KR20030016283A - 뉴로키닌 수용체 길항제로서의1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 페닐, 또는 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)m-비방향족 헤테로사이클릴 그룹이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CF3, 벤질 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)m-헤테로아릴이거나, -(CH2)m-C(O)-NRR', -(CH2)m-C(O)-저급 알킬, -(CH2)m-C(O)-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-CH[C(O)-O-저급 알킬]2, -(CH2)m-CH(OH)-CH2-(O)-페닐, -(CH2)m-CH(CF3)OH, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-NRR', -(CH2)m-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-CHF2이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이며;
R3은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 CF3이고;
R 및 R'은 동일하거나 상이한 것으로 수소 또는 저급 알킬이며;
X는 >N-, >C= 또는 >CH-이고;
X1/X2는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 저급 알콕시이거나 상기 X1/X2가 함께 옥소 그룹일 수 있으며;
Y1/Y2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)m-페닐이거나 상기 Y1/Y2가 함께 옥소 그룹일 수 있고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -C(O)-이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 2 또는 3이고
n'은 0, 1 또는 2이다.
전술한 화합물은 NK1수용체에 대한 양호한 친화도를 나타낸다.

Description

뉴로키닌 수용체 길항제로서의 1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 유도체{1,3,8-TRIAZA-SPIRO[4.5]DECAN-4-ONE DERIVATIVES AS NEUROKININ RECEPTOR ANTAGONISTS}
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 유용한 치료학적 치료을 나타낸다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제인 것으로 밝혀졌다. 물질 P는 펩티드의 타키키닌(tachykinin) 부류에 속하는 천연 운데카펩티드로서, 혈관외 평활근에서의 이들의 즉각적인 수축 작용으로 인해서 타키키닌으로 지칭되기도 한다. 물질 P에 대한 수용체는 G 단백질 결합된 수용체의 하종에 속한다.
물질 P(NK-1)에 대한 신경펩티드 수용체는 포유동물 신경계(특히 뇌 및 척수 신경절), 순환계 및 주변 조직(특히 십이지장 및 공장) 전반에 걸쳐 넓게 분포되어 있으며 다양한 생물학적 과정을 조절하는데 관여한다. 포유동물 타키키닌 물질 P의 중추 및 말초 작용은 편두통, 류마티스성 관절염, 천식, 및 염증성 장 질환을 비롯한 다양한 염증성 증상, 및 최토 반사의 매개 및 중추 신경계(CNS) 질환, 예를 들어 파킨슨병(Parkinson's disease)(문헌[Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214]을 참조한다) 및 불안(문헌[Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621]을 참조한다)의 조정과 관련된다. 통증, 두통, 특히 편두통, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 다중 경화증, 모르핀 금단의 감약화, 심혈관 변화, 부종, 예를 들어 열 손상에 의해 유발되는 부종, 만성 염증 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 천식/기관지 반응성항진, 및 알러지성 비염을 비롯한 기타 호흡기 질환, 궤양성 대장염 및 크론스병(Crohn's disease)을 비롯한 장의 염증성 질환, 눈의 손상 및 눈의 염증 질병에 대한 타키키닌 수용체 길항제의 유용성에 대한 근거가 문헌["TachykininReceptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993]에서 보고되었다.
특정 형태의 요실금을 치료하는데 있어서의 뉴로키닌 1 수용체 길항제의 유용성은 추가로 문헌["Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)" 및 "Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303(1999)"]에 개시되어 있다.
추가로, 뉴로키틴 1 수용체 길항제는 과량 또는 불균형의 타키키닌, 특히 물질 P와 관련된 다수의 생리학적 질환을 치료하기 위해서 개발되었다. 물질 P가 연루된 증상의 예는 불안, 우울증 및 정신증과 같은 중추 신경계의 질환을 포함한다(국제특허 공개공보 제 WO 95/16679 호, 국제특허 공개공보 제 95/18124 호 및 국제특허 공개공보 제 WO 95/23798 호를 참조한다).
뉴로키닌-1 수용체 길항제는 추가로 운동병의 치료 및 유도 구토의 치료에 유용하다.
추가로, 문헌[The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999]에서는 선택적인 뉴로키닌-1 수용체 길항제에 의해서 시스플라틴 유발 구토가 감소됨이 개시되어 있다.
추가로, 미국 특허 제 5,972,938 호에는 NK-1 수용체 길항제와 같은 타키키닌 수용체의 투여에 의한 심신질환 또는 정신면역 질환의 치료 방법이 개시되어 있다.
NK1 수용체 길항제는 외상 뇌 손상의 치료에 유용한 효과를 갖는 것으로 보고되었다("뉴로키닌 1(NK-1) 수용체 길항제가 외상 뇌 손상을 유발하는 신경계 결과를 개선시킨다"(저자: 님모(A. J. Nimmo), 베네트(C. J. Bennett), 휴(X. Hu), 세르낙(I. Cernak), 빈크(R. Vink))라는 제목으로 2000년 10월 17일부터 20일까지 프랑스의 라 그란드 모테에서 개최된 국제 타키키닌 컨퍼런스 2000에서 님모 교수가 구두 발표한 내용을 참조한다).
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 페닐, 또는 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)m-비방향족 헤테로사이클릴 그룹이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CF3, 벤질 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)m-헤테로아릴이거나, -(CH2)m-C(O)-NRR', -(CH2)m-C(O)-저급 알킬, -(CH2)m-C(O)-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-CH[C(O)-O-저급 알킬]2, -(CH2)m-CH(OH)-CH2-(O)-페닐, -(CH2)m-CH(CF3)OH, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-NRR', -(CH2)m-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-CHF2이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이며;
R3은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 CF3이고;
R 및 R'은 동일하거나 상이한 것으로 수소 또는 저급 알킬이며;
X는 >N-, >C= 또는 >CH-이고;
X1/X2는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 저급 알콕시이거나 상기 X1/X2가 함께 옥소 그룹일 수 있으며;
Y1/Y2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)m-페닐이거나 상기 Y1/Y2가 함께 옥소 그룹일 수 있고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -C(O)-이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n은 2 또는 3이고
n'은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에난티오머 형태, 전술한 화합물의 제조방법, 이를 함유하는 약제 및 약제의 제조방법, 및 질병, 구체적으로 전술한 종류의 질환 또는 질병의 조절 또는 예방, 또는 상응하는 약제의 제조에 있어서의 전술한 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 이들의 프로드러그(prodrug) 형태로도 사용될 수 있다. 예로는 에스테르, N-옥사이드, 포스페이트 에스테르, 글리코아미드 에스테르 및 글리세라이드 접합체 등이다. 프로드러그는 흡착능, 분포에 관한 약동학 및 뇌로의 이동의 측면에서 본 발명의 화합물의 장점을 배가시킬 수 있다.
본 발명을 적용하기에 가장 바람직한 징후는, 중추 신경계의 질환을 포함하는 것으로서, 예를 들어 NK-1 수용체 길항제를 투여함으로써 특정한 우울증 질환 또는 구토를 치료 또는 예방하는 것을 들 수 있다. 주요 우울삽화(depressive episode)는 대부분의 매일 밤과 낮동안 우울한 기분이거나 모든 분야에서 흥미 또는 기쁨을 잃었거나, 거의 활동성이 없는 상태가 2주 이상 동안 지속되는 징후로서 정의된다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어에 대한 하기의 정의는, 그 용어가 단독으로 사용되거나 조합된 형태로 사용되는 것과 무관하게 적용된다.
본원에서 사용되는 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬 그룹을 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸 등을 들 수 있다. 바람직한 저급 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 그룹이다.
본원에서 사용된 "저급 알케닐"이라는 용어는 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 알킬 그룹을 의미하며, 예를 들면 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, t-부테닐 등이다. 바람직한 저급 알킬 그룹은 탄소수 2 내지 4의 그룹이다.
"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기 정의와 동일한 것으로 산소 원자에 결합되어 있는 그룹을 의미한다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 6의 포화된 카보사이클릭 그룹이다.
"비방향족 헤테로사이클릴"이라는 용어는, 예를 들어 피롤리디닐, 5-옥소-피롤리디닐, 2-옥소-옥사졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 또는 피라졸리디닐이다. 바람직한 그룹은 피롤리디닐, 5-옥소-피롤리디닐, 2-옥사-옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 예를 들어 피리디닐, 1,3,5-트리아지닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 피라지닐, 이속사졸릴, 벤조이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피페라지닐 또는 피페리딜이다. 바람직한 그룹은 피리디닐, 1,3,5-트리아지닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤조이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 푸릴 또는 티에틸이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 용어는 무기산 및 유기산, 예를 들어 염화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 의미한다.
R3이 트리플루오로메틸이고 n이 2인 모든 화합물이 바람직하다.
X가 >N-이고, X1/X2가 함께 옥소 그룹을 형성하고, Y1/Y2가 둘다 수소인 화합물이 바람직하며, 예를 들면 하기 화합물을 예시할 수 있다:
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-피리딘-3-일-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-이소프로필아미노-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-3-피리딘-4-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(3-디메틸아미노-프로필)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-피리딘-4-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 및
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온.
X가 >N-이고, X1/X2가 함께 옥소 그룹을 형성하고, Y1/Y2중 하나가 수소이고 다른 하나는 수소가 아닌 화합물이 바람직하다.
이러한 화합물의 예를 들면, 하기 화합물을 들 수 있다:
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(rac)-2-벤질-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-페닐-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-3-피리딘-3-일-메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2,3-디메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-디메틸아미노-프로필)-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2,3-디메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-(2-피페라진-1-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]-4-온,
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-(2-피페리딘-2-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-(2-모폴린-4-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 및
(rac)-8-(3,5-디클로로-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데탄-4-온.
X가 >N-이고, X1/X2및 Y1/Y2가 모두 옥소 그룹을 형성하는 화합물이 바람직하며, 예를 들면, 하기 화합물을 들 수 있다:
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온,
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-피리딘-3-일-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온,
3-(1H-벤조이미다졸-2-일-메틸)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온,
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-메틸-티아졸-4-일-메틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온,
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-푸란-2-일-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온,
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-푸란-2-일-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온, 및
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-티오펜-2-일-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온.
