JP4181409B2 - ニューロキニン1アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
(a)非置換フェニルであるか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ピペラジニル(これは、場合により低級アルキルで置換されている)、モルホリニル、NH−フェニル、ピロリジニル、NH(CH2)n−O−低級アルキル、NR2、NH(CH2)n−シクロアルキルおよびNH(CH2)n−NR2からなる基R1'から選ばれる、1個以上の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいは
(b)場合により1個または2個の低級アルキル基で置換されたモルホリニルであるか、あるいは
(c)非置換ピペラジニルであるか、または低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、(CH2)n−シクロアルキル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−ヒドロキシル、(CH2)n−CF3、(CH2)n−C(O)−モルホリニル、(CH2)n−C(O)−N(R)−フェニル(ここで、フェニル環は、場合により低級アルキルまたはハロゲンで置換されている)、(CH2)n−C(O)−NR2、C(O)−フェニル(ここで、フェニル環は、場合によりトリフルオロメチルで置換されている)、C(O)−(CH2)n−フェニル、C(O)−NR2、C(O)−NR−(CHR)n−フェニル、C(O)−低級アルキル、C(O)−CF3、C(O)−シクロアルキル、C(O)−モルホリニル、C(O)O−低級アルキル、C(O)−O−(CH2)n−NR2もしくはS(O)2−低級アルキルである基R1"で4位が置換されたピペラジニルであるか、あるいは
(d)ハロゲン、ヒドロキシル、=O、NR2、N(シクロアルキル)2、N〔(CH2)nシクロアルキル〕2、NR−C(O)−シクロアルキルまたはO−(CH2)n−シクロアルキルである、1個以上の基R1"'で場合により置換されたピロリジニルであるか、あるいは
(e)ヒドロキシル、=O、ハロゲン、モルホリニル、NR2、NR−シクロアルキル、NR−C(O)−シクロアルキル、NR−C(O)−フェニル、NR−C(O)−(CH2)n−フェニルまたはO−(CH2)n−シクロアルキルである、1個以上の基R1""で3または4位が場合により置換されたピペリジニルであるか、あるいは
(f)チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニルまたは1,1−ジオキソチオモルホリニルであり;
R2は、「m」個の間で独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、−NH−(CH2)n−O−低級アルキル、ピロリジニルまたはモルホリニルであり;
R3/R4は、互いに独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり;
Rは、水素または低級アルキルであり、R2の場合には同じであるかまたは異なっていてもよく;
nは、1、2、3または4であり;
mは、0、1または2である〕
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその酸付加塩に関するものである。
に関する。
非置換フェニルであるか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ピペラジニル(これは、場合により低級アルキルで置換されている)、モルホリニル、NH−フェニル、ピロリジニル、NH(CH2)n−O−低級アルキル、NR2、NH(CH2)n−シクロアルキルおよびNH(CH2)n−NR2からなる基R1'から選ばれる1個もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいは
モルホリニルであるか、あるいは
非置換ピペラジニルであるか、または低級アルキル、シクロアルキル、C(O)−フェニル(ここで、フェニル環は、場合によりトリフルオロメチルで置換されている)、(CH2)n−C(O)−NR2、(CH2)n−シクロアルキル、(CH2)n−フェニル、C(O)−低級アルキル、C(O)−CF3、C(O)−シクロアルキル、C(O)−モルホリニル、C(O)−O−(CH2)n−NR2、(CH2)n−C(O)−N(R)−フェニル(ここで、フェニル環は、場合により低級アルキルで置換されている)もしくはピラジニルである基R1"で置換されたピペラジニルであるか、あるいは
ヒドロキシル、=OまたはO−(CH2)n−シクロアルキルである基R1"'で場合により置換されたピロリジニルであるか、あるいは
ヒドロキシル、O−(CH2)n−シクロアルキル、=Oまたはハロゲンである基R1""で場合により置換されたピペリジニルであるか、あるいは、
チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニルまたは1,1−ジオキソチオモルホリニルであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−NH−(CH2)n−O−低級アルキル、ピロリジニルまたはモルホリニルであり;
Rは、水素または低級アルキルであり、R2の場合には同じであるかまたは異なっていてもよく;
nは、1、2、3または4である〕
を有する化合物、および薬学的に許容され得るその酸付加塩である。
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル〕−3−フェニル−ピペリジン−1−イル}−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノンまたは
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−フェニル〕−3−フェニル−ピペリジン−1−イル}−メタノン。
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−モルホリン−4−イル−3−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノンまたは
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロ−フェニル)−4−モルホリン−4−イル−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノン。
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
rac−cis−2−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−〔4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−2−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−アセトアミド、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−フェニル−4−(2,3,5,6−テトラヒドロ−〔1,2′〕ビピラジニル−4−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(+)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
Rac−cis−2−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
Rac−cis−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2−フェニル−エタノン、
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−フェニル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔4−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル〕−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル}−メタノン、
Rac−cis−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン、
(−)−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル〕−3−フェニル−ピペリジン−1−イル}−メタノンまたは
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン。
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−ヒドロキシ−3′−フェニル−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル)−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−シクロプロピルメトキシ−3′−フェニル−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル)−メタノン、
rac−cis−1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−フェニル−〔1,4′〕ビピペリジニル−4−オン、
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノン、
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロ−フェニル)−4−シクロプロピルメトキシ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノン、
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−シクロプロパンカルボン酸〔1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−(4−フルオロ−フェニル)−〔1,4′〕ビピペリジニル−3−イル〕−アミド、
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−N−〔1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−(4−フルオロ−フェニル)−〔1,4′〕ビピペリジニル−3−イル〕−2−フェニル−アセトアミド、
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノンまたは
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロ−フェニル)−4−シクロプロピルアミノ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノン。
(3R,3′R,4R)−及び(3S,3′R,4S)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−1−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピロリジン−3−オン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン又は
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−〔4−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン。
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノンまたは
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン。
の化合物、または式IC:
の化合物、または式ID:
の化合物、または式IE:
の化合物、または式IF:
の化合物を得ること、あるいは
R1'H VI
で示されるアミン誘導体でアミノ化して、式IA1:
R1"hal VII
で示される化合物と反応させて、式IC:
R5hal VIII
で示される化合物でアルキル化して、式IE2:
、あるいは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩へと転換すること。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニルピペリジン−1−イル〕メタノン
ジクロロメタン20ml中の塩酸rac−cis−4−(3,4−ジクロロフェニル)−3−フェニルピペリジン(200mg、0.58mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.35ml、2.5mmol)および3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.11ml、0.60mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで水20mlで希釈した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン20mlで2回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。未精製生成物のジイソプロピルエーテルおよびヘキサンからの再結晶によって、所望の生成物(268mg、84%)を白色結晶として得た。MS:m/e=546.1(M+)。