JP4245348B2 - ニューロキニン受容体アンタゴニストとしての１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン誘導体 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化２６】

【０００３】
（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、または以下の基：
低級アルキルで場合により置換されている−（ＣＨ₂）_m−非芳香族ヘテロ環、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ベンジルおよびシアノよりなる群から選ばれる、１または２個の置換基で場合により置換されている−（ＣＨ₂）_m−ヘテロリアール、
−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ′、
−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ₂）_m−ＣＨ〔Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル〕₂、
−（ＣＨ₂）_m−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−Ｏ−フェニル、
−（ＣＨ₂）_m−ＣＨ（ＣＦ₃）ＯＨ、
−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ、
−（ＣＨ₂）_m−ＣＮ、
−（ＣＨ₂）_m−ＮＲＲ′、
−（ＣＨ₂）_m−シクロアルキル、もしくは
−（ＣＨ₂）_m−ＣＨＦ₂であり；
Ｒ²は、水素、低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシであり；
Ｒ³は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ₃であり；
Ｒ、Ｒ′は同一または異なっていて、かつ水素または低級アルキルであり；
Ｘは、＞Ｎ−、＞Ｃ＝または＞ＣＨ−であり；
Ｘ¹／Ｘ²は、互いに独立して水素、ヒドロキシもしくは低級アルコキシであるか、または一緒にオキソ基を形成してもよく；
Ｙ¹／Ｙ²は、互いに独立して水素、低級アルキルもしくは−（ＣＨ₂）_m−フェニルであるか、または一緒にオキソ基を形成してもよく；
Ｚは、結合、−ＣＨ₂−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、２または３であり；
ｎ′は、０、１または２である）
で示される化合物およびその薬学的に許容できる酸付加塩に関する。
【従来の技術】
【０００４】
式Ｉで示される化合物およびその塩は、価値ある治療的性質によって特徴づけられる。本発明の化合物が、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）の受容体のアンタゴニストであることが驚くべきことに見出された。サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニンファミリーに属する天然に存在するウンデカペプチドであり、後者は、血管外平滑筋肉組織上の迅速な収縮作用のゆえにそのように命名されている。サブスタンスＰの受容体はＧ蛋白−結合受容体のスーパーファミリーの一員である。
【０００５】
サブスタンスＰ（ＮＫ−１）のニューロペプチド受容体は、哺乳類の神経系（特に脳および脊髄神経節）、循環系および末梢組織（特に十二指腸および空腸）の全体に広く分布し、多くの多様な生物学的過程を制御することに関与する。
【０００６】
哺乳類のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢および末梢作用は、偏頭痛、慢性関節リウマチ、関節炎、喘息および炎症性腸障害を含む多くの炎症性状態、ならびに催吐反射の調整、およびパーキンソン病（Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214)、不安症（can. J. Phys., 1997, 75, 612-621）およびうつ病(Science, 1998, 281, 1640-1645）などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害の調整と関連している。
【０００７】
疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の低下、心血管変化、発熱性疾病による浮腫等の浮腫、慢性関節リウマチ等の慢性炎症性疾病、喘息／気管支反応過多およびアレルギー性鼻炎を含む呼吸性疾病、潰よう性大腸炎およびクローン病を含む消化管の炎症性疾病、視覚障害および視覚炎症性疾病におけるタキキニン受容体アンタゴニストの有用性の証拠が "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton/Pharmacol., 13, 23-93, 1993において記載されている。
【０００８】
尿失禁のある形態の処置のためのニューロキニン１受容体アンタゴニストの有用性が、"Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)"および "Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)" にさらに記載されている。
【０００９】
さらに、ニューロキニン１受容体アンタゴニストは、過剰のまたは不均衡なタキキニン、特にサブスタンスＰと関連する生理学的障害の処置のために開発されている。サブスタンスＰが包含された状態の例は、不安症、うつ病および精神病（ＷＯ９５／１６６７９、ＷＯ９５／１８１２４およびＷＯ９５／２３７９８）等の中枢神経系の疾病を包含する。
【００１０】
そのニューロキニン１受容体アンタゴニストは、さらに運動愚鈍の処置および誘発嘔吐の処置のために有用である。
【００１１】
さらに、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999には、選択的ニューロキニン−１−受容体アンタゴニストによるシスプラチン誘導嘔吐の低下が記載されている。
【００１２】
さらに、米国特許第５，９７２，９３８号は、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト等のタキキニン受容体アンタゴニストの投与による精神免疫学的または精神身体的障害を処置する方法を記載している。
【００１３】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、外傷性の脳障害〔"Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury" (Authors: A. J. Nimmo, C. J. Bennett, X. Hu, I. Cernak, R. Vink）の題で、the International Tachykinin Conference 2000（in La Grande Motte, France, October 17-20, 2000）におけるProf. Nimmo による口頭での開示〕の治療において有益な効果も有すると報告されている。
【００１４】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容できる塩；上記化合物の製法；それらを含有する医薬およびその製法；ならびに病気、特に上述した種類の病気および疾病のコントロールまたは予防における、あるいは対応する医薬の製法における上述した化合物の使用である。
【００１５】
式Ｉで示される化合物は、そのプロドラッグの形態で用いることもできる。例としては、エステル、Ｎ−オキシド、リン酸エステル、グリコアミドエステル、グリセリド複合体等である。プロドラッグは、吸収性、分布の薬物動態および脳への輸送における利点を本化合物の価値に与える。
【００１６】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害であり、例えば、ある種のうつ状態または嘔吐に対するＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与による治療または予防を含む。主要なうつのエピソードは、少なくとも２週間の期間、その期間は、一日のほとんどかつほぼ毎日であるが、うつな気分であるか、すべての、またはほぼすべての活動において、関心または喜びが欠如していることと定義される。
【００１７】
本明細書に用いられる一般的な用語の以下の定義は、当該用語が単独でまたは組み合わせて用いられるかどうかにかかわらず適用される。
【００１８】
本明細書で用いられているように、用語“低級アルキル”は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等を表す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１９】
本明細書で用いられているように、用語“低級アルケニル”は、２〜７個の炭素原子を含有する不飽和の直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ｔ−ブテニル等を表す。好ましい低級アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２０】
用語“低級アルコキシ”は、アルキル残基が上述のとおり定義され、それが酸素原子を介して結合している基を表す。
【００２１】
用語“ハロゲン”は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を表す。
【００２２】
用語“シクロアルキル”は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環基を表す。
【００２３】
用語“非芳香族ヘテロ環”は、例えばピロリジニル、５−オキソ−ピロリジニル、２−オキサ−オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリジニルまたはピラゾリジニルを表す。好ましい基は、ピロリジニル、５−オキソ−ピロリジニル、２−オキサ−オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。
【００２４】
用語“ヘテロアリール”は、例えばピリジニル、１，３，５−トリアジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピペラジニルまたはピペリジルを表す。好ましい基は、ピリジニル、１，３，５−トリアジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フリルおよびチエニルである。
【００２５】
用語“薬学的に許容できる酸付加塩”は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機および有機酸の塩を包含する。
【００２６】
Ｒ³がトリフルオロメチルであり、ｎが２である、すべての化合物が好ましい。
【００２７】
Ｘが＞Ｎ−であり、Ｘ¹／Ｘ²が一緒にオキソ基を形成し、Ｙ¹／Ｙ²が両方とも水素である、化合物、例えば下記の化合物が好ましい。
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４，６−ジメトキシ−〔１，３，５〕トリアジン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（４，６−ジメトキシ−〔１，３，５〕トリアジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ピリジン−３−イル−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、および
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン。
【００２８】
Ｘが＞Ｎ−であり、Ｘ¹／Ｘ²が一緒にオキソ基を形成し、Ｙ¹／Ｙ²の一方が水素であり、他方が水素とは異なる化合物がさらに好ましい。
【００２９】
そのような化合物の例は、下記化合物である。
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
（rac）−２−ベンジル−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−フェニル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−３−ピリジン−３−イルメチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン，
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２，３−ジメチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２，３−ジメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、および
（rac）−８−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン。
【００３０】
Ｘが＞Ｎ−であり、Ｘ¹／Ｘ²およびＹ¹／Ｙ²がオキソ基である化合物、例えば以下の化合物がさらに好ましい。
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン、
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ピリジン−３−イルメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン、
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン、
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フラン−２−イルメチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン、
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フラン−２−イルメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン、および
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−チオフェン−２−イルメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン。
Ｘが＞Ｃ＝である化合物、例えば以下の化合物がさらに好ましい：
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オン、および
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オン。
Ｘが＞ＣＨ−である化合物、例えば以下の化合物がさらに好ましい。
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オン。
【００３１】
式Ｉで示される本化合物および薬学的に許容できる塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば以下に記載される製造方法であって、
ａ）式II：
【００３２】
【化２７】