X가 >C=인 화합물이 바람직하며, 예를 들면 하기 화합물을 들 수 있다:
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온, 및
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온.
X가 >CH-인 화합물이 바람직하며, 예를 들면 하기 화합물을 들 수 있다:
(rac)-8-(3,5-트리플루오로메틸-벤조일)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온.
화학식 I의 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계:
화학식 I
[상기 식에서, L은 염소와 같은 할로겐을 포함하는 이탈 그룹이고, 다른 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
(b) 화학식 I-1의 화합물을 나트륨 하이드라이드, 또는 칼륨 카보네이트 및 CuCl의 존재하에서 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
L-R1
화학식 I
[상기 식에서, 화학식 IV의 L은 염소를 포함하는 이탈 그룹이고, 다른 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하되, R1은 -(CH2)m-OH가 아니며 X1/X2는 하이드록시가 아니다.]; 또는
(c) 하기 화학식 I-1의 화합물을 화학식 V와 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 제공하는 단계
화학식 I-1
[상기 식에서, TBDMS는 t-부틸디메틸실릴 그룹이고 이외의 치환체는 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
(d) 하기 화학식 I-2의 화합물을 메실레이트로서 활성화시킨 후 화학식 RR'NH의 아민[여기서, R 및 R'은 위에서 정의된 바와 동일하다]과 반응시켜 화학식 I-3의 화합물을 제공하는 단계
화학식 I-2
[상기 식에서, 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
(e) 화학식 I-1의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I-4의 화합물을 제공하는 단계
화학식 I-1
[상기 식에서, R4는 저급 알킬이고, 다른 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
(f) 화학식 I-1의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
화학식 I-1
화학식 I
[상기 식에서, R1은 위에서 정의된 바와 동일하게 임의적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴이고 다른 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
(g) 화학식 VIII의 화합물을 폐환시켜 화학식 I-5의 화합물을 제공하는 단계
[상기 식에서, 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
(h) 화학식 I-6의 화합물을 하기 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 I-7의 화합물을 제공하는 단계
[상기 식에서, 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
(i) 화학식 XIV의 화합물을 Pd/C 상에서 수소와 반응시킨 다음, (CF3)2C6H3COCl과 반응시켜 화학식 I-12의 화합물을 제공하는 단계
[상기 식에서, 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
(j) 치환체 R1내지 R3중의 하나 이상을 위에서 정의된 범위내에서 변경시키고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
염 형성은 공지되어 있으며 당 업계의 숙련자들에게 익숙한 방법에 따라 상온에서 수행된다. 무기 산에 의한 염 뿐만 아니라 유기 산에 의한 염 또한 고려된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 숙시네이트, 메탄-설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 이러한 염의 예이다.
하기 반응식 1 내지 17은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 보다 상세히 설명한다. 출발 물질은 공지된 화합물이며 당 업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식에서, 하기 약어가 사용된다:
NMP: 1-메틸-2-피롤리디논;
DME: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르;
TBDMS: 3급-부틸디메틸실란;
DMF: 디메틸포름아미드.
THF: 테트라하이드로푸란
TMSCN: 트리메틸실릴 시아나이드
DIBAH: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
상기 식에서,
L은 염소와 같은 할로겐을 포함하는 이탈기이고,
다른 치환체는 위에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 II의 화합물의 용액, 예를 들어 디클로로메탄 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 화학식 III의 화합물의 혼합물, 예를 들어 디클로로메탄 중의 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 트리에틸아민에 첨가한다. 반응을 실온에서 수행시킨다. 실시예 1 내지 3의 화합물을 반응식 1에 따라 제조하였다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
본 반응을 나트륨 하이드라이드 및/또는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)/1,2-디메톡시에탄의 존재하에서 수행시킨다. 상기 현탁액에 화학식 I-1의 화합물을 첨가한 다음, 화학식 IV의 화합물, 예를 들어 4-(2-클로르에틸)모르폴린, 3-(클로로메틸)피리딘, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 1-(2-클로로에틸)피페리딘, 1-(2-클로로에틸)피롤리딘, 2-브로모아세트아미드, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드, 메틸 브로모아세테이트, 브로모메틸 메틸에테르, 디메틸 브로모말로네이트, 페닐글리시딜에테르, 2,4,6-트리클로로피리미딘, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올, 2-피콜리클로라이드, 4-클로로메틸피리딘, 2,4-디클로로피리미딘, 메틸요오다이드, 1-벤질-(2-클로로메틸)-이미다졸, 5-클로로메틸-2-옥사졸리디논, 1-클로로-2-디메틸아미노에탄, 1-(2-클로로에틸)피롤리딘, 4-클로로메틸-2-메틸티아졸, 4,6-디클로로피리딘, 2,3,5-트리클로로피리딘, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-피리미딘, 2-클로로-피리딘, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드, 3-디메틸아미노프로필클로라이드, 4-(클로로메틸)3,5-디메틸이속사졸 또는 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘을 첨가한다.
실시예 4 내지 21, 25 내지 47, 70 내지 82, 86, 87 및 134는 반응식 2에 따른 예를 보다 상세히 기술한다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
본 반응을, 반응식 2에 기술한 조건하에서 화학식 I-1의 화합물 및 화학식 V의 화합물, 예를 들어 (3-브로모프로폭시)-3급-부틸디메틸실란을 사용하여 수행시킨다. HCl 및 에탄올의 용액 중에서 중간체 TBDMS-에테르가 절단된다.
실시예 22 내지 24는 반응식 3에 따른 예를 기술한다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
디클로로메탄 중의 화학식 I-2의 화합물 및 트리에틸아민의 용액을 디클로로메탄 또는 DMF 중의 메탄설포닐 클로라이드의 냉각 용액에 첨가한 다음, 중탄산나트륨 및 화학식 RR'NH의 아민을 첨가하여 화학식 I-3의 화합물을 수득한다.
실시예 48 내지 58은 반응식 4에 따른 예를 기술한다.
상기 식에서,
R4는 저급 알킬이고,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
본 반응식에 따라 화학식 I-1의 화합물, 불화세슘 및 테트라에톡시실란의 혼합물에 화학식 VI의 화합물, 예를 들어 에틸 아크릴레이트를 첨가한다. 본 반응을 실온에서 수행시킨다.
실시예 59 및 60에서는 반응식 5에 기술된 바와 같이 제조한다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
반응을, 탄산칼륨, CuCl 및 트리스[2-(2-메톡시에톡시)-에틸]-아민의 존재하에 화학식 I-1의 화합물의 혼합물 및 화학식 IV의 화합물 용액(예를 들어, 크실렌 중의 4,6-디클로로피리미딘)을 사용하여 수행시킨다.
실시예 61은 반응식 6에 따른 예를 기술한다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
디클로로메탄 중의 화학식 I-1의 화합물, 화학식 VII의 보론산, 아세트산구리 및 트리에틸아민의 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
실시예 62, 83 및 84는 반응식 7의 과정을 보다 상세히 기술한다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 VIII의 화합물, 포름산 및 아세트산무수물의 혼합물을 실온에서 교반시켜 중간체 N-포밀 유도체를 수득하고, 이를 포름산 및 아세트산으로 처리하여 중간체 아미드를 수득한다. 상기 아미드를 트리에틸 오르토포르메이트에 용해시키고 비등시킨다. 증발시킨 후, 고체를 메탄올에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드를 실온에서 첨가한다. 목적하는 생성물을 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 수득한다.
실시예 63 내지 68 및 85는 반응식 8에 따른 과정을 보다 상세히 기술한다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
에틸렌디아민-트리메틸알루미늄 착체를 톨루엔 중의 화학식 I-6의 화합물의 용액에 첨가한다. 반응을 약 120℃에서 수행시킨다.
실시예 69는 반응식 9에 따른 예를 기술한다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
디클로로메탄 중의 화학식 IX의 화합물의 용액을 4-피페리돈 트리플루오로아세테이트 및 트리에틸아민의 용액에 냉각시키면서 첨가한다. 반응을 실온에서 수행시킨다.
실시예 A는 본 과정을 보다 상세히 기술한다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
아세트산 중의 화학식 XI의 화합물의 용액에 화학식 XII의 화합물(예를 들어, 3-클로로아닐린) 및 TMSCN을 냉각시키면서 첨가한다.
실시예 B, C, D, E, F, G 및 H에서는 반응식 11에 따라 제조한다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
반응식 12에 따라, 아세트산 중의 1-벤질-피페리딘-4-온(화학식 XI-1)의 용액에 화학식 (R2)n'-C6H4-Z-NH2의 혼합물, 예를 들어 아닐린 및 TMSCN을 첨가한다. 포름산 중의 중간체 아미노 니트릴의 용액에 아세트산 무수물을 냉각시키면서 첨가하고, 수득된 발포체를 포름산 및 아세트산에 용해시킨다. 중간체를 트리에틸오르토포르메이트에서 비등시킴으로써 순환시키고, 후속적으로 그리냐드(Grignard) 시약, 예를 들어 브롬화메틸마그네슘으로 처리하였다. 중간체를 메탄올 중의 수소 및 목탄상 팔라듐으로 처리한다. 마지막 단계로, 수득된 용액을 3,5-비스-트리플루오로메틸 벤조일클로라이드로 처리하여 화학식 I-8의 화합물을 수득한다.
실시예 91 내지 109, 112, 114 내지 120 및 132는 반응식 12에 따른 과정을 보다 상세히 기술한다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
아세트산 중의 화학식 XI-1의 화합물의 용액에 화학식 (R2)n'-C6H4-Z-NH2의 화합물, 예를 들어 아닐린 및 TMSCN을 첨가한다. 이어서, 중간체 아미노 니트릴의 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트를 첨가한다. 고체를 염산에 현탁시키고 환류시킨다. 중간체를 수소 및 목탄상 팔라듐으로 처리한다. 마지막 단계로, (CF3)2C6H3COCl로 처리하여 화학식 I-9의 화합물을 수득한다.
