracción contenía el enantiómero más activo, [\alpha]_{589}^{20} = -19,32 (c = 0,5020, cloroformo).
Ejemplo 109 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona
A una solución de morfolina (0,065 mL, 0,75 mmol) en 1 mL de metanol se añadió isopropoxuro de titanio (IV) (0,11 mL, 0,38 mmol) a temperatura ambiente. Después de 20 min. 1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-4-ona (0,10 g, 0,19 mmol) se añadió a la suspensión resultante. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió borohidruro sódico (7,0 mg, 0,19 mmol), y se continuó agitando durante toda la noche. Después de aplacar con agua (0,5 mL) la suspensión se trituró con varias cantidades de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se filtraron y se concentraron. Cromatografía flash en columna proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (72 mg, 64%), MS: m/e = 604 (M+H^{+}).
Ejemplo 110 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona
(-)-(1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (245 mg, 0.411 mmol) se disolvió con metanol (1,5 mL). Se añadieron agua (0,15 mL) y carbonato potásico (170 mg, 123 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo tres veces con 20 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron.
La piperazina intermediaria libre se disolvió en metanol (10 mL) y se añadieron ácido acético (0,109 mL, 1,90 mmol), tamiz molecular de polvos (1 espátula pequeña), [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (0,152 mL, 0,761 mmol) y cianoborohidruro sódico (36 mg, 0,571 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8 horas, se enfrió y se filtró. Se añadió una solución de hidróxido sódico 2N (20 mL) al filtrado y la mezcla se extrajo tres veces con 50 mL de acetato de etilo. La fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. Cromatografía en gel de sílice con diclorometano/trietilamina 99:1 dió el compuesto del título (160 mg, 72%) en forma de una espuma blanca, MS: m/e = 540,3 (M+H^{+}), [\alpha]_{539}^{20} = -11,02, [\alpha]_{546}^{20} = -13,78, [\alpha]_{436}^{20} = -36.66, [\alpha]_{365}^{20} = -94.73 (c = 0,4719, cloroformo).
Ejemplo 111 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 514,4 (M+H^{+}), [\alpha]_{539}^{20} = -25,92, [\alpha]_{546}^{20} = -32,60, [\alpha]_{436}^{20} = -71,06, [\alpha]_{365}^{20} = -152,15 (c = 0,1196, cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 102 a partir de (-)-(1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona y yoduro de metilo.
Ejemplo 112 Rac-cis-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-ciclopropilamino-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona
Una solución de ciclopropilamina (0,014 mL, 0,21 mmol), 1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-cloro-fenil)-[1,4']bipiperidinilo-4-ona (0,10 g, 0,19 mmol) y 1 gota de una solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico en 2 mL de etanol se calentó a reflujo durante dos horas. Después de enfriarlo hasta 0ºC se añadió borohidruro sódico (9,0 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. Después de aplacar con agua (0,5 mL) la mezcla se concentró. La disolución del residuo de diclorometano fue seguida por un lavado con tres raciones de agua, secado con sulfato sódico y concentración. Cromatografía flash en columna proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (22 mg, 21%), MS: m/e = 574 (M+H^{+}).
Ejemplo 113 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 574,1 (M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -18.46, [\alpha]_{546}^{20} = -27.04, (c = 0,3846, cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 102 a partir de (-)-1-{4-[ 1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperadin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona y ciclopropilmetilobromuro.
Ejemplo 114 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-metil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
Ácido (-)-4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico terc-butil-éster (244 mg, 0,417 mmol) se disolvió con diclorometano (10 mL). El ácido trifluoroacético (0,638 mL, 8.33 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una solución saturada de bicarbonato sódico se añadió hasta pH 8 y la mezcla se extrajo tres veces con 30 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron.
La piperazina intermediaria libre se disolvió con N,N-dimetilformamida (10 mL) y se añadieron carbonato potásico (1,66 mg, 1,20 mmol) y bromometilciclopropano (0,043 mL, 0,440 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (30 mL) y la mezcla se extrajo tres veces con 54 mL de terc-butil-metil-éter. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo/trietilamina 20:10:1 proporcionó el compuesto del título (100 mg, 44%) en forma de un sólido blanco, MS: m/e = 540,3 (M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -7,50, [\alpha]_{346}^{20} = -9,69,
[\alpha]_{436}^{20} = -28,60, [\alpha]_{365}^{20} = -78,71 (c = 0,4231, cloroformo).