【００３３】
で示される化合物を、
式III：
【００３４】
【化２８】

【００３５】
で示される化合物と反応させて、
式Ｉ：
【００３６】
【化２９】

【００３７】
（式中、Ｌは離脱基、例えば塩素等のハロゲンであり、他の置換基は前述の意味を有する）
で示される化合物を得るか、または
ｂ）式Ｉ−１：
【００３８】
【化３０】

【００３９】
で示される化合物を、
式IV：
【００４０】
【化３１】

【００４１】
で示される化合物（式IV中、Ｌは離脱基、例えば塩素である）と、水素化ナトリウムの存在下、または炭酸カリウムおよびＣｕＣｌの存在下に反応させて、
式Ｉ：
【００４２】
【化３２】

【００４３】
（式中、Ｒ¹が−（ＣＨ₂）_m−ＯＨでなく、かつＸ¹／Ｘ²がヒドロキシではないという条件で、他の置換基が前述の意味を有する）
で示される化合物を得るか、あるいは
Ｃ）式Ｉ−１：
【００４４】
【化３３】

【００４５】
で示される化合物を、
式Ｖ：
【００４６】
【化３４】

【００４７】
で示される化合物と反応させて、
式Ｉ−２：
【００４８】
【化３５】

【００４９】
（式中、ＴＢＤＭＳはtert−ブチルジメチルシリル基であり、置換基の更なる定義は前述のとおりである）
で示される化合物を得るか、あるいは
ｄ）式Ｉ−２：
【００５０】
【化３６】

【００５１】
で示される化合物を、メシレートとして活性化後、式：ＲＲ′ＮＨで示される対応するアミンと反応させて、
式Ｉ−３：
【００５２】
【化３７】

【００５３】
（式中、置換基の定義は前述のとおりである）
で示される化合物を得るか、あるいは、
ｅ）式Ｉ−１：
【００５４】
【化３８】

【００５５】
で示される化合物を、
式VI：
【００５６】
【化３９】

【００５７】
で示される化合物と反応させて、
式Ｉ−４：
【００５８】
【化４０】

【００５９】
（式中、Ｒ⁴は低級アルキルであり、他の置換基の定義は前述のとおりである）で示される化合物を得るか、あるいは
ｆ）式Ｉ−１：
【００６０】
【化４１】

【００６１】
で示される化合物を、
式VII：
【００６２】
【化４２】

【００６３】
で示される化合物と反応させて、
式Ｉ：
【００６４】
【化４３】

【００６５】
（式中、Ｒ¹は、前述のとおり場合により置換されているフェニルまたはヘテロアリールであり、残りの置換基の定義は前述のとおりである）
で示される化合物を得るか、あるいは
ｇ）式VIII：
【００６６】
【化４４】

【００６７】
で示される化合物を環化して、
式Ｉ−５：
【００６８】
【化４５】

【００６９】
（式中、置換基の定義は前述のとおりである）
で示される化合物を得るか、あるいは、
ｈ）式Ｉ−６：
【００７０】
【化４６】

【００７１】
で示される化合物を、
式：
【００７２】
【化４７】

【００７３】
で示される化合物と反応させて、
式Ｉ−７：
【００７４】
【化４８】

【００７５】
（式中、置換基の定義は前述のとおりである）
で示される化合物を得るか、あるいは、
ｉ）式XIV：
【００７６】
【化４９】

【００７７】
で示される化合物を、Ｐｄ／Ｃ上の水素、次いで（ＣＦ₃）₂Ｃ₆Ｈ₃ＣＯＣｌで処理して、
式Ｉ−１２：
【００７８】
【化５０】

【００７９】
（式中、置換基の定義は前述のとおりである）
で示される化合物を得るか、あるいは、前述の定義内の１個以上の置換基Ｒ¹〜Ｒ³を修飾すること、ならびに、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容できる酸付加塩に転換することを含む方法によって製造することができる。
【００８０】
塩の形成は、それ自体公知であり、当業者に精通されている方法に従って、室温で行われる。無機塩との塩ばかりでなく有機酸との塩も考慮される。そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００８１】
以下のスキーム１〜１７は、式Ｉで示される化合物の製造方法をより詳細に記載している。出発物質は既知の化合物であり、当該技術分野で公知の方法に従って製造することができる。
【００８２】
スキーム中、以下の略語が用いられる。
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＤＭＥ エチレングリコールジメチルエーテル
ＴＢＤＭＳ tert−ブチルジメチルシラン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＮ トリメチルシリルシアニド
ＤＩＢＡＨ 水素化ジイソブチルアルミニウム
【００８３】
【化５１】

【００８４】
スキーム１の式中、Ｌは、離脱基、例えば塩素等のハロゲンであり、その他の置換基は前述した意味を有する。
【００８５】
式IIで示される化合物、例えば３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドのジクロロメタン溶液を、式IIIで示される化合物、例えば１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびトリエチルアミンのジクロロメタン溶液の混合物に加える。反応は室温で行われる。実施例１〜３の化合物は、スキーム１に従って調製した。
【００８６】
【化５２】