실시예 110, 111 및 113은 반응식 13에 따른 예를 보다 상세히 기술한다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
아세트산 중의 1-벤질-피페리딘-4-온(화학식 XI-1)의 용액에 (R2)n'-C6H4-Z-NH2의 화합물, 예를 들어 아닐린 및 TMSCN을 첨가한다. 수득된 중간체 아미노 니트릴의 디클로로메탄 중의 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트를 첨가한다. 수득된 백색 고체를 HCl에 현탁시키고 환원시킨다. 이어서, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시킨다. 중간체 n-벤질 보호된 스피로피페리딘을 수소 및 목탄상 팔라듐으로 처리한다. 실온에서 수소 분위기하에 교반시킨 후, (CF3)2C6H3COCl를 첨가하여 화학식 I-10의 화합물을 수득한다.
실시예 129 및 130은 반응식 14에 따른 예를 기술한다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
아세트산 중의 1-벤질-피페리딘-4-온(화학식 XI-1)의 용액에 (R2)n'-C6H4-Z-NH2의 화합물, 예를 들어 o-톨루이딘 및 TMSCN을 첨가한다. 수득된 중간체 아미노 니트릴의 용액을 아세트산 PtO2에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 수소화시킨다. 수득된 중간체의 디클로로메탄 및 트리에틸아민 중의 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트를 약 -20℃에서 첨가한다. 수득된 중간체 N-벤질 보호된 스피로피페리딘을 수소 및 목탄상 팔라듐으로 처리한다. 실온에서 수소 분위기하에 교반시킨 후, (CF3)2C6H3COCl를 첨가하여 화학식 I-11의 화합물을 수득한다.
실시예 131에서는 반응식 15에 따라 제조한다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
나트륨 에톡사이드 용액에 벤질 시아나이드 및 N-벤질-4-피페리돈(화학식 XI-1)을 첨가하고, 반응을 85℃에서 3시간 동안 수행시킨다. 농축 염산으로 후처리하여 중간체 (1-벤질-피페리딘-4-일리덴)-페닐-아세토니트릴을 수득하고, 이를 칼륨 시아나이드로 처리한다. 수득된 중간체 N-벤질 보호된 스피로피페리딘을 수소 및 목탄상 팔라듐으로 처리한다. 실온에서 수소 분위기하에 교반시킨 후, (CF3)2C6H3COCl를 첨가하여 화학식 I-12의 화합물을 수득한다.
실시예 156에서는 반응식 16에 따라 제조한다.
상기 식에서,
치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.
나트륨 에톡사이드 용액에 벤질 시아나이드 및 N-벤질-4-피페리돈(화학식 XI-1)을 첨가하고, 반응을 85℃에서 3시간 동안 수행시킨다. 농축 염산으로 후처리하여 중간체 (1-벤질-피페리딘-4-일리덴)-페닐-아세토니트릴을 수득하고, 이를 칼륨 시아나이드로 처리한다. 과량의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 하나의 카보닐기를 환원시키고, 아세트산을 사용하여 제거반응시킨다. 수득된 중간체 N-벤질 보호된 스피로피페리딘을 수소 및 목탄상 팔라듐으로 처리한다. 실온에서 수소 분위기하에 교반시킨 후, (CF3)2C6H3COCl를 첨가하여 화학식 I-13의 화합물을 수득한다.
실시예 161에서는 반응식 17에 따라 제조한다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 부가염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 1(NK-1, 물질 P)의 길항제이다.
본 발명의 화합물을 하기 제시된 시험에 따라 연구하였다.
NK1수용체에 대한 시험 화합물의 친화도를, 인간 NK1수용체로 감염되고(셈리키(Semliki) 바이러스 발현 시스템을 사용) [3H]물질 P(최종 농도 0.6nM)로 방사성 표지된 CHO 세포내 인간 NK1수용체에서 평가하였다. BSA(0.04%), 류펩틴(8㎍/ml), MnCl2(3mM) 및 포스포라미돈(2μM)을 함유한 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)에서 결합 검정을 수행하였다. 결합 검정은 멤브레인 현탁액(1.25×105세포/검정관) 250㎕, 치환제의 완충액 0.125㎕ 및 [3H]물질 P 125㎕로 구성되었다. 7 이상의 농도의 화합물로 치환 곡선을 결정하였다. 검정관을 실온에서 60분 동안 배양시킨 다음, 상기 관내 내용물을, HEPES 완충액(50mM, pH 7.4) 2㎖로 2회 세척하면서 PEI(0.3%)로 60분 동안 예비침지시킨 GF/C 필터를 통해진공하에서 신속하게 여과하였다. 필터상에 보유된 방사능을 섬광 계수(scintillation countering)에 의해 측정하였다. 모든 검정을 2개 이상의 별도의 실험에서 3회 수행하였다.
pKi로서 제시된 NK1수용체에 대한 친화도는 예시한 화합물에 대해 6.5 내지 8.8의 범위이다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다.
실시예 pKi
6 8.66
26 7.47
39 7.03
45 8.29
58 8.08
70 8.37
91 8.12
137 8.34
170 7.96
176 8.12
화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 약학적으로 유용한 산 부가염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구투여, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장투여(예를 들어, 좌제) 또는 비경구 투여(예를 들어, 주사 용액) 형태로도 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 산 부가염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐 제조용의 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공처리될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등은, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제로는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제로는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이 있다.
주사 용액에 적합한 부형제로는 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 있다.
좌제에 적합한 부형제로는 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
더욱이, 상기 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있으며, 각각의 특정한 경우에서 개개인의 요건에 맞게 정할 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 화학식 I의 화합물을 1인당 약 10 내지 1000㎎의 1일 투여량으로 투여하는 것이 적합하지만, 경우에 따라 상기 상한치가 초과될 수도 있다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 예시되지만, 이로써 본 발명이 한정되지 않는다. 모든 온도는 ℃이다.
실시예 1
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
실온에서 디클로로메탄(50㎖) 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(2.3㎖, 13mmol)의 용액을, 디클로로메탄(250㎖) 중의 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(2.9g, 13mmol) 및 트리에틸아민(3.5㎖, 25mmol)의 혼합물에 교반하며 첨가하였다. 2시간 동안 교반하였다. 물(150㎖)을 첨가하고, 상을 분리시킨 후, 수상을 디클로로메탄(100㎖)로 2회 추출하였다. 유기상을 따라내어 브라인(200㎖)으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산 1:1)로 정제하여 목적하는 생성물(5.3g, 89%)(m.p. 251℃, MS: m/e=472.1(M+H+))을 수득하였다.
실시예 2
1-페닐-8-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=426.4(M+H+))을 제조하였다.
실시예 3
8-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=422.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 4
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
나트륨 하이드라이드(34mg, 60%)를 N-메틸-2-피롤리돈(2㎖)에 현탁시키고 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(200mg)을 교반하며 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반시킨 후, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(79mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃로 가열하고 1시간 동안 유지시켰다. 냉각시킨 후, 포화 나트륨 비카보네이트 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 따라내어, Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물(180mg, 73%)(MS: m/e=585.1(M+H+))을 수득하였다.
실시예 5
8-(3,5-비스-트리플루오로-벤조일)-1-페닐-3-피리딘-3-일-메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=563.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 6
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=611.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 7
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 1-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=583.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 8
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=569.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 9
2-[8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-일]-아세트아미드
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-브로모아세트아미드를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=529.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 10
2-[8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-일]-N,N-디메틸-아세트아미드
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=557.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 11
[8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 메틸 브로모아세테이트를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=544.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 12
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-메톡시메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 브로모메틸 메틸에테르를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=516.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 13
2-[8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-일]-말론산 디메틸 에스테르
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 디메틸 브로모말로네이트를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=602.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 14
(R,S)-8-(3,5-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-3-페녹시-프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 페닐글리시딜에테르를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=622.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 15
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2,4,6-트리클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=618.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 16
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=617.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 17
(R,S)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-3-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데칸-4-온 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=584.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 18
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-3-피리딘-2-일-메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-피콜리클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=563.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 19
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-3-피리딘-4-일-메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 4-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=563.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 20
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(4-클로로-피리미딘-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2,4-디클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=584.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 21
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=598.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 22
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-하이드록시-프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 (3-브로모프로폭시)-t-부틸디메틸실란을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=530.2(M+H+))을 제조하였다. 에탄올 중의 HCl(3% 농축액)을 사용하여 중간체 TBDMS-에테르를 분할시켰다.
실시예 23
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 (3-브로모에톡시)-t-부틸디메틸실란을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=530.2(M+H+))을 제조하였다. 에탄올 중의 HCl(3% 농축액)을 사용하여 중간체 TBDMS-에테르를 분할시켰다.
실시예 24
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로에톡시트리메틸실란을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=516.2(M+H+))을 제조하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 중간체 TMS-에테르를 분할시켰다.
실시예 25
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-3-피리미딘-2-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=550.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 26
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2,3,5-트리클로로피리딘을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=617.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 27
2-[8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-일]-6-메틸-니코티노니트릴
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-3-시아노피리딘을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=588.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 28
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=651.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 29
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(5-에틸-피리미딘-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-5-에틸피리미딘을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=578.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 30
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-3-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=618.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 31
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-클로로-피라진-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2,3-디클로로피라진을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=584.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 32
[8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-일]-아세트산 에틸 에스테르
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 에틸 브로모아세테이트를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=558.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 33
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-클로로-퀴녹살린-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2,3-디클로로퀴녹살린을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=634.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 34
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(6-클로로-피라진-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2,6-디클로로피라진을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=584.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 35
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-3-피라진-2-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로피라진을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=550.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 36
[8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-일]-아세토니트릴
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 브로모아세토니트릴을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=510.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 37
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=610.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 38
(S)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-3-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸)-1.3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 톨루엔-4-설폰산 (S)-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=598.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 39
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(3,4-디클로로-페닐)-3-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(3,4-디클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=679.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 40
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(3-클로로-페닐)-3-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(3-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=645.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 41
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=625.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 42
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=645.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 43
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(4-클로로-페닐)-3-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-4-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=645.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 44
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-피리딘-3-일-메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=597.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 45
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-피리딘-3-일-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=577.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 46
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-메톡시-페닐)-3-피리딘-3-일-메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-메톡시-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=592.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 47
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-1-(2-메톡시-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-메톡시-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=640.2(M+))을 제조하였다.