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3,4−ジフェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド及びrac−cis−3,4−ジフェニルピペリジンから実施例1の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=478.2(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(2−クロロ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド及びrac−cis−4−(o−クロロフェニル)−3−フェニルピリジンヒドロクロリドから実施例1の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=512.2(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−〔フェニル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド及びrac−cis−3−フェニル−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジンヒドロクロリドから実施例1の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=546.1(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(2−クロロ−フェニル)−4−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド及びrac−cis−3−(2−クロロ−フェニル)−4−フェニル−ピペリジンヒドロクロリドから実施例1の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=512.2(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(3−クロロ−フェニル)−4−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド及びrac−cis−3−(3−クロロ−フェニル)−4−フェニル−ピペリジンヒドロクロリドから実施例1の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=512.2(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド及びrac−cis−4−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジンヒドロクロリドから実施例1の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=556.0(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−クロロ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド及びrac−cis−4−(4−クロロ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジンヒドロクロリドから実施例1の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=512.2(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド及びrac−cis−3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−ピペリジンヒドロクロリドから実施例1の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=512.2(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)フェニル〕−3−フェニルピペリジン−1−イル}メタノン
乾トルエン5ml中のrac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−フェニルピペリジン−1−イル〕メタノン(500mg、0.899mmol)の溶液に、1−メチル−ピペラジン(0.123ml、1.08mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(125mg、1.26mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(2.1mg、0.002mmol)およびrac−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル(4.3mg、0.007mmol)を加え、次いで終夜還流した。反応混合物を、水10mlで希釈し、酢酸エチル20mlで3回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン10:10:1によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物(196mg、38%)を得た。MS:m/e=576.1(M+H+)。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン及びモルホリンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=563.3(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−フェニル−4−(3−フェニルアミノ−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン及びアニリンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=569.2(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−フェニル−4−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン及びピロリジンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=547.2(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔3−(2−メトキシ−エチルアミノ)−フェニル〕−3−フェニル−ピペリジン−1−イル}−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン及び2−メトキシエチルアミンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=551.1(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−ジエチルアミノ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン及びジエチルアミンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=549.2(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔3−(シクロプロピルメチル−アミノ)−フェニル〕−3−フェニル−ピペリジン−1−イル}−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン及びアミノメチルシクロプロパンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=547.2(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−クロロ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、モルホリン及びリガンドとしてのビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=563.3(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル〕−3−フェニル−ピペリジン−1−イル}−メタノン
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−クロロ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、N−メチル−ピペラジン及びリガンドとしてのビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=576.1(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−フェニル−4−(4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−クロロ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、ピロリジン及びリガンドとしてのビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=547.2(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−フェニル〕−3−フェニル−ピペリジン−1−イル}−メタノン
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−クロロ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、2−メトキシ−エチルアミン及びリガンドとしてのビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=551.1(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{3−〔3−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−フェニル〕−4−フェニル−ピペリジン−1−イル}−メタノン
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(3−クロロ−フェニル)−4−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、3−メトキシ−プロピルアミン及びリガンドとしてのビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=565.4(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−フェニル−3−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(3−クロロ−フェニル)−4−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、ピロリジン及びリガンドとしてのビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=547.4(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−フェニル〕−3−フェニル−ピペリジン−1−イル}−メタノン
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(2−クロロ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、2−メトキシ−エチルアミン及びリガンドとしてのビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=551.1(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−フェニル〕−3−フェニル−ピペリジン−1−イル}−メタノン
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(2−クロロ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、N,N−ジメチル−エチレンジアミン及びリガンドとしてのビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=564.3(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−4−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、モルホリン及びリガンドとしてのビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例10の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=563.3(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−モルホリン−4−イル−3−フェニルピペリジン−1−イル)メタノン
1−ベンジル−3−フェニルピペリジン−4−オン(2.07g、7.78mmol)とモルホリン(678mg、7.78mmol)との混合物に、オルトチタン酸テトライソプロピル(2.97ml、9.74mmol)を室温で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を、エタノール(8.0ml)で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(369mg、5.37mmol)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌し、水(2.0ml)で希釈した。非有機沈澱を濾取し、エタノールで洗浄した。濾液を、蒸発させ、トルエン/酢酸エチル6:1によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、rac−cis−4−(1−ベンジル−3−フェニルピペリジン−4−イル)モルホリン(1.42g、54%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=337.3(M+H+)
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−フェニル−ピペリジン−4−オン、N−メチル−ピペラジン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=500.2(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−モルホリン−4−イル−3−o−トリル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
1−ベンジル−3−o−トリル−ピペリジン−4−オン、モルホリン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=501.2(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−o−トリル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−o−トリル−ピペリジン−4−オン、N−メチル−ピペラジン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=514.3(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(2−クロロ−フェニル)−4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−(2−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン、モルホリン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=521.1(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(2−クロロ−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−(2−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン、N−メチル−ピペラジン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=534.2(M+H+)〕を調製した。
