KR20030094405A - 1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 유도체, 및 이의 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 용도 - Google Patents

1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 유도체, 및 이의 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
(R1)n은 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 할로겐-알킬, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NR2, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-C(O)-NR2이거나, 하나 이상의 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-6원 헤테로아릴이거나, 또는 하이드록시 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릴이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고, R2의 경우, 동일하거나 상이할 수 있고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
이들 화합물은 NK-1 수용체에 대해 우수한 친화성을 갖고 있고, 따라서, 이 수용체와 연관된 질병의 치료에 적합하다.

Description

1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 유도체, 및 이의 뉴리키닌 수용체 길항제로서의 용도{1-OXA-3,9-DIAZA-SPIRO[5.5]UNDECAN-2-ONES DERIVATIVES AND ITS USE AS ANTAGONIST OF THE NEURIKININ RECEPTOR}
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 유용한 치료 성질을 특징으로 한다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 1(NK-1, 물질 P)의 길항제인 것으로 발견되었다. 물질 P는 타키키닌 족 펩타이드에 속하는 자연적으로 발생하는 운데카펩타이드이고, 타키키닌이라는 이름은 혈관외 평활근 조직에 대한 이들의 즉각적인 수축 활성 때문에 이렇게 불린다. 물질 P에 대한 수용체는 G 단백질-커플링된 수용체의 수퍼패밀리(superfamily)의 일원이다.
물질 P(NK-1)에 대한 뉴로펩타이드 수용체는 포유동물의 신경계(즉히 뇌 및 척수 신경절), 순환계 및 말초조직(특히, 십이지장 및 공장(空腸))에 널리 분포되어 있고, 다수의 다양한 생물학적 과정의 조절에 관여한다.
포유동물의 타키키닌 물질 P의 중앙 및 말초 활성은 편두통, 류마티스 관절염, 천식 및 염증성 장 질환을 포함하는 다수의 염증성 질환, 또한 구토 반사의 매개 및 중추신경계(CNS) 질환, 예를 들면 파킨슨병([Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214]), 초조([Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621]) 및 우울증([Science, 1998, 281, 1640-1645])의 조절과 관련되어 있다.
통증, 두통, 특히 편두통, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 모르핀 금단현상의 약화, 심혈관 변화, 부종, 예를 들면 열 손상으로 인한 부종, 만성 염증성 질병, 예를 들면 류마티스성 관절염, 천식/기관지 과민성 및 알레르기성 비염을 포함하는 다른 호흡기 질병, 궤양성 대장염 및 크론씨 병을 포함하는 장의 염증성 질병, 눈의 손상 및 눈의 염증성 질병에 타키키닌 수용체 길항제가 유용하다는 증거는 문헌["Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993]에 개시되어 있다.
또한, 뉴로키닌 1 수용체 길항제는 타키키닌, 특히 물질 P의 과다 또는 불균형과 연관된 다수의 생리학적 질병의 치료에 대해 개발되고 있다. 물질 P가 연관된 질병의 예에는 중추신경계 질환, 예를 들면 초조, 우울증 및 정신병이 포함된다(제WO95/16679호, 제WO95/18124호 및 제 WO95/23798호).
뉴로키닌-1- 수용체 길항제는 또한 멀미의 치료 및 치료로 인한 구토에 유용하다.
또한, 문헌[The New England Journal of Medicine, Vol.340, No.3, 190-195, 1999]은 선택적인 뉴로키닌-1 수용체 길항제에 의해 시스플라틴-유도된 구토가 감소함을 개시하고 있다.
또한, 제US 5,972,938호는 타키키닌 수용체, 예를 들면 NK-1 수용체 길항제를 투여하여 정신면역학적 또는 정신신체적 질병을 치료하는 방법을 개시하고 있다.
특정한 형태의 뇨실금의 치료에 대한 뉴로키닌 1 수용체 길항제의 유용성은 문헌[Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)] 및 [Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303(1999)]에 추가로 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 이들의 전구약물의 형태로 사용될 수 있다. 예로는 에스테르, N-옥사이드, 포스페이트 에스테르, 글리코아미드 에스테르, 글리세라이드 컨쥬게이트 등이 있다. 전구약물은 본 발명의 화합물의 가치에 흡착, 분배에서의 약동학 및 뇌로의 이동이라는 장점을 추가할 수 있다.
