JPH08208516A - ニューロン性髄膜溢出の５−ｈｔ１ｆで媒介される阻害及び片頭痛の治療の方法 - Google Patents

ニューロン性髄膜溢出の５−ｈｔ１ｆで媒介される阻害及び片頭痛の治療の方法

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JPH08208516A
JPH08208516A JP7256141A JP25614195A JPH08208516A JP H08208516 A JPH08208516 A JP H08208516A JP 7256141 A JP7256141 A JP 7256141A JP 25614195 A JP25614195 A JP 25614195A JP H08208516 A JPH08208516 A JP H08208516A
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カーク・ウィリス・ジョンソン
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規の作用機構による、片頭痛及び関連する
疾患の治療方法の提供。 【解決手段】 血管収縮のような望ましくない作用を生
じる他のセロトニン受容体と比較して５−ＨＴ1F受容体
に選択的なアゴニストである化合物又は組成物により、
片頭痛を治療してニューロンの髄膜溢出を阻害し、血管
収縮を示す化合物の生理学的ライアビリティー又は他の
副作用を回避する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、有機合成化学、薬
化学、及び中枢神経系の生理学の領域に関し、特に脳に
おけるセロトニン機能の制御を必要とする状態の治療又
は予防、特に片頭痛の治療又は予防に有用であるセロト
ニン５−ＨＴ1Fアゴニストに関する。
【０００２】
【従来の技術】神経伝達物質セロトニン（５−ＨＴ）が
示す様々な生理活性は、少なくとも７つの受容体の類：
５−ＨＴ1、５−ＨＴ2、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4、５−Ｈ
Ｔ5、５−ＨＴ6及び５−ＨＴ7によって媒介される。こ
れらの類の内、最も多様なのは５−ＨＴ1であり、５−
ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1C、５−ＨＴ1D［ハモン
（Hamon）ら，ニューロサイコファーマコール（neurops
ychopharmacol.）,３（５／６）、３４９〜３６０頁
（１９９０年）］及び５−ＨＴ1E［レオナルド（Leonha
rdt）ら，ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー
（J．Neurochem.），５３（２），４６５〜４７１頁
（１９８９年）］のサブクラスに分類される。５−ＨＴ
1のさらなるサブクラスである５−ＨＴ1Fを発現するヒ
トの遺伝子がカオー（Kao）と協力者により単離された
［プロシーディング・ナショナル・アカデミー・オブ・
サイエンセス・ＵＳＡ（Proc．Natl．Acad．Sci．USA）
９０巻，４０８〜４１２頁（１９９３年）］。この５−
ＨＴ1F受容体は、現在記載されているどのセロトニン受
容体とも異なる薬学的プロファイルを示すことが証明さ
れた。
【０００３】片頭痛の生理学に関する理論は、グラハム
（Graham）とウォルフ（Wolff）の研究［Arch．Neuro
l．Psychiatry，３９巻，７３７〜７６３頁（１９３８
年）］が１９３８年以来優位を占めて来た。彼らは、片
頭痛の原因は頭蓋外の血管拡張であると提案した。この
見解は麦角アルカロイドとスマトリプタンが頭部血管の
平滑筋を収縮させ、片頭痛の治療に効果的であるという
知見によって支持されるものである。スマトリプタンは
５−ＨＴ−１様受容体における親水性アゴニストであ
り、血液脳関門を通過しない［ハンフレー（Humphrey）
ら，アナルス・オブ・ニューヨーク・アカデミー・オブ
・サイエンセス（Ann．NY Acad．Sci.），６００巻，５
８７〜６００頁（１９９０年）］。近年、幾つかの一連
の新規化合物が片頭痛の治療に有用であるといわれてお
り、これらはＷＯ９４／０３４４６号、ＷＯ９３／１１
１０６号、ＷＯ９２／１３８５６号、ＥＰ０４３８２３
０号、ＷＯ９１／１８８９７号に記載されている。これ
ら一連の化合物の各々は５−ＨＴ様媒介のスマトリプタ
ンの血管収縮活性の至適化のために開発されているもの
である。スマトリプタンの禁忌症候、即ち冠状血管痙
攣、高血圧及びアンギナもまた血管収縮活性の結果でも
ある［マッキンタイル（MacIntyre）Ｐ.Ｄ.ら，ブリテ
ィッシュ・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコ
ロジー（British Journal of Clinical Pharmacolog
y），３４巻，５４１〜５４６頁（１９９２年）；チェ
スター（chester）Ａ.Ｈ.ら，カーディオバスキュラー
・リサーチ（Cardiovascular Research），２４巻，９
３２〜９３７頁（１９９０年）；コナー（Conner）Ｊ.
Ｅ.ら，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー（European Journal of Pharmacology），１６１
巻，９１〜９４頁（１９９０年）]。
【０００４】片頭痛に関するこの血管メカニズムは、広
く受け入れられているが、その正当性について完全な同
意があるわけではない。例えば、モスコーウィッツ（Mo
skowitz）は、片頭痛の発生が血管の直径の変化に依存
しないということを示している［セファラルジア（Ceph
alalgia），１２巻，５〜７頁（１９９２年）］。さら
に、モスコーウィッツは現在未知の引金によって頭部組
織内で血管系に神経を分布する三叉神経節を刺激し、血
管系上で軸索から血管作動性のニューロペプチドの放出
の増加をもたらすと提案している。これらの放出された
ニューロペプチドは、次に神経性の炎症へと導く一連の
事象を開始し、疼痛という結果を招く。このニューロン
性の炎症は、ヒトにおける急性の片頭痛を治療するに必
要な投与量の麦角アルカロイド及びスマトリプタンによ
って防御される。ニューロン性タンパクの溢出のこの防
御は５−ＨＴ1D受容体によって媒介されていると考えら
れているが、５−ＨＴ1Dに選択的な化合物の効果的な用
量は、５−ＨＴ1D部位でのインビトロの結合には関係し
ない。この関連性の欠落は、５−ＨＴ1D以外の受容体サ
ブタイプがスマトリプタンの作用を媒介し得ることを示
唆している［（ニューロロジー）Neurology，４３巻，
（補遺 ３），Ｓ１６〜Ｓ２０（１９９３年）］。さら
に、α2、Ｈ3、μ−オピオイド及びソマトスタチン受容
体もまた三叉神経血管線維に位置し、ニューロン性の血
漿溢出を防御し得ると報告している［マツバラ（Matsub
ara）ら，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー（Eur．J．Pharmacoｌ.），２２４巻，１４５
〜１５０頁（１９９２年）］。ワインシャンク（weinsh
ank）らは、スマトリプタン及び幾つかの麦角アルカロ
イドが５−ＨＴ1F受容体に対して高い親和性を有してい
ることを報告しており、これは片頭痛における５−ＨＴ
1F受容体の役割を示唆している（ＷＯ９３／１４２０１
号）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、哺乳類にお
ける片頭痛及び関連の疾患の治療のための方法の提供を
目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は、最小限
の血管収縮作用を示す有効量の５−ＨＴ1F受容体アゴニ
スト又は５−ＨＴ1Fアゴニスト活性を示す組成物を投与
することを含んでなる。
【０００７】本発明は、新規の作用機構による、片頭痛
及び関連の疾患を治療するための方法を提供する。血管
収縮のような望ましくない影響をもたらす他のセロトニ
ン受容体と比較して５−ＨＴ１Ｆ受容体に選択的なアゴ
ニストである化合物又は組成物で片頭痛を治療すること
によって、片頭痛の痛みをもたらすニューロン性の（ne
urogenic）髄膜の溢出は阻止され、血管収縮又は他の副
作用を示す化合物の生理的ライアビリティーは回避され
る。この機構は哺乳類において効果があり、好ましい哺
乳類はヒトである。
【０００８】本発明のさらなる態様は、選択的な５−Ｈ
Ｔ1Fアゴニスト活性を示す組成物を投与することを含ん
でなる。該組成物は１つ又はそれ以上の薬剤を含んでな
り、該薬剤は血管収縮のような望ましくない影響をもた
らす他のセロトニン受容体と比較して、個々に又は共に
５−ＨＴ1F受容体の選択的なアゴニストである。
【０００９】本発明の記載に使用している「５−ＨＴ1F
アゴニスト」なる用語は、完全又は部分的なアゴニスト
の意味として解釈される。５−ＨＴ1F受容体の部分的ア
ゴニストである化合物は許容し得る投与量でニューロン
性の髄膜の溢出を阻害するに十分なアゴニスト活性を示
さなければならない。任意の固有活性を有する部分的な
アゴニストは、本発明の方法に有用であろうが、少なく
とも約５０％のアゴニスト作用（Ｅmax）を有する部分
的アゴニストが好ましく、約８０％のアゴニスト作用を
有するものがさらに好ましい。５−ＨＴ1F受容体の完全
なアゴニストが最も好ましい。
【００１０】ニューロンタンパクの溢出の阻害は必要で