실시예 48
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-이미다졸-1-일-프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
디클로로메탄(2㎖) 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-하이드록시-프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(128mg, 0.25mmol) 및 트리에틸아민(35㎕, 0.27mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(0.5㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(19㎕, 0.25mmol)의 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 비카보네이트(포화 용액, 2.5㎖)를 첨가하고, 상을 분리시키고 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산 1:1)을 통해 중간체 메실레이트를 수득하였다. 상기 메실레이트를 디메틸포름아미드(6㎖)에 용해시키고, 나트륨 비카보네이트(70mg, 0.74mmol) 및 이미다졸(26mg, 0.37mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 여과시키고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 목적하는 생성물(23mg, 16%)(MS: m/e=580.1(M+H+))을 수득하였다.
실시예 49
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-이소프로필아미노-프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-하이드록시-프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 이소프로필아민을 사용하여, 실시예 48의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=571.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 50
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-하이드록시-프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 1-메틸피페라진을 사용하여, 실시예 48의방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=612.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 51
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-디메틸아미노-프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-하이드록시-프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 디메틸아민을 사용하여, 실시예 48의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=557.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 52
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-이미다졸-1-일-에틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 이미다졸을 사용하여, 실시예 49의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=566.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 53
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-이소프로필아미노-에틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 이소프로필아민을 사용하여, 실시예 48의방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=557.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 54
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 1-메틸피페라진을 사용하여, 실시예 48의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=598.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 55
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-디메틸아미노-에틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 디메틸아민을 사용하여, 실시예 48의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=543.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 56
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-디메틸아미노-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 디메틸아민을 사용하여, 실시예 48의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=557.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 57
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-이소프로필아미노-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 이소프로필아민을 사용하여, 실시예 48의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=571.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 58
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-하이드록시-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 피롤리딘을 사용하여, 실시예 48의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=583.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 59
3-[8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르
THF(10㎖) 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(1.0g, 2.1mmol), 세슘 플루오라이드(32mg, 0.21mmol) 및 테트라에톡시실란(475㎕, 2.1mmol)의 혼합물에 에틸 아크릴레이트(254㎕, 2.3mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산 1:2)로 정제하여 목적하는 생성물(0.9g, 75%)(MS: m/e=572.1(M+H+))을 수득하였다.
실시예 60
3-[8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 메틸 아크릴레이트를 사용하여, 실시예 59의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=558.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 61
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(6-클로로-피리미딘-4-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
크실렌(5㎖) 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(0.1g, 0.21mmol), 칼륨 카보네이트(59mg, 0.42mmol), CuCl(2mg, 0.021mmol), 트리스[2-(2-메톡시에톡시)-에틸]-아민(1.5㎕) 및 4,6-디클로로피리미딘(32mg, 0.21mmol)의 혼합물을 교반하고 18시간 동안 비등시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 물로 세척하고 물 중의 암모니아(10%) 및 물로 다시 세척하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산 1:2)로 정제하여 목적하는 생성물(29mg, 24%)(m.p.212-214℃)(MS: m/e=584.1(M+H+))을 수득하였다.
실시예 62
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-3-피리딘-4-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
디클로로메탄(2㎖) 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(0.1g, 0.21mmol), 4-피리딜보론산(52mg, 0.42mmol), 큐프릭 아세테이트(58mg, 0.32mmol) 및 트리에틸아민(60㎕, 0.42mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물(26mg, 21%)(MS: m/e=549.1(M+H+))을 수득하였다.
실시예 63
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(3-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
포름산(80㎖) 중의 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-(3-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴(6.2g, 13mmol)의 용액에, 냉각시킨 아세틱 무수물(80㎖)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색의 포말 7.2g을 수득하였고, 이를 추가의 정제과정 없이 후속 단계에 사용하였다.
상기 고체를 포름산(74㎖)에 용해시키고 아세트산(7.4㎖)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 포화 나트륨 비카보네이트 용액(150㎖)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 따라내어 Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물은 백색 포말(7.5g)이었으며, 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
상기 고체를 트리에틸 오르토포메이트(320㎖)에 용해시키고 일주일 동안 비등시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시켜 갈색 포말 8.5g을 수득하였으며, 이를 추가의 정제과정 없이 후속 단계에 사용하였다.
상기 고체를 메탄올(300㎖)에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드(1.03g, 27mmol)을 상기 용액에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄(250㎖)에 용해시키고 얼음으로 냉각시킨 암모니아(12%)로 세척하였다. 상을 분리시키고 수상을 디클로로메탄으로 추출한 다음, 유기상을 따라내어 MgSO4로 건조시켰다. 증발시켜 담갈색 잔류물 8.1g을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 50:1)로 정제하여 목적하는 생성물(2.7g, 41%)(m.p 235-236℃, MS: m/e=506.2(M+H+))을 수득하였다.
실시예 64
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(4-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴을 사용하여, 실시예 63의 방법에 따라 상기 표제 화합물(m.p. 233-235℃, MS: m/e=506.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 65
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(3,4-디클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-(3,4-디클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴을 사용하여, 실시예 63의 방법에 따라 상기 표제 화합물(m.p. 220-222℃, MS: m/e=540.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 66
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-o-톨릴아미노-피페리딘-4-카보니트릴을 사용하여, 실시예 63의 방법에 따라 상기 표제 화합물(m.p. 164-168℃, MS: m/e=486.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 67
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴을 사용하여, 실시예 63의 방법에 따라 상기 표제 화합물(m.p. 157-159℃, MS: m/e=506.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 68
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-메톡시-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-(2-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴을 사용하여, 실시예 63의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=502.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 69
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(4.5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일-메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
에틸렌디아민-트리메틸알루미늄 착물(0.8mmol)을 톨루엔(1.5㎖) 중의 [8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-일]-아세토니트릴(0.2g, 0.4mmol)의 용액에 첨가하고 18시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하여 목적하는 생성물(14mg, 6%)(MS: m/e=554.2(M+H+))을 수득하였다.
실시예 70
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(253mg)을 1,2-디메톡시에탄(3㎖)에 현탁시키고 나트륨 하이드라이드(24mg, 60%)를 실온에서 교반하며 첨가하였다. 15분 후, 메틸요오다이드(78mg)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 따라내어, Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 목적하는 생성물(152mg, 59%)(MS: m/e=520.1(M+H+))을 수득하였다.
실시예 71
3-(1-벤질-1H-이미다졸-2-일메틸)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(253mg)을 1,2-디메톡시에탄(3㎖)에 현탁시키고 나트륨 하이드라이드(24mg, 60%)를 실온에서 교반하며 첨가하였다. 15분 후, 1-벤질-(2-클로로메틸)-이미다졸(121mg)을 첨가하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 따라내어 Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 상기 목적하는 생성물(215mg, 64%)(MS: m/e=676.0(M+H+))을 수득하였다.
실시예 72
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 5-클로로메틸-2-옥사졸리디논을 사용하여, 실시예 71의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=604.9(M+H+))을 제조하였다.
실시예 73
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(2-디메틸아미노-에틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 1-클로로-2-디메틸아미노에탄 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 71의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=577.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 74
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 71의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=603.0(M+H+))을 수득하였다.
실시예 75
8-(3,5,-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 71의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=617.0(M+H+))을 수득하였다.
실시예 76
8-(3,5,-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(6-클로로-피리미딘-4-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 4,6-디클로로피리미딘을 사용하여, 실시예 71의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=618.0(M+H+))을 수득하였다.
실시예 77
8-(3,5,-비스-트리플루오로-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-1,3,8-트리아자-스피로-[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2,3,5-트리클로로피리딘을 사용하여, 실시예 71의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=652.9(M+H+))을 수득하였다.
실시예 78
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)-피리미딘을 사용하여, 실시예 71의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=651.9(M+H+))을 수득하였다.
실시예 79
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-피리미딘-2-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-피리미딘을 사용하여, 실시예 71의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=584.0(M+H+))을 수득하였다.
실시예 80
2-[8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-일]-N,N-디메틸-아세트아미드
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여, 실시예 71의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=591.0(M+H+))을 수득하였다.
실시예 81
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(3-디메틸아미노-프로필)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 3-디메틸아미노프로필클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여, 실시예 71의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=591.1(M+H+))을 수득하였다.
실시예 82
8-(3,5,-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일-메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 4-(클로로메틸)-3,5,-디메틸이속사졸을 사용하여, 실시예 71의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=615.1(M+H+))을 수득하였다.
실시예 83
8-(3,5,-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-피리딘-3-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
디클로로메탄(5㎖)에 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(253mg)을 용해시키고 3-피리딘보론산(246mg), 트리에틸아민(101mg) 및 구리(II)-아세테이트(136mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 상기 목적하는 화합물(120mg, 41%)(MS: m/e=583.0(M+H+))을 수득하였다.
실시예 84
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-피리딘-4-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 4-피리미딘보론산을 사용하여, 실시예 83의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=583.0(M+H+))을 수득하였다.
실시예 85
1-벤질-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
4-벤질아미노-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-카보니트릴을 사용하여, 실시예 63의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=486.3(M+H+))을 수득하였다.
실시예 86
1-벤질-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-벤질-8-(3,5,-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 메틸요오다이드를 사용하여, 실시예 71의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=500.3(M+H+))을 수득하였다.
실시예 87
1-벤질-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 하이드로클로라이드
1-벤질-8-(3,5,-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘을 사용하여, 실시예 71의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=583.2(M+H+))을 수득하였다.
실시예 88
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-벤질)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-벤질-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(292mg)을 메탄올(5㎖)에 용해시키고 Pd/C(10%, 78mg)을 첨가하였다. 실온 및 수소 분위기(1 bar)하에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 용매를 증발시켰다.
상기 잔류물을 1,2-디클로로에탄(5㎖)에 용해시키고, 2-클로로벤즈알데히드(71mg), 아세트산(300mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(148mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 유기상을 분리하여 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물(160mg, 62%)(MS:m/e=520.1(M+H+))을 수득하였다.