NK1수용체 길항제는 외상성 뇌 손상의 치료에 유리한 효과를 갖는 것으로 보고되어 왔다("Neurokinin 1(NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury"라는 제목(저자: 님모(A.J. Nimmo), 베네트(C.J. Bennett), 휴(X. Hu), 서낙(I. Cernak), 빈크(R. Vink))으로 2000년 10월 17-20일에 프랑스 라 그랑드 모트에서 열린 International Tachykinin Conference 2000에 님모 교수가 구두 발표함).
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
(R1)n은 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 할로겐-알킬, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NR2, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-C(O)-NR2이거나, 하나 이상의 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-6원 헤테로아릴이거나, 또는 하이드록시 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릴이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고, R2의 경우, 동일하거나 상이할 수 있고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 상기 화합물의 제법; 이들을 함유하는 약제; 및 질병, 특히 상기 언급된 종류의 질병 및 질환의 구제 또는 예방, 또는 상응하는 약제의 제조에서 상기 언급한 화합물들의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 가장 바람직한 징후는 중추 신경계 질병을 포함하는 것들이고, 예를 들면 NK-1 수용체 길항제의 투여에 의한 특정한 우울증 질병 또는 구토의 치료 또는 예방이다. 주된 우울증 증상은 최소 이주동안, 거의 하루종일, 거의 매일, 우울한 기분이거나, 흥미나 즐거움을 완전히 잃어버리거나, 거의 모든 활동을 하지 않는 것으로 정의된다.
본 발명의 설명에 사용되는 일반적인 용어에 대한 다음의 설명은 문제가 되는 용어가 단독인지 또는 조합되어 있는지와 무관하게 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 저급 알킬 기는 탄소수 1 내지 4의 것들이다.
용어 "할로겐-저급 알킬"은 저급 알킬 기를 의미하고, 이때 하나 이상의 수소 원자(들)는 할로겐으로 치환된다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 결합된 기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
용어 "6원 헤테로아릴"은 예를 들면, 트리아지닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐 기를 의미한다. 트리아지닐 및 피리디닐 기가 바람직하다.
용어 "5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릴"은 예를 들면 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 의미한다. 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 테트라하이드로-피라닐 및 피롤리디닐 기가 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기 산과의 염을 포함한다.
R2가 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, 그 예는 다음과 같다:
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3-클로로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3,4-디플루오로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3,4-디클로로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(2,3-디플루오로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 및
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(2,5-디플루오로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온.
R2가 하나 이상의 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-6원 헤테로아릴 기인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다. 이런 화합물은 예는 다음과 같다:
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-3-피리딘-3-일-메틸-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 및
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온.
R2가 -(CH2)m-C(O)-N(CH3)2인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다. 이런 화합물의 예는 다음과 같다:
(5RS)-2-[9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-옥소-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데크-3-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
R2가 -(CH2)m-OH인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다. 이런 화합물의 예는 다음과 같다:
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-하이드록시-프로필)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 및
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온.
R2가 하이드록시 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-5 또는 6원비-방향족 헤테로사이클릭 기인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다. 이런 화합물의 예는 다음과 같다:
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-[3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로필]-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 및
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온.
R2가 -(CH2)m-NR2인 화학식 I의 화합물 또한 바람직하다. 이런 화합물의 예는 다음과 같다:
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-디메틸아미노-4-일-프로필)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 및
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-디메틸아미노-에틸)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에공지된 방법, 예를 들면
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 Ia의 화합물로 환형화시키거나,
b) 하기 화학식 Ia의 화합물을 R2-X와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성하거나,
c) 하기 화학식 Ic의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 생성하거나,
d) 하기 화학식 Ib의 화합물을 R2NH와 반응시켜 하기 화학식 Iba의 화합물을 생성하거나,
e) 하기 화학식 III의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 생성하고,
경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2및 m은 상기 개시된 바와 같고,
X는 할로겐이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2'및 R2"는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나, 또는 함께 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환되는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이다.
하기 반응식 1 및 실시예 1 내지 30은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 보다 자세히 설명한다. 출발 물질은 공지된 화합물이고, 당 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R2' 및 R2"는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나, 또는 함께 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이다.