【００８７】
置換基の定義は前述のとおりである。
【００８８】
この反応は、水素化ナトリウムおよび／またはＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）／１，２−ジメトキシエタンの存在下で行われる。この懸濁液に、式Ｉ−１で示される化合物を加え、次いで、式IVで示される化合物、例えば４−（２−クロロエチル）モルホリン、３−（クロロメチル）ピリジン、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、１−（２−クロロエチル）ピペリジン、１−（２−クロロエチル）ピロリジン、２−ブロモアセトアミド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ブロモ酢酸メチル、ブロモメチルメチルエーテル、ブロモマロン酸ジメチル、フェニルグリシジルエーテル、２，４，６−トリクロロピリミジン、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、２−ピコリルクロリド、４−クロロメチルピリジン、２，４−ジクロロピリミジン、ヨウ化メチル、１−ベンジル−（２−クロロメチル）−イミダゾール、５−クロロメチル−２−オキサゾリジノン、１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン、１−（２−クロロエチル）ピロリジン、４−クロロメチル−２−メチルチアゾール、４，６−ジクロロピリジン、２，３，５−トリクロロピリジン、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−クロロピリジン、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、３−ジメチルアミノプロピルクロリド、４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールまたは２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを加える。
【００８９】
実施例４〜２１、２５〜４７、７０〜８２、８６、８７および１３４は、より詳細にはスキーム２に従って記載されている。
【００９０】
【化５３】

【００９１】
置換基の定義は前述のとおりである。
【００９２】
この反応は、式Ｉ−１で示される化合物および式Ｖで示される化合物、例えば（３−ブロモプロポキシ）−tert−ブチルジメチルシランを用いて、スキーム２に記載された条件下で行われる。ＨＣｌおよびエタノールの溶液中で、中間体ＴＢＤＭＳ−エーテルが開裂される。
【００９３】
実施例２２〜２４はスキーム３に従って記載されている。
【００９４】
【化５４】

【００９５】
置換基の定義は前述のとおりである。
【００９６】
式Ｉ-２で示される化合物およびトリエチルアミンのジクロロメタン溶液を、メタンスルホニルクロリドのジクロロメタンまたはＤＦＭの冷却溶液に加え、その後重炭酸ナトリウムおよび式：ＲＲ′ＮＨで示されるアミンを添加して、式Ｉ−３で示される化合物を得る。
【００９７】
実施例４８から５８はスキーム４に従って記載される。
【００９８】
【化５５】

【００９９】
スキーム５において、Ｒ⁴は低級アルキルであり、その他の置換基の定義は上述のとおりである。
【０１００】
このスキームに従って、式Ｉ−１で示される化合物、フッ化セシウムおよびテトラエトキシシランの混合物に、式IVで示される化合物、例えばアクリル酸エチルを添加する。この反応は室温で行われる。
【０１０１】
実施例５９および６０はスキーム５に記載されたように調製される。
【０１０２】
【化５６】

【０１０３】
置換基の定義は前述のとおりである。
【０１０４】
この反応は、炭酸カリウム、ＣｕＣｌおよびトリス〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミンの存在下、式Ｉ-１で示される化合物および式IVで示される化合物の溶液、例えば４，６−ジクロロピリミジンのキシレン溶液の混合物を用いて行われる。
【０１０５】
実施例６１はスキーム６に従って記載されている。
【０１０６】
【化５７】

【０１０７】
置換基の定義は前述のとおりである。
【０１０８】
式Ｉ-１で示される化合物、式VIIで示されるボロン酸、酢酸銅およびトリエチルアミンのジクロロメタン溶液の混合物を室温で攪拌する。シリカゲルクロマトグラフィーにより式Ｉで示される所望の化合物を得た。
【０１０９】
実施例６２、８３および８４はスキーム７の製法をより詳細に記載している。
【０１１０】
【化５８】

【０１１１】
置換基の定義は前述のとおりである。
【０１１２】
式VIIIで示される化合物、ギ酸および無水酢酸の混合物を室温で攪拌して、中間体のＮ−ホルミル誘導体を得、この誘導体をギ酸および酢酸で処理して中間体のアミドを得る。このアミドをオルトギ酸トリエチルに溶解し、沸騰させる。蒸発後、固体をメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを室温で加える。シリカゲルクロマトグラフィーにより所望の生成物を得る。
【０１１３】
実施例６３〜６８および８５は、スキーム８に従った製法をより詳細に記載している。
【０１１４】
【化５９】

【０１１５】
置換基の定義は前述のとおりである。
【０１１６】
エチレンジアミン−トリメチルアルミニウム錯体を式１−６で示される化合物のトルエン溶液に加える。反応を約１２０℃で行う。
【０１１７】
実施例６９は、スキーム９に従って記載されている。
【０１１８】
【化６０】

【０１１９】
置換基の定義は前述のとおりである。
【０１２０】
式IXで示される化合物のジクロロメタン溶液を、４−ピペリドントリフルオロアセテートおよびトリエチルアミンの溶液に冷却しながら加える。反応は室温で行われる。実施例Ａはこの製法をより詳細に記載している。
【０１２１】
【化６１】

【０１２２】
置換基の定義は前述のとおりである。
【０１２３】
式XIの化合物で示される酢酸溶液に、式XIIで示される化合物、例えば３−クロロアニリン、およびＴＭＳＣＮを冷却しながら加える。
【０１２４】
実施例Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨは、スキーム１１に従って調製される。
【０１２５】
【化６２】

【０１２６】
置換基の定義は前述のとおりである。
【０１２７】
スキーム１２に従って、１−ベンジルピペリジンー４−オン（XI−１）の酢酸溶液に、式：（Ｒ²）_n'−Ｃ₆Ｈ₄−Ｚ−ＮＨ₂で示される化合物、例えばアニリン、およびＴＭＳＣＮを加える。中間体のアミノニトリルのギ酸溶液に無水酢酸を冷却しながら加え、得られる泡状物をギ酸および酢酸に溶解する。その中間体をオルトギ酸トリエチル中で沸騰することによって環化し、次いでグリニヤール試薬、たとえばメチルマグネシウムブロミドで処理する。その中間体を、メタノール中で水素およびパラジウム−炭で処理する。最終の工程は、得られた溶液を３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドで処理して、式Ｉ−８で示される化合物を得る工程である。
【０１２８】
実施例９１〜１０９、１１２、１１４〜１２０および１３２はスキーム１２に従った製法をより詳細に記載している。
【０１２９】
【化６３】

【０１３０】
置換基の定義は前述のとおりである。
【０１３１】
式XI−１で示される化合物の酢酸溶液に、式：（Ｒ²）_n'−Ｃ₆Ｈ₄−Ｚ−ＮＨ₂で示される化合物、例えばアニリン、およびＴＭＳＣＮを加える。次いで、その中間体のアミノニトリル溶液にクロロスルホニルイソシアネートを添加する。その固体を塩酸に懸濁し、還流する。その中間体を水素およびパラジウム−炭で処理する。最終工程は（ＣＦ₃）₂Ｃ₆Ｈ₃ＣＯＣｌで処理して、式Ｉ−９で示される化合物を得る工程である。実施例１１０、１１１および１１３は、スキーム１３に従ってより詳細に記載されている。
【０１３２】
【化６４】

