ES2296761T3 - Derivados de 1,3,8-triaza-espiro(4.5)decan-4-oma como antagonistas receptores de neurocinina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula general en donde R1 es hidrógeno, alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, fenilo o los siguientes grupos -(CH2)m-heterociclilo no aromá-tico, elegido del grupo constituido por pirrolidinilo, 5-oxo-pirrolidinilo, 2-oxa-oxazolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, orfolinilo, imidazolidinilo y pirazo-lidinilo, que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es -(CH2)m-heteroarilo, elegido del grupo constituido por piridinilo, 1, 3, 5-triacinilo, pirimidinilo, quinoxa-linilo, piracinilo, isoxazolilo, benzoimidazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo y piperidilo, que está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos del grupo constituido por alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halógeno, CF3, bencilo o ciano, o es -(CH2)m-C(O)-NRR'', -(CH2)m-C(O)-alquilo C1-C7, -(CH2)m-C(O)-O-alquilo C1-C7, -(CH2)m-O-alquilo C1-C7, -(CH2)m-CH[C(O)-O-alquilo C1-C7]2, -(CH2) m-CH(OH)-CH2-O-fenilo, -(CH2)m-CH(CF3)OH, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-NRR'', -(CH2)m-cicloalquilo o -(CH2)m-CHF2; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C7, halógeno o alcoxi C1-C7; R3 es alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halógeno o CF3; R, R'' son iguales o diferentes y son hidrógeno o alquilo C1-C7; X es >N-, >C= o >CH-; X1/X2 son independientemente entre sí hidrógeno, hidroxi o alcoxi C1-C7 o juntos pueden ser un grupo oxo; Y1/Y2 son independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)m-fenilo o juntos pueden ser un grupo oxo; Z es un enlace, -CH2 o -C(O)-; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; n es 2 ó 3; n'' 0, 1 ó 2; y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
como antagonistas receptores de neurocinina.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
en
donde
\global\parskip0.970000\baselineskip
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, fenilo o los siguientes grupos -(CH_{2})_{m}-heterociclilo no aromático, que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-heteroarilo, que está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos del grupo constituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, CF_{3}, bencilo o ciano, o es
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-C(O)-NRR',
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-C(O)-alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-C(O)-O-alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-CH[C(O))-O-alquilo inferior]_{2},
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-CH(OH)-CH_{2}-O-fenilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-CH(CF_{3})OH,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-OH,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-CN,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-NRR',
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-cicloalquilo o
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-CHF_{2};
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno o alcoxi inferior;
- R^{3}
- es alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o CF_{3};
R, R' son iguales o diferentes y
son hidrógeno o alquilo
inferior;
- X
- es >N-, >C= o >CH-;
X^{1}/X^{2} son
independientemente entre sí hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior o
juntos pueden ser un grupo
oxo;
Y^{1}/Y^{2} son
independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{m}-fenilo o juntos pueden ser
un grupo
oxo;
- Z
- es un enlace, -CH_{2} o -C(O)-;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
- n
- es 2 ó 3;
- n'
- 0, 1 ó 2;
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptables.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I y sus sales se
caracterizan por valiosas propiedades terapéuticas. Se ha
encontrado, sorprendentemente, que los compuestos de la presente
invención son antagonistas del receptor de Neurocinina 1
(NK-1, sustancia P). La sustancia P es un
undecapéptido que se encuentra en estado natural perteneciente a la
familia de taquiquinina de péptidos, denominándose así este último
debido a su pronta acción contráctil sobre el tejido del músculo
liso extravascular. El receptor para la sustancia P es un miembro de
la superfamilia de receptores acoplados a proteína G.
El receptor neuropeptídico para la sustancia P
(NK-1) se distribuye ampliamente a través del
sistema nervioso de mamíferos (especialmente cerebro y ganglios
espinales), el sistema circulatorio y tejidos periféricos
(especialmente el duodeno y yeyuno) y están implicados en regular
una serie de diversos procesos biológicos.
Las actividades centrales y periféricas de la
sustancia de taquinina P de mamíferos se ha asociado con numerosas
condiciones inflamatorias incluyendo migraña, artritis reumatoide,
asma y enfermedad intestinal inflamatoria así como mediación del
reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervioso
central (CNS) tal como la enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res.,
1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Phys., 1997,
75, 612-621) y depression (Science, 1998, 281,
1640-1645).
Evidencia para la utilidad de los antagonistas
receptores de taquiquinina en dolor, jaqueca, especialmente
migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación de
retirada de morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como
edema causado por lesión térmica, enfermedades inflamatorias
crónicas tal como artritis reumatoide, hiperreactividad
asmática/bronquial y otras enfermedades respiratorias incluyendo
rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino
incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y
enfermedades inflamatorias oculares revisadas en "Tachykinin
Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton.
Pharmacol., 13, 23-93,
1993.
1993.
La utilidad de los antagonistas receptores de
neuroquinina 1 para el tratamiento de ciertas formas de
incontinencia urinaria se describe adicionalmente en
"Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)" y
"Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303,
(1999)".
Además los antagonistas receptores de
Neuroquinina 1 se desarrollan para el tratamiento de una serie de
trastornos fisiológicos asociados con un exceso de desequilibrio de
taquiquinina, en particular sustancia P. Ejemplos de estados en
donde ha estado implicada la sustancia P incluyen trastornos del
sistema nervioso central tal como ansiedad, depresión y psicosis
(WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798).
Los antagonistas receptores de
neuroquinina-1 se utilizan además para el
tratamiento de cinetosis y para tratamientos de vómito
inducido.
En adición, en The New England Journal of
Medicine, Vol. 340. Nº 3 190-195, 1999 se ha
descrito la reducción de emesis inducida por cisplatina mediante un
antagonista receptor de neuroquinina-1
selectivo.
Además, el documento US 5.972.937 describe un
método para el tratamiento de trastornos psicoinmunológicos o
psicosomáticos mediante la administración de un receptor de
taquiquinina, tal como antagonista receptor de
NH-1.
Se ha expuesto que los antagonistas receptores
de NK-1 tienen también un efecto beneficioso en la
terapia de lesión de cerebro traumática (declaración oral por el
Prof. Nimmo en la International Tachykinin Conference 2000 en La
Grande Motte, Francia, 17-20 de octubre de 2000 con
el título "Neurokinin 1 (NK-1) Receptor
Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic
Brain Injury" (Autores: A.J. Nimmo, C. J. Bennett, X. Hu, I.
Cernak, R. Vink).
Objetos de la presente invención son los
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables,
la preparación de los compuestos antes mencionados, medicamentos que
los contienen y su preparación así como el uso de los compuestos
antes mencionados en el control o prevención de enfermedades,
especialmente de enfermedades y trastornos del tipo referido antes
o en la preparación de medicamentos correspondientes.
Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse
también en forma de sus profármacos. Ejemplos son ésteres,
N-óxidos, ésteres de fosfato, ésteres de glicoamida, conjugados
glicéridos y similares. Los profármacos pueden adicionar al valor
de los presentes compuestos ventajas en absorción, farmacocinéticas
en distribución y transporte al cere-
bro.
bro.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de
ciertos trastornos depresivos o emesis mediante la administración
de antagonistas receptores de NK-1. Un episodio
depresivo principal se ha definido como un período de por lo menos
dos semanas durante las que, la mayor parte del día y casi cada día,
ánimo depresivo o pérdida de interés o placer en todas o casi todas
las actividades.
Las definiciones siguientes de los términos
generales utilizadas en la presente descripción se aplican
independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o
en combinación.
Como aquí se utiliza el término "alquilo
inferior" denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
saturado que contiene de 1-7 átomos de carbono, por
ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo y similares.
Los grupos alquilo inferior preferidos son
grupos con 1-4 átomos de carbono.
Como aquí se utiliza el término "alquenilo
inferior" denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
insaturado que contiene de 2-7 átomos de carbono,
por ejemplo, etenilo, propenilo, isopropenilo,
n-butenilo, i-butenilo,
t-butenilo y similares.
Los grupos alquilo inferior preferidos son
grupos con 2-4 átomos de carbono.
El término "alcoxi inferior" denota un
grupo en donde los residuos de alquilo son como se ha definido antes
y que se une vía un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "cicloalquilo" denota un grupo
carbocíclico saturado que contiene de 3-6 átomos de
carbono.
El término "heterociclilo no aromático"
denota, por ejemplo, pirrolidinilo,
5-oxo-pirrolidinilo,
2-oxa-oxazolidinilo, piperidilo,
piperazinilo, morfolinilo, imidazolidinilo o pirazolidinilo. Los
grupos preferidos son pirrolidinilo,
5-oxo-pirrolidinilo,
2-oxa-oxazolidinilo, piperidilo,
piperazinilo o morfolinilo.
El término "heteroarilo" denota, por
ejemplo piridinilo,
1,3-5-triazinilo, pirimidinilo,
quinoxalinilo, pirazinilo, isoxazolilo, benzoimidazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, piperazinilo o piperidilo. Los grupos
preferidos son piridinilo, 1,3,5-triazinilo,
pirimidinilo, quinoxalinilo, pirazinilo, imidazolilo, tiazolilo,
isoxazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo,
furilo y tienilo.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos
y orgánicos, tal como clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y
similares.
Se prefieren todos los compuestos en donde
R^{3} es trifluorometilo y n es 2.
Ejemplos preferidos son compuestos en donde X es
>N, X^{1}/X^{2} son juntos un grupo oxo e Y^{1}/Y^{2}
son ambos hidrógeno, por ejemplo los siguientes compuestos:
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-3-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-piridin-3-il-metil
-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-isopropilamino-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-pirrolidin-1-il
-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-3-piridin-4-il-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-3-metil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-3-(3-dimetilamino-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-3-piridin-4-il-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
y
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
Se prefieren además compuestos en donde X es
>N-, X^{1}/X^{2} son juntos un grupo oxo y uno de
Y^{1}/Y^{2} es hidrógeno y el otro es diferente de
hidrógeno.