상기 반응식에 따르면, 화학식 IV의 화합물을 -78℃에서 테트라하이드로푸란중의 n-부틸리늄으로 30분 동안 처리한 후, 화학식 V의 화합물을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 4시간동안 교반하였다. 후처리 후에 수득된 조질 생성물을 2.7바에서 아세트산중의 Pt2O의 존재 하에서 수소화시킨다. 바람직한 화학식 II의 화합물은 정제하지 않고도 중간 내지 우수한 수율로 수득된다.
화학식 II의 화합물은 환형화되어 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. 반응은 1,1'-카보닐디이미다졸의 존재 하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 수행된다. 반응 혼합물은 약 18시간동안 실온에서 교반된다. 바람직한 생성물은 정제 후에 우수한 수율로 수득된다.
화학식 Ia의 화합물은 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄 또는 N-메틸피롤리돈중에서 15분동안 실온에서 NaH(수소화나트륨, 광유중 55%)을 이용하여 탈양성자화된 후, 알킬화제가 첨가된다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온, 80℃ 또는 100℃에서 교반한다. 바람직한 화학식 I의 화합물은 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 수득된다.
화학식 I의 화합물(R2=Me3SiO(CH2)m-1-CH2-)은 산성 조건하에서 탈보호되어 정제하지 않고 화학식 Ib의 화합물을 생성한다.
실시예 23에 따르면, 화학식 Ib의 화합물을 트리에틸아민의 존재 하에 0℃에서 90분동안 디클로로메탄중의 메탄설포닐 클로라이드로 처리한다. 후처리 후에, 중간체 메탄설포네이트를 디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산수소나트륨 및 아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 바람직한 화학식 Ic의 화합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 수득된다.
공지된 방법에 따라 실온에서 염을 형성한다.
실시예 12, 과정 b)는 케톤을 이용한 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 환원성 아민화 반응을 개시한다. 반응은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 아세트산의 존재하에서 수행된다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 바람직한 생성물은 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용된다.
화학식 III의 화합물은 1,1'-카보닐-디이미다졸의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 환형화되어 화학식 Id의 화합물을 생성한다. 반응 혼합물을 약 18시간동안 실온에서 교반한다. 바람직한 생성물은 정제 후에 우수한 수율로 수득되었다.
반응식 1에 개시된 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 신규하다. 유사한 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 2와 같이 문헌[Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. (1974), 9(4), 416-23]에 개시되어 있다:
(CF3)2C6H3-C(O)Cl과의 탈벤질화 반응 후, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 생성된다.
당 분야에 공지되고, 당 분야의 숙련된 이들에게 익숙한 방법에 따라 실온에서 염을 형성한다. 무기 산과의 염 뿐만 아니라 유기 산과의 염도 고려된다. 염산, 브롬화수소산, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 숙시네이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 이런 염의 예이다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 이용가능한 부가 염은 귀중한 약물학적 성질을 갖고 있다. 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제로 밝혀졌다.
본 화합물은 이후에 주어진 시험에 따라 조사되었다.
(셈리키(Semliki) 바이러스 발현 시스템을 이용하여) 인간 NK1수용체로 감염되고3[H]물질 P로 방사선표지된(최종 농도 0.6nM) CHO 세포의 NK1수용체에서 시험 화합물의 NK1수용체에 대한 친화성을 평가하였다. 결합 분석을 BSA(0.04%), 루펩틴(8㎍/ml), MnCl2(3mM) 및 포스포르아미돈(2μM)을 함유하는 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)에서 수행하였다. 결합 분석액은 250㎕의 막 현탁액(1.25x105세포/분석용 튜브), 0.125㎕의 치환제 완충액 및 125㎕의 [3H]물질 P로 구성된다. 치환 곡선은 화합물의 7개이상의 농도를 이용하여 결정하였다. 분석용 튜브를 실온에서 60분간 항온처리한 후, 튜브 내용물을 60분동안 PEI(0.3%)로 미리 적셔둔 GF/C 필터를 통해 진공 하에서 신속하게 여과하고, 2x2ml의 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)으로 세척하였다. 필터에 남아있는 방사활성을 섬광 계수기로 측정하였다. 모든 분석은 2개이상의 별개의 실험에서 삼중으로 수행하였다.
pKi로 주어진 NK-1 수용체에 대한 친화성은 본 발명의 화학식 I의 화합물의경우 7.50 내지 8.80의 범위이다.