【０１３３】
置換基の定義は前述のとおりである。
【０１３４】
１−ベンジルピペリジンー４−オン（XI−１）の酢酸溶液に、式：（Ｒ²）_{n ´}−Ｃ₆Ｈ₄−Ｚ−ＮＨ₂で示される化合物、例えばアニリン、およびＴＭＳＣＮを加える。得られた中間体のアミノニトリルのジクロロメタン溶液にクロロスルホニルイソシアネートを加える。得られた白色固体をＨＣｌに懸濁し、還流する。次いで水素化ジイソブチルアルミニウムによって還元を行う。中間体のＮ−ベンジル保護スピロピペリジンを水素およびパラジウム−炭で処理する。水素雰囲気中室温で攪拌した後、（ＣＦ₃）₂Ｃ₆Ｈ₃ＣＯＣｌを加えて式Ｉ−１０で示される化合物を得る。
【０１３５】
実施例１２９および１３０はスキーム１４に従って記載されている。
【０１３６】
【化６５】

【０１３７】
置換基の定義は、前述のとおりである。
【０１３８】
１−ベンジルピペリジンー４−オン（XI−１）の酢酸溶液に、式：（Ｒ²）_n'−Ｃ₆Ｈ₄−Ｚ−ＮＨ₂で示される化合物、例えばｏ−トルイジン、およびＴＭＳＣＮを加える。得られた中間体のアミノニトリルの溶液を酢酸ＰｔＯ₂に溶解し、反応混合物を室温で水素化した。得られた中間体のジクロロメタンおよびトリエチルアミンの溶液に、トリクロロメチルクロロホルメートを約−２０℃で添加する。得られた中間体のＮ−ベンジル保護スピロピペリジンを水素およびパラジウム−炭で処理する。水素雰囲気中、室温で攪拌後、（ＣＦ₃）₂Ｃ₆Ｈ₃ＣＯＣｌを加えて式Ｉ−１１で示される化合物を得る。
【０１３９】
実施例１３１はスキーム１５に従って調製される。
【０１４０】
【化６６】

【０１４１】
置換基の定義は前述のとおりである。
【０１４２】
ナトリウムエトキシドの溶液に、ベンジルシアニドおよびＮ−ベンジル−４−ピペリドン（XI−１）を加え、反応を８５℃で３時間行う。濃塩酸で調整して中間体の（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）−フェニル−アセトニトリルを得、それをシアン化カリウムで処理する。得られた中間体のＮ−ベンジル保護スピロピペリジンを水素およびパラジウム−炭で処理する。水素雰囲気中、室温で攪拌後、（ＣＦ₃）₂Ｃ₆Ｈ₃ＣＯＣｌを加えて、式Ｉ−１２で示される化合物を得る。
【０１４３】
実施例１５６は、スキーム１６に従って調製される。
【０１４４】
【化６７】

【０１４５】
置換基の定義は前述のとおりである。
【０１４６】
ナトリウムエトキシドの溶液に、シアン化ベンジルおよびＮ−ベンジル−４−ピペリドン（XI−１）を加え、８５℃で３時間反応を行う。濃塩酸で調整して中間体の（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）フェニル−アセトニトリルを得、それをシアン化カリウムで処理する。過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムによって１個のカルボニル基の還元を行い、酢酸で除去を行う。得られた中間体のＮ−ベンジル保護スピロピペリジンを水素およびパラジウム−炭で処理する。水素雰囲気中、室温で攪拌後、（ＣＦ₃）₂Ｃ₆Ｈ₃ＣＯＣｌを加えて式Ｉ−１３で示される化合物を得る。
【０１４７】
実施例１６１は、スキーム１７に従って調製される。
【０１４８】
先に述べたように、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に有用な酸付加塩は、価値ある薬理的性質を有する。本発明の化合物がニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体のアンタゴニストであることが見出されている。
【０１４９】
化合物を、後述の試験に従って調査した。試験化合物のＮＫ₁受容体に対する親和性は、ヒトＮＫ₁受容体（セムリキウィルス発現系を用いる）で感染させた、〔³Ｈ〕サブスタンスＰ（最終濃度：０．６nM）で放射標識されたＣＨＯ細胞中のヒトＮＫ₁受容体で評価された。ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μｇ／ml）、ＭｎＣｌ₂（３mM）およびホスホルアミドン（２μM）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）中で結合アッセイを行った。結合アッセイは、２５０μlの膜懸濁液（１．２５×１０⁵細胞／アッセイ試験管）、０．１２５μlの置換用緩衝液および１２５μlの〔³Ｈ〕サブスタンスＰからなる。置換曲線を、化合物の少なくとも７つの濃度によって決定した。アッセイ試験管を室温で６０秒間インキュベートし、その後、試験管の内容物を、真空下、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）２mlで２回洗浄したＰＥＩ（０．３％）で６０秒間予備浸透したＧＦ／Ｃフィルターによって、迅速にろ過した。フィルターに保持された放射活性を、シンチレーション計数によって測定した。すべてのアッセイを少なくとも２つに分離した実験で３回行なった。
【０１５０】
ｐＫ_iとして示されるＮＫ−１受容体への親和性は例示化合物に対して６．５〜８．８の範囲である。このような化合物の例は以下のとおりである。
【０１５１】
【表１】