Ejemplos de estos compuestos son:
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-2-bencil-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-fenil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-fenil-3-piridin-3-il-metil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2,3-dimetil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-fenil-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-
ona,
ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-dimetil-amino-propil)-2-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-
4-ona,
4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2,3-dimetil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-3-(2-piperazin-1-il-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-3-(2-piperidin-1-il-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-
ona,
ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-metoxi-etil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-3-(2-morfolin-4-il-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-
ona y
ona y
(rac)-8-(3,5-bis-dicloro-benzoil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
Se prefieren además compuestos en donde X es
>N-, X^{1}/X^{2} e Y^{1}/Y^{2} son grupos oxo, por
ejemplo los siguientes compuestos:
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-piridin-3-il-metil
-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona,
3-(1H-benzoimidazol-2-il-metil)-8-(3,5-bis-trifluoro-metil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-
diona,
diona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-metil-tiazol-4-il-metil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-furan-2-il-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-furan-2-il-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona
y
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-tiofen-2-il-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona.
Se prefieren además compuestos en donde X es
>C=, por ejemplo los siguientes compuestos:
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4-o-tolil-2,8-diaza-espiro[4-5]dec-3-en-1-ona
y
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-(3-dimetilamino-propil)-4-o-tolil-2,8-diaza-espiro[4-5]dec-3-en-1-ona.
Otros compuestos preferidos son aquellos en
donde X es >CH-, por ejemplo el siguiente compuesto:
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-o-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con métodos
conocidos en la técnica, por ejemplo, con procesos descritos a
continuación, cuyo proceso comprende
\newpage
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de
fórmula
en donde L es un grupo de
separación, por ejemplo halógeno, tal como cloro, y los otros
sustituyentes tienen el significado antes indicado, o
bien
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
IVL-R^{1}
en presencia de hidruro sódico o en
presencia de carbonato potásico y CuCl, en donde en la fórmula IV L
es un grupo de partida, por ejemplo
cloro,
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los otros sustituyentes
tienen el significado antes indicado con la provisión de que R^{1}
no es -(CH_{2})_{m}-OH y X^{1}/X^{2}
no son hidroxi,
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde RBDMS es un grupo de
terc-butildimetilsililo y las otras definiciones de
los sustituyentes se han dado antes,
o
\newpage
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
después de la activación como
mesilato con una amina correspondiente de
fórmula
RR'NH
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado antes,
o
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a un compuesto de
fórmula
en donde R^{4} es alquilo
inferior y las definiciones de los otros sustituyentes se han dado
antes,
o
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
a un compuesto de
fórmula
en donde R^{1} es fenilo o
heteroarilo, opcionalmente sustituido como se ha descrito antes y la
definición de los sustituyentes restantes se ha dado antes, o
bien
g) ciclizar un compuesto de fórmula
a un compuesto de
fórmula
en donde los sustituyentes se han
descrito antes,
o
h) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes se han
descrito antes, o
bien
i) tratar un compuesto de fórmula
con hidrógeno sobre Pd/C y luego
con (CF_{3})_{2}C_{6}H_{3}COCl para obtener un
compuesto de
fórmula
en donde los sustituyentes se han
dado antes, o modificar uno o más sustituyentes
R^{1}-R^{3} dentro de las definiciones antes
indicadas, y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal
de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable.
La formación de sal se efectúa a temperatura
ambiente de acuerdo con métodos que son de por sí conocidos y que
son familiares para cualquier experto en la técnica. Entran en
consideración no solo sales con ácidos inorgánicos, sino también
sales con ácidos orgánicos. Ejemplos de estas sales son
clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos,
maleatos, succinatos, metan-sulfonatos,
p-toluensulfonatos y similares.
Los siguientes esquemas de reacción
1-17 describen el proceso para la preparación de
compuestos de fórmula I con mayor detalle. Los materiales de
partida son compuestos conocidos y pueden prepararse de acuerdo con
métodos conocidos en la técnica.
En los esquemas de reacción se han utilizado las
siguientes abreviaciones
- NMP
- 1-metil-2-pirrolidinona
- DME
- éter dimetílico de etilenglicol
- TBDMS
- terc-butildimetilsilano
- DMF
- dimetilformamida
- THF
- tetrahidrofurano
- TMSCN
- cianuro de trimetilsililo
- DIBAH
- hidruro de diisobutilaluminio
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
en donde en el esquema de reacción
1 L es un grupo de separación, por ejemplo halógeno, tal como cloro,
y los otros sustituyentes tienen el significado antes
indicado.
Se adiciona una solución de un compuesto de
fórmula II, por ejemplo cloruro de
3,5-bis-(trifluorometil)benzoilo en
diclorometano a una mezcla de un compuesto de fórmula III, que es,
por ejemplo,
1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y trietilamina en diclorometano. La reacción se lleva a cabo a
temperatura ambiente.
De acuerdo con el esquema de reacción 1 se han
preparado compuestos de los ejemplos 1 a 3.
Esquema de reacción
2
La definición de sustituyentes se ha descrito
antes.
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de
hidruro sódico y/o NMP
(N-metil-2-pirrolidona)/1,2-dimetoxietano.
A esta suspensión se adiciona un compuesto de fórmula
I-1 y luego se adiciona un compuesto de fórmula IV,
que es, por ejemplo,
4-(2-cloroetil)morfolina,
3-(clorometil)piridina,
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina,
1-(2-cloroetil)piperidina,
1-(2-cloroetil)pirrolidina,
2-bromoacetamida,
2-cloro-N,N-dimetilacetamida,
metil bromoacetato, bromometil metiléter, dimetil bromomalonato,
fenilglicidiléter, 2,4,6-tricloropirimidina,
2-cloro-5-(trifluorometil)piridina,
3-bromo-1,1,1-trifluoro-2-propanol,
2-picolilcloruro,
4-cloro-metilpiridina,
2,4-dicloropirimidina, metilyoduro,
1-bencil-(2-clorometil)-imidazol-5-clorometil-2-oxazolidinona,
1-cloro-2-dimetilaminoetano,
1-(2-cloroetil)pirrolidina,
4-clorometil-2-metiltiazol,
4,6-dicloropiridina,
2,3,5-tri-cloropiridina,
2-cloro-4-(trifluorometil)-pirimidina,
2-cloro-piridina,
2-cloro-N,N-dimetilacetamida,
3-dimetil-aminopropilcloruro,
4-(clorometil)3,5-dimetilisoxazol o
2,4-dicloro-6-metilpirimidina.
Los ejemplos 4 a 21, 25 a 47, 70 y 86, 87 y 134
se han descrito de acuerdo con el esquema de reacción 2 con mayor
detalle.
Esquema de reacción
3
La definición de los sustituyentes se describe
anteriormente.
Esta reacción se lleva a cabo bajo condiciones
descritas en el esquema de reacción 2, con un compuesto de fórmula
I-1 y de fórmula V, cuyo compuesto es, por ejemplo
(3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano.
En una solución de HCl y etanol se disocia el intermedio
TNDMS-éter.
Los ejemplos 22 a 24 se han descrito de acuerdo
con el esquema de reacción 3.
Esquema de reacción
4
La definición de sustituyentes se ha expuesto
antes.
Se adiciona una solución de un compuesto de la
fórmula I-1 y trietilamina en diclorometano a una
solución enfriada de cloruro de metansulfonilo en diclorometano o
DMF y luego se adiciona bicarbonato sódico y una amina de la
fórmula RR'MH para obtener un compuesto de la fórmula
I-3.
De acuerdo con el esquema de reacción 4 se han
descrito los ejemplos 48 a 58.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
5
En el esquema de reacción 5, R^{4} es alquilo
inferior y la definición de los otros sustituyentes se ha dado
antes.
De acuerdo con este esquema de reacción a una
mezcla de un compuesto de fórmula I-1, se adiciona
fluoruro de cesio y tetraetoxisilano, un compuesto de fórmula VI,
por ejemplo etil acrilato. La reacción se lleva a cabo a
temperatura ambiente.
Los ejemplos 59 y 60 se han preparado como se
describe en el esquema de reacción 5.
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Esquema de reacción
6
La definición de los sustituyentes se ha
descrito antes.
Esta reacción se lleva a cabo con una mezcla de
un compuesto de fórmula I-1 en presencia de
carbonato potásico, CuCl y
tris[2-(2-metoxietoxi)-etil]-amina,
y con una solución de un compuesto de fórmula IV, que es, por
ejemplo, 4,6-dicloropirimidina en xileno.
El ejemplo 61 se hay descrito de acuerdo con el
esquema de reacción 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
7
La definición de los sustituyentes se ha dado
antes.
Se agita a temperatura ambiente una mezcla de un
compuesto de fórmula I-1, un ácido borónico de
fórmula VII, acetato cúprico y trietilamina en diclorometano. La
cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto deseado de
fórmula I.
Los ejemplos 62, 83 y 84 describen el proceso
del esquema de reacción 7 con mayor detalle.
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Esquema de reacción
8
La definición de sustituyentes se ha descrito
antes.
Se agita una mezcla de un compuesto de fórmula
VIII, ácido fórmico y anhídrido acético a temperatura ambiente para
dar el derivado de N-formilo intermedio, que se
trata con ácido fórmico y ácido acético para dar la amida
intermedia. La amida se disuelve en trietil ortoformato y se hierve.
Después de la evaporación se disuelve el sólido en metanol y se
adiciona borohidruro sódico a temperatura ambiente. El producto
deseado se obtiene mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Los ejemplos 63 a 68 y 85 describen los procesos
de acuerdo con el esquema de reacción 8 con mayor detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
9
La definición de los sustituyentes se ha
descrito antes.
Se adiciona un complejo de
etilendiamina-trimetil-aluminio a
una solución de un compuesto de la fórmula I-6 en
tolueno. La reacción se lleva a cabo a aproximadamente 120º.
El ejemplo 69 se ha descrito de acuerdo con el
esquema de reacción 9.
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Esquema de reacción 10
(Intermedios)
La definición de los sustituyentes se ha
descrito antes.
Se adiciona una solución de un compuesto de
fórmula IX en diclorometano con enfriamiento a una solución de
trifluoroacetato de 4-piperidona y trietilamina. La
reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
El ejemplo A describe con mayor detalle este
proceso.
Esquema de reacción 11
(Intermedios)
\vskip1.000000\baselineskip
La definición de los sustituyentes se ha
descrito antes.