화학식 I의 화합물 및 또한 이의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 예를 들면 약학 제제의 형태로 약제로서 사용할 수 있다. 약학 제제는 예를 들면 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 겔라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 또한 예를 들면 좌제의 형태로 직장으로, 또는 예를 들면 주사 용액의 형태로 경구 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 겔라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 정제, 당의정 및 경질 겔라틴 캡슐을 위해 이런 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 겔라틴 캡슐에 적합한 부형제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예를 들면 물, 폴리올, 사카로즈, 전환당, 글루코즈 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 부형제는 예를 들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절을 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또다른 치료적으로 귀중한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 범위에서 다양할 수 있고, 또한, 각각의 특정한 경우에 개별적인 요구조건에 부합될 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 1인당 약 10 내지 1000mg의 화학식 I의 화합물이라는 일일 투여량이 적절하고, 필요한 경우이의 상한을 초과할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이를 한정하지는 않는다. 모든 온도는 섭씨 기준이다.
실시예 1
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3-클로로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
a) (RS)-{4-[2-아미노-1-(3-클로로-페닐)-에틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-일}-(3,5-비스트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
-78℃로 냉각된 테트라하이드로푸란중의 3.392g(10mmol)의 3-클로로벤질 시아나이드의 용액에 n-헥산(1.6M)중의 6.25ml(10mmol)의 n-부틸리튬을 아르곤하에서서서히 첨가하였다. 용액을 30분간 교반하고, 테트라하이드로푸란중의 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-온을 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. -78℃에서 4시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음/포화된 수성 NH4Cl의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에서 농축하였다.
조질 물질을 아세트산에서 용해시키고, 2.7바에서 PtO2의 존재하에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 물 및 염산(1M)을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수성 상을 농축된 수산화나트륨으로 염기화시키고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 층을 건조시키고 증발시켜 2.21g(46%)의 표제 화합물을 생성하였다.
MS m/e(%): 495.1(M+H+, 100).
b) (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3-클로로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
30ml의 테트라하이드로푸란중의 1.48g(3mmol)의 {4-[2-아미노-1-(3-클로로-페닐)-에틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-일}-(3,5-비스트리플루오로메틸-페닐)-메탄온의 용액에 1.46g(9mmol)의 1,1'-카보닐-디이미다졸을 첨가하고, 혼합물을 아르곤하에서 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 물(15ml)을 첨가하고, 유기 층을 분리시키고, 염산(1M) 용액으로 2회 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.08g(69%)의 표제 화합물을 생성하였다.
MS m/e(%): 521.0(M+H+, 100).
실시예 2
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3,4-디플루오로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
단계 a)에서 3-클로로벤질 시아나이드 대신 3,4-디플루오로벤질 시아나이드를 이용하여 실시예 1에 개시된 것과 같은 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 523.1(M+H+, 100).
실시예 3
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3,4-디클로로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
3-클로로벤질 시아나이드 대신 3,4-디클로로벤질 시아나이드를 이용하여 실시예 1에 개시된 것과 같은 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 555.0(M+H+, 100), 557.0(M+H+, 60).
실시예 4
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
단계 a)에서 3-클로로벤질 시아나이드 대신 벤질 시아나이드를 이용하여 실시예 1에 개시된 것과 같은 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 487.20(M+H+, 100).
실시예 5
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(2,3-디플루오로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
단계 a)에서 3-클로로벤질 시아나이드 대신 2,3-디플루오로벤질 시아나이드를 이용하여 실시예 1에 개시된 것과 같은 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 523.1(M+H+, 100).
실시예 6
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(2,5-디플루오로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
단계 a)에서 3-클로로벤질 시아나이드 대신 2,5-디플루오로벤질 시아나이드를 이용하여 실시예 1에 개시된 것과 같은 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 140.0(F2C6H3CH=CH2, 100); 522.1(M+, 3).