실시예 89
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(3-클로로-벤조일)-3-메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-벤질-8-(3,5,-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 3-클로로벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 88의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=534.2(M+H+))을 수득하였다.
실시예 90
1-벤조일-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
메탄올(2㎖)에 1-벤질-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(50mg)을 용해시키고 Pd/C(10%, 13mg)을 첨가하였다. 실온 및 수소 분위기(1 bar)하에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 용매를 증발시켰다.
상기 잔류물을 디클로로에탄(2㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(22mg)을 첨가하고 상기 화합물을 0℃로 냉각시켰다. 벤조일클로라이드(14mg)를 첨가하고 상기 온도에서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 유기층으 분리하여 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물(30mg, 60%)(MS: m/e=500.2(M+H+))을 수득하였다.
실시예 91
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
아세트산(150㎖) 중의 1-벤질-피페리딘-4-온(18.9g, 100mmol)의 용액에 아닐린(10.2g, 110mg) 및 트리메틸실릴시아나이드(12.5㎖, 100mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서,반응 혼합물을 얼음물(350㎖)에 첨가하고 pH 9가 될 때까지 암모니아를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 따라내어 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르로 결정화시켜 중간체 아미노 니트릴(19.2g, 66%)을 수득하였다.
상기 포름산(210㎖) 중의 중간체 아미노 니트릴(16.0g, 55mmol)의 용액에 냉각시킨 아세틱 무수물(210㎖)을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색 포말을 수득하였고, 이를 추가의 정제과정 없이 후속 단계에 사용하였다.
상기 포말을 포름산(210㎖)에 용해시키고 아세트산(21㎖)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 포화 나트륨 비카보네이트 용액(300㎖)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 따라내어 Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물은 백색 포말(18.2g)이었고, 이를 추가의 정제과정 없이 후속 단계에 사용하였다.
상기 고체를 트리에틸 오르토포메이트(500㎖)에 용해시키고 1주일 동안 비등시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시켜 갈색 포말 18.5g을 수득하였으며, 이를 추가의 정제과정 없이 후속단계에 사용하였다.
상기 갈색 포말(7.68g, 24mmol)을 THF(80㎖)에 용해시키고 실온에서 메틸마그네슘 브로마이드(24㎖, 디에틸에테르중 3M, 72mmol)에 천천히 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드(100㎖)로 퀀칭하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 따라내어 MgSO4로 건조시켰다. 증발시켜 담갈색 잔류물 7.64g을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산, 에틸아세테이트, 트리에틸 아민 40:20:1)로 정제하여 중간체 n-벤질 보호된 피페리딘(3.7g, 46%)을 수득하였다.
상기 중간체(3.7g, 11mmol)를 메탄올(125㎖)에 용해시키고 Pd/C(10%, 1.25g)을 첨가하였다. 수소 분위기(1 bar) 및 실온에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다.
상기 잔류물을 디클로로메탄(200㎖)에 용해시키고, 트리에틸 아민(2.1㎖, 15mmol) 및 3,5-비스트리플루오로메틸 벤조일클로라이드(1.8㎖, 10mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 유기층을 분리하여 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산, 에틸아세테이트, 트리에틸 아민 20:10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물(4.17g, 86%)(MS: m/e=486.3(M+H+))을 수득하였다.
실시예 92
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-페네틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-벤질-피페리딘-4-온, 아닐린 및 페네틸 마그네슘 클로라이드를 사용하여, 실시예 91의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=576.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 93
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-이소프로필-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]-데칸-4-온
1-벤질-피페리딘-4-온, 아닐린 및 이소프로필 마그네슘 클로라이드를 사용하여, 상기 실시예 91의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=514.3(M+H+))을 수득하였다.
실시예 94
(rac)-2-벤질-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-벤질-피페리딘-4-온, 아닐린 및 벤질 마그네슘 클로라이드를 사용하여, 상기 실시예 91의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=562.2(M+H+))을 수득하였다.
실시예 95
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1,2-디페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-벤질-피페리딘-4-온, 아닐린 및 페닐 마그네슘 클로라이드를 사용하여, 상기 실시예 91의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=548.1(M+H+))을 수득하였다.
실시예 96
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-벤질-피페리딘-4-온, 1-메틸 아닐린 및 메틸 마그네슘 브로마이드를 사용하여, 상기 실시예 91의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=500.2(M+H+))을 수득하였다.
실시예 97
(rac)-2-벤질-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-벤질-피페리딘-4-온, 1-메틸 아닐린 및 벤질 마그네슘 클로라이드를 사용하여, 상기 실시예 91의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=576.0(M+H+))을 수득하였다.
실시예 98
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-페닐-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-벤질-피페리딘-4-온, 1-메틸 아닐린 및 페닐 마그네슘 클로라이드를 사용하여, 상기 실시예 91의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=562.3(M+H+))을 수득하였다.
실시예 99
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-3-피리딘-3-일-메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온(200mg, 0.41mmol)을 디메틸 포름아미드(10㎖)에 용해시키고 나트륨 하이드라이드(40mg, 광유중 60%, 1mmol) 및 3-클로로메틸 피리디늄 클로라이드(82mg, 5mmol)을 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 물(30㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 따라내어 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물(219mg, 93%)(MS: m/e=577.0(M+H+))을 수득하였다.
실시예 100
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2,3-디메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 1-벤질-피페리딘-4-온 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=500.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 101
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 1-벤질-피페리딘-4-온 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=583.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 102
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-(2-메틸-티아졸-4-일-메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 1-벤질-피페리딘-4-온 및 4-클로로메틸-2-메틸티아졸을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=597.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 103
(rac)-8-(3.5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-사이클로프로필메틸-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 1-벤질-피페리딘-4-온 및 사이클로프로필메틸 브로마이드를사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=540.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 104
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-디메틸아미노-프로필)-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 1-벤질-피페리딘-4-온 및 3-디메틸아미노-1-프로필 클로라이드를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=571.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 105
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2,3-디메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=571.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 106
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=597.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 107
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 1-(2-클로로에틸)-피페리딘을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=610.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 108
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-(2-피페라진-1-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 1-(2-클로로에틸)-피페라진을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=626.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 109
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-3-피리딘-4-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 피리딘-4-보론산을 사용하여, 실시예 63의 방법에 따라상기 표제 화합물(MS: m/e=563.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 110
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
아세트산(150㎖) 중의 1-벤질-피페리딘-4-온(18,9g, 100mmol)의 용액에 아닐린(10.2g, 110mmol) 및 트리메틸실릴시아나이드(12.5㎖, 100mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(350㎖)에 첨가하고 pH 9가 될 때까지 암모니아를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 따라내어 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르로 결정화하여 중간체 아미노 니트릴(19.2g, 66%)을 수득하였다.
디클로로메탄(50㎖) 중의 중간체 아미노 니트릴(5.0g, 17.2mmol)의 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트(1.65㎖, 19mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 추가의 정제과정 없이 후속 단계에 사용하였다.
상기 백색 고체를 1N 염산(50㎖)에 현탁시키고 2시간 동안 환류시켰다. 15% 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하여 pH를 정확히 7로 조정한 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 따라내어 MgSO4로 건조시켰다. 증발시켜 고체 잔류물 5.4g을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산, 에틸아세테이트1:1)로 정제하여 중간체 n-벤질 보호된 스피로피페리딘(2.6g, 45%)을 수득하였다.
상기 중간체(500mg, 1.5mmol)를 메탄올(30㎖)에 용해시키고 Pd/C(10%, 100mg) 및 농축 염산 5방울을 첨가하였다. 수소 분위기(1 bar) 및 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다.
상기 잔류물을 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.63㎖, 4.5mmol) 및 3,5-비스트리플루오로메틸 벤조일클로라이드(0.27㎖, 1.5mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 유기층을 분리하여 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산, 에틸아세테이트 1:1)로 정제하여 목적하는 생성물(414mg, 57%)(MS: m/e=486.3(M+H+))을 수득하였다.
실시예 111
8-(3,5-비스-트리플루오로-벤조일-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
1-벤질-피페리딘-4-온 및 o-톨루이딘을 사용하여, 실시예 110의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=498.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 112
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-3-피리딘-3-일-메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 3-(하이드록시메틸)-피리딘을 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=577.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 113
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1,3-디페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
1-벤질-피페리딘-4-온, 아닐린 및 페닐 이소시아네이트를 사용하여, 실시예 110의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=562.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 114
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-피리딘-3-일-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 3-(하이드록시메틸)-피리딘을 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=591.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 115
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=597.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 116
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일-메틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 4-(클로로메틸)-3,5-디메틸이속사졸을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=609.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 117
3-(1H-벤조이미다졸-2-일-메틸)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 2-(클로로메틸)-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=630.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 118
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-메틸-티아졸-4-일-메틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 4-클로로메틸-2-메틸티아졸을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=611.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 119
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=581.2(M+))을 제조하였다.
실시예 120
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-옥소-옥사졸리딘-5-일-메틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 5-클로로메틸-2-옥사졸리디논을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=599.0(M+))을 제조하였다.
실시예 121
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-푸란-2-일-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온(200mg, 0.41mmol)을 무수 디옥산(10㎖)에 용해시키고 트리페닐포스핀(145mg, 0.54mmol), 퍼푸릴 알콜(53.1mg, 0.54mmol) 및 디에틸아조디카복실레이트(톨루엔중 40%, 0.54mmol)을 순서대로 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄)으로 정제하여 목적하는 생성물(143mg, 61%)(MS: m/e=566.1(M+H+))을 수득하였다.
실시예 122
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-푸란-3-일-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로-[4.5]데칸-2,4-디온 및 3-푸란 메탄올을 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=566.1(M+))을 제조하였다.
실시예 123
(S)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(5-옥소-피롤리딘-2-일-메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로-[4.5]데칸-2,4-디온 및 (S)-5-(하이드록시메틸)-2-피롤리디논을 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=583.1(M+))을 제조하였다.
실시예 124
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(5-메틸-이속사졸-3-일-메틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 5-메틸이속사졸-3-메탄올을 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=595.0(M+))을 제조하였다.