あるが本発明の方法ための十分条件ではない。本発明の
方法はさらに、ニューロンタンパク溢出の阻害に効果的
な投与量で最小限の血管収縮しか起こらないことが要求
される。モルモットにおけるニューロンタンパクの溢出
の阻害ＩＤ50に対するラビット伏状静脈における血管収
縮ＥＣ50は特異性指数（Specificity Index）として定
義される。これらの分析から計算された特異性指数は、
これらの生理学的事象を区別することができる化合物又
は組成物を確認する。本発明の原理を明らかにするため
に用いる化合物のパネル及び特異性指数を決定するのに
必要な薬理分析を以下に記載する。
【００１１】
【発明の実施の形態】化合物I ３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−
１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド ブタン
−１，４−ジオエート（１：１）（スマトリプタン サ
クシネート）
【化１】 スマトリプタン サクシネートは、イミトレックス（Ｉ
ｍｉｔｒｅｘ（登録商標））として商業的に入手でき、
又は１９９１年８月６日に発行された米国特許第５,０
３７,８４５号の記載に従って製造してもよい。
【００１２】化合物II ５−フルオロ−３−＜１−＜２−＜１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル＞エチル＞−４−ピペリジニル＞
−１Ｈ−インドール 塩酸塩
【化２】 化合物IIは次の方法によって入手できる。２−（１−メチル−３−ピラゾロ）−１−エタノール ２，３−ジヒドロフラン２００ｇｍ（２.８５モル）と
トリメチルオルトホルメート ８００ｍｌ（４.８１モ
ル）の混合物に三フッ化ホウ素ジエチルエテレート ０.
８ｍｌ（６.５ミリモル）を滴加した。始めの発熱の
後、反応混合物を室温で４日間撹拌した。次いで、反応
混合物に炭酸カリウム ４.０ｇｍを加え、この反応混合
物を６.０ｍｍＨｇで蒸留した。６０℃〜１３０℃の蒸
留画分を集め、淡黄色の油２６１.６４ｇｍ（４２.１
％）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９（Ｍ+） １Ｎ ＨＣｌ ７８７ｍｌ中の先に製造した黄色の油 ８
７.２ｇｍ（０.４０モル）の溶液にメチルヒドラジン
２１.３ｍｌ（０.４０モル）を加え、反応混合物を撹拌
して４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧
下に揮発性成分を除いた。残留した油は２Ｎ ＮａＯＨ
で塩基性になるまで処理し、この水溶液をジクロロメタ
ンで十分に抽出した。有機の抽出物を集め硫酸ナトリウ
ム上で乾燥して減圧下に濃縮して褐色の油として標題化
合物 ３２.１５ｇｍ（６４.５％）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：１２６（Ｍ+）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ７.４５（ｓ，１
Ｈ）；７.２５（ｓ，１Ｈ）；４.６５（ｔ，１Ｈ）；
３.７５（ｓ，３Ｈ）；３.５５（ｍ，２Ｈ）；２.５５
（ｔ，２Ｈ）。
【００１３】１−メチル−４−（２−メタンスルホニル
オキシエチル）ピラゾール テトラヒドロフラン５５０ｍｌ中の２−（１−メチル−
３−ピラゾロ）−１−エタノール １６.０ｇｍ（１２７
ミリモル）及びトリエチルアミン ２７ｍｌ（１９３ミ
リモル）の溶液にメタンスルホニルクロリド １０.８ｍ
ｌ（１４０ミリモル）を氷浴中で冷却しながら加えた。
加え終えたら、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次
いで、揮発性成分を減圧下で除き残留物を水とジクロロ
メタンの間に分配した。有機相を水、次いで飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した後、残存する有機物を硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して標題の
化合物の粗製物を２８.４ｇｍを褐色の油として得た。
この生成物はこれ以上精製せずに用いた。
【００１４】５−フルオロ−３−［１，２，３，６−テ
トラヒドロ−４−ピリジル］−１Ｈ−インドール メタノール ６７３ｍｌ中の水酸化カリウム ７４ｇｍの
溶液に５−フルオロインドール １０.０ｇｍ（７４ミリ
モル）及び４−ピペリドン・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ ２３.３ｇ
ｍ（１５１ミリモル）を加えた。反応混合物を撹拌して
１８時間還流した。この反応混合物を１.３Ｌの水で希
釈し、生成する沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥
して５−フルオロ−３−［１，２，５，６−テトラヒド
ロ−４−ピリジル］−１Ｈ−インドール １０.７５ｇｍ
（６７.２％）を黄色の固体として得た。
【００１５】５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）
−１Ｈ−インドール エタノール ５００ｍｌ中の５−フルオロ−３−［１，
２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジル］−１Ｈ−イ
ンドール １０.７５ｇｍ（５０ミリモル）の溶液に炭素
上の５％パラジウム ２.０ｇｍを加え、最初の水素の圧
力６０ｐ.ｓ.ｉ.で反応混合物を室温で１８時間水素化
した。反応混合物はセライトパッドにより濾過し、濾液
を減圧下で濃縮して灰色がかった白色の固体を得た。固
体はメタノールから再結晶して標題の化合物 ８.３１ｇ
ｍ（７６.２％）を無色の固体として得た。 融点＝２２９〜２３０℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１８（Ｍ+） Ｃ13Ｈ15Ｎ2Ｆの計算値：理論値：Ｃ,７１.５３；Ｈ,６.９３；Ｎ,１２.８３ 実測値：Ｃ,７１.８１；Ｈ,７.０２；Ｎ,１２.８０
【００１６】アルキル化 ジメチルホルムアミド ５０ｍｌ中の５−フルオロ−３
−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール ２.０ｇｍ
（９.２ミリモル）及び炭酸ナトリウム ２.４ｇｍ（２
３ミリモル）の溶液に、ジメチルホルムアミド ５ｍｌ
中の１−メチル−４−（２−メタンスルホニルオキシエ
チル）ピラゾール １.８７ｇｍ（９.２ミリモル）を加
えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応
混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残留
物をジクロロメタンと水の間に分配し相を分離した。有
機相を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で十分に洗
浄した。残存する有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥し減
圧下で濃縮した。残留した油は、２０：１のジクロロメ
タン：メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付した。所望の化合物をふくむことを示す画分を
集め、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この油は塩酸
塩に転換し、酢酸エチル／メタノールから結晶化させ
た。化合物II １.６１ｇｍ（５１.１％）を無色の固体
として回収した。 融点：２３９℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６（Ｍ+） Ｃ19Ｈ23Ｎ4Ｆ・ＨＣｌの計算値：理論値：Ｃ,６２.８９；Ｈ,６.６７；Ｎ,１５ .４４ 実測値：Ｃ,６２.８０；Ｈ,６.８５；Ｎ,１５ .４０
【００１７】化合物III ５−ヒドロキシ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−イ
ンドール シュウ酸塩
【化３】 化合物IIIは以下の方法により入手可能である。５−ベンジルオキシ−３−［１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ピリジル］−１Ｈ−インドール ５−ベンジルオキシインドール ５.０ｇｍ（２２ミリモ
ル）及び４−ピペリドン・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ ６.８８ｇｍ
（４５ミリモル）を出発物質として、前掲の５−フルオ
ロ−３−［１，２，５，６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ル］−１Ｈ−インドールについて記載した手順によって
５−ベンジルオキシ−３−［１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−４−ピリジル］−１Ｈ−インドールを淡黄色の固
体として回収した。この物質はこれ以上精製することな
く次の工程に用いた。
【００１８】水素化／水素化分解 １：１のテトラヒドロフラン：エタノール ５０ｍｌ中
の５−ベンジルオキシ−３−［１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−４−ピリジル］−１Ｈ−インドール１.２３ｇ
ｍ（４ミリモル）の溶液に炭素上の５％パラジウム０.