A una solución de un compuesto de fórmula XI en
ácido acético se adiciona, con enfriamiento, un compuesto de
fórmula XII, por ejemplo 3-cloroanilina, TMSCN.
Los ejemplos B, C, D, E, F, G y H se preparan de
acuerdo con el esquema de reacción 11.
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Esquema de reacción
12
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\vskip1.000000\baselineskip
La definición de los sustituyentes se ha
descrito antes.
De acuerdo con el esquema de reacción 12 a una
solución de
1-bencil-piperidin-4-ona
(XI-1) en ácido acético se adiciona un compuesto de
la fórmula
(R^{2})_{n'}-C_{6}H_{4}-Z-NH_{2},
por ejemplo anilina y TMSCN. A una solución del nitrilo amino
intermedio en ácido fórmico se adiciona con enfriamiento anhídrido
acético y la espuma obtenida se disuelve en ácido fórmico y ácido
acético. El intermedio se cicliza mediante ebullición en
trietilortoformato y a continuación se trata con un reactivo
Grignard, por ejemplo con bromuro de metilmagnesio. El intermedio
se trata con hidrógeno y paladio sobre carbón en metanol. La última
etapa es el tratamiento de la solución obtenida con benzoilcloruro
de 3,5-bis-trifluorometilo para
obtener un compuesto de fórmula I-8.
Los ejemplos 91 a 109, 112, 114 a 120 y 132
describen los procesos de acuerdo con el esquema de reacción 12 con
mayor detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
13
\vskip1.000000\baselineskip
La definición de los sustituyentes se ha
descrito antes.
A una solución del compuesto de fórmula
XI-1 en ácido acético se adiciona un compuesto de
fórmula
(R^{2})_{n'}-C_{6}H_{4}-Z-NH_{2},
por ejemplo anilina, y TMSCN. Luego a una solución del nitrilo
amínico intermedio se adiciona clorosulfonil isocianato. Se
suspende el sólido en ácido clorhídrico y se somete a reflujo. Se
trata el intermedio con hidrógeno y paladio sobre carbón. La última
etapa es el tratamiento con
(CF_{3})_{2}C_{6}H_{3}COCl para dar un compuesto de
la fórmula
I-9.
I-9.
Los ejemplos 110, 111 y 113 se describen con
mayor detalle de cuerdo con el esquema de reacción 13.
\newpage
Esquema de reacción
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La definición de los sustituyentes se ha
descrito antes.
A una solución de
1-bencil-piperidin-4-ona
(XI-1) en ácido acético se adiciona un compuesto de
fórmula
(R^{2})_{n'}-C_{6}H_{4}-Z-NH_{2},
por ejemplo anilina, y TMSCN. A una solución del nitrilo amínico
intermedio obtenido en diclorometano se adiciona clorosulfonil
isocianato. El sólido blanco obtenido se suspende en HCl y se somete
a reflujo. Luego se lleva a cabo la reducción con hidruro de
diisobutil aluminio. La espiropiperidina protegida por
n-bencilo intermedio se trata con hidrógeno y
paladio sobre carbón. Después de agitación en una atmósfera de
hidrógeno a temperatura ambiente se adiciona
(CF_{3})_{2}C_{6}H_{3}COCl para dar un compuesto de
fórmula I-10.
Los ejemplos 129 y 130 se describen de acuerdo
con el esquema de reacción 14.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
15
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\vskip1.000000\baselineskip
La definición de sustituyentes se ha descrito
antes.
A una solución de
1-bencil-piperidin-4-ona
(XI-1) en ácido acético se adiciona un compuesto de
fórmula
(R^{2})_{n'}-C_{6}H_{4}Z-NH_{2}, por ejemplo o-toluidina, y TMSCN. Se disuelve la solución del nitrilo amínico intermedio obtenido en ácido acético PtO_{2} y se hidrogena la mezcla de reacción a temperatura ambiente. A la solución del intermedio obtenido en diclorometano y trietilamina se adiciona triclorometil cloroformato a aproximadamente -20ºC. Se trata la espiropiperidina protegida por N-bencilo intermedio obtenida con hidrógeno y paladio sobre carbón. Después de agitación en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente se adiciona (CF_{3})_{2}C_{6}H_{3}COCl para dar un compuesto de fórmula I-11.
(R^{2})_{n'}-C_{6}H_{4}Z-NH_{2}, por ejemplo o-toluidina, y TMSCN. Se disuelve la solución del nitrilo amínico intermedio obtenido en ácido acético PtO_{2} y se hidrogena la mezcla de reacción a temperatura ambiente. A la solución del intermedio obtenido en diclorometano y trietilamina se adiciona triclorometil cloroformato a aproximadamente -20ºC. Se trata la espiropiperidina protegida por N-bencilo intermedio obtenida con hidrógeno y paladio sobre carbón. Después de agitación en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente se adiciona (CF_{3})_{2}C_{6}H_{3}COCl para dar un compuesto de fórmula I-11.
El ejemplo 131 se prepara de acuerdo con el
esquema de reacción 15.
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Esquema de reacción
16
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\vskip1.000000\baselineskip
La definición de los sustituyentes se ha
descrito antes.
A una solución de etóxido sódico se adiciona
cianuro de bencilo y
N-bencil-4-piperidona
(XI-1) y se desarrolla la reacción a 85ºC durante 3
horas. La elaboración final con clorhídrico concentrado da el
(1-bencil-piperidin-4-iliden)
fenil-acetonitrilo intermedio que se trata con
cianuro potásico. La espiropiperidina protegida por
N-bencilo intermedia se trata con hidrógeno y
paladio sobre carbón. Después de agitación en una atmósfera de
hidrógeno a temperatura ambiente se adiciona
(CF_{3})_{2}C_{6}H_{3}COCl para dar un compuesto de
fórmula I-12.
El ejemplo 156 se prepara de acuerdo con el
esquema de reacción 16.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La definición de los sustituyentes se ha
descrito antes.
A una solución de etóxido sódico se adiciona
cianuro de bencilo y
N-bencil-4-piperidona
(XI-1) y se desarrolla la reacción a 85ºC durante 3
horas. La elaboración final con clorhídrico concentrado da el
(1-bencil-piperidin-4-il-ideno)-fenil-acetonitrilo
intermedio que se trata con cianuro potásico. La reducción de un
grupo carbonilo se lleva a cabo con un exceso de hidruro de
diisobutilaluminio y la eliminación se lleva a cabo con ácido
acético. La espiropiperidina protegida por
N-bencilo intermedia se trata con hidrógeno y
paladio sobre carbón. Después de agitación en una atmósfera de
hidrógeno a temperatura ambiente se adiciona
(CF_{3})_{2}C_{6}H_{3}COCl para dar un compuesto de
fórmula
I-13.
I-13.
El ejemplo 161 se prepara de acuerdo con el
esquema de reacción 17.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente
utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha
encontrado que los compuestos de la presente invención son
antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1
(NK-1, sustancia P).
Los compuestos se investigaron de acuerdo con
las pruebas que se ofrecen a continuación.
La afinidad de los compuestos de prueba para el
receptor NK_{1} se evaluó a receptores de NK_{1} humanos en
células de CHO infectadas con el receptor de NK_{1} humano
(utilizando el sistema de expresión de virus Semliki) y
radiomarcado con [^{3}H]sustancia P (concentración final
0,6 nM). Se llevaron a cabo ensayos de unión en amortiguador HEPES
(50 mM, pH 7,4) que contiene BSA (0,04%) leupeptina (8 \mug/ml),
MnCl_{2} (3 mM) y fosforamidon (2 \muM). Los ensayos de unión
estuvieron constituidos por 250 \mul de suspensión de membrana
(1,25x10^{5} células/tubo de ensayo), 0,125 \mul de amortiguador
de agente de desplazamiento y 125 ml de [^{3}H]sustancia
P. Las curvas de desplazamiento se determinaron con por lo menos
siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se
incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente después de cuyo
tiempo el contenido de los tubos se filtró rápidamente bajo vacío a
través de filtros GF/C preempapados durante 60 minutos con PEI
(0,3%) con 2 lavados de 2 ml de amortiguador de HEPES (50 mM, pH
7,4). La radioactividad retenida sobre los filtros se midió
mediante cuenta de escintilación. Todos los ensayos se llevaron a
cabo por triplicado en por lo menos 2 experimentos separados.
La afinidad del receptor de
NK-1, dada como pKi, está en el intervalo de
6,5-8,8 para los compuestos ejemplificados.
Ejemplos de estos compuestos son
Los compuestos de fórmula I, así como sus sales
de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden utilizarse
como medicamentos, por ejemplo en forma de preparados farmacéuticos.
Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por
ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas,
cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o
suspensiones. Sin embargo la administración puede efectuarse
también rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o
parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones para
inyección.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse
con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes,
para la producción de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas
y cápsulas de gelatina dura. Pueden utilizarse como estos
excipientes lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido
esteárico o sus sales, etc., por ejemplo para comprimidos, grageas y
cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes apropiados para cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles sólidos y líquidos, etc.
Los excipientes apropiados para la preparación
de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar de inversión, glucosa, etc.
Los excipientes apropiados para soluciones de
inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol,
aceites vegetales, etc.
Los excipientes apropiados para supositorios
son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas,
polioles semilíquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de
enmascarado o antioxidantes. Pueden contener también todavía otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y se ajustará, evidentemente, a las exigencias individuales en cada
caso particular, en general, en el caso de la administración oral
deberá ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 10 a 1.000
mg por persona de un compuesto de fórmula general I, si bien el
límite superior anterior puede también excederse cuando sea
necesario.
Los siguientes ejemplos lustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados
Celsius.