실시예 125
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-푸란-3-일-에틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 3-푸란-메탄올을 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=580.1(M+))을 제조하였다.
실시예 126
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-푸란-2-일-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 퍼푸릴 알콜을 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=580.0(M+))을 제조하였다.
실시예 127
8-(3,5-비스-트리플루오로-벤조일)-3-티오펜-2-일-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 2-티오펜 메탄올을 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기표제 화합물(MS: m/e=596.0(M+))을 제조하였다.
실시예 128
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 N-(2-하이드록시에틸)모르폴린을 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=613.1(M+))을 제조하였다.
실시예 129
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-하이드록시-1,3-디페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온
아세트산(150㎖) 중의 1-벤질-피페리딘-4-온(18.9g, 100mmol)의 용액에 아닐린(10.2g, 110mmol) 및 트리메틸실릴시아나이드(12.5㎖, 100mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(350㎖)에 첨가하고 pH 9가 될 때까지 암모니아를 첨가하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 따라내어 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르로 결정화하여 중간체 아미노 니트릴(19.2g, 66%)을 수득하였다.
디클로로메탄(50㎖) 중의 상기 중간체 아미노 니트릴(5.0g, 17.2mmol)의 용액에 페닐 이소시아네이트(2.20㎖, 20mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안교반하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 추가의 정제과정 없이 후속단계에 사용하였다.
상기 백색 고체를 1N 염산(50㎖)에 현탁시키고 2시간 동안 환류시켰다. 15% 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하여 pH를 정확하게 7로 조정한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 따라내어, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산, 에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 n-벤질 보호된 스피로피페리딘(5.54g, 78%)을 수득하였다.
상기 n-벤질 보호된 스피로피페리딘(4.0g, 9.7mmol)을 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시키고 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(24㎖, THF중 1M)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산, 에틸 아세테이트, 트리에틸아민 40:10:1)로 정제하여 환원된 중간체(874mg, 22%)를 수득하였다.
상기 중간체(870mg, 2,1mmol)를 메탄올(30㎖)에 용해시키고 Pd/C(10%, 200mg) 및 농축 염산 5방울을 첨가하였다. 수소 분위기(1 bar) 및 실온하에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다.
상기 잔류물을 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.2㎖, 8.5mmol) 및 3,5-비스트리플루오로메틸 벤조일클로라이드(0.42㎖, 2.3mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 분리하여 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산, 에틸아세테이트 1:1)로 정제하여 목적하는 생성물(497mg, 42%)(MS: m/e=564.1(M+H+))을 수득하였다.
실시예 130
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-메톡시-1,3-디페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온
실시예 129의 부산물로서 상기 표제 화합물(MS: m/e=578.0(M+))을 수득하였다.
실시예 131
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온
아세트산(300㎖) 중의 1-벤질-피페리딘-4-온(37.8g, 200mmol)의 용액에 o-톨루이딘(23.8mg, 200mmol) 및 트리메틸실릴시아나이드(25.0㎖, 200mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 22시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(500㎖)에 첨가하고 pH 9가 될 때까지 암모니아를 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 따라내어 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르로 결정화하여 중간체 아미노 니트릴(46.2g, 75%)을 수득하였다.
상기 중간체 아미노 니트릴(29.5g, 96mmol)을 아세트산(200㎖)에 용해시키고, PtO2(1,3g, 5.7mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2.7 bar 및 실온에서 3일 동안 수소화시켰다. 아세트산을 증발시키고 잔류물이 pH 9가 될 때까지 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 처리하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 따라내어 MgSO4로 건조시켰다. 증발시켜 오일 21.2g(71%)을 수득하였다.
디클로로메탄(330㎖) 및 트리에틸아민(2.9㎖, 20.5mmol) 중의 중간체 트리아민(3.2g, 10.2mmol)의 용액에 디클로로메탄(30㎖) 중의 트리클로로메틸 클로로포메이트(0.446㎖, 3.6mmol)를 -20℃에서 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 따라내어 MgSO4로 건조시켰다. 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 99:1)로 정제하여 중간체 N-벤질 보호된 스피로피페리딘(1.4g, 41%)을 수득하였다.
상기 중간체 N-벤질 보호된 스피로피페리딘(3.05g, 9.1mmol)을 메탄올(120㎖)에 용해시키고 Pd/C(10%, 610mg) 및 농축 염산 20방울을 첨가하였다. 수소 분위기(1 bar) 및 실온하에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다.
상기 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(3.73㎖, 26.6mmol) 및 3,5-비스트리플루오로메틸 벤조일클로라이드(2.45㎖, 8.9mmol)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 유기층을 분리하여 건조시켰다. 용매를 증발시키고 디클로로메탄으로 재결정화하여 백색 결정의 목적하는 생성물(3.29g, 76%)(MS: m/e=486.3(M+H+))을 수득하였다.
실시예 132
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=583.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 133
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 요오도메탄을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=500.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 134
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-메틸-티아졸-4-일-메틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
용매인 1,2-디메톡시에탄 중의 8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 4-클로로메틸-2-메틸-티아졸을 사용하여, 실시예 4의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=597.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 135
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
디클로로메탄(50㎖) 중의 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴(5.0g, 10.5mmol)의 용액에 클로로설포닐 이소시아네이트(1㎖, 11.5mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색 포말을 수득하였고, 이를 추가의 정제과정 없이 후속 단계에 사용하였다.
상기 백색 포말을 1N 염산(50㎖)에 현탁시키고 2시간 동안 환류시켰다. 수득된 현탁액을 여과하여 고체 잔류물 5.4g을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산, 에틸 아세테이트 2:1)으로 정제하고 에틸 아세테이트/n-헥산으로 재결정화하여 목적하는 생성물(2.9g, 53%)(mp 153-154℃)(MS:m/e=520.1(M+H+)을 수득하였다.
실시예 136
Rac-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-페닐-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 4-페닐보론산을 사용하여, 실시예 62의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=576.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 137
rac-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로에틸-메틸 에테르를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=542.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 138
Rac-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-사이클로프로필메틸-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 사이클로프로필 메틸 브로마이드를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=554.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 139
Rac-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2,2-디플루오로-에틸)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2,2-디플루오로에틸 브로마이드를 사용하여, 실시예99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=564.2(M+H+))을 제조 하였다.
실시예 140
Rac-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-(3-메틸-부트-2-에닐)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 1-브로모-3-메틸-2-부텐을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=568.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 141
Rac-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 4-(클로로에틸)모르폴린을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=613.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 142
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일-메틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 2-클로로메틸-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여, 실시예 99의 방법에따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=580.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 143
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 1-메틸이미다졸-2-메탄올을 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=614.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 144
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4,-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 1,5-디메틸피라졸-3-메탄올을 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=627.1(M+))을 제조하였다.
실시예 145
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-디메틸아미노-프로필)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온 및 3-디메틸아미노-1-프로필 클로라이드를 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=585.1(M+))을 제조하였다.
실시예 146
(rac)-8-(3,5-디메톡시-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-벤질-피페리딘-4-온, 1-메틸 아닐린, 메틸 마그네슘 브로마이드 및 3,5-디메톡시 벤조일 클로라이드를 사용하여, 실시예 91의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=424.5(M+H+))을 제조하였다.
실시예 147
(rac)-8-(3,5-디클로로-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-벤질-피페리딘-4-온, 1-메틸 아닐린, 메틸 마그네슘 브로마이드 및 3,5-디클로로 벤조일 클로라이드를 사용하여, 실시예 91의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=432.4(M+H+))을 제조하였다.
실시예 148
(rac)-8-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-벤질-피페리딘-4-온, 1-메틸 아닐린, 메틸 마그네슘 브로마이드 및 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드를 사용하여, 실시예 91의 방법에 따라상기 표제 화합물(MS: m/e=450.4(M+H+))을 제조하였다.
실시예 149
(rac)-8-(3,5-디플루오로-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
1-벤질-피페리딘-4-온, 1-메틸 아닐린, 메틸 마그네슘 브로마이드 및 3,5-디플루오로-벤조일 클로라이드를 사용하여, 실시예 91의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=400.5(M+H+))을 제조하였다.
실시예 150
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-사이클로프로필메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온 및 사이클로프로필 메틸 브로마이드를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(Ms: m/e=540.4(M+H+))을 제조하였다.
실시예 151
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제화합물(MS: m/e=500.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 152
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온 및 4-(클로로에틸)모르폴린을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=599.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 153
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-메톡시-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온 및 2-클로로메틸 메틸 에테르를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=544.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 154
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-디메틸아미노-프로필)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온 및 3-디메틸아미노-1-프로필 클로라이드를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=571.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 155
3-아세틸-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2-온 및 아세틸 클로라이드를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=528.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 156
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온
나트륨 에톡사이드 용액(무수 에탄올 800㎖에 Na 22g(0.96mol)을 천천히 첨가하여 제조하였다)에 벤질 시아나이드(113g, 1.05mol) 및 N-벤질-4-피페리돈(90g, 0.48mol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물을 얼음(1Kg) 및 농축 염산(200㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 고체 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 9로 조정하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(각각 500㎖씩). 유기상을 따라내어 MgSO4로 건조시켰다. 상기 용매를 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피(헥산, 에틸 아세테이트, 트리에틸 아민 80:20:1)로 정제하여 황색 결정의 (1-벤질-피페리딘-4-일리딘)-페닐-아세토니트릴(135g, 97%)을 수득하였다.
에탄올(400㎖) 중의 상기 중간체 (1-벤질-피페리딘-4-일리딘)-페닐-아세토니트릴(135g, 0.47mol)의 용액에 물(80㎖) 중의 칼륨 시아나이드(30g, 0.47mol)를 첨가하였다. 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2N 염산(300㎖)에 첨가하고 농축 염산(50㎖)을 첨가하여 pH 1-2로 조정하였다. 상기 반응 혼합물을 환류하에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, pH 8-9가 될 때까지 고체 나트륨 카보네이트를 첨가하고 상기 혼합물을 메틸 클로라이드로 3회 추출하였다(각각 300㎖씩). 유기상을 따라내어 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(300㎖)에 현탁시키고 실온에서 밤새 유지시켰다. 결정을 여과하고 건조시켜 중간체 (rac)-8-벤질-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온 106g(68%)을 수득하였다.