Ejemplo 115 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 530,3 (M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -8,02, [\alpha]_{546}^{20} = -5,61, [\alpha]_{436}^{20} = -20,05, [\alpha]_{365}^{20} = -59,35 (c = 0,1247, cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 114 a partir de ácido
(-)-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico terc-butil-éster y 2-aminoetanol.
Ejemplo 116 Rac-cis-(3,5-Dicloro-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 432,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona, N-metil-piperazina y cloruro de 3,5-dicloro-benzoilo.
Ejemplo 117 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-fenil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona
(-)-(1-{4-[1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoil)-3-p-tolil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (245 mg, 0,411 mmol) se disolvió con metanol (1,5 mL). Se añadieron agua (0.15 mL) y carbonato potásico (170 mg, 123 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo tres veces con 20mL de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron.
La piperazina intermediaria libre se disolvió en tolueno (5 mL) y bromobenzeno (0,084 mL, 0,80 mmol), se añadieron terc-butilato sódico (54 mg, 0,561 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (4 mg, 0,004 mmol) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (5 mg, 0,008 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante toda la noche. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla se extrajo tres veces con 20 mL de acetato de etilo. La fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. Cromatografía en gel de sílice con diclorometano/trietilamina 99:1 dió el compuesto del título (128 mg, 54%) en forma de un aceite amarillo, MS: m/e = 576,1 (M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -10,62, [\alpha]_{546}^{20} = -9,66, [\alpha]_{436}^{20} = -20,28 (c = 0,1035, cloroformo).
Ejemplo 118 (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-(4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 504,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 77, paso 1-3, a partir de (3R,3'R,4S)- y (3S,3'R,4R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona. El centro estereogénico 3' se racemizó bajo condiciones de reacción.
Ejemplo 119 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 526,2 (M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -6,17, [\alpha]_{436}^{20} = -23,81, [\alpha]_{365}^{20} = -74,09 (c = 0,1134, cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 114 (paso 1) y ejemplo 110 (paso 2) a partir del éster terc-butilo del ácido (3S,4R) o (3R,4S)-4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico y [(1-etoxiciclopropil)-oxi]trimetilsilano.
Ejemplo 120 Rac-cis-(3,5-Difluoro-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 400,5 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona, N-metil-piperazina y cloruro de 3,5-difluoro-benzoilo.
Ejemplo 121 (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-[ácido ciclopropancar-boxílico{1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida
El compuesto del título, MS: m/e = 572,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 38 a partir de (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona y cloruro de ácido ciclopropano carboxílico.
Ejemplo 122 (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-[ácido ciclopropancar-boxílico{1-[1-(3,5-bis trifluorometil-benzoil)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-metil-amida
(3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-[ácido ciclopropancar-boxílico{1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida (155 mg, 0,271 mmol) se disolvió en N,N-dimetilforamida (5 mL). Hidruro sódico (17 mg, 55% en aceite mineral, 0,407 mmol) y yoduro de metilo (0,021 mL, 0,339 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (30 mL) y la mezcla se extrajo tres veces con 50 mL de terc-butilmetileter. Las fases orgánicas se juntaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. Cromatografía en gel de sílice con hidruro de metileno/trietilamina 99:1 dió el producto deseado (30 mg, 19%) en forma de un aceite incoloro, MS: m/e = 586,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 123 (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-diciclopropamino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 584,3 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 110 (paso 2) a partir de (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona y [(1-etoxiciclopropil)-oxi]trimetilsilano.
Ejemplo 124 (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-[4-[3-(Bis-ciclopropil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 612,2 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 35 a partir de (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-amino-pirrolidin y bromometilciclopropano.
Ejemplo 125 (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-(3,5-Bis-trifluorome-til-fenil)-[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
(3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona (200 mg, 0,397 mmol) se disolvió en ácido fórmico (2 mL) y se añadió formaldehído (0,094 mL, 36% solución en agua, 1,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante toda la noche. Se añadió solución saturada de bicarbonato sódico hasta pH 9 y la mezcla se extrajo tres veces con 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron. Cromatografía flash en gel de sílice con metanol en cloruro de metileno (gradiente 0%-10%) proporcionó el producto del título (150 mg, 71%) en forma de una espuma blanca-crema, MS: m/e = 532,2 (M+H^{+}).