Una solución de cloruro de
3,5-bis(trifluorometil) benzoil (2,3 ml, 13
mmol) en diclorometano (50 ml) se adicionó con agitación a una
mezcla de
1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(2,9 g, 13 mmol) y trietilamina (3,5 ml, 25 mmol) en diclorometano
(250 ml) a temperatura ambiente. Se prosiguió la agitación durante 2
horas. Se adicionó agua (150 ml), se separaron las fases y se
extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano (100 ml). Se
agruparon las fases orgánicas, se lavó con salmuera (200 ml), se
secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó el disolvente. La
cromatografía sobre gel de sílice
(etilacetato/n-hexano 1:1) dio el producto deseado
(5,3 g, 89%) punto de fusión 251ºC y EM: m/e = 472,1
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
426,4 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 1,
a partir de cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo y
1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
422,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 1,
a partir de cloruro de
3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo
y
1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió hidruro sódico (34 mg, 60%) en
N-metil-2-pirrolidona
(2 ml) y se adicionó con agitación
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(200 mg). Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente
se adicionó clorhidrato de
4-(2-cloroetil)morfolina (79 mg). Se calentó
la mezcla hasta 100ºC con agitación y se mantuvo durante 1 hora a
la temperatura. Después de enfriamiento se adicionó solución de
bicarbonato sódico saturada y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. Se agruparon las fases orgánicas, se secaron con
Na_{2}SO_{4} y se evaporó el disolvente. La cromatografía sobre
gel de sílice (acetato de etilo) dio el producto deseado (180 mg,
73%), EM: m/e = 585,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
563,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y clorhidrato de 3-(cloro-metil)piridina en
1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
611,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
583,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y clorhidrato de
1-(2-cloroetil)piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM:
m(e = 569,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del
ejemplo 4 a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y clorhidrato
de1-(2-cloro-etil)pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó del compuesto del título, EM: m/e =
529,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 2-bromoacetamida en
1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e
557,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
(-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2-clor-N,N-dimetilacetamida
en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó del compuesto del título, EM: m/e =
544,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y bromoacetato de metilo en 1,2-dimetoxietano como
disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título EM: m/e =
516,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y bromometil metiléter en 1,2-dimetoxietano como
disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
602,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y dimetil bromomalonato en 1,2-dimetoxietano como
disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
622,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y fenilglicidiléter en 1,2-dimetoxietano como
disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM:
m(e = 618,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del
ejemplo 4 a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 2,4,6-tricloropirimidina en
1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
617,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 2-cloro-5-(trifluorometil)
piridina en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
584.0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
3-bromo-1,1,1-trifluoro-2-propanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
563,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y clorhidrato de 2-picolil-cloruro
en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
563,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y clorhidrato de
4-clorometil-piridina en
1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
584,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 2,4-dicloropirimidina en
1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
598,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2,4-dicloro-6-metilpirimidina
en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\newpage
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
530,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
(3-bromopropoxi)-terc-butil-dimetilsilano
en 1,2-dimetoxietano como disolvente. HCl en etanol
(3% concentrado) disoció el intermedio TBDMS-éter.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
530,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
(3-bromoetoxi)-terc-butil-dimetilsilano.
HCl en etanol (3% concentrado) disoció el intermedio
TBDMS-éter.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
516,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 2-cloroetoxitrimetilsilano en
1,2-dimetoxietano como disolvente. Cromatografía de
gel de sílice disoció el intermedio TMS-éter.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
550,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 2-cloropirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
617,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 2,3,5-tricloropiridina en
1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
588,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2-cloro-3-cianopiridina
en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
651,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2,3-dicloro-5-(trifluoro-metil)piridina
en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
578,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2-cloro-5-etilpirimidina
en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
618,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 2-cloro-4-(trifluorometil)
pirimidina en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
584,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 2,3-dicloropirazina en
1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
558,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y etil bromoacetato en 1,2-dimetoxietano como
disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
634,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 2,3-dicloroquinoxalina en
1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
584,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 2,6-dicloropirazina en
1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
550,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 2-cloropirazina en
1,2-dimetoxietano como disolvente.
\newpage
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
510,1 (M^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y bromoacetonitrilo en 1,2-dimetoxietano como
disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
610,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2-cloro-4,6-dimetoxi-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
598,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y éster
(S)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutílico
del ácido toluen-4-sulfónico en
1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
679,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(3,4-dicloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
645,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(3-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
625,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
645,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
645,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(4-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
597,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en 1,2.dimetoxietano
como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
577,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en
1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
592,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-metoxi-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y clorhidrato de 3-(clorometil)piridina en
1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
640,2 (M^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-metoxi-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió a 0ºC una solución de
8-(3,5-bis-trifluoro-metil-benzoil)-3-(3-hidroxi-propil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(128 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (35 \mul, 0,27 mmol) en
diclorometano (2 ml). Se adicionó una solución de cloruro de
metansulfonilo (19 \mul, 0,25 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y se
agitó la mezcla durante4 horas a 0ºC. Se adicionó bicarbonato
sódico (solución saturada, 2,5 ml), se separaron las fases, se secó
la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se evaporó el disolvente.
La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo/n-hexano 1:1) dio el mesilato intermedio. Se
disolvió el mesilato en dimetil-formamida (6 ml),
bicarbonato sódico (70 mg, 0,74 mmol) e imidazol (26 mg, 0,37 mmol)
y se agitó la mezcla durante 2 días a 80ºC. La filtración y
evaporación del disolvente dio un residuo que se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1), lo
que dio el producto deseado (23 mg, 16%), EM: m/e = 580,1
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
571,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 48
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-hidroxi-propil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
e iso-propilamina.
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
612,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 48
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-hidroxi-propil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 1-metilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
558,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 48
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-hidroxi-propil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y dimetilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
566,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 49
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-hidroxi-etil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
e imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
557,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 48
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-hidroxi-etil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
e isopropilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
598,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 48
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-hidroxi-etil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 1-metilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
543,2 (M+H^{+}), de conformidad con el método general del ejemplo
48 a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-hidroxi-etil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y dimetilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
557,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 48
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-hidroxi-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y dimetilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
571,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 48
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-hidroxi-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
e iso-propilamina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
583,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 48
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-hidroxi-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y pirrolidina.
A una mezcla de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(1,0 g, 2,1 mmol), fluoruro de cesio (32 mg, 0,21 mmol) y
tetraetoxisilano (475 ml, 2,1 mmol) en THF (10 ml) se adicionó etil
acrilato (254 ml, 2,3 mmol). Se agitó la mezcla durante 1 día a
temperatura ambiente. La evaporación del disolvente dio un residuo
que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato
de etilo/n-hexano 1:2), lo que dio el producto
deseado (0,9 g, 75%), EM: m/e = 572,1 (M+H^{+}).
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
558,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 59
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y metil acrilato.
Se agitó e hirvió durante 18 horas una mezcla de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro
[4.5]decan-4-ona (0,1 g,
0,21 mmol), carbonato potásico (59 mg, 0,42 mmol), CuCl (2 mg, 0,021
mmol),
tris[2-(2-metoxietoxi)-etil]-amina
(1,5 ml) y 4,6-dicloropirimidina (32 mg, 0,21 mmol)
en xileno (5 ml). Se enfrió la mezcla, se lavó con agua, amoniaco
en agua (10%) y de nuevo agua. La evaporación del disolvente dio un
residuo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(acetato de etilo/n-hexano 1:2), lo que dio el
producto deseado (29 mg, 24%), punto de fusión
212-214ºC y EM: m/e = 584,1 (M+H^{+}).
Una mezcla de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(0,1 g, 0,21 mmol), ácido 4-piridilborónico (52 mg,
0,42 mmol), acetato cúprico (58 mg, 0,32 mmol) y trietilamina (60
ml, 0,42 mmol) en diclorometano (2 ml) se agitó durante 2 días a
temperatura ambiente. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato
de etilo) dio el producto deseado (26 mg, 21%), EM: m/e = 549,1
(M+H^{+}).
A una solución de
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-(3-cloro-fenilamino)-piperidin-4-carbonitrilo
(6,2 g, 13
mmol) en ácido fórmico (80 ml) se adicionó con enfriamiento anhídrido acético (80 ml). Se prosiguió la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La evaporación del disolvente dio 7,2 g de espuma blanca, que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
mmol) en ácido fórmico (80 ml) se adicionó con enfriamiento anhídrido acético (80 ml). Se prosiguió la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La evaporación del disolvente dio 7,2 g de espuma blanca, que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Se disolvió el sólido en ácido fórmico (74 ml) y
se adicionó ácido acético (7,4 ml). Se agitó la solución a
temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron los
disolventes, se adicionó solución saturada de bicarbonato sódico
(150 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se agruparon
las fases orgánicas, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó el
disolvente. El residuo fue una espuma blanca (7,5 g), que se utilizó
sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Se disolvió el sólido en trietil ortoformato
(320 ml) y se hirvió durante una semana. Después del enfriamiento
se evaporó el disolvente, lo que dio 8,5 g de espuma pardusca que se
utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Se disolvió el sólido en metanol (300 ml), se
adicionó borohidruro sódico (1,03 g, 27 mmol) a la solución y se
agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 1
hora a 60ºC. Después del enfriamiento se evaporó el disolvente, se
disolvió el residuo en diclorometano (250 ml) y se lavó con amoniaco
enfriado con hielo (12%). Se separaron las fases, se extrajo la
fase acuosa con diclorometano, y se agruparon las fases orgánicas y
se secó con MgSO_{4}. La evaporación dio 8,1 g de residuo pardo
claro. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol
50:1) dio el producto deseado (2,7 g, 41%), punto de fusión
235-236ºC y EM: m/e = 506,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, punto de
fusión 233-235ºC y EM: m/e = 506,2 (M+H^{+}), de
acuerdo con el método general del ejemplo 63 a partir de
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-(4-cloro-fenilamino)-piperidin-4-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, punto de
fusión 220-222ºC y EM: m/e = 540,1 (M+H^{+}), de
acuerdo con el método general del ejemplo 63 a partir de
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-(4-cloro-fenilamino)-piperidin-4-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, punto de
fusión 164-168ºC y EM: m/e = 486,3 (M+H^{+}), de
acuerdo con el método general del ejemplo 63 a partir de
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-o-tolilamino-piperidin-4-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, punto de
fusión 157-159ºC y EM: m/e = 506,2 (M+H^{+}), de
acuerdo con el método general del ejemplo 63 a partir de
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-4-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
502,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 63
a partir de
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-(2-metoxi-fenilamino)-piperidin-4-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó complejo de
etilendiamina-trimetilaluminio (0,8 mmol) a una
solución de
[8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-il]-acetonitrilo
(0,2 g, 0,4 mmol) en tolueno (1,5 ml) y se calentó a 120ºC durante
18 horas.