rac−cis−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニルピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン
1−ベンジル−3−フェニルピペリジン−4−オン(10.0g、37.7mmol)とピペラジン(13.0g、151mmol)との混合物に、オルトチタン酸テトライソプロピル(42.8ml、151mmol)を室温で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を、エタノール(300ml)で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(10.5g、151mmol)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌し、水(10ml)で希釈した。非有機沈澱を濾取し、エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をエチレングリコール(130ml)に取り、水酸化ナトリウム(13.6g、37.7mmol)を加えた。反応混合物を130℃で15分間撹拌した。冷却後、水(200ml)を加え、混合物をジエチルエーテル200mlで2回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。塩化メチレン/トリエチルアミン99:1によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、rac−cis−1−(1−ベンジル−3−フェニルピペリジン−4−イル)ピペラジン(4.63g、36%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=336.3(M+H+)。
Rac−cis−{4−〔4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル〕−3−フェニル−ピペリジン−1−イル}−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
Rac−cis−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノンの副生物として、標記化合物〔MS:m/e=726.1(M+H+)〕を得た(実施例32)。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イルピペリジン−1−イル)メタノン
Rac−cis−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)―3−フェニルピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン(4.15g、7.14mmol)をメタノール(25ml)に溶解した。水(1ml)および炭酸カリウム(2.96g、21.4mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。水(100ml)を加え、混合物を塩化メチレン200mlで2回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発によって、標記化合物(3.4g、98%)を白色の泡状物として得て、これをさらにいかなる精製もなしに用いた。MS:m/e=486.3(M+H+)。
rac−cis−2−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニルピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イルピペリジン−1−イル)メタノン(200mg、0.41mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した。炭酸カリウム(171mg、1.24mmol)および2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.042ml、0.41mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水(50ml)を加え、混合物を酢酸エチル100mlで2回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン90:10:1によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、所望の生成物(200mg、85%)を乳白色の固体として得た。MS:m/e=571.1(M+H+)。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン及びブロモメチルシクロプロパンから実施例35の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=540.3(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−〔4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン及びベンジルブロミドから実施例35の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=576.1(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニルピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}エタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イルピペリジン−1−イル)メタノン(200mg、0.41mmol)を塩化メチレン(5ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.173ml、1.24mmol)および塩化アセチル(0.035ml、0.49mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、塩化メチレン/トリエチルアミン99:1によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、所望の生成物(122mg、56%)を明黄色の泡状物として得た。MS:m/e=528.2(M+H+)。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン及びシクロプロパン カルボン酸クロリドから実施例38の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=554.2(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−〔4−(4−ベンゾイル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン及びベンゾイルクロリドから実施例38の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=590.2(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン及び4−モルホリンカルボニルクロリドから実施例38の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=599.1(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−カルボン酸 2−ジメチルアミノ−エチルエステル
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン及びN−(2−クロロエチル)−N,N−ジメチルアニリンから実施例35の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=601.1(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−フェニル−ピペリジン−4−オン、N−シクロプロピル−ピペラジン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=526.1(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−ヒドロキシ−3′−フェニル−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル)−メタノン
1−ベンジル−3−フェニル−ピペリジン−4−オン、4−ヒドロキシ−ピペリジン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=501.2(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン、N−メチル−ピペラジン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=518.2(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン、モルホリン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=505.3(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−2−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル)−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−アセトアミド
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン及びN−クロロアセチル−2,6−ジメチルアニリンから実施例35の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=647.2(M+H+)〕を調製した。
(3R,3′R,4S)−及び(3S,3′R,4R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3′−ヒドロキシ−ピロリジン−1′−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−フェニル−ピペリジン−4−オン、(R)−3−ヒドロキシピロリジン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物の混合物〔MS:m/e=487.3(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−チオモルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
1−ベンジル−3−フェニル−ピペリジン−4−オン、チオモルホリン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=503.2(M+H+)〕を調製した。
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−イル)−3−フェニルピペリジン−1−イル〕メタノン
Rac−cis−4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−チオモルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)メタノン(190mg、0.38mmol)をメタノール(5ml)に溶解した。ペルオキソ一硫酸カリウム(Oxone)(140mg、0.23mmol)を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。塩を濾取し、濾液を蒸発させた。塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン98:1:1によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、所望の生成物(163mg、83%)を乳白色の固体として得た。MS:m/e=519.2(M+H+)。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−3−フェニルピペリジン−1−イル〕メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−チオモルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)メタノン(200mg、0.40mmol)をメタノール(5ml)に溶解した。ペルオキソ一硫酸カリウム(Oxone)(540mg、0.88mmol)を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム溶液(40%、5ml)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液(2N、20ml)を加え、混合物を塩化メチレン(30ml)で3回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン10:90:1によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物(204mg、96%)を白色の泡状物として得た。MS:m/e=535.2(M+H+)。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロフェニル)−4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イル〕メタノン