Ejemplo 126 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropan-carbonil-piperazin-1-il)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 588,2 (M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -16,03, [\alpha]_{546}^{20} = -20,15, [\alpha]_{436}^{20} = -45,28, [\alpha]_{365}^{20} = -102,27 (c = 0,4615, cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 102 (parte 1) y ejemplo 38 a partir de (-)-(1-{4-[1-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona y cloruro de ciclopropilcarbonilo.
Ejemplo 127 (+)-(3,5-Dicloro-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
Rac-cis-(3,5-Dicloro-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona se separó en chiralpac AD con isopropanol 10% en heptano. La primera fracción contenía el enantiómero más activo, [\alpha]_{589}^{20} = +23,46, [\alpha]_{546}^{20} = +27,81, [\alpha]_{436}^{20} = +39,10, [\alpha]_{365}^{20} =+38,23 (c = 0,1151, metanol).
Ejemplo 128 Rac-cis-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 450,5 (M+H^{+}), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 26 a partir de 1-bencil-3-fenil-piperidin-4-ona, N-metilo-piperazina y cloruro de 3-fluoro-5-trifluorometil-benzoilo.
Ejemplo 129 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 534,3 (M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -53,04, [\alpha]_{546}^{20} = -65,78, [\alpha]_{436}^{20} = -135,72, [\alpha]_{365}^{20} = -277,94 (c = 0,3846, cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 102 (parte 1) y del ejemplo 125 a partir de (-)-(1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona y formaldehído.
Ejemplo 130 (-)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona
El compuesto del título, MS: m/e = 560,2 (M+H^{+}), [\alpha]_{589}^{20} = -24,38, [\alpha]_{546}^{20} = -30,39, [\alpha]_{436}^{20} = -64,51 (c = 0,6154, cloroformo), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 102 (paso 1) y del ejemplo 110 (paso 2) a partir de (-)-(1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona y [(1-etoxiciclopropil)-oxi]trimetil-silano.
Ejemplo A
Comprimidos de la siguiente composición son elaborados de manera convencional:
mg/comprimido
Principio activo 5
Lactosa 45
Almidón de maíz 15
Celulosa microcristalina 34
Estereato magnésico 1
Peso del comprimido 100
Ejemplo B
Cápsulas de la siguiente composición son elaboradas:
mg/cápsula
Principio activo 10
Lactosa 155
Almidón de maíz 30
Talco 5
Peso del relleno de la cápsula 200
El principio activo, lactosa y el almidón de maíz se mezclan primero en una mezcladora y luego en una máquina moledora. La mezcla se devuelve a la mezcladora, se añade el talco a eso y se mezcla exhaustivamente. Las cápsulas de gelatina dura se rellenan de la mezcla con una máquina.
Ejemplo C
Supositorios de la siguiente composición son elaborados:
mg/sup.
Principio activo 15
Masa de supositorio 1285
Total 1300
La masa de supositorio se funde en un vaso o en una vasija de acero, se mezcla exhasutivamente y se enfría a 45ºC. Inmediatamente después, se añade a eso el principio activo finamente polvoreado y se agita hasta que se dispersa completamente. La mezcla se vierte en moldes de supositorio de medida adecuada, se deja que se enfríe, los supositorios luego se sacan de los moldes y se empaquetan individualmente en papel de cera o papel de aluminio.