La cromatografía sobre gel de sílice
(dicloro-metano/metanol 9:1= dio el producto deseado
(14 mg, 6%), EM: m/e =
554,2 (M+H^{+}).
554,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(253 mg) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y se adicionó
hidruro sódico (24 mg, 60%) con agitación a temperatura ambiente.
Después de 15 minutos se adicionó yoduro de metilo (78 mg) y se
prosiguió la agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se
adicionó agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se
agruparon las fases orgánicas, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se
evaporó el disolvente. La cromatografía sobre gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 1:1) dio el producto deseado (152 mg,
59%), EM: m/e = 520,1 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(253 mg) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y se adicionó
hidruro sódico (24 mg, 60%) con agitación a temperatura ambiente.
Después de 15 minutos se adicionó
1-bencil-(2-clorometil)-imidazol
(121 mg) y se prosiguió la agitación durante la noche a 80ºC.
Después del enfriamiento a temperatura ambiente se adicionó agua y
se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se agruparon las fases
orgánicas, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó el disolvente.
La cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1:1)
dio el producto deseado (215 mg, 64%), EM: m/e = 676,0
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
604,9 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 71
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
5-clorometil-2-oxazolidinona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
577,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 71
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y clorhidrato de
1-cloro-2-dimetilaminoetano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
603,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 71
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y clorhidrato de
1-(2-cloroetil)-pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
617,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 71
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y clorhidrato de
4-clorometil-2-metiltiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
618,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 71
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 4,6-dicloro-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
652,9 (100, M+H^{+}), 654,9 (100, M+H^{+}), de acuerdo con el
método general del ejemplo 71 a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 2,3,5-tricloropiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
651,9 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 71
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2-cloro-4-(tri-fluorometil)-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
584,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 71
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 2-cloro-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
591,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 71
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2-cloro-N,N-dimetilacetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
591,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 71
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y clorhidrato de 3-dimetilaminopropilcloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
615,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 71
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
4-(clorometil)-3,5-dimetilisoxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(253 mg) en diclorometano (5 ml), se adicionó ácido
3-piridinborónico (246 mg), trietilamina (101 mg) y
acetato de cobre (II) (136 mg). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente y se purificó
el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
(hexano/acetato de etilo =2:1), lo que dio el producto deseado (120
mg, 41%); EM: m/e = 583,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
583,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 83
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y ácido 4-piridinborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
486,3 (M+H^{+}) de acuerdo con el método general del ejemplo 63 a
partir de
4-bencilamino-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
500,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 71
a partir de
1-bencil-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
e yoduro de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
583,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 71
a partir de
1-bencil-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 1-(2-cloroetil)-pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-bencil-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)
-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(292 mg) en metanol (5 ml) y se adicionó paladio sobre carbón (10%,
78 mg). Después de la agitación en una atmósfera de hidrógeno (1
bar) a temperatura ambiente, durante 30 minutos, se filtró la mezcla
sobre celite y se evaporó el disolvente.
Se disolvió el residuo en
1,2-dicloroetano (5 ml),
2-clorobenzaldehído (71 mg), ácido acético (300 mg)
y triacetoxiborohidruro sódico (148 mg). Se agitó la mezcla de
reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se adicionó agua,
se separó la capa orgánica y se secó. Se evaporó el disolvente y se
purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice
(acetato de etilo) lo que dio el producto deseado (160 mg, 62%), EM:
m/e = 520,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
534,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 88
a partir de
1-bencil-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-metil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 3-clorobenzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-bencil-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)
-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(50 mg) en metanol (2 ml) y se adicionó paladio sobre carbón (10%,
13 ms). Después de la agitación en una atmósfera de hidrógeno (1
bar) a temperatura ambiente, durante 30 minutos, se filtró la mezcla
sobre celite y se evaporó el disolvente.
Se disolvió el residuo en diclorometano (2 ml),
se adicionó trietilamina (22 mg) y se enfrió la mezcla hasta 0ºC.
Se adicionó cloruro de benzoilo (14 mg) y se agitó la mezcla durante
1 hora a esta temperatura. Se adicionó agua, se separó la capa
orgánica y se secó. El disolvente se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo), lo que dio el producto deseado (30 mg, 60%), EM: m/e = 500,2
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-bencil-piperidin-4-ona
(18,9 g, 100 mmol) en ácido acético (150 ml) se adicionó a 0ºC
anilina (10,2 g, 110 mmol) y cianuro de trimetilsililo (12,5 ml, 100
mmol). Se agitó la suspensión durante 22 horas a temperatura
ambiente. Luego se adicionó la mezcla de reacción a
hielo-agua (350 ml) y se adicionó amoniaco hasta pH
9. Después de extraerse la mezcla con diclorometano se agruparon las
fases orgánicas, se lavó con salmuera y se secó con MgSO_{4}. Se
evaporó el disolvente y el residuo se cristalizó en éter dietílico,
lo que dio el amino nitrilo intermedio (19,2 g, 66%).
A una solución del amino nitrilo intermedio
(16,0 g, 55 mmol) en ácido fórmico (210 ml) se adicionó con
enfriamiento anhídrido acético (210 ml). Se prosiguió la agitación
durante 2 horas y media a temperatura ambiente. La evaporación del
disolvente dio una espuma blanca, que se utilizó sin purificación
adicional en la siguiente etapa.
Se disolvió la espuma en ácido fórmico (210 ml)
y se adicionó ácido acético (21 ml). Se agitó la solución a
temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron los
disolventes, se adicionó la solución saturada de bicarbonato sódico
(300 ml) y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se agruparon las
fases orgánicas, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se evaporó el
disolvente. El residuo fue una espuma blanca (18,2 g), que se
utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Se disolvió el sólido en trietil ortoformato
(500 ml) y se hirvió durante la semana. Después del enfriamiento se
evaporó el disolvente, lo que dio 18,5 g de espuma pardusca que se
utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Se disolvió la espuma parda (7,68 g, 24 mmol) en
THF (80 ml) y se adicionó lentamente a temperatura ambiente a
bromuro de metilmagnesio (24 ml 3M en dietiléter, 72 mmol) y se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la mezcla
de reacción con cloruro amónico saturado (100 ml) y se extrajo con
acetato de etilo. Se agruparon las fases orgánicas y se secaron con
MgSO_{4}. La evaporación dio 7,64 g de residuo pardo claro. La
cromatografía sobre gel de sílice (hexano, acetato de etilo,
trietilamina 40:20:1) dio la piperidina n-bencil
protegida intermedia (3,7 g, 46%).
El intermedio (3,7 g, 11 mmol) se disolvió en
metanol (125 ml) y se adicionó paladio sobre carbón (10%, 1,25 g).
Después de la agitación en una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a
temperatura ambiente durante la noche se filtró la mezcla y se
evaporó el disolvente.
Se disolvió el residuo en diclorometano (200
ml), se adicionó trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) y cloruro de
3,5-bistrifluorometil benzoilo (1,8 ml, 10 mmol) y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se
adicionó agua, se separó la capa orgánica y se secó. Se evaporó el
disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice (hexano, acetato de etilo, trietilamina 20:10:1), lo
que dio el producto deseado (4,17 g, 86%), EM: m/e = 486,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
576,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 91
a partir de
1-bencil-piperidin-4-ona,
anilina y cloruro de fenetil magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
514,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 91
a partir de
1-bencil-piperidin-4-ona,
anilina y cloruro de isopropil magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
562,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 91
a partir de
1-bencil-piperidin-4-ona,
anilina y cloruro de bencil magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
548,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 91
a partir de
1-bencil-piperidin-4-ona,
anilina y cloruro de fenil magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
500,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 91
a partir de
1-bencil-piperidin-4-ona,
1-metil anilina y bromuro de metil magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
576,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 91
a partir de
1-bencil-piperidin-4-ona,
1-metil anilina y cloruro de bencil magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
562,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 91
a partir de
1-bencil-piperidin-4-ona,
1-metil anilina y cloruro de fenil magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
(200 mg, 0,41 mmol) en dimetil formamida (10 ml) e hidruro sódico
(40 mg, 60% en aceite mineral, 1 mmol) y se adicionó cloruro de
3-clorometil piridinio (82 mg, 5 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua (30 ml) y
se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se agruparon
las fases orgánicas, se secaron con MgSO_{4} y se evaporó el
disolvente. Se purifico el residuo mediante cromatografía sobre gel
de sílice (acetato de etilo), lo que dio el producto deseado (219
mg, 93%), EM: m/e = 577,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
500,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
1-bencil-piperidin-4-ona
y yoduro de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
583,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
1-bencil-piperidin-4-ona
y 1-(2-cloroetil)pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
597,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
1
bencil-piperidin-4-ona
y
4-clorometil-2-metiltiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
540,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
1-bencil-piperidin-4-ona
y bromuro de ciclopropilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
571,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
1-bencil-piperidin-4-ona
y cloruro de dimetilamino 1-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
571,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y yoduro de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
597,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
1-(2-cloro-etil)pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
610,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
1-(2-cloro-etil)-piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
626,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
1-(2-cloro-etil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
563,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 63
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y ácido piridin-4-borónico.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-bencil-piperidin-4-ona
(18,9 g, 100 mmol) en ácido acético (150 ml) se adicionó a 0ºC
anilina (10,2 g, 110 mmol) y cianuro de trimetilsililo (12,5 ml, 100
mmol). Se agitó la suspensión durante 22 horas a temperatura
ambiente. Luego se adicionó la mezcla de reacción a
hielo-agua (350 ml) y se adicionó amoniaco hasta pH
9. Después de extraerse la mezcla con diclorometano se agruparon las
fases orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron con
MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente y el residuo se cristalizó en
éter dietílico, lo que dio el amino nitrilo intermedio (19,2 g,
66%).
A una solución del amino nitrilo intermedio (5,0
g, 17,2 mmol) en diclorometano (50 ml) se adicionó isocianato de
clorosulfonilo (1,65 ml, 19 mmol). Se prosiguió la agitación durante
1 hora a temperatura ambiente. La evaporación del disolvente dio un
sólido blanco, que se utilizó sin purificación adicional en la
siguiente etapa.