실시예 7
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-o-톨릴-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
3-클로로벤질 시아나이드 대신 2-메틸벤질 시아나이드를 이용하여 실시예 1에 개시된 것과 같은 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 118.1(CH3C6H4CH=CH2, 100); 501.2(M+H+, 2).
실시예 8
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(4-클로로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
3-클로로벤질 시아나이드 대신 4-클로로벤질 시아나이드를 이용하여 실시예 1에 개시된 것과 같은 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 138.0(ClC6H4CH=CH2, 100); 520.1(M+, 3).
실시예 9
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3,4-디메틸-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
단계 a)에서 3-클로로벤질 시아나이드 대신 3,4-디메틸벤질 시아나이드를 이용하여 실시예 1에 개시된 것과 같은 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 515.2(M+H+, 100).
실시예 10
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3-메톡시-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
단계 a)에서 3-클로로벤질 시아나이드 대신 3-메톡시벤질 시아나이드를 이용하여 실시예 1에 개시된 것과 같은 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 134.1(CH2OC6H4CH=CH2, 100); 516.2(M+, 3).
실시예 11
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(2-클로로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
단계 a)에서 3-클로로벤질 시아나이드 대신 2-클로로벤질 시아나이드를 이용하여 실시예 1에 개시된 것과 같은 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 521.1(M+H+, 100).
실시예 12
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
a) (RS)-{[4-(2-아미노-1-페닐-에틸)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
-78℃로 냉각된 테트라하이드로푸란중의 1.69g(5mmol)의 벤질시아나이드의 용액에 n-헥산(1.6M)중의 3.75ml(5mmol)의 n-부틸리늄을 아르곤하에서 서서히 첨가하였다. 용액을 30분동안 교반하고, 테트라하이드로푸란중의 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-온을 반응 혼합물에 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서 적가하였다. -78℃에서 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 및 포화수성 NH4Cl의 혼합물에 붓고, 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 농축하였다.
조질 물질을 아세트산에 용해시키고, 2.7바에서 PtO2의 존재하에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 물 및 염산(1M)을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수성 상을 농축 수산화나트륨으로 농축하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 상을 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 디클로로메탄/메탄올=90:10), 0.73g(34%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 461.2(M+H+, 100).
b) (5RS)-{9-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
1ml의 테트라하이드로푸란중의 460mg(1mmol)의 [4-(2-아미노-1-페닐-에틸)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 및 113mg(1mmol)의 1-메틸-4-피페리돈의 용액에 0.114ml(2mmol)의 아세트산 및 295mg(1.4mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 포화된 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 건조시키고, 압력 하에 증발시켰다. 잔사를 9ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 462mg(2.85mmol)의 1,1'-카보닐-디이미다졸을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 실온에서, 그리고 3일동안 60℃에서 아르곤하에서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 물(5ml)을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올=90:10)에 의해 정제하여 388mg(66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 583.1(M+H+, 100).
실시예 13
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
단계 b)에서 1-메틸-4-피페리돈 대신 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 이용하여 실시예 12에 개시된 방법에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 241.0((CF3)2C6H3CHO, 100); 570.0(M+, 2).
실시예 14
(5RS)-2-[9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-옥소-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데크-3-일]-N,N-디메틸-아세트아미드
디메틸포름아미드중의 243mg(0.5mmol)의 9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]-운데칸-2-온의 용액에 광유중의 55% 수소화나트륨 현탁액 24mg(0.5mmol)을 아르곤하에서 실온에서 첨가하였다. 15분 후에, 126mg(0.8mmol)의 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 아르곤 하에서 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시킨 후, 물(1ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기 층을 (Na2SO4)상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 154mg(54%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 572.1(M+H+, 100).
실시예 15
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2,2-디플루오로-에틸)-5-(3,4-디플루오로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
디메틸포름아미드중의 261mg(0.5mmol)의 9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3,4-디플루오로페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온의 용액에 광유 중의 55% 수소화나트륨 현탁액 24mg(0.5mmol)를 아르곤 하에서 실온에서 첨가하였다. 15분 후에, 80mg(0.55mmol)의 2-브로모-1,1-디플루오로에탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에서 용매를 증발시킨 후에, 물(1ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 (Na2SO4)상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 96mg(33%)의 표제 화합물을수득하였다.