Ejemplo D
Una solución inyectable puede tener la siguiente composición y se elabora de manera convencional:
Principio activo 1,0 mg
1 n HCl 20,0 \mul
Ácido acético 0,5 mg
NaCl 8,0 mg
fenol 10,0 mg
1 n NaOH c.s.p pH 5
H_{2}O c.s.p 1 ml

Claims (24)

1. Compuestos de la fórmula general
41
en donde
R^{1}
a) es fenilo, no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo R^{1} que consiste en
- halógeno,
- trifluorometilo,
- piperazinilo, opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1-7},
- morfolinilo,
- NH-fenilo,
- pirrolidinilo,
- NH(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7},
- NR_{2},
- NH(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
- NH(CH_{2})_{n}-NR_{2} o es
b) morfolinilo, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1-7}, o es
c) piperazinilo, no sustituido o sustituido en la posición -4 por el grupo R^{1''} el cual es
- alquilo C_{1-7},
- cicloalquilo,
- fenilo,
- benzoxazolilo,
- piridinilo,
- pirimidinilo
- pirazinilo,
- (CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
- (CH_{2})_{n}-fenilo,
- (CH_{2})_{n}-hidroxilo,
- (CH_{2})_{n}-CF_{3},
- (CH_{2})_{n}-C(O)-morfolinilo,
- (CH_{2})_{n}-C(O)-N(R)-fenilo, en donde el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente por alquilo C_{1-7} o halógeno,
- (CH_{2})_{n}-C(O)-NR_{2},
- C(O)-fenilo, en donde el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente por trifluorometilo,
- C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo,
- C(O)-NR_{2},
- C(O)-NR-(CHR)_{n}-fenilo,
- C(O)-alquilo C_{1-7},
- C(O)-CF_{3},
- C(O)-cicloaquilo,
- C(O)-morfolinilo,
- C(O)O-alquilo C_{1-7},
- C(O)-O-(CH_{2})_{n}-NR_{2},
- S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, o es
d) pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos R^{1'''} los cuales son
- halógeno,
- hidroxilo,
- =O,
- NR_{2},
- N(cicloalquilo)_{2},
- N[(CH_{2})_{n}cicloaquilo]_{2},
- NR-C(O)-cicloalquilo,
- O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, o es
e) piperidinilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos R^{1''''} en la posición 3 ó 4, los cuales son
- hidroxilo,
- =O,
- halógeno,
- morfolinilo,
- NR_{2},
- NR-cicloalquilo,
- NR-C(O)-cicloalquilo,
- NR-C(O)-fenilo,
- NR-C(O)-(CH_{2})_{n}-fenilo,
- O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, o es
f) tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo o 1,1-dioxotiomorfolinilo;
R^{2} es independientemente de "m" hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-7}, -NH-(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, pirrolidinilo o morfolinilo;
R^{3}/R^{4} son independientemente de cada otro trifluorometilo o halógeno;
R es hidrógeno o alquilo C_{1-7} y puede ser el mismo o diferente del caso de R_{2};
n es 1, 2, 3 ó 4;
m es 0, 1 ó 2;
y para sales ácidas farmacéuticamente aceptables de la misma.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 que tienen la fórmula
42
en donde
R^{1}
es fenilo, no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados del grupo R^{1'}, que consiste en
- halógeno,
- trifluorometilo,
- piperazinilo, opcionalmente sustituido por un alquilo C_{1-7},
- morfolinilo,
- NH-fenilo,
- pirrolidinilo,
- NH(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7},
- NR_{2},
- NH(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
- NH(CH_{2})_{n}-NR_{2}, o es
morfolinilo, o es
piperazinilo, no sustituido o sustituido por el grupo R^{1''}, que es
- alquilo C_{1-7},
- cicloalquilo,
- C(O)-fenilo, en donde el anillo fenilo es opcionalmente sustituido por
- trifluorometilo,
- (CH_{2})-C(O)-NR_{2},
- (CH_{2})-cicloalquilo,
- (CH_{2})-fenilo,
- C(O)-alquilo C_{1-7},
- C(O)-CF_{3},
- C(O)-cicloalquilo,
- C(O)-morfolinilo,
- C(O)-O-(CH_{2})_{n}-NR_{2},
- (CH_{2})-C(O)-N(R)-fenilo, en donde el anillo fenilo es opcionalmente sustituido por un -alquilo C_{1-7},
- pirazinilo, o es
pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por el grupo R^{1'''}, que es
- hidroxi,
- =O,
- O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, o es
piperidinilo, opcionalmente sustituido por el grupo R^{1''''}, que es
- hidroxi,
- C-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
- =O,
- halógeno, o es
tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo o 1,1-dioxotiomorfolinilo;
R^{2}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-7}, -NH-(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, pirrolidinilo o morfolinilo
R
es hidrógeno o alquilo C_{1-7} y puede ser el mismo o diferente en el caso de R^{2}; y
n
es 1, 2, 3 ó 4;
y sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de éstos.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que tiene la fórmula
43
en donde m es 0, 1 ó 2 y R^{1'}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se describen en la reivindicación 1 ó 2.