Se suspendió el sólido blanco en ácido
clorhídrico 1N (50 ml) y se sometió a reflujo durante 2 horas. Se
ajustó el pH a exactamente 7 mediante adición de solución de
hidróxido sódico al 15% y luego se extrajo la mezcla con
dicloro-metano. Se agruparon las fases orgánicas y
se secaron con MgSO_{4}. La evaporación dio 5,4 g de un residuo
sólido. La cromatografía sobre gel de sílice (hexano, acetato de
etilo 1:1) dio espiropiperidina n-bencil protegida
intermedia (2,6 g, 45%).
Se disolvió el intermedio (500 mg, 1,5 mmol) en
metanol (30 ml) y paladio sobre carbón (10%, 100 mg) y se
adicionaron 5 gotas de ácido clorhídrico concentrado. Después de la
agitación en una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a temperatura
ambiente durante la noche se filtró la mezcla y se evaporó el
disolvente.
Se disolvió el residuo en diclorometano (20 ml),
se adicionó trietilamina (0,63 ml, 4,5 mmol) y benzoilcloruro de
3,5-bis-bistrifluorometilo (0,27 ml,
1,5 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la
noche. Se adicionó agua, se separó la capa orgánica y se secó. Se
evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice (hexano,, acetato de etilo 1:1),
lo que dio el producto deseado (414 mg, 57%), EM: m/e = 486,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
498,3 (M-H^{+}), de acuerdo con el método general
del ejemplo 110 a partir de
1-bencil-piperidin-4-ona
y o-toluidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
577,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y 3-(hidroximetil)-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
562,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 110
a partir de
1-bencil-piperidin-4-ona,
anilina y fenil isocianato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
591,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y 3-(hidroximetil)-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
597,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y 1-(2-cloroetil)-pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
609,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y
4-(clorometil)-3,5-dimetilisoxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
630,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y 2-(clorometil)-bencimidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
611,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y
4-clorometil-2-metiltiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
581,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y
3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
599,0 (M^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y
5-clorometil-2-oxazolidinona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
(200 mg, 0,41 mmol) en dioxano secó (10 ml) y se adicionó
secuencialmente trifenilfosfina (145 mg, 0,54 mmol), alcohol
furfurílico (53,1 mg, 0,54 mmol) y dietilazodicarboxilato (40% en
tolueno, 0,54 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano), lo que dio el
producto deseado (143 mg, 61%), EM: m/e = 566,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
566,1 (M^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y 3-furan metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
583,1 (M^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y
(S)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
595,0 (M^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y
5-metilisoxazol-3-metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
580,1 (M^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y 3-furan-metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
580,0 (M^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y alcohol furfurílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
596,0 (M^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y 2-tiofen-metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
613,1 (M^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y N-(2-hidroxietil) morfolina.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-bencil-piperidin-4-ona
(18,9 g, 100 mmol) en ácido acético (150 ml), se adicionó a 0ºC
anilina (10,2 g, 110 mmol) y cianuro de trimetilsililo (12,5 ml, 100
mmol). Se agitó la suspensión durante 22 horas a temperatura
ambiente. Luego se adicionó la mezcla de reacción a
hielo-agua (350 ml) y se adicionó amoniaco hasta pH
9. Después de extraerse la mezcla con diclorometano se agruparon las
fases orgánicas, se lavó con salmuera y se secó con MgSO_{4}. Se
evaporó el disolvente y el residuo se cristalizó en éter dietílico,
lo que dio el amino nitrilo intermedio (19,2 g, 66%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución del amino nitrilo intermedio (5,0
g, 17,2 mmol) en diclorometano (50 ml) se adicionó fenil isocianato
(2,20 ml, 20 mmol). Se prosiguió la agitación durante 1 hora a
temperatura ambiente. La evaporación del disolvente dio un sólido
blanco, que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente
etapa.
Se suspendió el sólido blanco en ácido
clorhídrico 1N (50 ml) y se sometió a reflujo durante 2 horas. Se
ajustó el pH a exactamente 7 con la adición de la solución de
hidróxido sódico al 15% y luego se extrajo la mezcla con
diclorometano. Se agruparon las fases orgánicas, se secaron con
MgSO_{4} y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice
(hexano, acetato de etilo 1:1) dio la espiropiperidina
n-bencil protegida intermedia (5,54 g, 78%).
Se disolvió la espiropiperidina
n-bencil protegida (4,0 g, 97, mmol) en
tetrahidrofurano (50 ml) y se adicionó a 0ºC hidruro de diisobutil
aluminio (24 ml, 1 M en THF). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante la noche y se evaporó el disolvente.
La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (hexano, acetato
de etilo, trietilamina 40:10:1) dio el intermedio reducido (874 mg,
22%).
Se disolvió el intermedio (870 mg, 2,1 mmol) en
metanol (30 ml) y paladio sobre carbón (10%, 200 mg) y se
adicionaron 5 gotas de ácido clorhídrico concentrado. Después de la
agitación en una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a temperatura
ambiente durante la noche se filtró la mezcla y se evaporó el
disolvente.
Se disolvió el residuo en diclorometano (20 ml),
trietilamina (1,2 ml, 8,5 mmol) y cloruro de
3,5-bistrifluorometil benzoilo (0,42 ml, 2,3 mmol)
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se
adicionó agua, se separó la capa orgánica y se secó. Se evaporó el
disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre
gel de sílice (hexano, acetato de etilo 1:1), lo que dio el producto
deseado (497 mg, 42%), EM: m/e = 564,1 (M+H^{+}).
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
578,0 (M^{+}), en forma de un subproducto del ejemplo 129.
A una solución de
1-bencil-piperidin-4-ona
(37,8 g, 200 mmol) en ácido acético (300 ml) se adicionó a 0ºC
o-toluidina (23,8 g, 220 mmol) y cianuro de
trimetilsililo (25,0 ml, 200 mmol). Se agitó la suspensión durante
22 horas a temperatura ambiente. Luego se adicionó la mezcla de
reacción a hielo-agua (500 ml) y se adicionó
amoniaco hasta pH 9. Después de extraerse la mezcla con
diclorometano se agruparon las fases orgánicas, se lavó con
salmuera y se secó con MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente y el
residuo se cristalizó en éter dietílico, lo que dio el amino
nitrilo intermedio (46,2 g, 75%).
Se disolvió el amino nitrilo intermedio (29,5 g,
96 mmol) en ácido acético (200 ml), PtO_{2} (1,3 g, 5,7 mmol) y
se hidrogenó la mezcla de reacción a 2,7 bar a temperatura ambiente
durante 3 días. Se evaporó ácido acético y se trató el residuo con
solución saturada de bicarbonato sódico hasta pH 9. Luego se extrajo
la mezcla con diclorometano. Se agruparon las fases orgánicas y se
secaron con MgSO_{4}. La evaporación dio 21,2 g (71%) de un
aceite.
A una solución de la triamina intermedia (3,2 g,
10,2 mmol) en diclorometano (330 ml) y trietilamina (2,9 ml, 20,5
mmol) se adicionó a -20ºC triclorometil cloroformato (0,446 ml, 3,6
mmol) en diclorometano (30 ml). Luego se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó agua
(50 ml) y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se agruparon las
fases orgánicas y se secaron con MgSO_{4}. La evaporación y
cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 99:1) dio
la espiropiperidina N-bencil protegida intermedia
(1,4 g, 41%).
Se disolvió la espiropiperidina
N-bencil protegida intermedia (3,05 g, 9,1 mmol) en
metanol (120 ml) y paladio sobre carbón (10%, 610 mg) y se
adicionaron 20 gotas de ácido clorhídrico concentrado. Después de la
agitación en una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a temperatura
ambiente durante la noche se filtró la mezcla y se evaporó el
disolvente.
Se disolvió el residuo en diclorometano (100
ml), se adicionó trietilamina (3,73 ml, 26,6 mmol) y benzoilcloruro
de 3,5-bistrifluorometilo (2,45 ml, 8,9 mmol) y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se
adicionó agua, se separó la capa orgánica y se secó. Se evaporó el
disolvente y la recristalización en diclorometano dio el producto
deseado en forma de cristales blancos (3,29 g, 76%), EM: m/e = 486,3
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
583,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2-ona
y 1-(2-cloroetil)-pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
500,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y yodometano en 1,2-dimetoxietano como
disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
597,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 4 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan,4-ona
y
4-clorometil-2-metil-tiazol
en 1,2-dimetoxietano como disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-(2-cloro-fenilamino)-piperidin-4-carbonitrilo
(5,0 g, 10,5 mmol) en diclorometano (50 ml), se adicionó
clorosulfonil isocianato (1 ml, 11,5 mmol). Se prosiguió la
agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Las evaporación del
disolvente dio una espuma blanca, que se utilizó sin purificación
adicional en la siguiente etapa.