３ｇｍを加え、反応混合物を最初の水素の圧力を６０
ｐ.ｓ.ｉ.にして室温で１８時間水素化した。次いで反
応混合物をセライトパッドにより濾過し、濾液を減圧下
で濃縮した。残留物をシュウ酸塩に変換し、化合物III
０.９８ｇｍ（８０.０％）を褐色の泡状物質として回収
した。 融点＝６７℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６（Ｍ+） Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4の計算値：理論値：Ｃ,５８.８１；Ｈ,５.９２；Ｎ, ９.１４ 実測値：Ｃ,５８.７０；Ｈ,５.９５；Ｎ, ９.３９
【００１９】化合物IV ８−クロロ−２−ジエチルアミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン塩酸塩
【化４】 化合物IVは次の方法によって得ることができる。８−クロロ−２−テトラロン ｏ−クロロフェニル酢酸 ３０.０ｇｍ（０.１７６モ
ル）及び塩化チオニル ４０.０ｍｌの混合物を室温で１
８時間撹拌した。次いで揮発性成分を減圧下で除去し、
ｏ−クロロフェニルアセチルクロリド ３２.７６ｇｍ
（９９.０％）を透明な淡黄色の流動性の液体として得
た。 ＭＮＲ（ＣＤＣｌ3）：７.５〜７.１（ｍ，４Ｈ），４.
２（ｓ，２Ｈ）
【００２０】−７８℃のジクロロメタン４００ｍｌ中の
ＡｌＣｌ3 ４６.５ｇｍ（０.３４８モル）のスラリーに
ジクロロメタン １００ｍｌ中の先に製造したｏ−クロ
ロフェニルアセチルクロリド３２.７６ｇｍ（０.１７４
モル）の溶液を１時間かけて滴加した。次いで、ドライ
アイス／アセトン浴を氷／水浴に替え、温度が１５℃に
上昇するまでの間エチレンを反応混合物中に吹き込ん
だ。発熱し終わったらエチレンの添加を止め、反応混合
物を約５℃で４時間撹拌した。次いで、氷を反応混合物
に加え、アルミニウム錯体を分解した。発熱が終了した
ら、反応混合物を水 ５００ｍｌで希釈し、すべての固
形物が溶解するまで激しく撹拌した。相を分離し、有機
相を１Ｎ 塩酸 ４００ｍｌで３回、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液 ４００ｍｌで２回洗浄した。次いで、残った
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して
淡橙色の残留物を得た。この残留物を１：１のヘキサ
ン：ジエチルエーテル中に溶解し、フラッシュシリカカ
ラム上に注ぎ、次いで１：１のヘキサン／ジエチルエー
テルで溶出して淡黄色の残留物を得、それを４：１のヘ
キサン：ジエチルエーテルから結晶化して標題の化合物
１０.５５ｇｍを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.５〜７.２（ｍ，３Ｈ），３.
７（ｓ，２Ｈ），３.３〜３.０（ｔ，Ｊ＝７Ｈz，２
Ｈ），２.８〜２.４（ｔ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ） ＭＳ：１８０（６０），１６５（９），１３８（１０
０），１１７（５２），１１５（５０），１０３（４
８），８９（２０），７６（２５），７４（１８），６
３（３０），５７（９），５２（２８），５１（２
０），４２（６），３９（３２） ＩＲ（ヌジョール法）：２９５０ｃｍ-1，２９２７ｃｍ
-1，１７０８ｃｍ-1，１４６４ｃｍ-1，１４５０ｃ
ｍ-1，１１６９ｃｍ-1，１１４１ｃｍ-1
【００２１】還元的アミノ化 シクロヘキサン２５ｍｌ中の８−クロロ−２−テトラロ
ン ０.５ｇｍ（２.７８ミリモル）の溶液にジエチルア
ミン １.４ｍｌ（１３.９ミリモル）を加え、次いでｐ
−トルエンスルホン酸一水和物 ０.１ｇｍを加えた。次
いで反応混合物を一定の水を除去しながら（Dean-Stark
Trap）還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を室
温に冷却し、揮発性成分を減圧下で除去した。次いで残
留物をメタノール １５ｍｌに溶解した後、酢酸１.５ｍ
ｌ、次いでホウ水素化ナトリウム０.５ｇｍを少しずつ
加えた。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。
【００２２】次に反応混合物を１０％塩酸 ２０ｍｌで
希釈し、さらに１時間撹拌した。次いでこの混合物をジ
エチルエーテルで抽出し、残っている水相を氷上に注い
だ。水酸化アンモニウムで塩基性にしジクロロメタンで
十分に抽出した。これら抽出物を集め硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物はジクロロメ
タン中に再溶解し、塩基性アルミナ上のジクロロメタン
で溶出するクロマトグラフィーに付した。生成物を含む
ことがわかった画分を集め、減圧下で濃縮した。残留し
た油をジエチルエーテルに溶解し、その溶液を塩化水素
溶液で飽和させた。この粘稠な残留物はアセトン／ジエ
チルエーテルから結晶化し、無色の結晶として化合物IV
０.２０ｇｍ（２３.２％）を得た。 融点＝１５８〜１５９℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３ Ｃ14Ｈ21ＮＣｌ・ＨＣｌの計算値：理論値：Ｃ,６１.３２；Ｈ,７.７２；Ｎ,５. １１ 実測値：Ｃ,６１.６２；Ｈ,７.９４；Ｎ,５. ０３
【００２３】化合物V ６−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノ−１，２，３，４
−テトラヒドロカルバゾール
【化５】 化合物Vは以下の方法に従って入手することができる。４−ジメチルアミノ−１−シクロヘキサノン エチレン
ケタール １，４−シクロヘキサンジオン モノ−エチレン ケター
ル ５.０ｇｍ（３２ミリモル）及びジメチルアミン １
０.８０ｇｍ（２４０ミリモル）の溶液に酢酸２.０ｍｌ
を加え、この混合物を０℃で１時間３０分撹拌した。次
いで、この溶液にシアノボロハイドライドナトリウム
３.６２ｇｍ（５８ミリモル）を加えこの反応物をさら
に１時間室温で撹拌した。反応混合物のｐＨを酢酸 １
６ｍｌで約７に調整し、室温で１８時間撹拌した。揮発
性成分を減圧下で除去し、残留物を冷却した５％酒石酸
溶液に溶解した後、水相を５Ｎの水酸化ナトリウムで塩
基性にした。この水相をジクロロメタンで十分に抽出し
た。これら有機の抽出物を集め、減圧下で濃縮し、標題
の化合物５.０４ｇｍ（８５％）を油として得た。
【００２４】４−ジメチルアミノ−１−シクロヘキサノ
ン ４−ジメチルアミノ−１−シクロヘキサノン エチレン
ケタール ４.９６ｇｍ（２６.８ミリモル）をギ酸 ５０
ｍｌに溶解し、この溶液を１８時間還流温度で撹拌し
た。次いで、反応混合物を室温に冷却し揮発性成分を減
圧下で除去して標題の化合物 ３.７８ｇｍ（１００％）
を得た。
【００２５】６−ベンジルオキシ−３−ジメチルアミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール エタノール５０ｍｌ中の４−ジメチルアミノ−１−シク
ロヘキサノン ３.７８ｇｍ（２６.８ミリモル）及び４
−ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩 ６.６９ｇ
ｍ（２６.８ミリモル）の溶液にピリジン ２.１７ｍｌ
（２６.８ミリモル）を加えた。この溶液に水を１０ｍ
ｌずつ５回加えた後、この反応混合物を、０℃で１８時
間保存した。次いで、反応混合物に水 ５０ｍｌをさら
に加えて希釈し、この混合物をジクロロメタンで十分に
抽出した。集めた有機の抽出物を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、揮発性成分を減圧下で除去した。残留した油を、
９：１のクロロホルム／メタノールで溶出するフラッシ
ュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。所望の生成
物を含むことが分かった画分を集め、減圧下で濃縮して
標題の化合物 ２.１４ｇｍ（２４.９％）を得た。
【００２６】水素化分解 エタノール ５０ｍｌ中の６−ベンジルオキシ−３−ジ
メチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ
ール ２.１４ｇｍ（６.７ミリモル）の溶液に炭素上の
１０％パラジウム ０.２０ｇｍを加え、この反応混合物
を最初の水素の圧力を４０ｐ.ｓ.ｉ.にして室温で水素
化した。５時間後、炭素上の１０％パラジウム ０.２０
ｇｍをさらに加え、反応混合物を水素で４時間４０ｐ.