4. Compuestos de fórmula 1A de acuerdo con la reivindicación 3, en que R^{1'} es hidrógeno, bromomorfolinilo, 4-metil-piperazinilo o -NH(CH_{2})_{2}OCH_{3} y R^{2} se describe en la reivindicación 1.
5. Compuestos de fórmula 1A de acuerdo con la reivindicación 4, que son
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-bromo-fenil)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona o
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona.
6. Compuestos de fórmula 1B de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que tiene la fórmula
44
en donde R es un alquilo C_{1-7}, m es 0,1 ó 2, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 ó 2.
7. Compuestos de fórmula 1B de acuerdo con la reivindicación 6, en que R^{2} es hidrógeno, flúor o cloro.
8. Compuestos de fórmula 1B de acuerdo con la reivindicación 7, que son
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis,(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(4-morfolin-4-il-3-fenil-piperidin-1-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-morfolin-4-il-piperidin-1-il]-metanona o
Rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-morfolin-4-il-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona.
9. Compuestos de fórmula IC de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que tiene la fórmula
45
en donde m es 0,1 ó 2, R^{1''}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 ó 2.
10. Compuestos de fórmula 1C de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R^{1''} es hidrógeno, metilo, -C(O)CF_{3}, -(CH_{2})_{2}OH, -CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}, CH_{2}-ciclopropilo, bencilo, -C(O)-ciclopropilo, -C(O)-morfolinilo, pirazinilo, ciclopropilo o -CH_{2}CONHC_{6}H_{3}(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CONHC_{6}H_{4}F, -C(O)CH_{2}-fenilo, y R_{2} es hidrógeno, metilo, cloro o flúor.
11. Compuestos de fórmula 1C de acuerdo con la reivindicación 10, que son
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-ilo)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-(3-fenil-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-metanona,
rac-cis-2{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclo-propilmetil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-[4-(4-bencil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperi-din-1-il}-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopro-panocarbonil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-morfolin-4-il-meta-nona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopro-pil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-2-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(+)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopro-panocarbonil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
Rac-cis-2-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-1-i1o}-N-(4-fluoro-fenil)-acetamida,
Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-piperazin-il}-2-fenil-etanona,
Rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-piperazin-1-il-piperidin-1-il]-metanona,
Rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclo-propilmetil-piperazin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-fluoro-fenil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-fenil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-4-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopro-pilmetil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropan-carbonil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(morfolin-4-carbonil)-piperazin-1-il]-3-p-tolil-piperidin-1-il}-metanona,
Rac-cis-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona,
(-)-1-{4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-p-tolil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-metilo-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-3-fenil-piperidin-1-il}-metanona o
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona.
12. Compuestos de fórmula ID de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que tiene la fórmula
46
en donde m es 0,1 ó 2, R^{1'''}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 ó 2.
\newpage
13. Compuestos de fórmula 1D de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R^{1'''} es hidrógeno, hidroxi, amino, -OCH_{2}-ciclopropilo o =O y R^{2} es hidrógeno, cloro o flúor.
14. Compuestos de fórmula 1D de acuerdo con la reivindicación 13, que son
3R,3'R,4R)- y (3S,3'R,4S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3'-hidroxi-pirrolidin-1'-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
(3R,3'R,4R)- y (3S,3'R,4S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(3-ciclopropilmetoxi-pirrolidin-1-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona,
rac-cis-1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-fenil-piperidin-4-il]-pirrolidin-3-ona,
(-)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3-(4-cloro-fenil)-4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il]-metanona o
(3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-metanona.
15. Compuestos de fórmula IE de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 que tienen la fórmula
47
en donde m es 0,1 ó 2, R^{1''''}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 ó 2.
16. Compuestos de fórmula IE de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R^{1''''} es flúor, hidroxi, -NHC(O)-ciclopropilo, -NHC(O)CH_{2}-fenilo, -NH-ciclopropil, -N(CH_{2})_{2}, -OCH_{2}-ciclopropilo o =O y R^{2} es hidrógeno, cloro o fluoro.