Se suspendió la espuma blanca en ácido
clorhídrico 1N (50 ml) y se sometió a reflujo durante 2 horas. Se
filtró la suspensión obtenida, lo que dio 5,4 g de un residuo
sólido. La cromatografía sobre gel de sílice (hexano, acetato de
etilo 2:1) y recristalización en acetato de
etilo/n-hexano dio el producto deseado (2,9 g, 53%),
punto de fusión 153-154ºC, EM: m/e = 520,1
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
576,0 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 62
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y ácido 4-fenilborónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
542,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y éter 2-cloroetil-metílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
554,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y bromuro de ciclopropil metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
564,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y bromuro de 2,2-difluoroetil.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
568,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
bromo-3-metil-2-buteno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
613,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y 4-(cloro-etil)morfolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
580,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona
y
2-clorometil-1-metil-1H-imidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
614,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y
1-metil-imidazol-2-metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
627,1 (M^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y
1,5-di-metilpirazol-3-metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
585,1 (M^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-dimetil-amino-propil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona
y cloruro de
3-dimetilamino-1-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
425,5 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 91
a partir de
1-bencil-piperidin-4-ona,
1-metil anilina, bromuro de metil magnesio y cloruro
de 3,5-dimetoxi benzoilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
432,4 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 91
a partir de
1-bencil-piperidin-4-ona,
1-metil anilina, bromuro de metil magnesio y cloruro
de 3,5 dicloro benzoilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
450,4 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 91
a partir de
1-bencil-piperidin-4-ona,
1-metil anilina, bromuro de metil magnesio y cloruro
de
3-fluoro-5-trifluorometil-benzoilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
400,5 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 91
a partir de
1-bencil-piperidin-4-ona,
1-metil anilina, bromuro de metil magnesio y cloruro
de 3,5-difluoro-benzoilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
540,4 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2-ona
y bromuro de ciclo-propilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
500,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2-ona
y yoduro de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
599,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2-ona
y 4-(cloroetil)morfolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
544,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2-ona
y 2-clorometil metil éter.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
571,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2-ona
y cloruro de
3-dimetilamino-1-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
528,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2-ona
y cloruro de acetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de etóxido sódico (preparado
mediante adición lenta de 22 g, 0,96 mol de Na a 800 ml de etanol
seco) se adicionó cianuro de bencilo (113 g, 1,05 mol) y
N-bencil-4-piperidona
(90 g, 0,48 mol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de
reacción a 85ºC durante 3 horas y se evaporó el disolvente. Se
vertió el residuo en una mezcla de hielo (1 Kg) y ácido clorhídrico
concentrado (200 ml). Luego se ajustó el pH a 9 con la adición de
hidróxido sódico sólido y se extrajo la mezcla tres veces con
acetato de etilo (500 ml cada vez). Se agruparon las fases
orgánicas y se secaron con MgSO_{4}. Se evaporó el disolvente y
cromatografía sobre gel de sílice (hexano, acetato de etilo,
trietilamina 80:20:1) dio
(1-bencil-piperidin-4-iliden)-fenil-acetonitrilo
en forma de cristales amarillos (135 g, 97%).
A una solución del intermedio
(1-bencil-piperidin-4-iliden)-fenil-acetonitrilo
(135 g, 0,47 mol) en etanol (400 ml) se adicionó cianuro potásico
(30 g, 0,47 mol) en agua (80 ml). Se prosiguió la agitacion a 90ºC
durante la noche. Se evaporó el disolvente. Se recogió el residuo
en ácido clorhídrico 2N (300 ml) y se adicionó ácido clorhídrico
concentrado (50 ml) para ajustar el pH a 1-2. Se
agitó la mezcla de reacción a reflujo durante la noche. Después de
enfriamiento a temperatura ambiente se adicionó carbonato sódico
sólido hasta pH 8-9 y se extrajo la mezcla tres
veces con cloruro de metileno (300 ml cada vez). Se agruparon fases
orgánicas, se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron. Se suspendió
el producto crudo en acetato de etilo (300 ml) y se dejó a
temperatura ambiente durante la noche. Se separaron por filtración
los cristales y se secaron, lo que dio 106 g (68%) de la
(rac)-8-bencil-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1,3-diona
intermedia.
La
(rac)-8-bencil-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4-5]decan-1,3-diona
intermedia (4,0 g, 12 mmol) se disolvió en metanol (100 ml) y ácido
clorhídrico concentrado (1 ml) y se adicionó paladio sobre carbón
(10%, 0,60 g). Después de la agitación en una atmósfera de
hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante la noche se filtró
la mezcla y se evaporó el disolvente.
Se disolvió el residuo en diclorometano (100
ml), se adicionó trietilamina (5,5 ml, 40 mmol) y
3,5-bitrifluorometil benzoilcloruro (2,7 ml, 15
mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche.
Se adicionó agua, se separó la capa orgánica y se secó. Se evaporó
el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (hexano, acetato de etilo,
trietilamina 30:10:1), lo que dio el producto deseado (3,44 g,
59%), EM: m/e = 485,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
499,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1,3-diona
y yoduro de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
598,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1,3-diona
y N-(2-hidroxietil)-morfolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
585,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1,3-diona
y 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
570,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 121
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1,3-diona
y
3-dimetilamino-1-propanol.
Se disolvió
(rac)-8-bencil-4-fenil-2,8-diaza-espiro
[4.5]decan-1,3-diona (10,0 g,
30 mmol, síntesis descrita en el ejemplo 156) en tolueno (200 ml).
Se adicionó lentamente hidruro de diisobutil aluminio (220 ml, 1M
en THF, 220 mmol) mientras se enfriaba con un baño de hielo de modo
que la temperatura de la reacción no exceda de 10ºC. Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días. Se
adicionó a la temperatura ambiente una mezcla de metanol (6 ml) y
agua (6 ml). Se filtró el gel resultante a través de dicalit y se
lavó con cloruro de metileno. Se evaporó el filtrado, lo que dio
8-bencil-3-hidroxi-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona
en forma de una mezcla de diastereómeros (8,0 g, 80%).
Se disolvió la
8-bencil-3-hidroxi-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona
intermedia (8,0 g, 23,8 mmol) en ácido acético glacial (50 ml) y se
sometió a reflujo durante 1 hora y media. Se vertió la mezcla de
reacción en agua helada (500 ml) y se ajustó a pH
8-9 con la adición de hidróxido sódico sólido. Se
extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo (300 ml cada
vez). Se agruparon las fases orgánicas, se secó con sulfato de
magnesio y se evaporó. Se recristalizó el producto crudo en cloruro
de metileno, lo que dio
8-bencil-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-1-ona
en forma de cristales blancos (2,64 g, 35%).
La
8-bencil-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-1-ona
intermedia (3,7 g, 11,6 mmol) se disolvió en metanol (100 ml) y se
adicionó ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y paladio sobre carbón
(10%, 0,60 g). Después de la agitación en una atmósfera de
hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante la noche se filtró
la mezcla y se evaporó el disolvente.
Se disolvió el residuo en diclorometano (100
ml), trietilamina (8,1 ml, 58 mmol) y se adicionó benzoilcloruro de
3,5-bistrifluorometilo (2,65 ml, 15 mmol) y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó
agua, se separó la capa orgánica y se secó. Se evaporó el disolvente
y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea sobre
gel de sílice (cloruro de metileno/metanol 98:2), lo que dio el
producto deseado (4,65 g, 85%), EM: m/e = 471,2 (M+H^{+}).
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
485,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona
e yoduro de metilo.
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
568,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona
y 1-(2-cloroetil)-pirrolidina.
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
529,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona
y 2-cloroetil-metil-éter.
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-(2-morfolin-4-il-etil)-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
584,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona
y 4-(2-cloroetil)-morfolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
556,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona
y cloruro de
3-dimetil-amino-1-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
562,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona
y 3-(clorometil)piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(rac)-8-bencil-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1,3-diona
(3,0 g, 9,0 mmol, síntesis descrita en el ejemplo 156) en
tetrahidrofuerano seco (50 ml) y se adicionó secuencialmente
trifenilfosfina (3,1 g, 11,7 mmol), metanol (0,374 g, 11,7 mmol) y
dietil-azodicarboxilato (5,35 ml, 40% en tolueno,
11,7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se
evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante
cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol/trietilamina 98:1:1) lo que dio el intermedio
(rac)-8-bencil-2-metil-4fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1,3-diona
(2,57 g, 82%).
Se disolvió hidruro de litio aluminio (1,39 g,
37 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y se adicionó lentamente el
intermedio
(rac)-8-bencil-2-metil-4-fenil-2,8-diaza-espiro
[4.5]decan-1,3-diona (2,55 g,
7,32 mmol, disuelto en 20 ml de tetrahidrofurano seco). Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
adicionó a gotas agua (1,4 ml), hidróxido sódico (15% en agua, 1,5
ml) y agua (4,2 ml). Se separó por filtración el precipitado y se
evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía
instantánea (hexano/acetato de etilo/trietil-amina
30:20:1), lo que dio el intermedio
(rac)-8-bencil-2-metil-4-fenil-2,8-tiaza-espiro[4.5]decano
(1,40 g, 60%).
El intermedio
(rac)-8-bencil-2-metil-4-fenil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano
(1,29 g, 2,51 mmol) se disolvió en metanol (50 ml) y se adicionó
ácido clorhídrico concentrado (0,3 ml) y paladio sobre carbón (10%,
0,214 g). Después de la agitación en una atmósfera de hidrógeno (1
bar) a temperatura ambiente durante la noche se filtró la mezcla y
se evaporó el disolvente.
Se disolvió el residuo en diclorometano (50 ml),
trietilamina (2,04 ml, 20 mmol) y se adicionó
benzoil-cloruro de
3,5-bistrifluorometilo (0,95 ml, 5,2 mmol) y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se
adicionó agua, se separó la capa orgánica y se secó. Se evaporó el
disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (hexano/acetato de
etilo/trimetilamina 10:20:1), lo que dio el producto deseado (1,18
g, 62%), EM: m/e = 471,2 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
483,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 156
y 161, a partir de cianuro de o-tolilo y
N-bencil-4-piperidona.
La reducción del doble enlace con hidrógeno no tuvo éxito y se
obtuvo el núcleo
2,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-1-ona
en lugar del núcleo
2,8-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
497,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de yoduro de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-o-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-1-ona
e yoduro de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
537,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-o-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-1-ona
y bromuro de ciclopropil-metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
580,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-o-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-1-ona
y 1-(2-cloroetil)-pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
596,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-o-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-1-ona
y 1-(2-cloroetil)-morfolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
568,2 (M+H^{+}),de acuerdo con el método general del ejemplo 99 a
partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-o-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-1-ona
y cloruro de
3-dimetilamino-1-propilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
574,1 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 99
a partir de
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-o-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-1-ona
y 3-clorometil piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
485,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo 156
y 161, a partir de cianuro de o-tolilo y
N-bencil-4-piperidona.
Se llevó a cabo durante tres días la reducción con hidrógeno para
reducir también el doble enlace.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó con enfriamiento una solución de
cloruro de
3,5-bis-trifluorometil-benzoilo
(17,4 g, 63 mmol) en diclorometano (30 ml) a una solución de
trifluoroacetato de 4-piperidona (13,4 g, 63 mmol) y
trietilamina (22 ml, 158 mmol) de modo que la temperatura no exceda
de 20ºC. Se prosiguió la agitación durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se adicionó agua, se separaron las fases y se extrajo la
fase acuosa con diclorometano. Se agruparon las fases orgánicas, se
secaron con MgSO_{4} y se evaporó el disolvente. La cromatografía
sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano 1:1)
dio el producto deseado (20,2 g, 94%), punto de fusión
155-157ºC y EM: m/e = 339,1
(M^{+}).