ｓ.ｉ.に再び加圧した。次いで、反応混合物をセライト
パッドにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物
を９：１のクロロホルム：メタノールで溶出するフロリ
シルクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む
ことが分かった画分を集め、減圧下で濃縮して結晶の固
体として化合物Vを得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３０（Ｍ+） Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏの計算値：理論値：Ｃ,７３.０１；Ｈ,７.８８；Ｎ,１２.１６ 実測値：Ｃ,７２.７５；Ｈ,７.８３；Ｎ,１１.９７
【００２７】５−ＨＴ1F受容体サブタイプが片頭痛の痛
みをもたらすニューロン性の髄膜の溢出のを媒介の原因
であることを確証するために、始めにパネルの化合物の
セロトニン受容体に対する結合親和性を標準的な方法を
用いて測定した。例えば、５−ＨＴ1F受容体サブタイプ
に結合する化合物の能力は、本質的には［Ｎ.アダム
（N.Adham）ら，プロシーディング・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンセス（ＵＳＡ），９０巻，４０
８〜４１２頁（１９９３年）］に記載のように行った。
比較のために、他のセロトニン受容体に対する化合物の
結合親和性を本質的に以下に記載の通りに測定したが、
その文献の中で使用している５−ＨＴ1F受容体クローン
の代わりに別のクローンした受容体を使用した。
【００２８】膜の調製 膜は１００％集密に成育したトランスフェクトされたＬ
ｔｋ−細胞から調製した。リン酸で緩衝化した食塩水で
細胞を２回洗浄し、培養皿からこすり取って氷冷したリ
ン酸塩緩衝化食塩水 ５ｍｌに取り、４℃にて２００×
ｇで５分間遠心分離した。ペレットを氷冷トリス緩衝液
（２０ｍＭ トリスＨＣｌ、２３℃でｐＨ＝７.４、５ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ）２.５ｍｌ中に再懸濁し、Ｗｈｅａｔｏｎ
組織磨砕機でホモジナイズした。次いで、溶解産物を４
℃にて２００×ｇで５分間遠心分離して大きな磨砕片を
ペレットにしてこれを除いた。上清を集め、４℃にて４
０，０００×ｇで２０分間遠心分離した。この遠心分離
で得られたペレットは氷冷トリス洗浄緩衝液中で１回洗
浄し、５０ｍＭトリスＨＣｌ及び０.５ｍＭ ＥＤＴＡを
含むｐＨ＝７.４、２３℃の最終の緩衝液中に再懸濁し
た。膜調製品は氷上で保ち、２時間以内に放射性リガン
ド結合分析に使用した。タンパク濃度はブラッドフォー
ド（Bradford）［アナリティカル・バイオケミストリー
（Anal.Biochem.）,７２巻，２４８〜２５４頁（１９７
６年）］の方法によって測定した。
【００２９】放射性リガンド結合 ［3Ｈ ５−ＨＴ］結合は、リガンドのマスキングを省略
し、ヘリック−デイビス（Hｅrrick-Davis）とタイテラ
ー（Titeler）によって報告された５−ＨＴ1D分析の条
件［ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（J.Neur
ochem.），５０巻、１６２４〜１６３１頁（１９８８
年）］を僅かに改変して用いた。放射性リガンド結合分
析は９６ウェルのマイクロ滴定プレート中に全容量２５
０μｌの緩衝液（５０ｍＭトリス、１０ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2、０.２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０μＭパルジリン、０.１
％ アスコルベート、ｐＨ＝７.４、３７℃）中、３７℃
にて行った。飽和試験は０.５ｎＭ〜１００ｎＭの範囲
の１２の異なる濃度で［3Ｈ］５−ＨＴを用いて行っ
た。置換試験は４.５〜５.５ｎＭの［3Ｈ］５−ＨＴを
用いて行った。競合実験における薬物の結合プロファイ
ルは、化合物の１０〜１２種類の濃度を用いて行った。
平衡結合条件を決定する最初の試験に基づいて飽和試
験、置換試験の両方についてインキュベーション時間は
３０分とした。１０μＭ ５−ＨＴ存在下で非特異的結
合を定義した。結合は５０μＭの膜ホモジネート（１０
〜２０μｇ）の添加によって開始した。反応は４８Ｒ
ＢｒａｎｄｅｌＣｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Gaither
sburg，ＭＤ）を使用して、あらかじめ浸漬した（０.５
％ ポリエチレンイミン）フィルターによる急速な濾過
によって終結させた。次いでフィルターを氷冷緩衝液
（５０ｍＭ トリス ＨＣｌ、ｐＨ＝７.４、４℃）で５
秒間洗浄し、乾燥して、Ｒｅａｄｉ−Ｓａｆｅ（Beckma
n，Fullerton，ＣＡ）２.５ｍｌを含むバイアル中に置
き、放射能をＢｅｃｋｍａｎＬＳ ５０００ＴＡ リキッ
ドシンチレーションカウンターを用いて測定した。［3
Ｈ］５−ＨＴの計数効率は平均４５〜５０％になる。結
合データは、コンピューターを伴った非直線回帰分析
（Accufit and Accucomp，Lunden Software，Chagrin F
alls，OH）によって分析した。ＩＣ50値はＣｈｅｎｇ−
Ｐｒｕｓｏｆｆの式［バイオケミカル・ファーマコロジ
ー（Biochem.Pharmacol.)，２２巻，３０９９〜３１０
８頁（１９７３年）］を用いてＫi値に換算した。すべ
ての実験は３回行った。これら結合試験の結果を表１に
まとめる。
【００３０】 表 I セロトニン（５−ＨＴ1）受容体サブタイプへの結合（ＫiｎＭ） 化合物 ５−ＨＴ1Dα ５−ＨＴ1Dβ ５−ＨＴ1E ５−ＨＴ1F I ４.８ ９.６ ２５２０.０ ２５.７ II ２１.７ ５３.６ ５０.３ ２.５ III １６３.２ １９６.５ ３.９ ２２.０ IV １３.５ １４５.３ ８１３.０ １２９.２ V ７９１.０ １６８３.０ ７３.６ １０.３
【００３１】Ｒ．Ｌ．ワインシャンクらがＷＯ９３／１
４２０１で報告したように、５−ＨＴ1F受容体は機能的
にＧ−タンパクに連結し、５−ＨＴ1F受容体でトランス
フェクトされたＮＩＴ３Ｔ３細胞におけるフォースコリ
ン（forskolin）で刺激されるｃＡＭＰ産生を阻害する
セロトニン及びセロトネルジック・ドラッグ（serotone
rgic drugs）の能力によって測定する。アデニレートサ
イクラーゼ活性は、標準的な方法を用いて測定した。セ
ロトニンによって最大効果が達成される。Ｅmaxは試験
化合物の阻害を最大効果で除し、％阻害を求めることに
より求める。Ｎ.アダムら，前掲；Ｒ．Ｌ．ワインシャ
ンクら，プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンセス（ＵＳＡ）、８９巻，
３６３０〜３６３４頁（１９９２年）、これらを参考の
ためにここに引用する。
【００３２】ｃＡＭＰ形成の測定 トランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細胞（１点競合試
験から算出されたＢmax＝１８８ｆｍｏｌ／ｍｇタンパ
ク）をＤＭＥＭ、５ｍＭ セオフィリン、１０ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ（４−［２−ヒドロキシエチル］−１−ピペラジ
ンエタンスルホン酸）及び１０μＭ パルジリン中、３
７℃、５％ ＣＯ2で２０分間インキュベートした。次に