17. Compuestos de fórmula 1E de acuerdo con la reivindicación 16, que son
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(4,4-difluoro-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil}-(4-hidroxi-3'-fenil-[1,4']bipiperidinilo-1'-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(4-ciclopropilmetoxi-3'-fenil-[1,4']bipiperidinil-1'-il)-metanona,
rac-cis-1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-fenil-[1,4']bipiperidinilo-4-ona,
Rac-cis(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-[1,4']bipiperidinil-1'-il]-metanona,
Rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-ciclopropilmetoxi-[1,4']bipiperidinilo-1'-il]-metanona,
Amida del ácido (3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-ciclopropanocarboxílico[1'-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3'-(4-fluoro-fenil)-[1,4']bipiperidinil-3-il],
(3RS,3'RS,4SR)- y (3RS,3'SR,4SR)-N-[1'-(3,5-bis-trifluoro-metil-benzoil)-3'-(4-fluoro-fenil)- [1,4']bipiperidinil-3-il]-2-fenil-acetamida,
Rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-dimetilamino-[1,4']bipiperidinilo-1'-il]-metanona o
Rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[3'-(4-cloro-fenil)-4-ciclopropilamino-[1,4']bipiperidinilo-1'-il]-metanona.
18. Compuestos de fórmula IF de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 que tienen la fórmula
48 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2}, R^{3} y R^{4} se describen en las reivindicaciones 1 ó 2 y m es 0, 1 ó 2.
19. Compuestos de fórmula 1F de acuerdo con la reivindicación 18, en donde m es 0,1 ó 2 y R^{2} es hidrógeno.
20. Compuestos de fórmula 1F de acuerdo con la reivindicación 19, que son
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-(3-fenil-4-tiomorfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona,
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometilo-fenil)-[4-(1-oxo-114-tiomorfolin-4-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona o
rac-cis-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[4-(1,1-dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-3-fenil-piperidin-1-il]-metanona.
21. Un medicamento que contiene uno o más compuestos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-20 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
22. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 21 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor NK-1.
23. Un proceso para preparar un componente de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, el cual comprende
a) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\newpage
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{l} es fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente hal es halógeno y m es 0,1 ó 2, o
b) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
desbencilando, y luego acilando con un compuesto de la fórmula III
para dar un compuesto de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m tienen los significados dados en la reivindicación 1, o
55
en donde R^{1''}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m tienen los significados dados en la reivindicación 1, o
56
en donde R^{1'''}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m tienen los significados dados en la reivindicación 1, o
57
en donde R^{1''''}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y m tienen los significados dados en la reivindicación 1, o
58
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y m tienen los significados dados en la reivindicación 1, o
c) aminación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado de amina de fórmula
VIR^{1'}H
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1'} es piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-7}, morfolinilo, -NH-fenilo, pirrolidinilo, -NH(CH_{2})_{n}-O-alquilo C_{1-7}, -NR_{2}, -NH(CH_{2})_{n}-cicloalquilo o -NH(CH_{2})n-NR_{2}, y las definiciones de R^{2}, R^{3} y R^{4} son dadas en la reivindicación 1, o
d) reacción de un compuesto de fórmula
61
con un compuesto de fórmula
VIIR^{1''}hal
a un compuesto de fórmula
62
en donde las definiciones de los sustituyentes se dan en la reivindicación 1, o
e) oxidación de un compuesto de fórmula
63
con oxone®
a un compuesto de fórmula
64
en donde m es 1 ó 2 y R^{2}, R^{3} y R^{4} se han descrito en la reivindicación 1, o
f) alquilación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
VIIIR^{5}hal
a un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{5} es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, y R^{2}, R^{3}, R^{4} y m se han descrito en la reivindicación, o
g) oxidación de un compuesto de fórmula
67 
\newpage
a un compuesto de fórmula
68
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y m se han descrito anteriormente, o
h) halogenación de un compuesto de fórmula
69
a un compuesto de fórmula
70
y
si se desea, conversión del compuesto obtenido en una sal de adición farmacéuticamente aceptable.
24. El uso de un compuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la elaboración de medicamentos que contienen uno o más compuestos de la fórmula I para el tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas del receptor NK-1.
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