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-ona
(5,1 g, 15 mmol) en ácido acético (20 ml) se adicionó con
enfriamiento 3-cloroanilina (1,7 ml, 16,5 mmol) y
trimetilsililcianuro (1,9 ml, 15 mmol) de modo que la temperatura
no se elevara por encima de 20ºC. Se agitó la suspensión durante 6
horas a temperatura ambiente. Luego se adicionó la mezcla de
reacción a hielo-agua (350 ml), se adicionó amoniaco
(55 ml, 25%) a la mezcla que se agitó durante 15 minutos. Después
de extraerse la mezcla con diclorometano, se agruparon las fases
orgánicas, se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO_{4}. Se
evaporó el disolvente y el residuo se cristalizó en acetato de
etilo, lo que dio el producto deseado (5,3 g, 74%), punto de fusión
205-207ºC y EM: m/e = 476,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, punto de
fusión 176-180ºC y EM: m/e = 474,1
(M-H^{+}), de acuerdo con el método general del
ejemplo B a partir de
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-ona
y 4-cloroanilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, punto de
fusión 195-197ºC y EM: m/e = 512,1 (M+H^{+}), de
acuerdo con el método general del ejemplo B a partir de
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-ona
y 4-dicloroanilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, punto de
fusión 141-142ºC y EM: m/e = 456,3 (M+H^{+}), de
acuerdo con el método general del ejemplo B a partir de
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-ona
y 2-metilanilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
474,1 (M-H^{+}), de acuerdo con el método general
del ejemplo B a partir de
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-ona
y 2-cloroanilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
472,2 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo B a
partir de
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-ona
y o-anisidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título, EM: m/e =
456,3 (M+H^{+}), de acuerdo con el método general del ejemplo B a
partir de
1-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-piperidin-4-ona
y bencilamina.
EM: m/e (%): 586 (M+H^{+}, 100)
\vskip1.000000\baselineskip
En la forma usual se prepararon comprimidos de
la siguiente composición:
| mg/comprimido | ||
| Sustancia activa | 5 | |
| Lactosa | 45 | |
| Almidón de maíz | 15 | |
| Celulosa microcristalina | 34 | |
| Estearato de magnesio | 1 | |
| \hskip2cm Peso por comprimido | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se elaboraron cápsulas de la siguiente
composición:
| mg/cápsula | ||
| Sustancia activa | 10 | |
| Lactosa | 155 | |
| Almidón de maíz | 30 | |
| Talco | 5 | |
| \hskip2cm Peso del relleno de cápsula | 200 |
Se mezcla primero en la mezcladora la sustancia
activa, lactosa y almidón de maíz y luego en la máquina trituradora.
Se devuelve la mezcla a la mezcladora, se adiciona el talco y se
mezcla a fondo. La mezcla se envasa a máquina en cápsulas de
gelatina dura.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan supositorios de la siguiente
composición:
| mg/supositorio | ||
| Sustancia activa | 15 | |
| Masa de supositorio | 1.285 | |
| \hskip2cm Total | 1.300 |
Se funde la masa de supositorio en un recipiente
de vidrio o acero, se mezcla a fondo y se enfría a 45ºC. Luego se
adiciona la sustancia activa finalmente pulverizada y se agita hasta
que se ha dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de
supositorio de tamaño apropiado, se deja enfriar, luego se extrae
los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en
papel de cera o lámina metálica.
Claims (18)
1. Compuesto de la fórmula general
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo C_{1}-C_{7}, fenilo o los siguientes grupos -(CH_{2})_{m}-heterociclilo no aromático, elegido del grupo constituido por pirrolidinilo, 5-oxo-pirrolidinilo, 2-oxa-oxazolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, orfolinilo, imidazolidinilo y pirazolidinilo, que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, o es
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-heteroarilo, elegido del grupo constituido por piridinilo, 1,3,5-triacinilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, piracinilo, isoxazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo y piperidilo, que está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno, CF_{3}, bencilo o ciano, o es
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-C(O)-NRR',
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-C(O)-alquilo C_{1}-C_{7},
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{7},
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-O-alquilo C_{1}-C_{7},
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-CH[C(O)-O-alquilo C_{1}-C_{7}]_{2},
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-CH(OH)-CH_{2}-O-fenilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-CH(CF_{3})OH,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-OH,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-CN,
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-NRR',
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-cicloalquilo o
- \quad
- -(CH_{2})_{m}-CHF_{2};
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, halógeno o alcoxi C_{1}-C_{7};
- R^{3}
- es alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halógeno o CF_{3};
R, R' son iguales o diferentes y
son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{7};
- X
- es >N-, >C= o >CH-;
X^{1}/X^{2} son
independientemente entre sí hidrógeno, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{7} o juntos pueden ser un grupo
oxo;
Y^{1}/Y^{2} son
independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{m}-fenilo o juntos pueden ser
un grupo
oxo;
- Z
- es un enlace, -CH_{2} o -C(O)-;
- m
- es 0, 1, 2, 3 ó 4;
- n
- es 2 ó 3;
- n'
- 0, 1 ó 2;
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque R^{3} es
trifluorometilo y n es 2.
3. El compuesto de conformidad con las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque X es >N,
X^{1}/X^{2} juntos son un grupo oxo e Y^{1}/Y^{2} son
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 3, caracterizado porque es
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-3-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]
decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-piridin-3-il-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-isopropilamino-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-fenil-3-piridin-4-il-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona;
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-3-metil-1,3,8-triaza-espiro[4-5]decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-3-(3-dimetilamino-propil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-(2-cloro-fenil)-3-piridin-4-il-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
y
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de conformidad con las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque X es >N-,
X^{1}/X^{2} juntas son un grupo oxo y uno de Y^{1}/Y^{2} es
hidrógeno y el otro es diferente de hidrógeno.
6. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 5, caracterizado porque es
(rac)-8-(3,5-bis-trifuorometil-benzoil)-2-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-2-benzil-8-(3,5-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-fenil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-fenil-3-piridin-3-il-metil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2,3-dimetil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-1-fenil-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-
ona,
ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(3-dimetil-amino-propil)-2-metil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-
4-ona,
4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2,3-dimetil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-3-(2-piperazin-1-il-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-3-(2-piperidin-il-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-
ona,
ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-metoxi-etil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona,
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-metil-3-(2-morfolin-4-il-etil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-
ona, y
ona, y
(rac)-8-(3,5-dicloro-benzoil)-2-metil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de conformidad con las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque X es >N-,
X^{1}/X^{2} e Y^{1}/Y^{2} son grupos oxo.
8. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 7, caracterizado porque es
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-piridin-3-ilmetil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona,
3-(1H-benzoimidazol-2-il-metil)-8-(3,5-bis-trifluoro-metil-benzoil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-2,4-
diona,
diona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-furan-2-ilmetil-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-furan-2-ilmetil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona,
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-3-tiofen-2-ilmetil-1-o-tolil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de conformidad con las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque X es >C=.
10. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 9, caracterizado porque es
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4-o-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-1-ona,
y
8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-2-(3-dimetilamino-propil)-4-o-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-en-1-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de conformidad con las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque X es
>CH-.
12. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 11, caracterizado porque es
(rac)-8-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-4-o-tolil-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona.
13. Un medicamento caracterizado
porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1-12 y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
14. Un medicamento de conformidad con la
reivindicación 13, caracterizado porque es para el
tratamiento de enfermedades relacionadas con antagonistas de
receptores de NK-1.
15. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1,
caracterizado porque comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de
fórmula
a un compuesto de
fórmula
en donde L es un grupo de partida,
por ejemplo halógeno, tal como cloro, y los otros sustituyentes
tienen el significado antes indicado, o
bien
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
IVL-R^{1}
en presencia de hidruro sódico o en
presencia de carbonato potásico y CuCl, en donde en la fórmula IV L
es un grupo de partida, por ejemplo
cloro,
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los otros sustituyentes
tienen el significado antes indicado con la provisión de que R^{1}
no es -(CH_{2})_{m}-OH y X^{1}/X^{2}
no son hidroxi,
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde TBDMS es un grupo de
terc-butildimetilsililo y las otras definiciones de
los sustituyentes se han dado antes,
o
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
después de la activación como
mesilato con una amina correspondiente de
fórmula
RR'NH
\newpage
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde las definiciones de
sustituyentes se han dado antes,
o
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{4} es alquilo
inferior y las definiciones de los otros sustituyentes se han dado
antes,
o
\newpage
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
a un compuesto de
fórmula
en donde R^{1} es fenilo o
heteroarilo, elegido del grupo constituido por piridinilo,
1,3,5-triacinilo, pirimidinilo, quinoxalinilo,
piracinilo, isoxazolilo, benzoimidazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo, triazolilo. Tetrazolilo,
tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, piperacinilo y piperidilo, opcionalmente
sustituido como se ha descrito antes y la definición de los
sustituyentes restantes se ha dado antes, o
bien
g) ciclizar un compuesto de fórmula
a un compuesto de
fórmula
en donde los sustituyentes se han
descrito antes,
o
h) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de
fórmula
en donde los sustituyentes se han
descrito antes, o
bien
i) tratar un compuesto de fórmula
con hidrógeno sobre Pd/C y luego
con (CF_{3})_{2}C_{6}H_{3}COCl para obtener un
compuesto de
fórmula
en donde los sustituyentes se han
dado antes, o modificar uno o más sustituyentes
R^{1}-R^{3} dentro de las definiciones antes
indicadas, y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal
de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
16. El compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-12,
caracterizadas porque se prepara por un proceso de
conformidad con la reivindicación 15 o mediante un método
equivalente.
17. El uso de un compuesto de cualquiera de
las reivindicaciones 1-12 para la preparación de un
medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula I de
conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de una
enfermedad relacionada con antagonistas receptores de
NK-1.
18. El uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para la
preparación de medicamentos que contienen uno o más compuestos de
la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, para el
tratamiento de una enfermedad elegida del grupo constituido por
enfermedad de Alzheimer, ansiedad, depresión, psicosis y enesis.
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