異なる６種類の最終濃度の薬物を添加し、フォースコリ
ン（１０μＭ）を直ちに加えることにより薬物濃度−作
用曲線を作成した。続いて細胞をさらに１０分間、３７
℃、５％ ＣＯ2でインキュベートした。培地を吸引し、
１００ｍＭのＨＣｌを添加して反応を止めた。競合的拮
抗作用を実証するために一定用量のメチオセピン（０.
３２μＭ）を用いて５−ＨＴについて濃度−応答曲線を
平行して測定した。プレートを４℃で１５分間保存した
後、５００×ｇで５分間遠心分離して細胞片のペレット
にし、上清はラジオイムノアッセイ（ｃＡＭＰラジオイ
ムノアッセイキット；アドバンスド マグネティックス
（Advanced Magnetics）、ケンブリッジ、マサチューセ
ッツ）によるｃＡＭＰ形成の算定の前に、分けて−２０
℃で保存した。放射能はデータ換算ソフトウェアを取り
付けたパッカード・コブラ・オート・ガンマ（Packard
COBRA Auto Gamma）カウンターを用いて測定した。ｃＡ
ＭＰ分析においては試験した化合物はすべて５−ＨＴ1F
のアンゴニストになることがわかった。
【００３３】次の試験はパネルの化合物のタンパク溢出
を阻害する能力を測定するために行い、これは片頭痛の
ニューロンの機構についての機能的な分析である。この
分析の結果を表２にまとめた。
【００３４】タンパク溢出分析 Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ラット
（２２５〜３２５ｇ）又はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより入手したモルモット
（２２５〜３２５ｇ）をペントバルビタールナトリウム
で腹腔内投与（それぞれ６５ｍｇ／ｋｇ又は４５ｍｇ／
ｋｇ）により麻酔し、切歯棒をラットについては−３.
５ｍｍにモルモットについては−４.０ｍｍにセットし
た定位フレームに置いた。中線矢状頭皮切開の後、左右
の２組の左右の穴（ラットは後に６ｍｍ、横に２.０及
び４.０ｍｍ；モルモットは後に４ｍｍ、横に３.２及び
５.２ｍｍ、座標はすべてブレグマを参考にする）を頭
蓋にドリルであけた。端以外は絶縁されているステンレ
ススチール刺激電極の対（ローズ・メディカル・システ
ムス・インコーポレイテッド（Rhodes Medical System
s,inc.））を左右の半球の穴へ、硬膜から９ｍｍ（ラッ
ト）又は１０.５ｍｍ（モルモット）の深さで入れた。
大腿静脈を露出し投与量の被験化合物を静脈内注射した
（１ｍｌ／ｋｇ）。約７分後、５０ｍｇ／ｋｇの用量の
エバンス・ブルー（Evans Blue）という蛍光染料も静脈
内注射した。エバンス・ブルーは血中のタンパクと複合
体を形成し溢出タンパクのマーカーとして機能した。被
験化合物の注射から正確に１０分後に左の三叉神経節を
２７３型 ポテンシオスタット／ガルバノスタット（Ｅ
Ｇ＆Ｇプリンストン アプライド リサーチ（EG&G Pri
nceton Applied Reseach））を用いて１.０ｍＡの電流
の強さ（５Ｈｚ、持続時間４ｍｓｅｃ）で３分間刺激し
た。
【００３５】刺激から１５分後、動物を屠殺し、食塩水
２０ｍｌで放血した。頭蓋の上部を取り除き硬膜の膜
を採集し易くした。膜試料は左右の半球から採取し、水
で洗い、顕微鏡スライドに平らに拡げた。乾燥したら、
組織を７０％ グリセリン／水溶液でカバーガラスをか
ぶせた。
【００３６】格子モノクロメーターを取り付けた蛍光顕
微鏡（Ｚｅｉｓｓ）及び分光光度計を各試料中のエバン
ス・ブルー染料量の定量に使用した。約５３５ｎｍの励
起波長を用い、６００ｎｍでの発光強度を測定した。顕
微鏡はモーターで動くステージが取り付けられており、
またパーソナルコンピューターとも連結されている。各
硬膜試料に対し２５点（５００μｍステップ）の蛍光測
定の場合、これは、ステージのコンピューター制御によ
る移動を容易にする。各硬膜試料に対し２５点（５００
μｍステップ）の蛍光測定を行った。測定の平均及び標
準偏差をコンピューターによって求めた。
【００３７】三叉神経節の電気的刺激により誘発された
溢出は同側の効果であった（即ち、三叉神経節が刺激さ
れた硬膜の側のみに発生する）。これは硬膜の他の半分
（刺激されていない）を対照として使用することを可能
にする。刺激された側の硬膜での溢出の量の割合を刺激
されていない側と比較して計算した。食塩水対照では、
ラットにおいておよそ２.０であり、モルモットにおい
てはおよそ１.８であった。対照的に、刺激した側の硬
膜での溢出を効果的に防ぐ化合物ではこの割合がおよそ
１.０になるであろう。用量−応答曲線を作成し、溢出
を５０％阻害する投与量（ＩＤ50値）を近似した。
【００３８】 表 II タンパク溢出の阻害（ＩＤ50ｍＭｏｌ／ｋｇ） 化合物 静脈内投与ＩＤ50（ｍＭｏｌ／ｋｇ） I ２.６×１０-8 II ８.０×１０-10 III ８.９×１０-9 IV １.２×１０-7 V ８.７×１０-9
【００３９】５−ＨＴ1Dα、５−ＨＴ1Dβ、５−ＨＴ1E
及び５−ＨＴ1F受容体のそれぞれに対する結合親和性と
ニューロンタンパク溢出との間に関連性があるかどうか
を調べるために各受容体サブタイプについての結合親和
性をタンパク溢出モデルおけるそのサブタイプのＩＤ50
に対してプロットした。データの各セットについて直線
回帰分析を行い、次に相関因子Ｒ2を計算した。この分
析の結果を表IIIにまとめる。
【００４０】 表 III タンパク溢出の阻害に対する特異的５−ＨＴ1サブタイプ結合親和性の相関因子 （Ｒ2） ５−ＨＴ1サブタイプ 相関因子（Ｒ2） ５−ＨＴ1Dα ０.０７ ５−ＨＴ1Dβ ０.００１ ５−ＨＴ1E ０.３１ ５−ＨＴ1F ０.９４
【００４１】理想的な直線関係の相関因子は１.０にな
り、二つの変数の間が原因と結果の関係であることを示
す。実験的に求めたニューロンタンパク溢出の阻害と５
−ＨＴ1F結合親和性の間の相関因子は０.９４である。
タンパク溢出モデルでのＩＤ50の５−ＨＴ1Fへの結合親
和性に対するこの理想的に近い依存性は、５−ＨＴ1F受
容体が三叉神経節の刺激からもたらされるニューロンタ
ンパク溢出の阻害を媒介していることを明確に示してい
る。
【００４２】前掲で定義したように５−ＨＴ1F受容体の
部分的アゴニストもまた本発明の方法に有用である。例
えば、ジヒドロエルゴタミンは片頭痛を治療するために
商業的に入手可能であり、以下の構造を有する：
【化６】
【００４３】ジヒドロエルゴタミンは上記の分析で試験
したとき、５−ＨＴ1F受容体に結合（Ｋi＝２７６ｎ
Ｍ）することが示されており、現在のところｃＡＭＰ分
析では５−ＨＴ1F受容体の部分的アゴニスト（Ｅmax＝
４９.５％）であると証明されている。ニューロンタン
パク溢出分析において試験するとき、ジヒドロエルゴタ
ミンはニューロンタンパク溢出の完全に効果的な阻害剤
（ＩＤ50＝２.４３×１０-8ｍＭｏｌ／ｋｇ）であると
証明され、硬膜の側を比較した場合には１.０の比に達
した。ジヒドロエルゴタミンは強力な血管収縮薬である
ことが知られており［グッドマン（Goodman）及びギル
マン（Gilman），ザ・ファーマコロジカル・ベイシス・
オブ・セラピューティクス（The Pharmacological Basi
s of Therapeutics），第８版，９４３〜９４７頁，ペ
ルガモン・プレス（Pergamon Press），ニューヨーク，
（１９９０年）］、そのままでは本発明に有用な化合物
ではないであろう。
【００４４】ある化合物は、本発明の方法に有用である
ような５−ＨＴ1F受容体に対するアゴニスト活性を有し
ていなければならないけれども、感知される程の血管収