1−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オン(1.0g、3.34mmol)およびモルホリン(1.16ml、13.3mmol)の混合物に、オルトチタン酸テトライソプロピル(3.95ml、13.3mmol)を室温で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を、エタノール(30.0ml)で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(930mg、13.3mmol)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌し、水(2.0ml)で希釈した。非有機沈澱を濾取し、エタノールで洗浄した。濾液を、蒸発させ、ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン40:10:1によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、rac−cis−4−〔1−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル〕モルホリン(650mg、52%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=371.3(M+H+)。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−シクロプロピルメトキシ−3′−フェニル−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル)メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−ヒドロキシ−3′−フェニル−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル)メタノン(100mg、0.20mmol)を、ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解した。水素化ナトリウム(17mg、55%、0.40mmol)およびブロモメチルシクロプロパン(0.038ml、0.40mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水(5ml)を加え、混合物を酢酸エチル(20ml)で3回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン98:1:1によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、所望の生成物(95mg、85%)を乳白色の固体として得た。MS:m/e=555.1(M+H+)。
(3R,3′R,4S)−および(3S,3′R,4R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−3−フェニルピペリジン−1−イル〕メタノン
標記化合物〔MS:m/e=541.2(M+H+)〕の化合物を、実施例53の一般的方法に従って、(3R,3′R,4R)−および(3S,3′R,4S)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3′−ヒドロキシピロリジン−1′−イル)−3−フェニルピペリジン−1−イル〕メタノンおよびブロモメチルシクロプロパンから調製した。
Rac−cis−1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−フェニル−〔1,4′〕ビピペリジニル−4−オン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−ヒドロキシ−3′−フェニル−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル)メタノン(1.02g、2.04mmol)を、塩化メチレン(10ml)に溶解した。塩化オキサリル(0.21ml、2.45mmol)およびジメチルスルホキシド(0.29ml、4.07mmol)を−78℃で加え、反応混合物を−78℃で3時間撹拌した。トリエチルアミン(1.14ml、8.15mmol)を加え、反応混合物を室温まで徐々に暖めた。撹拌を室温で終夜続けた。水(10ml)を加え、混合物を、塩化メチレン(20ml)で3回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン70:30:1によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物(584mg、57%)を白色の泡状物として得た。MS:m/e=499.2(M+H+)。
Rac−cis−1−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピロリジン−3−オン
(3R,3′R,4R)−及び(3S,3′R,4S)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3′−ヒドロキシ−ピロリジン−1′−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノンから実施例55の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=485.3(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(4,4−ジフルオロ−3′−フェニル−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル)メタノン
Rac−cis−1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−フェニル−〔1,4′〕ビピペリジニル−4−オン(183mg、0.367mmol)を塩化メチレン(5ml)に溶解した。ジエチルアミノ三フッ化硫黄(0.062ml、0.50mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を、−78℃で3時間撹拌し、次いで室温まで徐々に暖め、撹拌を室温で終夜続けた。溶媒を蒸発させ、ヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン10:10:1によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、所望の生成物(83mg、43%)を乳白色の固体として得た。MS:m/e=521.2(M+H+)。
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン、(rac)−3−ヒドロキシ−ピペリジン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=519.2(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−フェニル−4−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)メタノン(300mg、0.62mmol)および2−クロロピリミジン(71mg、0.68mmol)を、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン1mlに取り、塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン90:10:1によるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物(181mg、47%)は、明黄色の固体であった。MS:m/e=564.3(M+H+)。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−フェニル−4−(2,3,5,6−テトラヒドロ−〔1,2′〕ビピラジニル−4−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン及び2−クロロピラジンから実施例59の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=564.3(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
Rac−cis−1−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピロリジン−3−オンから実施例57の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=507.5(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン、ピロリジン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=489.3(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕メタノン
1−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)−ピペリジン−4−オン(3.32g、11.1mmol)および4−ヒドロキシピペリジン(1.23g、12.2mmol)の混合物に、オルトチタン酸テトライソプロピル(3.94g、13.8mmol)を室温で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を、エタノール(30.0ml)で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(905mg、14.4mmol)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌し、水(2.0ml)で希釈した。非有機沈澱を濾取し、エタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア100:4:0.4によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、rac−cis−1′−ベンジル−3′−(4−クロロフェニル)−〔1,4′〕ビピペリジニル−4−オール(2.25g、53%)を白色の泡状物として得た。MS:m/e=385.3(M+H+)。
Rac−cis−4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−カルボン酸ジエチルアミド
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン及びジエチルカルボニルクロリドから実施例38の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=584.2(M+H+)〕を調製した。
(+)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロパンカルボニルピペラジン−1−イル)−3−フェニルピペリジン−1−イル〕メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロパンカルボニルピペラジン−1−イル)−3−フェニルピペリジン−1−イル〕メタノンを、ヘプタン中の10%エタノールによりchiralpac AD越しに分割した。第二の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕589 20=+18.18(c=0.9679、メタノール)。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロ−フェニル)−4−シクロプロピルメトキシ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノン及びブロモメチルシクロプロパンから実施例53の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=589.2(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−(4−クロロ−フェニル)−〔1,4′〕ビピペリジニル−4−オン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノンから実施例55の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=533.2(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−2−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン及びα−クロロ−4−フルオロアセトアミドから実施例35の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=637,1(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−2−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン及び4−(2−クロロアセチル)モルホリンから実施例35の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=613.1(M+H+)〕を調製した。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロフェニル)−4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロフェニル)−4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕メタノンを、ヘプタン中の15%エタノールによりchiralpac AD越しに分割した。第二の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕589 20=−48.61(c=0.5678、メタノール)。
Rac−cis−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2−フェニル−エタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン及びフェニルアセチルクロリドから実施例38の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=604.1(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン、ピロリジン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例52の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=505.2(M+H+)〕を調製した。