【０１５２】
式Ｉで示される化合物は、その薬学的に有用な酸付加塩と同様、医薬、例えば製薬調製剤の形で用いることもできる。その製薬調製剤は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、液剤、エマルジョンまたは懸濁液の形で経口的に投与できる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形で直腸に、または例えば注射液剤の形で非経口的にも行うことができる。
【０１５３】
式Ｉで示される化合物およびその薬学的に有用な酸付加塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルを製造するための、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤と共に処理することができる。ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等を、例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル等の賦形剤として用いることができる。
【０１５４】
軟ゼラチンカプセルのための好適な賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【０１５５】
液剤およびシロップを製造するための好適な賦形剤は、例えば水、ポリオールサッカロース、転化糖、グルコース等である。
【０１５６】
注射液剤のための好適な賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０１５７】
坐剤のための好適な賦形剤は、例えば天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオ−ル等である。
【０１５８】
さらに、製薬調製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝液、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、さらに他の治療上価値ある物質を含有することもできる。
【０１５９】
投与量を広い限定の範囲内で変えることができるが、もちろん各々の特別な症例では個々の要求に適合される。必要な場合、上限は超えることも可能であるが、一般的に経口投与の場合には、１日の投与量は式Ｉで示される化合物について約１０〜１０００mg／人が適切である。
【０１６０】
以下の実施例は、本発明を例示するが、それを限定しない。すべての温度は摂氏で与えられる。
【０１６１】
【実施例】
実施例１
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２、３mL、１３mmol）のジクロロメタン（５０mL）溶液を、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（２．９ｇ、１３mmol）とトリエチルアミン（３．５mL、２５mmol）混合物のジクロロメタン（２５０mL）溶液に攪拌下室温で加えた。攪拌を２時間続けた。水（１５０mL）を加え、相を分離し、水性相をジクロロメタン（１００mL）で２回抽出した。有機相を集め、ブライン（２００mL）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）により、所望の生成物（５．３ｇ、８９％）を得た。融点：２５１℃、ＭＳ：m/e＝４７２．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１６２】
実施例２
１−フェニル−８−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例１の一般的方法に従って、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドおよび１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．４（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１６３】
実施例３
８−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例１の一般的方法に従って、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドおよび１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１６４】
実施例４
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
水素化ナトリウム（３４mg、６０％）をＮ−メチル−２−ピロリドン（２mL）に懸濁し、８−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（２００mg）を攪拌下加えた。室温で５分間攪拌した後、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（７９mg）を加えた。混合物を攪拌下１００℃に加熱し、同温度で１時間保持した。冷却後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により所望の生成物（１８０mg、７３％）を得た。
ＭＳ：m/e＝５８５．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０１６５】
実施例５
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−ピリジン−３−イルメチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１６６】
実施例６
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４，６−ジメトキシ−〔１，３，５〕トリアジン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１１．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１６７】
実施例７
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８３．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１６８】
実施例８
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６９．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１６９】
実施例９
２−〔８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−３−イル〕−アセトアミド
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−ブロモアセトアミドから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１７０】
実施例１０
２−〔８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−３−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５７．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１７１】
実施例１１
〔８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−３−イル〕−酢酸メチルエステル
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびブロモ酢酸メチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４４．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１７２】
実施例１２
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−メトキシメチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびブロモメチルメチルエーテルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１７３】
実施例１３
２−〔８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−３−イル〕−マロン酸ジメチルエステル
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびブロモマロン酸ジメチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０２．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１７４】
実施例１４
（Ｒ，Ｓ）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびフェニルグリシジルエーテルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２２．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１７５】
実施例１５
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２，４，６−トリクロロピリミジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１８．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１７６】
実施例１６
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１７．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１７７】
実施例１７
（Ｒ，Ｓ）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロー２−プロパノールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１７８】
実施例１８
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−ピリジン−２−イルメチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−ピコリルクロリド塩酸塩から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１７９】
実施例１９
８−３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−ピリジン−４−イルメチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび４−クロロメチルピリジン塩酸塩から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１８０】
実施例２０
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２，４−ジクロロピリミジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１８１】
実施例２１
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９８．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１８２】
実施例２２８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび（３−ブロモプロポキシ）−tert−ブチルジメチルシランから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。エタノール中のＨＣｌ（３％濃度）は中間体のＴＢＤＭＳ−エーテルを開裂した。
【０１８３】
実施例２３
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび（３−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシランから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。エタノール中のＨＣｌ（３％濃度）は中間体のＴＢＤＭＳ−エーテルを開裂した。
【０１８４】
実施例２４
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロエトキシトリメチルシランから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。シリカゲルクロマトグラフィーは中間体のＴＭＳ−エーテルを開裂した。
【０１８５】
実施例２５
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロピリミジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１８６】
実施例２６
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２，３，５−トリクロロピリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１７．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１８７】
実施例２７
２−〔８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−３−イル〕−６−メチルニコチノニトリル
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−３−シアノピリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１８８】
実施例２８
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５１．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１８９】
実施例２９
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−５−エチルピリミジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７８．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１９０】
実施例３０
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１８．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１９１】
実施例３１
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２，３−ジクロロピラジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１９２】
実施例３２
〔８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−３−イル〕−酢酸エチルエステル
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびブロモ酢酸エチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１９３】
実施例３３
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアゾスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２，３−ジクロロキノキサリンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３４．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１９４】
実施例３４
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（６−クロロピラジン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアゾスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２，６−ジクロロピラジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１９５】
実施例３５
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−ピラジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロピラジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１９６】
実施例３６
〔８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−３−イル〕−アセトニトリル
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびブロモアセトニトリルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１０．１（Ｍ⁺）〕を調製した。
【０１９７】
実施例３７
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアゾスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１９８】
実施例３８
（Ｓ）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチルエステルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９８．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０１９９】
実施例３９
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４，６−ジメトキシ−〔１，３，５〕トリアジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７９．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２００】
実施例４０
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（３−クロロフェニル）−３−（４，６−ジメトキシ−〔１，３，５〕トリアジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（３−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４５．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２０１】
実施例４１
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４，６−メトキシ−〔１，３，５〕トリアジン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２５．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２０２】
実施例４２
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（４，６−ジメトキシ−〔１，３，５〕トリアジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４５．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２０３】
実施例４３