縮活性を示さないことが絶対に必要である。パネルの化
合物I，II，IV及びVを以下の分析において順次に試験
し、ラビット伏状静脈において血管収縮を媒介する能力
を測定した。この分析から得られた結果を表IVにまとめ
る。
【００４５】ラビット伏状静脈収縮 雄性ニュージーランド ホワイト ラビット（New Zealan
d White rabbit）（３〜６ポンド）（ヘイズルトン（Ha
zleton），カラマズー（Kalamazoo），ＭＩ）に致死量
のペントバルビタール（３２５ｍｇ）を耳静脈中に注射
して屠殺した。組織を結締組織から切り離し、ポリエチ
レンチューブ（ＰＥ５０、外径＝０.９７ｍｍ）により
その場でカニューレし、クレブ（Kreb）の重炭酸塩緩衝
液を含むペトリ皿に置いた（以下に記載）。２つの３０
ゲージのＬ字型に曲がったステンレススチール皮下針を
ポリエチレンチューブに滑り込ませた。血管を緩やかに
カニューレから皮下針の上に押した。次に皮下針を分離
し、低いほうの皮下針を据え付けのガラス棒に糸で取り
付け、上部の皮下針をトランスデューサーに糸で結ん
だ。
【００４６】組織を、修飾したクレブの溶液（ＮａＣｌ
１１８.２ｍＭｏｌ、ＫＣｌ ４.６ｍＭｏｌ、ＣａＣｌ
2・Ｈ2Ｏ １.６ｍＭｏｌ、ＫＨ2ＰＯ4 ｌ.２ｍＭｏｌ、
ＭｇＳＯ4 １.２ｍＭｏｌ、デキストロース １０.０ｍ
Ｍｏｌ、ＮａＨＣＯ3 ２４.８ｍＭｏｌ）１０ｍｌを含
む組織浴に取り付けた。組織浴の溶液を３７℃に維持
し、９５％Ｏ2及び５％ＣＯ2を通気した。初めの至適静
止力 １ｇｍを伏状静脈に加えた。等長性収縮を力のグ
ラムで表した変化としてＳｔａｔｈａｍ ＵＣ−３トラ
ンスデューサー及びマイクロスケールの付属品を取り付
けたＢｅｃｋｍａｎＤｙｎｏｇｒａｐｈにより記録し
た。組織を薬物にさらす１〜２時間前に平衡化させた。
組織における累加的アゴニスト濃度−応答曲線を作成
し、いずれの組織も２よりも多いアゴニスト濃度−応答
曲線の作成には組織は用いなかった。すべての結果をＥ
Ｃ50の平均値として表し、最大応答を各組織において始
めに投与した６７ｍＭ ＫＣｌに対する応答のパーセン
トとして表した。
【００４７】 表 IV ラビット伏状静脈収縮 ラビット伏状静脈収縮 ラビット伏状静脈収縮 化合物 ＥＣ50（Ｍ） （％ 最大、ＫＣｌ）＊ I ６.６×１０-7 ６４.２０ II １.０×１０-6 １３.７２ IV １.０×１０-6 ６７.１６ V ＞１.０×１０-4 １２.４４ ＊測定した最大応答、又は最大収縮に達しないときは１０-4Ｍでの応答である。
【００４８】この血管収縮分析は２つの重要なパラメー
ター、即ち伏状静脈収縮（ＥＣ50）及び％最大ＫＣｌ応
答として表される最大収縮を測定する。伏状静脈収縮
（ＥＣ50）は特定の化合物が媒介可能である最大応答の
５０％まで組織を収縮するに必要な投与量の尺度であ
る。伏状静脈が示すことが可能な最大応答を高濃度（６
７ｍＭ）のＫＣｌを投与した後に測定する。％最大ＫＣ
ｌ収縮は、特定の化合物が媒介可能である最大応答を組
織が示し得る最大応答で除した割合である。
【００４９】表II及びIVに示したデータはパネルの化合
物が実質的にニューロンタンパクの溢出の阻害及び血管
収縮の媒介の能力において異なることを実証している。
本発明の方法に必要な特異性は、ニューロンタンパク溢
出の５−ＨＴ1Fにより媒介される阻害と比較した血管収
縮を媒介する能力として定義される。この特異性の尺度
はニューロンタンパク溢出の阻害における効力に対する
血管収縮の割合である。この割合は、特異性指数として
定義されパネルの化合物について表Vに示される。 特異性指数＝補正した血管収縮 ＥＣ50(Ｍ) ／ 溢出 ＩＤ50(ｍＭｏｌ／ｋｇ)
【００５０】 表 V 特異性指数 ニューロン性タンパク溢出の阻害を媒介する５−ＨＴ1Fに関連する血管収縮 Ａ Ｂ 溢出ＩＤ50 補正した血管収縮 特異性指数 化合物 (ｍＭｏｌ／ｋｇ) ＥＣ50（Ｍ）＊ （比 Ｂ／Ａ） I ２.６×１０-8 １.０３×１０-8 ０.４０ II ８.０×１０-10 ７.２９×１０-8 ９１.１２ IV １.２×１０-7 １.４９×１０-9 ０.０１ V ８.７×１０-9 ＞８.０３×１０-6 ＞９２３.００ ＊伏状静脈収縮についてＥＣ50値を、それぞれ個々の化合物についてＫＣｌに関 わる最大収縮を考慮に入れ得る様に補正するために、血管収縮ＩＤ50値を％最大 ＫＣｌ収縮で割り、「補正した血管収縮 ＥＣ50値（Ｍ）」を求める。
【００５１】化合物II及びVは、本発明の方法に有用な
化合物に典型的な特異性を例示し、それぞれ９１.１２
及び＞９２３の特異性指数を有する。それに対して化合
物I及びIVは５−ＨＴ1F活性の重要な構成要素であるこ
とを示してはいるが、所望の特異性は示さない。片頭痛
の市販治療薬であるスマトリプタン（化合物I）は２つ
の活性にかろうじて区別し、血管収縮により高い効力を
示す。化合物IVはニューロンタンパク溢出の阻害に対し
てよりも断然高い血管収縮の媒介の能力を有する。
【００５２】従って、本発明の方法に使用する化合物及
び組成物の適性は次のように決定される： １.上記の放射リガンド結合法を用いる５−ＨＴ1F受容
体に関する親和性を測定し、 ２.５−ＨＴ1F受容体に関する親和性が決定したら、前
記したｃＡＭＰ分析における測定によって、アゴニス
ト、部分的アゴニスト又はアンタゴニスト性を測定、 ３.化合物又は組成物が、Ｅmaxが少なくとも５０％であ
るアゴニスト又は部分的アゴニストであると示されるな
らば、前記の分析を用いてタンパク溢出の阻害及び伏状
静脈の収縮における効力を測定する試験をし、そして ４.上記のように特異性指数を計算する。
【００５３】１より大きい特異性指数を有する化合物又
は組成物は本発明の方法に有用であるが、より大きい特
異性指数が好ましい。より大きな特異性指数はニューロ
ンタンパク溢出の阻害の効力について、血管収縮以上に
ニューロンタンパク溢出の阻害の効力に関し、より高い
特異性を示す。特異性指数の次の範囲は本発明に有用な
化合物又は組成物の特異性の代表的なものであり、本発
明の制限を何ら意味するものではない。特異性指数が１
より大。特異性指数が少なくとも５である。特異性指数
の範囲が５〜１０,０００である。特異性指数の範囲が
５〜１,０００である。特異性指数の範囲が５〜１００
である。特異性指数の範囲が５〜１０である。特異性指
数が少なくとも１０である。特異性指数の範囲が１０〜
１０,０００である。特異性指数の範囲が１０〜１,００
０である。特異性指数の範囲が１０〜１００である。特
異性指数が少なくとも１００である。特異性指数の範囲
が１００〜１０,０００である。特異性指数の範囲が１
００〜１,０００である。特異性指数が少なくとも１,０
００である。特異性指数の範囲が１,０００〜１０,００
０である。特異性指数の範囲が２,０００〜１０,０００
である。特異性指数の範囲が２,０００〜５,０００であ
る。特異性指数の範囲が４,０００〜１０,０００であ
る。特異性指数の範囲が６,０００〜１０,０００であ
る。特異性指数の範囲が８,０００〜１０,０００であ
る。特異性指数が少なくとも１０,０００である。
【００５４】要約すると、片頭痛の痛み及び関連の疾患
を、血管収縮に起因する副作用が実質的になく治療する
ための方法におけるある化合物又はある組成物の有用性
はその特異性指数によって決定される。特異性指数はニ
ューロンタンパク溢出の阻害における効力に対する血管
収縮の割合である。ニューロンタンパク溢出の阻害に対
する化合物又は組成物の能力の測定は、片頭痛につなが
る生理的事象についての機能的分析である。ニューロン
タンパク溢出は、５−ＨＴ1F受容体のアゴニストにより