(3R,3′R,4S)−及び(3S,3′R,4R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン、(R)−3−ヒドロキシピロリジン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物の混合物〔MS:m/e=505.2(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−〔4−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン及び2−クロロベンゾオキサゾールから実施例59の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=603.0(M+H+)〕を調製した。
(1′R,3R,4R)−および(1′R,3S,4S)−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニルピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−カルボン酸(1−フェニルエチル)アミド
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イルピペリジン−1−イル)メタノン(204mg、0.42mmol)を塩化メチレン(5ml)に溶解した。(R)−α−メチルベンジルイソシアナート(0.066ml、0.46mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物(256mg、96%)を乳白色の泡状物として得た。MS:m/e=633.1(M+H+)。
(3RS,3′RS,4SR)−および(3RS,3′SR,4SR)−シクロプロパンカルボン酸{1−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニルピペリジン−4−イル〕ピロリジン−3−イル}メチルアミド
Rac−cis−1−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニルピペリジン−4−イル〕ピロリジン−3−オン(767mg、1.58mmol)をエタノール(15ml)に溶解した。塩酸メチルアミン(139mg、2.06mmol)、トリエチルアミン(417mg、4.12mmol)およびオルトチタン酸テトライソプロピル(675mg、2.38mmol)を加えた。室温で撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(102mg、2.69mmol)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌し、水(2.0ml)で希釈した。非有機沈澱を濾取し、エタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン98:1:1によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(3RS,3′RS,4SR)−および(3RS,3′SR,4SR)−〔4−(3−メチル−アミノ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(174mg、22%)を褐色の泡状物として得て、これをそれ以上特性評価しなかった。
(3RS,3′RS,4SR)−および(3RS,3′SR,4SR)−シクロプロパンカルボン酸〔1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−(4−フルオロフェニル)−〔1,4′〕ビピペリジニル−3−イル〕アミド
(3RS,3′RS,4SR)−および(3RS,3′SR,4SR)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3′−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕メタノン(1.39g、2.68mmol)を、ジクロロメタン(15ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.934ml、6.70mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.292ml、3.75mmol)を室温で加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、次いで水20mlで希釈した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン30mlで2回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シクロヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン90:10:1によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、(3RS,3′RS,4SR)−および(3RS,3′SR,4SR)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−クロロ−3′−(4−フルオロフェニル)−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕メタノン(765mg、53%)を白色の泡状物として得た。MS:m/e=537.2(M+H+)。
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−N−〔1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−(4−フルオロ−フェニル)−〔1,4′〕ビピペリジニル−3−イル〕−ベンズアミド
中間体の粗アミン及び塩化ベンゾイルから実施例77の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=622.1(M+H+)〕を調製した。
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−N−〔1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−(4−フルオロ−フェニル)−〔1,4′〕ビピペリジニル−3−イル〕−2−フェニル−アセトアミド
中間体の粗アミン及びフェニルアセチルクロリドから実施例77の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=636.2(M+H+)〕を調製した。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロフェニル)−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル〕メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロフェニル)−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル〕メタノンを、ヘプタン中の5%エタノールによりchiralpac AD越しに分割した。第二の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕589 20=−42.97、〔α〕546 20=−51.90、〔α〕436 20=−100.61、〔α〕365 20=−189.94(HCl塩、c=0.4702、メタノール)。
Rac−cis−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
1−ベンジル−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン、ピペラジン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例32の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=600.0(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
rac−cis−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノンから実施例34の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=504.3(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{3−(4−フルオロ−フェニル)−4−〔4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル〕−ピペリジン−1−イル}−メタノン
rac−cis−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(実施例81)の副生物として、標記化合物〔MS:m/e=586.1(M+H+)〕を得た。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン及びシクロプロパンカルボン酸クロリドから実施例38の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=572.1(M+H+)〕を調製した。
(+)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル〕メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル〕メタノンを、ヘプタン中の10%エタノールによりchiralpac AD越しに分割した。第二の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕589 20=+14.52(c=0.4615、メタノール)。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−フェニル−4−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン及び2−クロロピリジンから実施例59の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=563.3(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン、モルホリン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=555.1(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン及びブロモメチルシクロプロパンから実施例35の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=558.3(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン、モルホリン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=539.3(M+H+)〕を調製した。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕メタノンを、ヘプタン中の5%イソプロパノールによりchiralpac AD越しに分割した。第一の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕589 20=−11.70(c=0.3846、クロロホルム)。
Rac−シス−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−チオモルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン、チオモルホリン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=537.2(M+H+)〕を調製した。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−フェニル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル〕メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−フェニル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕メタノンを、ヘプタン中の4%イソプロパノールによりchiralpac AD越しに分割した。第一の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕589 20=−11.55(c=0.3291、クロロホルム)。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロ−フェニル)−4,4−ジフルオロ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノン
Rac−cis−1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−(4−クロロ−フェニル)−〔1,4′〕ビピペリジニル−4−オン及びジエチルアミノ スルフルトリフルオリドから実施例57の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=555.1(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−チオモルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン及びペルオキソ一硫酸カリウム(Oxone)から実施例51の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=569.1(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−チオモルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペリジン−4−オン、チオモルホリン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=571.0(M+H+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−メチル−フェニル)−4−チオモルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−(4−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オン、チオモルホリン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=517.3(M+H+)〕を調製した。