상기 중간체 (rac)-8-벤질-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온(4.0g, 12mmol)을 메탄올(100㎖)에 용해시키고 농축 염산(1㎖) 및 Pd/C(10%, 0.60g)을 첨가하였다. 수소 분위기(1 bar) 및 실온하에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다.
상기 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(5.5㎖, 40mmol) 및 3,5-비스트리플루오로메틸 벤조일클로라이드(2.7㎖, 15mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 유기층을 분리하여 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산, 에틸 아세테이트, 트리에틸 아민 30:10:1)으로 정제하여 목적하는 생성물(3.44g, 59%)(MS: m/e=485.3(M+H+))을 수득하였다.
실시예 157
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온
(rac)-8-(3,5-비스-트리프루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=499.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 158
(rac)-8-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온 및 N-(2-하이드록시에틸)-모르폴린을 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=598.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 159
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온 및 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘을 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=582.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 160
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온 및 3-디메틸아미노-1-프로판올을 사용하여, 실시예 121의 방법에 따라 상기 표제 화합물 MS: m/e=570.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 161
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(rac)-8-벤질-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온(10.0g, 30mmol, 실시예 156에 기술된 합성)을 톨루엔(200㎖)에 용해시켰다. 반응온도가 10℃를 초과하지 않도록 얼음배쓰로 냉각시키면서 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(220㎖, THF중 1M, 220mmol)을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 메탄올(6㎖) 및 물(6㎖)의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 생성된 겔을 디칼리트로 여과시키고 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 디아스테레오머의 혼합물인 8-벤질-3-하이드록시-4-페닐-2,8 -디아자-스피로[4.5]데칸-1-온(8.0g, 80%)을 수득하였다.
상기 중간체 8-벤질-3-하이드록시-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온(8.0g, 23.8mmol)을 차가운 아세트산(50㎖)에 용해시키고 1.5시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(500㎖)에 붓고 고체 나트륨 하이드록사이드를 첨가하여 pH 8-9로 조정하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(각각 300㎖씩). 유기상을 따라내어 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 메틸렌 클로라이드로 재결정하여 백색 결정의 8-벤질-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온(2.64g, 35%)을 수득하였다.
상기 중간체 8-벤질-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온(3.7g, 11.6mmol)을 메탄올(100㎖)에 용해시키고 농축 염산(1㎖) 및 Pd/C(10%, 0.60g)을 첨가하였다. 수소 분위기(1 bar) 및 실온하에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다.
상기 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고, 트리에틸 아민(8.1㎖, 58mmol) 및 3,5-비스트리플루오로메틸 벤조일클로라이드(2.65㎖, 15mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 분리하여 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 98:2)로 정제하여 목적하는 생성물(4.65g, 85%)(MS: m/e=471.2(M+H+))을 수득하였다.
실시예 162
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=485.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 163
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=568.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 164
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 2-클로로에틸-메틸-에테르를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=529.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 165
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 4-(2-클로로에틸)-모르폴린을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=584.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 166
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 3-디메틸아미노-1-프로필 클로라이드를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=556.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 167
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2-피리딘-3-일-메틸-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 3-(클로로메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=562.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 168
(rac)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-(2-메틸-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-8-일)-메탄온
(rac)-8-벤질-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온(3.0g, 9.0mmol, 실시예 156에서 기술된 합성)을 무수 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시키고 트리페닐포스핀(3.1g, 11.7mmol), 메탄올(0.374g, 11.7mmol) 및 디에틸아조디카복실레이트(5.35㎖, 톨루엔 중의 40%, 11.7mmol)을 순서대로 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/트리에틸 아민 98:1:1)로 정제하여 (rac)-8-벤질-2-메틸-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온(2.57g, 82%)을 수득하였다.
리튬 알루미늄 하이드라이드(1.39g, 37mmol)을 테트라하이드로푸란(20㎖)에 용해시키고 상기 중간체 (rac)-8-벤질-2-메틸-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1,3-디온(2.55g, 7.32mmol, 무수 테트라하이드로푸란 20㎖에 용해됨)을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(1.4㎖), 나트륨 하이드록사이드(물 중의 15%, 1.5㎖) 및 물(4.2㎖)을 적가하였다. 상기 침전물을 여과하여 제거하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/트리에틸 아민 30:20.1)로 정제하여 중간체 (rac)-8-벤질-2-메틸-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸(1.40g, 60%)을 수득하였다.
상기 중간체 (rac)-8-벤질-2-메틸-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸(1.29g, 2.51mmol)을 메탄올(50㎖)에 용해시키고 농축 염산(0.3㎖) 및 Pd/C(10%, 0.214g)을 첨가하였다. 수소 분위기(1 bar) 및 실온하에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켰다.
상기 잔류물을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 트리에틸 아민(2.04㎖, 20mmol) 및 3.5-비스트리플루오로메틸 벤조일클로라이드(0.95㎖, 5.2mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 유기층을 분리하여 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에티랑세테이트/트리에틸 아민 10:20:1)로 정제하여 목적하는 생성물(1.18g, 62%)(MS: m/e=471.2(M+H+))을 수득하였다.
실시예 169
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온
o-톨릴 시아나이드 및 N-벤질-4-피페리돈을 사용하여 실시예 156 및 161의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=483.1(M+H+))을 제조하였다. 수소를 사용한 이중 결합의 환원은 성공적이지 못하였으며 2.8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 핵심 대신 2.8-디아자-스피로[4.5] 데크-3-엔-1-온 핵심이 수득되었다.
실시예 170
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4,5]데크-3-엔-1-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제화합물(MS: m/e=497.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 171
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-사이클로프로필메틸-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4,5]데크-3-엔-1-온 및 사이클로프로필 메틸 브로마이드를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=537.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 172
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4,5]데크-3-엔-1-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온 및 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=580.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 173
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온 및 1-(2-클로로에틸)-모르폴린을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라상기 표제 화합물(MS: m/e=596.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 174
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4,5]데크-3-엔-1-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온 및 3-디메틸아미노-1-프로필 클로라이드를 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=568.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 175
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-피리딘-3-일-메틸-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온
8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온 및 3-클로로메틸 피리딘을 사용하여, 실시예 99의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=574.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 176
(rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
o-톨릴 시아나이드 및 N-벤질-4-피페리돈을 사용하여, 실시예 156 및 161의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=485.3(M+H+))을 제조하였다. 수소를 사용한환원을 3일 동안 수행하여 이중 결합을 환원시켰다.
실시예 A
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-온
반응 온도가 20℃를 넘지 않도록 냉각시키면서 디클로로메탄(30㎖) 중의 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드(17.4g, 63mmol)의 용액을 4-피페리돈 트리플루오로아세테이트(13.4g, 63mmol) 및 트리에틸아민(22㎖, 158mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 상을 분리하여 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 따라내어 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산 1:1)로 정제하여 목적하는 생성물(20.2g, 94%)(m.p. 155-157℃)(MS: m/e=339.1(M+))을 수득하였다.
실시예 B
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-(3-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴
아세트산(20㎖) 중의 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-온(5.1g, 15mmol)의 용액에, 온도가 20℃가 넘지 않도록 냉각시키면서 3-클로로아닐린(1.7㎖, 16.5mmol) 및 트리메틸실릴시아나이드(1.9㎖, 15mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물(350㎖)에 첨가하고 암모니아(55㎖, 25%)를 반응 호합물에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 따라내어 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트로 결정화하여 목적하는 생성물(5.3g, 74%)(m.p. 205-207℃)(MS: m/e=476.1(M+H+))을 수득하였다.
실시예 C
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-(4-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-온 및 4-클로로아닐린을 사용하여, 실시예 B의 방법에 따라 상기 표제 화합물(m.p. 176-180℃)(MS: m/e=474.1(M-H-)을 제조하였다.
실시예 D
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-(3,4-디클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-온 및 3,4-디클로로아닐린을 사용하여, 실시예 B의 방법에 따라 상기 표제 화합물(m.p. 195-197℃)(MS: m/e=512.1(M+H+)을 제조하였다.
실시예 E
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-o-톨릴아미노-피페리딘-4-카보니트릴
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-온 및 2-메틸아닐린을 사용하여, 실시예 B의 방법에 따라 상기 표제 화합물(m.p. 141-142℃)(MS: m/e=456.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 F
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-(2-클로로-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-온 및 2-클로로아닐린을 사용하여, 실시예 B의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=474.1(M-H-))을 제조하였다.
실시예 G
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-(2-메톡시-페닐아미노)-피페리딘-4-카보니트릴
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-온 및 o-아니시딘을 사용하여, 실시예 B의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=472.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 H
4-벤질아미노-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-카보니트릴
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-피페리딘-4-온 및 벤질아민을 사용하여, 실시예 B의 방법에 따라 상기 표제 화합물(MS: m/e=456.3(M+H+))을 제조하였다.
MS m/e(%): 586(M+H+, 100).
실시예 AA
통상적인 방법으로 하기 조성의 정제를 제조한다.
mg/정제
활성 물질 5
락토오스 45
옥수수 전분 15
미세결정 셀룰로오즈 34
마그네슘 스테아레이트 1
정제 중량 100
실시예 BB
하기 조성의 캡슐을 제조한다.
mg/캡슐
활성 물질 10
락토오스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전 중량 200
상기 활성 물질, 락토오스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기 내에서 혼합시킨 다음, 분쇄기에 넣는다. 상기 혼합물을 다시 혼합기에 넣고, 활석을 첨가하여 충분히 혼합시킨다. 상기 혼합물을 기계를 사용하여 경질 젤라틴 캡슐 속으로 충전시킨다.