MS m/e(%): 587.1(M+H+, 100).
실시예 16
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-3-피리딘-3-일메틸-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
2-브로모-1,1-디플루오로에탄 대신 3-(클로로메틸)-피리딘 하이드로클로라이드를, 그리고 9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3,4-디플루오로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 대신 9-(3,5-비스-트리플루오로-메틸-벤조일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온을 이용하여 실시예 15에 개시된 방법에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 578.1(M+H+, 100).
실시예 17
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
2-브로모-1,1-디플루오로에탄 대신 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을, 9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3,4-디플루오로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 대신 9-(3,5-비스-트리플루오로-벤조일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온을, 그리고 디메틸포름아미드 대신 디메톡시에탄을 이용하여 실시예 15에 개시된 방법에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 626.1(M+H+, 100).
실시예 18
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-메틸-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
2-브로모-1,1-디플루오로에탄 대신 메틸요오다이드를, 9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3,4-디플루오로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 대신 9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온을, 그리고 디메틸포름아미드 대신 N-메틸피롤리돈을 이용하여 실시예 15에 개시된 방법에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 241.0((CF3)2C6H3CHO, 100); 500.1(M+, 7).
실시예 19
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
2-브로모-1,1-디플루오로에탄 대신 2-브로모에틸-메틸 에테르를 이용하여 실시예 15에 개시된 바와 같은 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 581.0(M+H+, 100).
실시예 20
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3,4-디플루오로-페닐)-3-메틸-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
2-브로모-1,1-디플루오로에탄 대신 메틸요오다이드를 이용하여 실시예 15에 개시된 바와 같은 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 537.2(M+H+, 100).
실시예 21
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-하이드록시-프로필)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
N-메틸피롤리돈중의 2.43g(5mmol)의 9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온의 용액에 광유중의 55% 수소화나트륨 현탁액을 실온에서 아르곤하에서 첨가하였다. 15분 후에, 1.27g(5mmol)의 (3-브로모프로폭시)-3급-부틸디메틸실란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 하룻밤동안 100℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 포화 수성 NaHCO3의 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기 층을 (Na2SO4)상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트=2:1)에 의해 정제하여 1.66g(50%)의 황색 오일을 수득하였다.
오일을 염산/에탄올의 혼합물에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄과 물사이에 분배하였다. 그런 다음, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3의 용액으로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 0.83g(30%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 545.2(M+H+, 100).
실시예 22
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
디메틸포름아미드중의 2.43g(5mmol)의 9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온의 용액에 광유중의 0.436g(0.5mmol)의 55% 수소화나트륨 현탁액을 아르곤 하에서 실온에서 첨가하였다. 30분 후에, 1.32g(5.5mmol)의 (3-브로모에톡시)-3급-부틸디메틸실란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, NaHCO3의 수성 포화 용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 0.483g(15%)의 백색 포움을 수득하고, 이를 염산/에탄올의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄과 물사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3의 용액으로 2회 세척하였다. 유기 층을MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 0.395g(15%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 531.2(M+H+, 100).
실시예 23
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
디클로로메탄(15ml)중의 810mg(1.49mmol)의 9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-하이드록시-프로필)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온의 용액에 301mg(2.98mmol)의 트리에틸아민을 실온에서 아르곤 하에서 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 187mg(1.64mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 90분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기 층을 분리시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축하여 904mg(98%)의 백색 포움을 수득하였다. 포움을 디메틸포름아미드에 용해시키고, 243mg의 탄산수소나트륨(2.9mmol) 및 155mg(2.18mmol)의 피롤리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 2층을 분리시키고, 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 = 97:3)에 의해 정제하여 239mg(27%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 598.0(M+H+, 100).
실시예 24
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
피롤리딘 대신 모르폴린을 이용하여 실시예 23에 개시된 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 614.2(M+H+, 100).
실시예 25
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-디메틸아미노-4-일-프로필)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
피롤리딘 대신 디메틸아민을 이용하여 실시예 23에 개시된 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 572.2(M+H+, 100).
실시예 26
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-[3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로필]-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
피롤리딘 대신 (R)-3-하이드록시피롤리딘을 이용하여 실시예 23에 개시된 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 614.2(M+H+, 100).