Rac−シス−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−チオモルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン及びペルオキソ一硫酸カリウム(Oxone)から実施例51の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=602.1(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−メチル−フェニル)−4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−メチル−フェニル)−4−チオモルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン及びペルオキソ一硫酸カリウム(Oxone)から実施例51の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=549.2(M+)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−(4−メチル−フェニル)−ピペリジン−4−オン、シス−2,6−ジメチル−モルホリン及び3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=529.3(M+H+)〕を調製した。
(−)−(1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−p−トリル−ピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン
Rac−cis−(1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−p−トリル−ピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン〔実施例32の一般的方法に従って、1−ベンジル−3−(4−メチルフェニル)ピペリジン−4−オン、ピペラジンおよび3,5−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから製造〕を、ヘプタン中の10%イソプロパノールによりchiralpac AD越しに分割した。第一の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕589 20=−6.63、〔α〕546 20=−8.20、〔α〕436 20=−22.10、〔α〕365 20=−61.87(c=0.1358、メタノール)。
(−)−4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
Rac−cis−4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニルピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル〔rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)メタノンおよび炭酸ジtert−ブチルから製造〕を、ヘプタン中の6%イソプロパノールによりchiralpac AD越しに分割した。第一の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕589 20=−2.23(c=0.6740、クロロホルム)。
(−)−4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−p−トリルピペリジン−1−イル〕メタノン
(−)−(1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−p−トリル−ピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(245mg、0.411mmol)をメタノール(1.5ml)に溶解した。水(0.15ml)および炭酸カリウム(170mg、123mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。水(10ml)を加え、混合物をジクロロメタン20mlで3回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
(−)−(1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−p−トリル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン及びシクロプロピルカルボニルクロリドから実施例102(パート1)と実施例38の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=568.3(M+H+)、〔α〕589 20=−6.48(c=0.4012、クロロホルム)〕を調製した。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔4−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル〕−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル}−メタノン
(−)−(1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−p−トリル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン及び4−モルホリンカルボニルクロリドから実施例102(パート1)と実施例38の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=613.2(M+H+)、〔α〕589 20=−10.99(c=0.4369、クロロホルム)〕を調製した。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−メタノンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
(−)−(1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−p−トリル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン及びメタノンスルホニルクロリドから実施例102(パート1)と実施例38の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=578.1(M+H+)、〔α〕589 20=−19.14(c=0.4545、クロロホルム)〕を調製した。
Rac−cis−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン
エタノール(6ml)中の1−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オン(15.2g、38.5mmol)とピペラジン(6.78g、77.1mmol)との混合物に、オルトチタン酸テトライソプロピル(22.8ml、77.1mmol)を室温で加えた。室温で3日間撹拌した後、反応混合物を、エタノール(250ml)で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.10g、77.1mmol)を加えた。反応混合物を、室温で24時間撹拌し、水(30ml)で希釈した。無機沈澱を濾取し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をエチレングリコール(100ml)に取り、水酸化ナトリウム(3.08g、77.1mmol)を加えた。反応混合物を130℃で15分間撹拌した。冷却後、水(200ml)を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル200mlで4回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン98:1:1によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、rac−cis−1−〔1−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル〕ピペラジン(9.54g、67%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=336.3(M+H+)。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロフェニル)−4−ジメチルアミノ−〔1,4′〕ビピぺリジニル−1′−イル〕メタノン
メタノール(0.38ml、0.75mmol)中のジメチルアミンの2M溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(0.11ml、0.38mmol)を室温で加えた。10分後、得られた懸濁液に、メタノール1ml中の1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−(4−クロロフェニル)−〔1,4′〕ビピペリジニル−4−オン(0.10g、0.19mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(7.0mg、0.19mmol)を加え、室温での撹拌を終夜続けた。水(0.5ml)で反応停止し、メタノール(1ml)で希釈した後、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、得られたスラリーを数回分のジクロロメタンとともに摩砕した。併せた有機層を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標記化合物を乳白色の固体(58mg、55%)として得た。MS:m/e=562(M+H+)。
(−)−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン
Rac−cis−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノンを、ヘプタン中の8%イソプロパノールによりchiralpac AD越しに分割した。第一の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕589 20=−19.32(c=0.5020、クロロホルム)。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロフェニル)−4−モルホリン−4−イル−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕メタノン
メタノール1ml中のモルホリン(0.065ml、0.75mmol)の溶液に、チタン(IV)イソプロポキシド(0.11ml、0.38mmol)を室温で加えた。20分後、得られた懸濁液に、1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−(4−クロロフェニル)−〔1,4′〕ビピペリジニル−4−オン(0.10g、0.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(7.0mg、0.19mmol)を加え、室温での撹拌を終夜続けた。水(0.5ml)で反応停止した後、懸濁液を数回分のジクロロメタンとともに摩砕した。併せた有機層を、濾過かつ濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標記化合物を白色固体として得た。(72mg、64%)、MS:m/e=604(M+H+)。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−p−トリルピペリジン−1−イル〕メタノン
(−)−(1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−p−トリル−ピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン(245mg、0.411mmol)を、メタノール(1.5ml)に溶解した。水(0.15ml)および炭酸カリウム(170mg、0.411mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。水(10ml)を加え、混合物をジクロロメタン20mlで3回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
(−)−(1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−p−トリル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン及びヨウ化メチルから実施例102の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=514.4(M+H+)、〔α〕589 20=−25.92、〔α〕546 20=−32.60、〔α〕436 20=−71.06、〔α〕365 20=−152.15(c=0.1196、クロロホルム)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロフェニル)−4−シクロプロピルアミノ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕メタノン
エタノール2ml中の、シクロプロピルアミン(0.014ml、0.21mmol)と、1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−(4−クロロフェニル)−〔1,4′〕ビピペリジニル−4−オン(0.10g、0.19mmol)と、濃塩酸水溶液1滴との溶液を、還流にて2時間加熱した。0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(9.0mg、0.23mmol)を加えた。反応混合物を終夜、室温まで暖まるに任せた。水(0.5ml)で反応停止した後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解した後、水3部で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標記化合物を白色固体(22mg、21%)として得た。MS:m/e=574(M+H+)。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
(−)−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン及びシクロプロピルメチルブロミドから実施例102の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=574.1(M+H+)、〔α〕589 20=−18.46、〔α〕546 20=−27.04、(c=0.3846、クロロホルム)〕を調製した。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕メタノン
(−)−4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(244mg、0.417mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.638ml、8.33mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を、pH8まで加え、混合物をジクロロメタン30mlで3回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル〕−3−フェニル−ピペリジン−1−イル}−メタノン
(−)−4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル及び2−アミノエタノールから実施例114の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=530.3(M+H+)、〔α〕589 20=−8.02、〔α〕546 20=−5.61、〔α〕436 20=−20.05、〔α〕365 20=−59.35(c=0.1247、クロロホルム)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ジクロロ−フェニル)−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−フェニル−ピペリジン−4−オン、N−メチル−ピペラジン及び3,5−ジクロロベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=432.2(M+H+)〕を調製した。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−フェニル−ピペラジン−1−イル)−3−p−トリルピペリジン−1−イル〕メタノン
(−)−(1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−p−トリルピペリジン−4−イル〕ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロエタノン(245mg、0.411mmol)をメタノール(1.5ml)に溶解した。水(0.15ml)および炭酸カリウム(170mg、123mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。水(10ml)を加え、混合物をジクロロメタン20mlで3回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−〔4−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
(3R,3′R,4S)−及び(3S,3′R,4R)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノンから実施例77、工程1〜3の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=504.3(M+H+)〕を調製した。3′−ステレオジェン中心(stereogenic center)が反応条件下でラセミ化した。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
(3S,4R)又は(3R,4S)−4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び〔(1−エトキシシクロプロピル)−オキシ〕トリメチルシランから実施例114(工程1)と実施例110(工程2)の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=526.2(M+H+)、〔α〕589 20=−6.17、〔α〕436 20=−23.81、〔α〕365 20=−74.09(c=0.1134、クロロホルム)〕を調製した。
Rac−cis−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−フェニル−ピペリジン−4−オン、N−メチル−ピペラジン及び3,5−ジフルオロベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=400.5(M+H+)〕を調製した。
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−〔シクロプロパンカルボン酸{1−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル〕−ピロリジン−3−イル}−アミド
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−〔4−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン及びシクロプロパンカルボン酸クロリドから実施例38の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=572.2(M+H+)〕を調製した。
(3RS,3′RS,4SR)−および(3RS,3′SR,4SR)−〔シクロプロパンカルボン酸{1−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル〕ピロリジン−3−イル}メチルアミド
(3RS,3′RS,4SR)−および(3RS,3′SR,4SR)−〔シクロプロパンカルボン酸{1−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル〕ピロリジン−3−イル}アミド(155mg、0.271mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した。水素化ナトリウム(17mg、鉱油中55%、0.407mmol)およびヨウ化メチル(0.021ml、0.339mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水(30ml)を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル50mlで3回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。塩化メチレン/トリエチルアミン99:1によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、所望の化合物(30mg、19%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=586.2(M+H+)。
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−ジシクロプロピルアミノ−ピロリジン−1−イル−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−〔4−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン及び〔(1−エトキシシクロプロピル)−オキシ〕トリメチルシランから実施例110(工程2)の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=584.3(M+H)+〕を調製した。
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−〔4−〔3−(ビス−シクロプロピルメチル−アミノ)−ピロリジン−1−イル〕−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−〔4−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン及びブロモメチルシクロプロパンから実施例35の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=612.2(M+H)+〕を調製した。
(3RS,3′RS,4SR)−および(3RS,3′SR,4SR)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル〕メタノン
(3RS,3′RS,4SR)−および(3RS,3′SR,4SR)−〔4−(3−アミノピロリジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)メタノン(200mg、0.397mmol)をギ酸(2ml)に溶解し、ホルムアルデヒド(0.094ml、水中36%、1.19mmol)を加えた。反応混合物を110℃で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を、pH9まで加え、混合物を酢酸エチル50mlで3回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。塩化メチレン中のメタノール(0〜10%勾配)によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、標記生成物(150mg、71%)を乳白色の泡状物として得た。MS:m/e=532.2(M+H+)。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
(−)−(1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン及びシクロプロピルカルボニルクロリドから実施例102(パート1)と実施例38の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=588.2(M+H+)、〔α〕589 20=−16.03、〔α〕546 20=−20.15、〔α〕436 20=−45.28、〔α〕365 20=−102.27(c=0.4615、クロロホルム)〕を調製した。
(+)−(3,5−ジクロロフェニル)−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕メタノン
Rac−cis−(3,5−ジクロロフェニル)−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕メタノンを、ヘプタン中の10%イソプロパノールによりchiralpac AD越しに分割した。第一の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕589 20=+23.46、〔α〕546 20=+27.81、〔α〕436 20=+39.10、〔α〕365 20=+38.23(c=0.1151、メタノール)。
Rac−cis−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
1−ベンジル−3−フェニル−ピペリジン−4−オン、N−メチル−ピペラジン及び3−フルオロ−5−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例26の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=450.5(M+H+)〕を調製した。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
(−)−(1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン及びホルムアルデヒドから実施例102(パート1)と実施例125の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=534.3(M+H+)、〔α〕589 20=−53.04、〔α〕546 20=−65.78、〔α〕436 20=−135.72、〔α〕365 20=−277.94(c=0.3846、クロロホルム)〕を調製した。
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン
(−)−(1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン及び〔(1−エトキシシクロプロピル)−オキシ〕トリメチルシランから実施例102(工程1)と実施例110(工程2)の一般的方法に従って、標記化合物〔MS:m/e=560.2(M+H+)、〔α〕589 20=−24.38、〔α〕546 20=−30.39、〔α〕436 20=−64.51(c=0.6154、クロロホルム)〕を調製した。
下記の組成の錠剤を通常の方式で製造した:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
コーンスターチ 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
下記の組成のカプセル剤を製造した:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
コーンスター 30
タルク 5
カプセル充填材重量 200
下記の組成の坐薬を製造した:
mg/坐薬
活性物質 15
坐薬用賦形剤 1285
合計 1300
注射剤は、下記の組成を有してよく、通常の方式で製造した:
活性物質 1.0 mg
1n HCl 20.0 μl
酢酸 0.5 mg
NaCl 8.0 mg
フェノール 10.0 mg
1n NaOH pH5になる量
H2O 全量が1mlになるまでの量
Claims (32)
- 一般式I:
(a)非置換フェニルであるか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ピペラジニル(これは、場合により低級アルキルで置換されている)、モルホリニル、NH−フェニル、ピロリジニル、NH(CH2)n−O−低級アルキル、NR2、NH(CH2)n−シクロアルキルおよびNH(CH2)n−NR2からなる基R1'から選ばれる1個以上の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいは
(b)場合により1または2個の低級アルキル基で置換されたモルホリニルであるか、あるいは
(c)非置換ピペラジニルであるか、または低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、(CH2)n−シクロアルキル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−ヒドロキシル、(CH2)n−CF3、(CH2)n−C(O)−モルホリニル、(CH2)n−C(O)−N(R)−フェニル(ここで、フェニル環は、場合により低級アルキルまたはハロゲンで置換されている)、(CH2)n−C(O)−NR2、C(O)−フェニル(ここで、フェニル環は、場合によりトリフルオロメチルで置換されている)、C(O)−(CH2)n−フェニル、C(O)−NR2、C(O)−NR−(CHR)n−フェニル、C(O)−低級アルキル、C(O)−CF3、C(O)−シクロアルキル、C(O)−モルホリニル、C(O)O−低級アルキル、C(O)−O−(CH2)n−NR2もしくはS(O)2−低級アルキルである基R1"で4位が置換されたピペラジニルであるか、あるいは