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４，６−ジメトキシ−〔１，３，５〕トリアジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（４−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４５．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２０４】
実施例４４
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−ピリジン−３−イルメチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２０５】
実施例４５
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ピリジン−３−イルメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７７．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２０６】
実施例４６
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−３−ピリジン−３−イルメチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９２．１（Ｍ⁺）〕を調製した。
【０２０７】
実施例４７
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４，６−ジメトキシ−〔１，３，５〕トリアジン−２−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４０．２（Ｍ⁺）〕を調製した。
【０２０８】
実施例４８
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（１２８mg、０．２５mmol）とトリエチルアミン（３５μL、０．２７mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１９μL、０．２５mmol）のジクロロメタン（０．５mL）溶液を添加し、混合物を０℃で４時間攪拌した。重炭酸ナトリウム(飽和溶液、２．５mL)を加え、相を分離し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）により、中間体のメシレートを得た。このメシレートをジメチルホルムアミド（６mL）に溶解し、重炭酸ナトリウム（７０mg、０．７４mmol）およびイミダゾール（２６mg、０．３７mmol）を加え、混合物を８０℃で２日間攪拌した。溶媒のろ過および蒸発により残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して所望の生成物（２３mg、１６％）を得た。ＭＳ：m/e＝５８０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２０９】
実施例４９
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４８の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびイソプロピルアミンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２１０】
実施例５０
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４８の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび１−メチルピペラジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２１１】
実施例５１
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４８の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびジメチルアミンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５７．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２１２】
実施例５２
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびイミダゾールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６６．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２１３】
実施例５３
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４８の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびイソプロピルアミンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５７．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２１４】
実施例５４
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４８の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび１−メチルピペラジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９８．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２１５】
実施例５５
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４８の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびジメチルアミンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４３．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２１６】
実施例５６
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４８の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびジメチルアミンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５７．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２１７】
実施例５７
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４８の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびイソプロピルアミンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２１８】
実施例５８
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４８の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびピロリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８３．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２１９】
実施例５９
３−〔８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−３−イル〕−プロピオン酸エチルエステル
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（１．０ｇ、２．１mmol）、フッ化セシウム（３２mL、０．２１mmol）およびテトラエトキシシラン（４７５μL、２．１mmol）の混合物のＴＨＦ（１０mL）溶液に、アクリル酸エチル（２５４μL、２．３mmol）を加えた。混合物を室温で１日攪拌した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製して、所望の生成物（０．９g、７５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７２．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２２０】
実施例６０
３−〔８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−３−イル〕−プロピオン酸メチルエステル
実施例５９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびアクリル酸メチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２２１】
実施例６１
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（０．１ｇ、０．２１mmol）、炭酸カリウム（５９mg、０．４２mmol）、ＣｕＣｌ（２mg、０．０２１mmol）、トリス〔２−（２−メトキシエトキシ）−エチル〕−アミン（１．５μL）と４，６−ジクロロピリミジン（３２mg、０．２１mmol）との混合物のキシレン（５mL）溶液を１８時間攪拌し沸騰させた。混合物を冷却し、水およびアンモニア水（１０％）で洗浄し、再度水で洗浄した。溶媒を蒸発させて残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製して、所望の生成物（２９mg、２４％）を得た。融点：２１２〜２１４℃、ＭＳ：m/e＝５８４．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２２２】
実施例６２
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（０．１ｇ、０．２１mmol）、４−ピリジルボロン酸（５２mg、０．４２mmol）、酢酸第二銅（５８mg、０．３２mmol）およびトリエチルアミン（６０μL、０．４２mmol）の混合物のジクロロメタン（２mL）溶液を室温で２日間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、所望の生成物（２６mg、２１％）を得た。ＭＳ：m/e＝５４９．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２２３】
実施例６３
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（３−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−４−（３−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（６．２ｇ、１３mmol）のギ酸（８０mL）溶液に、無水酢酸（８０mL）を冷却しながら加えた。室温で２時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させることによって、白色泡状物７．２ｇを得た。この泡状物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２２４】
その固体をギ酸（７４mL）に溶解し、酢酸（７．４mL）を加えた。この溶液を室温一晩で攪拌した。溶媒を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０mL）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣は白色泡状物（７．５ｇ）であった。これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２２５】
その固体をオルトギ酸トリエチル（３２０mL）に溶解し、１週間沸騰させた。冷却後溶媒を蒸発させて、褐色泡状物８．５ｇを得た。これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２２６】
その固体をメタノール（３００mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．０３ｇ、２７mmol）をこの溶液に加え、混合物を室温で１時間、さらに６０℃で１時間攪拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２５０mL）に溶解し、氷冷アンモニア（１２％）で洗浄した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。蒸発により淡褐色残渣８．１ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により所望の生成物（２．７ｇ、４１％）を得た。融点：２３５〜２３６℃、ＭＳ：m/e＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２２７】
実施例６４
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（４−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例６３の一般的方法に従って、１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−（４−クロロフェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリルから表題化合物〔融点２３３〜２３５℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２２８】
実施例６５
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例６３の一般的方法に従って、１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリルから表題化合物〔融点２２０〜２２２℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２２９】
実施例６６
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例６３の一般的方法に従って、１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−ｏ−トリルアミノ−ピペリジン−４−カルボニトリルから表題化合物〔融点１６４〜１６８℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２３０】
実施例６７
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例６３の一般的方法に従って、１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−（２−クロロフェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリルから表題化合物〔融点１５７〜１５９℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２３１】
実施例６８
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例６３の一般的方法に従って、１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２３２】
実施例６９
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
エチレンジアミン−トリメチルアルミニウム錯体（０．８mmol）を〔８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−３−イル〕−アセトニトリル（０．２ｇ、０．４mmol）のトルエン（１．５mmol）溶液に加え、１２０℃に１８時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）により所望の生成物（１４mg、６％）を得た。ＭＳ：m/e＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２３３】
実施例７０
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（２５３mg）を、１，２−ジメトキシエタン（３mL）に懸濁し、水素化ナトリウム（２４mg、６０％）を攪拌下室温で加えた。１５分後、ヨウ化メチル（７８mg）を加え、室温で一晩攪拌を続けた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により、所望の生成物（１５２mg、５９％）を得た。ＭＳ：m/e＝５２０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２３４】
実施例７１
３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（２５３mg）を、１，２−ジメトキシエタン（３mL）に懸濁し、水素化ナトリウム（２４mg、６０％）を攪拌下室温で添加した。１５分後、１−ベンジル−（２−クロロメチル）−イミダゾール（１２１mg）を加え、８０℃で一晩攪拌を続けた。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により、所望の生成物（２１５mg、６４％）を得た。ＭＳ：m/e＝６７６．０（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２３５】
実施例７２８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例７１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび５−クロロメチル−２−オキサゾリジノンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０４．９（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２３６】
実施例７３
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例７１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン塩酸塩から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７７．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２３７】
実施例７４
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例７１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび１−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０３．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２３８】
実施例７５
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例７１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび４−クロロメチル−２−メチルチアゾール塩酸塩から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１７．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２３９】
実施例７６
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例７１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび４，６−ジクロロピリミジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１８．０（１００，Ｍ＋Ｈ⁺）、６２０．０（８０，Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２４０】