실시예 27
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 하이드로클로라이드
피롤리딘 대신 모르폴린을 사용하고, 9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-하이드록시-프로필)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 대신 9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온을 사용하여 실시예 23에 개시된 과정에 따르고, 에탄올중의 염산으로 후속적으로 처리함으로써 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 600.1(M+H+, 100).
실시예 28
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-디메틸아미노-에틸)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 하이드로클로라이드
피롤리딘 대신 디메틸아민을 사용하고, 9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-하이드록시-프로필)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 대신 9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온을 사용하여 실시예 23에 개시된 과정에 따르고, 에탄올중의 염산으로 후속적으로 처리함으로써 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 558.3(M+H+, 100).
실시예 29
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온
피롤리딘 대신 4-메틸-피페라진을 이용하여 실시예 23에 개시된 공정에 따라 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 627.2(M+H+, 100).
실시예 30
(5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 하이드로클로라이드
9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-하이드록시-프로필)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온 대신 9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온을 사용하여 실시예 23에 개시된 과정에 따르고, 에탄올중의 염산으로 후속적으로 처리함으로써 필적할만한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 584.2(M+H+, 100).
실시예 A
다음 조성의 정제를 일반적인 방식으로 제조한다:
실시예 B
다음 조성의 캡슐을 일반적인 방식으로 제조한다:
활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣고, 활석을 첨가하고, 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계로 경질 겔라틴 캡슐에 충진한다.
실시예 C
다음 조성의 좌약을 일반적인 방식으로 제조한다:
좌약 매스를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃로냉각시킨다. 여기에, 미분된 활성 물질을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 금형에 붓고, 냉각시키고, 그런 다음, 좌약을 금형으로부터 회수하여, 왁스지 또는 금속 호일에 개별적으로 팩킹한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    (R1)n은 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R2는 수소, 저급 알킬, 저급 할로겐-알킬, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NR2, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-C(O)-NR2이거나, 하나 이상의 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-6원 헤테로아릴이거나, 또는 하이드록시 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-5원 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릴이고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이고, R2의 경우, 동일하거나 상이할 수 있고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3-클로로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3,4-디플루오로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(3,4-디클로로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(2,3-디플루오로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 또는
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-(2,5-디플루오로-페닐)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 하나 이상의 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-6원 헤테로아릴 기인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-3-피리딘-3-일-메틸-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 또는
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -(CH2)m-C(O)-N(CH3)2인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (5RS)-2-[9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-옥소-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데크-3-일]-N,N-디메틸-아세트아미드인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -(CH2)m-OH인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-하이드록시-프로필)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 또는
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R2가 하이드록시 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 -(CH2)m-5 또는 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 기인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-5-페닐-3-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온;
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-[3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로필]-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 또는
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -(CH2)m-NR2인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-디메틸아미노-4-일-프로필)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온; 또는
    (5RS)-9-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-디메틸아미노-에틸)-5-페닐-1-옥사-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-2-온인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항의 화합물 하나 이상, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  15. 제 14 항에 있어서,
    NK-1 수용체 길항제에 관련된 질병을 치료하기 위한 약제.
  16. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 Ia의 화합물로 환형화시키거나,
    b) 하기 화학식 Ia의 화합물을 R2-X와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성하거나,
    c) 하기 화학식 Ic의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 생성하거나,
    d) 하기 화학식 Ib의 화합물을 R2NH와 반응시켜 하기 화학식 Iba의 화합물을 생성하거나,
    e) 하기 화학식 III의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 생성하고,
    경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 Ia
    화학식 I
    화학식 Ic
    화학식 Ib
    화학식 Iba
    화학식 III
    화학식 Id
    상기 식에서,
    R1, R2, m은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    X는 할로겐이고,
    R은 수소 또는 저급 알킬이고,
    R2'및 R2"는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나, 또는 함께 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환되는 비-방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이다.
  17. 제 16 항의 방법 또는 등가의 방법에 의해 제조되는 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항의 화합물.
  18. NK-1 수용체 길항제에 관련된 질병의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  19. NK-1 수용체 길항제에 관련된 질병의 치료를 위해 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  20. 본원에 개시된 바와 같은 발명.
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