(d)ハロゲン、ヒドロキシル、=O、NR2、N(シクロアルキル)2、N〔(CH2)nシクロアルキル〕2、NR−C(O)−シクロアルキルまたはO−(CH2)n−シクロアルキルである1個以上の基R1"'で場合により置換されたピロリジニルであるか、あるいは
(e)ヒドロキシル、=O、ハロゲン、モルホリニル、NR2、NR−シクロアルキル、NR−C(O)−シクロアルキル、NR−C(O)−フェニル、NR−C(O)−(CH2)n−フェニルまたはO−(CH2)n−シクロアルキルである1個以上の基R1""で3または4位が場合により置換されたピペリジニルであるか、あるいは
(f)チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニルまたは1,1−ジオキソチオモルホリニルであり;
R2は、「m」個の間で独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、−NH−(CH2)n−O−低級アルキル、ピロリジニルまたはモルホリニルであり;
R3/R4は、互いに独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり;
Rは、水素または低級アルキルであり、R2の場合には同じであるかまたは異なっていてもよく;
nは、1、2、3または4であり;
mは、0、1または2である〕
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその酸付加塩。 - 式I−1:
非置換フェニルであるか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ピペラジニル(これは、場合により低級アルキルで置換されている)、モルホリニル、NH−フェニル、ピロリジニル、NH(CH2)n−O−低級アルキル、NR2、NH(CH2)n−シクロアルキルおよびNH(CH2)n−NR2からなる基R1'から選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいは
モルホリニルであるか、あるいは
非置換ピペラジニルであるか、または低級アルキル、シクロアルキル、C(O)−フェニル(ここで、フェニル環は、場合によりトリフルオロメチルで置換されている)、(CH2)n−C(O)−NR2、(CH2)n−シクロアルキル、(CH2)n−フェニル、C(O)−低級アルキル、C(O)−CF3、C(O)−シクロアルキル、C(O)−モルホリニル、C(O)−O−(CH2)n−NR2、(CH2)n−C(O)−N(R)−フェニル(ここで、フェニル環は、場合により低級アルキルで置換されている)もしくはピラジニルである基R1"で置換されたピペラジニルであるか、あるいは
ヒドロキシル、=OまたはO−(CH2)n−シクロアルキルである基R1"'で場合により置換されたピロリジニルであるか、あるいは
ヒドロキシル、O−(CH2)n−シクロアルキル、=Oまたはハロゲンである基R1""で場合により置換されたピペリジニルであるか、あるいは、
チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニルまたは1,1−ジオキソチオモルホリニルであり;
R2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−NH−(CH2)n−O−低級アルキル、ピロリジニルまたはモルホリニルであり;
Rは、水素または低級アルキルであり、R2の場合には同じであるかまたは異なっていてもよく;
nは、1、2、3または4である〕
を有する、請求項1記載の化合物、および薬学的に許容され得るその酸付加塩。 - R1'が、水素、ブロモ、モルホリニル、4−メチルピペラジニルまたは−NH(CH2)2OCH3であり、R2が請求項1に記載されている、請求項3記載の式1Aの化合物。
- rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル〕−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノンまたは
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−フェニル〕−3−フェニル−ピペリジン−1−イル}−メタノンである、請求項4記載の式1Aの化合物。 - R2が水素、フルオロまたはクロロである、請求項6記載の式IBの化合物。
- rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−モルホリン−4−イル−3−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノンまたは
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロ−フェニル)−4−モルホリン−4−イル−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノンである、請求項7記載の式IBの化合物。 - R1"が、水素、メチル、−C(O)CF3、−(CH2)2OH、−CH2C(O)N(CH3)2、CH2−シクロプロピル、ベンジル、−C(O)−シクロプロピル、−C(O)−モルホリニル、ピラジニル、シクロプロピルまたは−CH2CONHC6H3(CH3)2、−CH2CONHC6H4F、−C(O)CH2−フェニルであり、R2が、水素、メチル、クロロまたはフルオロである、請求項9記載の式ICの化合物。
- rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
rac−cis−2−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−〔4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−2−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−N−(2,6−ジメチル−フェニル)−アセトアミド、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−フェニル−4−(2,3,5,6−テトラヒドロ〔1,2′〕ビピラジニル−4−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(+)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
Rac−cis−2−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
Rac−cis−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2−フェニル−エタノン、
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−ピペラジン−1−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−フルオロ−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−フェニル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔4−(モルホリン−4−カルボニル)−ピペラジン−1−イル〕−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル}−メタノン、
Rac−cis−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン、
(−)−1−{4−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル〕−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−p−トリル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−{4−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル〕−3−フェニル−ピペリジン−1−イル}−メタノンまたは
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノンである、請求項10記載の式ICの化合物。 - R1"'が、水素、ヒドロキシル、アミノ、−OCH2−シクロプロピルまたは=Oであり、R2が、水素、クロロまたはフルオロである、請求項12記載の式IDの化合物。
- (3R,3′R,4R)−及び(3S,3′R,4S)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3′−ヒドロキシ−ピロリジン−1′−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
(3R,3′R,4R)−及び(3S,3′R,4S)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
rac−cis−1−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3−フェニル−ピペリジン−4−イル〕−ピロリジン−3−オン,
(−)−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3−(4−クロロ−フェニル)−4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル〕−メタノンまたは
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−〔4−(3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノンである、請求項13記載の式IDの化合物。 - R1""が、フルオロ、ヒドロキシル、−NHC(O)−シクロプロピル、−NHC(O)CH2−フェニル、−NH−シクロプロピル、−N(CH3)2、−OCH2−シクロプロピルまたは=Oであり、R2が、水素、クロロまたはフルオロである、請求項15記載の式IEの化合物。
- rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(4,4−ジフルオロ−3′−フェニル−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル)−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−ヒドロキシ−3′−フェニル−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル)−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−シクロプロピルメトキシ−3′−フェニル−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル)−メタノン、
rac−cis−1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−フェニル−〔1,4′〕ビピペリジニル−4−オン、
Rac−cis−(3′,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノン、
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロ−フェニル)−4−シクロプロピルメトキシ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノン、
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−シクロプロパンカルボン酸〔1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−(4−フルオロ−フェニル)−〔1,4′〕ビピペリジニル−3−イル〕−アミド、
(3RS,3′RS,4SR)−及び(3RS,3′SR,4SR)−N−〔1′−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−3′−(4−フルオロ−フェニル)−〔1,4′〕ビピペリジニル−3−イル〕−2−フェニル−アセトアミド、
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロ−フェニル)−4−ジメチルアミノ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノンまたは
Rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔3′−(4−クロロ−フェニル)−4−シクロプロピルアミノ−〔1,4′〕ビピペリジニル−1′−イル〕−メタノンである、請求項16記載の式IEの化合物。 - mが0、1または2であり、R2が水素である、請求項18記載の式IFの化合物。
- rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−(3−フェニル−4−チオモルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノンまたは
rac−cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−〔4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−3−フェニル−ピペリジン−1−イル〕−メタノンである、請求項19記載の式IFの化合物。 - 請求項1〜20のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含有する医薬。
- NK−1受容体アンタゴニストに関連する疾患を処置するための、請求項21記載の医薬。
- 請求項1に記載された式Iの化合物を製造する方法であって、
(b)式IV:
の化合物、または式IC:
の化合物、または式ID:
の化合物、または式IE:
の化合物、または式IF:
の化合物を得ること、ならびに
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩へと転換することを含む方法。 - 請求項23〜30のいずれか一項に記載された方法によって製造される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- NK−1受容体アンタゴニストに関連する疾患を処置するための式Iで示される1つ以上の化合物を含有する医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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