実施例７７
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例７１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２，３，５−トリクロロピリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５２．９（１００，Ｍ＋Ｈ⁺）、６５４．９（１００，Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２４１】
実施例７８
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例７１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６５１．９（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２４２】
実施例７９
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例７１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロピリミジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２４３】
実施例８０
２−〔８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−３−イル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
実施例７１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９１．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２４４】
実施例８１
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例７１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９１．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２４５】
実施例８２
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例７１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび４−クロロメチル−３，５−ジメチルイソオキサゾールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１５．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２４６】
実施例８３
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−ピリジン−３−イル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（２５３mg）をジクロロメタン（５mL）に溶解し、３−ピリジルボロン酸（２４６mg）、トリエチルアミン（１０１mg）および酢酸第二銅（１３６mg）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、所望の生成物（１２０g、４１％）を得た。ＭＳ：m/e＝５８３．０（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２４７】
実施例８４
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例８３の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび４−ピリジンボロン酸から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８３．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２４８】
実施例８５
１−ベンジル−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例６３の一般的方法に従って、４−ベンジルアミノ−１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニトリルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２４９】
実施例８６
１−ベンジル−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例７１の一般的方法に従って、１−ベンジル−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびヨウ化メチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２５０】
実施例８７
１−ベンジル−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
実施例７１の一般的方法に従って、１−ベンジル−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび１−（２−クロロエチル）−ピロリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８３．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２５１】
実施例８８
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロベンジル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
１−ベンジル−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（２９２mg）をメタノール（５mL）に溶解し、パラジウム−炭（１０％、７８mg）を加えた。水素雰囲気中（１バール）、室温で３０分間攪拌した後，混合物をセライト上でろ過し、溶媒を蒸発させた。
【０２５２】
残渣を１，２−ジクロロエタン（５mL）に溶解し、２−クロロベンズアルデヒド（７１mg）、酢酸（３００mg）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４８mg）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、有機層を分離し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、所望の生成物（１６０g、６２％）を得た。ＭＳ：m/e＝５２０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２５３】
実施例８９
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン 実施例８８の一般的方法に従って、１−ベンジル−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび３−クロロベンズアルデヒドから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２５４】
実施例９０
１−ベンゾイル−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
１−ベンジル−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（５０mg）をメタノール（２mL）に溶解し、パラジウム−炭（１０％、１３mg）を加えた。水素雰囲気中（１バール）、室温で３０分間攪拌後，混合物をセライト上でろ過し、溶媒を蒸発させた。
【０２５５】
残渣をシクロロメタン（２mL）に溶解し、トリエチルアミン（２２mg）を加え、混合物を０℃に冷却した。塩化ベンゾイル（１４mg）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水を添加し、有機層を分離し、乾燥した。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、所望の生成物（３０g、６０％）を得た。ＭＳ：m/e＝５００．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２５６】
実施例９１
（rac）―８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
１−ベンジルピペリジン−４−オン（１８．９ｇ、１００mmol）の酢酸（１５０mL）の溶液に、アニリン（１０．２ｇ、１１０mmol）とトリメチルシリルシアニド（１２．５mL、１００mmol）を０℃で加えた。懸濁液を室温で２２時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷水（３５０mL）に加え、アンモニアをｐＨ９になるまで加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機相を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化して中間体であるアミノニトリル（１９．２ｇ、６６％）を得た。
【０２５７】
中間体のアミノニトリル（１６．０ｇ、５５mmol）のギ酸（２１０mL）溶液に、無水酢酸（２１０mL）を冷却しながら加えた。室温で２．５時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させて白色泡状物を得た。この泡状物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２５８】
この泡状物をギ酸（２１０mL）に溶解し、酢酸（２１mL）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００mL）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣は白色泡状物（１８．２ｇ）であった。この泡状物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２５９】
この固体をオルトギ酸トリエチル（５００mL）に溶解し、１週間沸騰させた。冷却後、溶媒を蒸発させて褐色泡状物１８．５ｇを得た。これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２６０】
この褐色泡状物（７．６８ｇ、２４mmol）をＴＨＦ（８０mL）に溶解し、臭化メチルマグネシウム（２４mL、ジエチルエーテル中３Ｍ、７２mmol）に室温でゆっくり加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００mL）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。蒸発によって淡褐色残渣７．６４ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝４０：２０：１）によって、中間体のｎ−ベンジル保護ピペリジン（３．７ｇ、４６％）を得た。
【０２６１】
この中間体（３．７ｇ、１１mmol）をメタノール（１２５mL）に溶解し，パラジウム−炭（１０％、１．２５ｇ）を加えた。水素雰囲気中（１バール）、室温で一晩攪拌後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。
【０２６２】
残渣をジクロロメタン（２００mL）に溶解し、トリエチルアミン（２．１mL、１５mmol）と３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（１．８mL、１０mmol）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、有機層を分離し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝２０：１０：１）で精製して、所望の生成物（４．１７ｇ、８６％）を得た。ＭＳ：m／e＝４８６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２６３】
実施例９２
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−フェネチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン 実施例９１の一般的方法に従って、１−ベンジルピペリジン−４−オン、アニリンおよび塩化フェネチルマグネシウムから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２６４】
実施例９３
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−イソプロピル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９１の一般的方法に従って、１−ベンジルピペリジン−４−オン、アニリンおよび塩化イソプロピルマグネシウムから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２６５】
実施例９４
（rac）−２−ベンジル−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９１の一般的方法に従って、１−ベンジルピペリジン−４−オン、アニリンおよび塩化ベンジルマグネシウムから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２６６】
実施例９５
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，２−ジフェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９１の一般的方法に従って、１−ベンジルピペリジン−４−オン、アニリンおよび塩化フェニルマグネシウムから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４８．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２６７】
実施例９６
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９１の一般的方法に従って、１−ベンジルピペリジン−４−オン、１−メチルアニリンおよび塩化メチルマグネシウムから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２６８】
実施例９７
（rac）−２−ベンジル−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン 実施例９１の一般的方法に従って、１−ベンジルピペリジン−４−オン、１−メチルアニリンおよび塩化ベンジルマグネシウムから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２６９】
実施例９８
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−フェニル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン 実施例９１の一般的方法に従って、１−ベンジルピペリジン−４−オン、１−メチルアニリンおよび塩化フェニルマグネシウムから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６２．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２７０】
実施例９９
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−３−ピリジン−３−イルメチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（２００mg、０．４１mmol）をジメチルホルムアミド（１０mL）に溶解し、水素化ナトリウム（４０mg、鉱油中６０％、１mmol）および３−クロロメチルピリジニウムクロリド（８２mg、５mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。水（３０mL）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、所望の生成物（２１９mg、９３％）を得た。ＭＳ：m/e＝５７７．０（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２７１】
実施例１００
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２，３−ジメチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびヨウ化メチルから表題化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ⁺）を調製した。
【０２７２】
実施例１０１
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ｌ，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび１−（２−クロロエチル）ピロリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８３．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２７３】
実施例１０２
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび４−クロロメチル−２−メチルチアゾールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２７４】
実施例１０３
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび臭化シクロプロピルメチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２７５】
実施例１０４
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび３−ジメチルアミノ−プロピルクロリドから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２７６】
実施例１０５
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２，３−ジメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびヨウ化メチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２７７】
実施例１０６
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび１−（２−クロロエチル）−ピロリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２７８】
実施例１０７
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび１−（２−クロロエチル）−ピペリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２７９】
実施例１０８
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび１−（２−クロロエチル）−ピペラジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２８０】
実施例１０９
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例６３の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびピリジン−４−ボロン酸から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２８１】
実施例１１０
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