阻害されることが証明された。
【００５５】本発明の方法に使用する化合物を製剤にす
ることなく直接的に投与することが可能であるが、化合
物は普通、薬学的に許容し得る賦形剤及び少なくとも１
つの活性成分を含んでなる医薬組成物の形で投与され
る。これらの組成物は様々な経路から投与でき、経口、
舌下、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内
を含む。本発明の方法に用いる化合物の多くは注射可能
な組成物としてでも経口投与用の組成物年手でも有効で
ある。このような組成物は薬学では既知の方法で製造さ
れ、少なくとも１つの活性化合物を含む。例えば、レミ
ントンズ・ファーマシューティカル・サイエンセス（Re
mington's Pharmaceutical Sciences）（第１６版．１
９８０年）を参照されたい。
【００５６】本発明に使用される組成物の製造において
活性成分は、普通は賦形剤と混合し、賦形剤で希釈する
か又はカプセル、薬袋、紙又は他の容器などの形をして
いる担体などの中に包含される。賦形剤が希釈剤として
用いられる場合、固体、半固体、又は液体の物質にで
き、活性成分のためのビヒクル、担体、又は媒体として
はたらく。従って、組成物は錠剤、丸剤、粉末剤、口中
剤、薬袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶
液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としての又は液
体媒体中の）、例えば重量で１０％までの活性化合物を
含む軟膏、軟質又は硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌
した注射可能な溶液、及び滅菌包装の粉末剤の形にし得
る。
【００５７】製剤の製造において、他の成分と混合する
前に活性化合物を粉砕して適当な粒度にする必要も有り
得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、普通２
００メッシュ未満の粒度に粉砕する。活性化合物が実質
的に水溶性の場合、普通、粉砕によって粒度を実質的に
製剤中で均一に分布するように、例えば約４０メッシュ
にする。
【００５８】適当な賦形剤の例には、ラクトース、デキ
ストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギン酸塩、トラガント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微
結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、
水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。製剤
はさらに次のものを含有し得る：タルク、ステアリン酸
マグネシウム、及び鉱油などの滑沢剤、；湿潤剤；乳化
剤及び懸濁剤；メチル−及びプロピルヒドロキシ安息香
酸などの保存料；甘味料；及び香料。本発明の組成物
は、当業者に既知の方法を用いることにより患者に投与
した後に活性成分を迅速に放出、放出を持続又は遅延す
るように製剤し得る。
【００５９】組成物は１回量製剤に好ましく製剤され
る。「１回量製剤」なる用語は、ヒト又は他の哺乳類の
ための単位投与量として適切な物理的に分離した単位を
意味し、各単位には適当な医薬添加物と関連して所望の
治療効果を生じるように計算された、あらかじめ決めら
れた量の活性物質を含有している。活性化合物は、通常
は広い投与量範囲にわたって効果的である。しかし、化
合物の総量は関連する状況に照らして実際は医師によっ
て決定されることは理解できるであろう。即ち、治療す
る条件、投与経路の選択、投与する実際の化合物又は組
成物、年齢、体重、及び個々の患者の反応、及び患者の
病状の重さを含む状況である。
【００６０】以下の投薬は単なる例を目的としたもので
あり、本発明の範囲の制限を何ら意図するものではな
い。以下のいくつかの投与レベルの例においては例示す
る量が適量よりも多い場合があり、一方、他の場合では
さらに大量の用量を有害な副作用を起こすことなく使用
できることがある。この場合は１日を通して投与するた
めに、このような大用量を最初にいくつかのより少ない
用量に分割する。
【００６１】
【実施例】製剤例１ 以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを製造す
る。 成 分 用量（ｍｇ／カプセル） 化合物 II ３０.０ デンプン ３０５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ 上記成分を混合し、３４０ｍｇ容量の硬質ゼラチンカプ
セルに充填する。
【００６２】製剤例２ 錠剤は以下の成分を用いて製造する。 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 化合物 V ２５.０ セルロース、微結晶 ２００.０ コロイド状二酸化ケイ素 １０.０ ステアリン酸 ５.０ 成分を混合し、圧縮して各重量２４０ｍｇの錠剤を形成
する。
【００６３】製剤例３ 以下の成分を含有する乾燥粉末吸入製剤を製造する。成 分 重 量 ％ 化合物 II ５ ラクトース ９５ 活性成分混合物をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉
末吸入器に加える。
【００６４】製剤例４ 活性成分をそれぞれ３０ｍｇ含有する錠剤は以下のよう
に製造する。 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 化合物 V ３０.０ デンプン ４５.０ 微結晶セルロース ３５.０ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液とする） ４.０ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １.０ 合 計 １２０ｍｇ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ.２０メッシ
ュＵ.Ｓ.ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピ
ロリドンの溶液を得られた粉末と混合した後、１６メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通す。生成した顆粒を５０〜６０℃
で乾燥し、１６メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。ナトリウ
ムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム及びタルクをあらかじめＮｏ.３０メッシュＵ.Ｓ.ふ
るいに通した後、この顆粒に加え、混合した後、打錠機
で圧縮して各重量１２０ｍｇの錠剤を得る。
【００６５】製剤例５ 薬剤をそれぞれ４０ｍｇ含有するカプセル剤を以下のよ
うに製造する。 成 分 用量（ｍｇ／カプセル） 化合物 II ４０.０ デンプン １０９.０ ステアリン酸マグネシウム １.０ 合 計 １５０.０ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、Ｎｏ.２０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに
通した後、１５０ｍｇ容量の硬質ゼラチンカプセルに充
填する。
【００６６】製剤例６ 活性成分をそれぞれ２５ｍｇ含有する坐剤を以下のよう