실시예 CC
하기 조성의 좌제를 제조한다.
mg/좌제
활성 물질 15
좌제 질량 1285
총 1300
좌제를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 충분히 혼합시킨 다음, 45℃로 냉각시킨다. 미세하게 분쇄된 활성 물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 상기 혼합물을 적당한 크기의 좌제 주형에 붓고 냉각시킨 후, 좌제를 주형으로부터 제거하여 왁스지 또는 금속박으로 개별포장한다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 페닐, 또는 저급 알킬에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)m-비방향족 헤테로사이클릴 그룹이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CF3, 벤질 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의적으로 치환되는 -(CH2)m-헤테로아릴이거나, -(CH2)m-C(O)-NRR', -(CH2)m-C(O)-저급 알킬, -(CH2)m-C(O)-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-CH[C(O)-O-저급 알킬]2, -(CH2)m-CH(OH)-CH2-(O)-페닐, -(CH2)m-CH(CF3)OH, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-NRR', -(CH2)m-사이클로알킬 또는 -(CH2)m-CHF이고;
    R2는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이며;
    R3은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 CF3이고;
    R 및 R'는 동일하거나 상이한 것으로 수소 또는 저급 알킬이며;
    X는 >N-, >C= 또는 >CH-이고;
    X1/X2은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 저급 알콕시이거나 상기 X1/X2가 함께 옥소 그룹일 수 있으며;
    Y1/Y2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)m-페닐이거나 상기 Y1/Y2가 함께 옥소 그룹일 수 있고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -C(O)-이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    n은 2 또는 3이고
    n'은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 트리플루오로메틸이고 n이 2인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 >N-이고, X1/X2가 함께 옥소 그룹이고 Y1/Y2가 둘 다 수소인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-피리딘-3-일메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-이소프로필아미노-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-페닐-3-피리딘-4-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-(3-디메틸아미노-프로필)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-(2-클로로-페닐)-3-피리딘-4-일-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 또는
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 >N-이고, X1/X2가 함께 옥소 그룹이며 Y1/Y2중의 하나가 수소이고 다른 하나가 수소와는 상이한 것인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (rac)-2-벤질-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-페닐-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-3-피리딘-3-일메틸-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2,3-디메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-1-페닐-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(3-디메틸아미노-프로필)-2-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2,3-디메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-(2-피페라진-1-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-메톡시-에틸)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온,
    (rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-메틸-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온, 또는
    (rac)-8-(3,5-디클로로-벤조일)-2-메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 >N-이고, X1/X2및 Y1/Y2가 옥소 그룹인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-피리딘-3-일메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온,
    3-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-푸란-2-일메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-푸란-2-일메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온, 또는
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-3-티오펜-2-일메틸-1-o-톨릴-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온인 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 >C=인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온 또는
    8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(3-디메틸아미노-프로필)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온인 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 >CH-인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    (rac)-8-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-o-톨릴-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    NK-1 수용체 길항제와 관련된 질병을 치료하기 위한 약제.
  15. 하기 단계 (a) 내지 (j)를 포함하는 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    (a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 I
    [상기 식에서, L은 염소와 같은 할로겐을 포함하는 이탈 그룹이고 다른 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
    (b) 화학식 I-1의 화합물을 나트륨 카보네이트, 또는 칼륨 카보네이트 및 CuCl의 존재하에서 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 I-1
    화학식 IV
    L-R1
    화학식 I
    [상기 식에서, L은 염소를 포함하는 이탈 그룹이고, 다른 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하되, R1은 -(CH2)m-OH가 아니며 X1/X2는 하이드록시가 아니다.]; 또는
    (c) 화학식 I-1의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 I-1
    화학식 V
    화학식 I-2
    [상기 식에서, TBDMS는 t-부틸디메틸실릴 그룹이고 이외의 치환체는 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
    (d) 화학식 I-2의 화합물을 메실레이트로서 활성화시킨 후 화학식 RR'NH의 아민[여기서, R 및 R'는 위에서 정의된 바와 동일하다]과 반응시켜 화학식 I-3의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 I-2
    화학식 I-3
    [상기 식에서, 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
    (e) 화학식 I-1의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I-4의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 I-1
    화학식 VI
    화학식 I-4
    [상기 식에서, R4는 저급 알킬이고, 다른 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
    (f) 화학식 I-1의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 I-1
    화학식 VII
    화학식 I
    [상기 식에서, R1은 위에서 정의된 바와 동일하게 임의적으로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴이고 다른 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
    (g) 화학식 VIII의 화합물을 폐환시켜 화학식 I-5의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 VIII
    화학식 I-5
    [상기 식에서, 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
    (h) 화학식 I-6의 화합물을 하기 화학식의 화합물과 반응시켜 화학식 I-7의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 I-6
    화학식 I-7
    [상기 식에서, 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
    (i) 화학식 XIV의 화합물을 Pd/C 상에서 수소와 반응시킨 다음, (CF3)2C6H3COCl과 반응시켜 화학식 I-12의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 XIV
    화학식 I-12
    [상기 식에서, 치환체들은 위에서 정의된 바와 동일하다.]; 또는
    (j) 치환체 R1내지 R3중의 하나 이상을 위에서 정의된 범위내에서 변경시키고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계.
  16. 제 15 항에 따르는 방법 또는 이와 대등한 방법에 의해 제조된 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  17. 질병을 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의용도.
  18. NK-1 수용체 길항제와 관련된 질병을 치료하기 위한 제 1 항에 따르는 화합물 하나 이상을 함유하는 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  19. 전술한 발명.
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7081463B2 (en) * 2002-09-09 2006-07-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1receptor mediated disorders
US7498323B2 (en) * 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
ES2359707T3 (es) * 2004-01-08 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de diaza-espiropiperidina.
JO2676B1 (en) * 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
EP1790639B1 (en) 2004-08-27 2014-03-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spirocyclic compounds and their use as cxcr4-antagonists
JP2008515956A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性スピロ化合物
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
KR101355064B1 (ko) * 2005-03-03 2014-01-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 옥사-디아자-스피로-[5.5]-운데카논 유도체 및뉴로키닌 길항제로서의 이의 용도
CA2599186C (en) * 2005-03-08 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (nk1) antagonists
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
BRPI0617271A2 (pt) * 2005-10-11 2011-07-19 Intermune Inc inibidores de replicação viral
US8053431B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
CA2627306A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007065256A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Virochem Pharma Inc. Novel spiropiperidine compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
GB0601402D0 (en) * 2006-01-24 2006-03-08 Syngenta Participations Ag Chemical Compounds
EP2007722A1 (en) * 2006-03-21 2008-12-31 High Point Pharmaceuticals, LLC Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
ES2863798T3 (es) * 2006-03-27 2021-10-11 Univ California Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos
RU2449993C2 (ru) * 2006-03-29 2012-05-10 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Диарилтиогидантоиновые соединения
BRPI0710669A2 (pt) 2006-04-07 2011-08-16 High Point Pharmaceuticals Llc compostos ativos de dehidrogenase de 11b-hidroxiesteróide tipo 1
EP2038255A2 (en) * 2006-06-16 2009-03-25 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
CN101472924A (zh) * 2006-06-20 2009-07-01 惠氏公司 Kv1.5钾通道抑制剂
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
CA2657078A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
US20080016751A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Steven Frisch Rodent trap with calming agent
AU2007325355A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Salts of 3-(3-amino-2-(R)-hydroxy-propyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-8-(8-methyl-naphthalen-1-ylmethyl) -1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
KR101487813B1 (ko) * 2007-02-23 2015-01-30 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 ｎ-아다만틸 벤즈아미드
US20110003852A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519242A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 新規化合物
JP2010520864A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
CA2681934A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
MX2009011006A (es) 2007-04-09 2009-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 1,3,8-trisustituido-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-4- ona como ligandos del receptor de orl-1 para el tratamiento de ansiedad y depresion.
EP2152081B1 (en) * 2007-04-11 2012-10-24 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds
ES2393230T3 (es) * 2007-04-24 2012-12-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Uso farmacéutico de amidas sustituidas
CA2703635C (en) 2007-10-26 2017-06-27 Michael E. Jung Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators
US7981904B2 (en) * 2008-03-20 2011-07-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetyl CoA carboxylase inhibitors
US20100076003A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Kathleen Battista 5-oxazolidin-2-one substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful as orl-1 receptor modulators
JP2012530136A (ja) 2009-06-16 2012-11-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
RU2012106657A (ru) * 2009-07-24 2013-08-27 Вандербилт Юниверсити Изоформы избирательного ингибитора фосфолипазы d
EP3124481B1 (en) 2010-02-16 2018-03-28 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
EP2760447A4 (en) 2011-09-30 2015-10-21 Univ Vanderbilt ANTIVIRAL THERAPIES WITH D PHOSPHOLIPASE INHIBITORS
KR20210013342A (ko) 2012-09-26 2021-02-03 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 비전이성 거세 저항성 전립선암 치료용 항안드로겐
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
TW201712012A (zh) 2015-06-16 2017-04-01 美國禮來大藥廠 ２－側氧基－１，３，８－三氮雜螺［４．５］癸－３－基羧酸衍生物
WO2017005583A1 (en) * 2015-07-03 2017-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Triaza-spirodecanones as ddr1 inhibitors
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
CN108884096B (zh) 2016-02-08 2022-03-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为ddr1抑制剂的螺二氢吲哚酮
JOP20200076A1 (ar) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals Inc مضادات أندروجين لعلاج سرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم للاستئصال
MX2023001759A (es) * 2020-08-11 2023-04-11 Univ Michigan State Potenciadores de proteasoma y usos de los mismos.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5416193A (en) 1993-04-30 1995-05-16 Pfizer Inc. Coupling reagent and method
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ288176B6 (en) 1993-12-29 2001-05-16 Merck Sharp & Dohme Substituted morpholine derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical preparations in which they are comprised
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE274499T1 (de) 1995-09-29 2004-09-15 Lilly Co Eli Spiro verbindungen als inhibitoren der fibrinogen-abhängigen blutplättchen aggregation
CA2235304A1 (en) 1995-10-17 1997-04-24 Thomas Mcinally Pharmaceutically active quinazoline compounds
US5776954A (en) 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
AU1455500A (en) 1998-10-29 2000-05-22 Trega Biosciences, Inc. Oxadiazole, thiadiazole and triazole derivatives and combinatorial libraries thereof

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Publication number Publication date
CA2411716C (en) 2010-06-22
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