に製造する。成 分 用 量 化合物 V ２５ｍｇ飽和脂肪酸グリセリドを加えて２,０００ｍｇにする 活性成分をＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、あ
らかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリセ
リド中に懸濁する。次いで混合物を公称容量２.０ｇの
坐剤用の型に入れ、冷却させる。
【００６７】製剤例７ 各製剤の５.０ｍｌ用量中に薬剤を５０ｍｇ含有する懸
濁剤を以下のように製造する。 成 分 用 量 化合物 II ５０.０ｍｇ キサンチンガム ４.０ｍｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１％） 微結晶セルロース（８９％） ５０.０ｍｇ スクロース １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０.０ｍｇ 香料及び着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５.０ｍｌとする 薬剤、スクロース及びキサンチンガムを混合し、Ｎｏ.
１０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通した後、あらかじめ調製
した微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香
料、及び着色料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加え
る。次いで、水を加えて必要な体積にする。
【００６８】製剤例８ 薬剤をそれぞれ１５ｍｇ含有するカプセル剤を以下のよ
うに製造する。 成 分 用量（ｍｇ／カプセル） 化合物 V １５.０ デンプン ４０７.０ ステアリン酸マグネシウム ３.０ 合 計 ４２５.０ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプン、及びステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ.２０メッシュＵ.Ｓ.ふるい
に通して容量４２５ｍｇの硬質ゼラチンカプセルに充填
する。
【００６９】製剤例９ 静脈内投与用製剤は以下のように製造し得る。成 分 用 量 化合物 II ２５０．０ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍｌ
【００７０】製剤例１０ 局所投与用製剤は以下のように製造し得る。 成 分 用 量 化合物 V １〜１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 流動パラフィン ２０ｇ 白色ワセリンを加えて１００ｇにする 白色ワセリンを融解するまで加熱する。流動パラフィン
と乳化ワックスを混合し、融解するまで撹拌する。活性
成分を加え、分散するまで撹拌を続ける。次いで、この
混合物を固体になるまで冷却する。
【００７１】製剤例１１ 活性成分をそれぞれ１０ｍｇ含有する舌下錠又はバッカ
ル剤は以下のように製造し得る。 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 化合物 II １０.０ グリセリン ２１０.５ 水 １４３.０ クエン酸ナトリウム ４.５ ポリビニルアルコール ２６.５ ポリビニルピロリドン １５.５ 合 計 ４１０.０ｍｇ グリセリン、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアル
コール、及びポリビニルピロリドンを温度を約９０℃に
維持し、撹拌しながら混合する。ポリマーが溶液になっ
たら、この溶液を約５０〜５５℃に冷却して薬剤をゆっ
くりと混合する。この均質の混合物を安定な物質で作ら
れた型に注ぎ、厚さ２〜４ｍｍの薬物を含有する拡散基
剤を製造する。この拡散基剤を切断し適当な大きさの錠
剤を形成する。
【００７２】本発明の方法にに使用される別の好ましい
製剤は、経皮デリバリーのための用具（「パッチ」）を
用いるものである。この経皮パッチを用い、本発明の化
合物を管理された用量で連続的又は断続的に浸透させて
投与できよう。薬物のデリバリーのための経皮パッチの
構成及び用途は、当業者にはよく知られているところで
ある。米国特許第５,０２３,２５２号（１９９１年６月
１１日発行）を参照されたい。これは参考のためにここ
に引用する。このようなパッチは連続的な、拍動的な、
又は要求がありしだい薬物を輸送するために構成され
る。
【００７３】医薬的組成物を脳へ直接的あるいは間接的
に導入することが望ましく、また必要であることは多か
ろう。直接法は通常、宿主の脳室系内へ薬物輸送カテー
テルを配置し、血液−脳関門を迂回することを含むもの
である。身体の特定の解剖学的領域への生物学的因子の
輸送に用いる、この注入可能な輸送系は、米国特許第
５,０１１,４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記
載があり、これを参考のためにここに引用する。
【００７４】一般的に好ましい間接的方法は、通常は、
親水性の薬物を脂溶性薬物又はプロドラッグに転換し、
薬物潜伏性を有するように組成を製剤することを含むも
のである。潜伏性は一般的には薬物上に存在するヒドロ
キシ、カルボニル、硫酸塩及び第一級アミン基により防
御し、薬物の脂溶性を高め、血液−脳関門を通る輸送に
改変して達成する。もしくは、親水性薬物の輸送は一時
的に血液−脳関門を開放し得る高張溶液の動脈内注入に
より増強することができる。
【００７５】本発明の方法に用いる化合物の投与のため
に使用する剤型は、使用する特定の化合物、投与経路及
び化合物に所望の薬動学的プロファイルのタイプ、及び
患者の状態によって決まってしまうことがある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 テレサ・ブランチェック アメリカ合衆国07666ニュージャージー州 ティーネック、スタンディッシュ・ロード 518番 (72)発明者 マーリーン・ロイス・コーエン アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、クーパーゲイト10532番 (72)発明者 カーク・ウィリス・ジョンソン アメリカ合衆国46113インディアナ州キャ ンビー、トリプル・クラウン・レイン31番 (72)発明者 リー・アラン・フェバス アメリカ合衆国46130インディアナ州ファ ウンテンタウン、ウエスト・1000・ノース 1744番

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 最小限の血管収縮特性を示す５−ＨＴ1F
    アゴニストの有効量をそれらの投与を必要とする哺乳類
    に投与することを含む、哺乳類において片頭痛及び関連
    する疾患を治療又は予防するための方法。
  2. 【請求項２】 最小限の血管収縮特性を示す５−ＨＴ1F
    アゴニストの有効量をそれらの投与を必要とする哺乳類
    に投与することを含む、哺乳類においてニューロン性髄
    膜溢出を阻害するための方法。
JP7256141A 1994-10-05 1995-10-03 ニューロン性髄膜溢出の５−ｈｔ１ｆで媒介される阻害及び片頭痛の治療の方法 Pending JPH08208516A (ja)

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