１−ベンジルピペリジン−４−オン（１８．９ｇ、１００mmol）の酢酸（１５０mL）の溶液に、アニリン（１０．２ｇ、１１０mmol）およびトリメチルシリルシアニド（１２．５mL、１００mmol）を０℃で加えた。懸濁液を室温で２２時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷水（３５０mL）に加え、アンモニアをｐＨが９になるまで加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機相を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化して中間体のアミノニトリル（１９．２ｇ、６６％）を得た。
【０２８２】
この中間体のアミノニトリル（５．０ｇ、１７．２mmol）のジクロロメタン（５０mL）溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（１．６５mL、１９mmol）を加えた。室温で１時間攪拌を続けた。溶媒の蒸発により白色固体を得、その白色固体をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２８３】
この白色固体を１Ｎ塩酸（５０mL）に懸濁し、２時間還流した。１５％水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、ｐＨを正確に７に調整し、次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。蒸発によって固体残渣５．４ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって、中間体のｎ−ベンジル保護スピロピペリジン（２．６ｇ、４５％）を得た。
【０２８４】
この中間体（５００mg、１．５mmol）をメタノール（３０mL）に溶解し、パラジウム−炭（１０％、１００mg）および濃塩酸５滴を添加した。水素雰囲気中（１バール）、室温で一晩攪拌後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。
【０２８５】
この残渣をジクロロメタン（２０mL）に溶解し、トリエチルアミン（０．６３mL、４．５mmol）および３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（０．２７mL、１．５mmol）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、有機層を分離、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、所望の生成物（４１４mg、５７％）を得た。ＭＳ：m/e＝４８６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２８６】
実施例１１１
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例１１０の一般的方法に従って、１−ベンジルピペリジン−４−オンおよびｏ−トルイジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８．３（Ｍ−Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２８７】
実施例１１２
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−ピリジン−３−イルメチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび３−ヒドロキシメチル−ピリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７７．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２８８】
実施例１１３
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，３−ジフェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例１１０の一般的方法に従って、１−ベンジルピペリジン−４−オン、アニリンおよびフェニルイソシアナートから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２８９】
実施例１１４
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ピリジン−３−イルメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび３−ヒドロキシメチル−ピリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９１．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２９０】
実施例１１５
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４５〕デカン−２，４−ジオン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび１−（２−クロロエチル）−ピロリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２９１】
実施例１１６
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび４−クロロメチル−３，５−ジメチルイソオキサゾールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０９．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２９２】
実施例１１７
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび２−クロロメチル−ベンズイミダゾールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３０．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２９３】
実施例１１８
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび４−クロロメチル−２−メチルチアゾールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１１．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０２９４】
実施例１１９
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−〔１，２，４〕オキサアジアゾール−３−イルメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび３−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８１．２（Ｍ⁺）〕を調製した。
【０２９５】
実施例１２０
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび５−クロロメチル−２−オキサアゾリジノンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９９．０（Ｍ⁺）〕を調製した。
【０２９６】
実施例１２１
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フラン−２−イルメチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン（２００mg、０．４１mmol）を乾燥ジオキサン（１０mL）に溶解し，トリフェニルホスフィン（１４５mg、０．５４mmol）、フルフリルアルコール（５３．１mg、０．５４mmol）およびジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０％、０．５４mmol）を順次加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製して、所望の生成物（１４３mg、６１％）を得た。ＭＳ：m/e＝５６６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０２９７】
実施例１２２
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フラン−３−イルメチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび３−フランメタノールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６６．１（Ｍ⁺）〕を調製した。
【０２９８】
実施例１２３
（Ｓ）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（５−オキソピロリジン−２−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８３．１（Ｍ⁺）〕を調製した。
【０２９９】
実施例１２４
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび５−メチルイソオキサゾール−３−メタノールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９５．０（Ｍ⁺）〕を調製した。
【０３００】
実施例１２５
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フラン−３−イルエチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび３−フランメタノールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８０．１（Ｍ⁺）〕を調製した。
【０３０１】
実施例１２６
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フラン−２−イルメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよびフルフリルアルコールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８０．０（Ｍ⁺）〕を調製した。
【０３０２】
実施例１２７
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−チオフェン−２−イルメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび２−チオフェンメタノールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９６．０（Ｍ⁺）〕を調製した。
【０３０３】
実施例１２８
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１３．１（Ｍ⁺）〕を調製した。
【０３０４】
実施例１２９
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−１，３−ジフェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オン
１−ベンジルピペリジン−４−オン（１８．９ｇ、１００mmol）の酢酸（１５０mL）の溶液に、アニリン（１０．２ｇ、１１０mmol）およびトリメチルシリルシアニド（１２．５mL、１００mmol）を０℃で添加した。懸濁液を室温で２２時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷水（３５０mL）に加え、ｐＨが９になるまでアンモニアを加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機相を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化して、中間体のアミノニトリル（１９．２ｇ、６６％）を得た。
【０３０５】
この中間体のアミノニトリル（５．０ｇ、１７．２mmol）のジクロロメタン（５０mL）溶液にフェニルイソシアネート（２．２０mL、２０mmol）を加えた。室温で１時間攪拌を続けた。溶媒の蒸発により白色固体を得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０３０６】
この白色固体を１Ｎ塩酸（５０mL）に懸濁し、２時間還流した。１５％水酸化ナトリウム溶液を加えることによって、ｐＨを正確に７に調整し、次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって、中間体のｎ−ベンジル保護スピロピペリジン（５．５４ｇ、７８％）を得た。
【０３０７】
このｎ−ベンジル保護スピロピペリジン（４．０ｇ、９．７mmol）をテトラヒドロフラン（５０mL）に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（２４mL、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝４０：１０：１）に付すことにより、還元された中間体（８７４mg、２２％）を得た。
【０３０８】
この中間体（８７０mg、２．１mmol）をメタノール（３０mL）に溶解し、パラジウム−炭（１０％、２００mg）および濃塩酸５滴を加えた。水素雰囲気中（１バール）、室温で一晩攪拌後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。
【０３０９】
この残渣をジクロロメタン（２０mL）に溶解し、トリエチルアミン（１．２mL、８．５mmol）および３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（０．４２mL、２．３mmol）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、有機層を分離、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、所望の生成物（４９７mg、４２％）を得た。ＭＳ：m/e＝５６４．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０３１０】
実施例１３０８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−メトキシ−１，３−ジフェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オン
表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７８．０（Ｍ⁺）〕を実施例１２９の副生成物として得た。
【０３１１】
実施例１３１
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−o−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オン
１−ベンジルピペリジン−４−オン（３７．８ｇ、２００mmol）の酢酸（３００mL）の溶液に、ｏ−トルイジン（２３．８ｇ、２２０mmol）およびトリメチルシリルシアニド（２５．０mL、２００mmol）を０℃で加えた。懸濁液を室温で２２時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷水（５００mL）に加え、ｐＨが９になるまでアンモニアを添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機相を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化して、中間体のアミノニトリル（４６．２ｇ、７５％）を得た。
【０３１２】
この中間体のアミノニトリル（２９．５８ｇ、９６mmol）を酢酸（２００mL）に溶解し、ＰｔＯ₂（１．３ｇ、５．７mmol）を加え、反応混合物を、２．７バール、室温で３日間水素化した。酢酸を蒸発させ、残渣を、ｐＨが９になるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。蒸発によって、油状物２１．２ｇ（７１％）を得た。
【０３１３】
この中間体のトリアミン（３．２ｇ、１０．２mmol）のジクロロメタン（３３０mL）およびトリエチルアミン（２．９mL、２０．５mmol）溶液に、クロロギ酸トリクロロメチル（０．４４６mL、３．６mmol）のジクロロメタン（３０mL）溶液を−２０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（５０mL）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。蒸発およびシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９９：１）により中間体のＮ−ベンジル保護スピロピペリジン（１．４ｇ、４１％）を得た。
【０３１４】
この中間体のＮ−ベンジル保護スピロピペリジン（３．０５ｇ、９．１mmol）をメタノール（１２０mL）に溶解し、パラジウム−炭（１０％、６１０mg）および濃塩酸２０滴を加えた。水素雰囲気中（１バール）、室温で一晩攪拌後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。
【０３１５】
残渣をジクロロメタン（１００mL）に溶解し、トリエチルアミン（３．３７mL、２６．６mmol）および３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（２．４５mL、８．９mmol）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、有機層を分離、乾燥した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンから再結晶化して、所望の生成物を白色結晶（３．２９ｇ、７６％）として得た。ＭＳ：m/e＝４８６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０３１６】
実施例１３２８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オンおよび１−（２−クロロエチル）−ピロリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８３．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３１７】
実施例１３３
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよびヨードメタンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３１８】
実施例１３４
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例４の一般的方法に従って、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中の８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび４−クロロメチル−２−メチルチアゾールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３１９】
実施例１３５
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−（２−クロロフェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル（５．０ｇ、１０．５mmol）のジクロロメタン（５０mL）溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（１mL、１１．５mmol）を加えた。室温で１時間攪拌を続けた。溶媒の蒸発により、白色泡状物を得た。この泡状物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０３２０】
この白色泡状物を１Ｎ塩酸（５０mL）に懸濁し、２時間還流した。得られた懸濁液をろ過して固体残渣５．４ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）および酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物（２．９ｇ、５３％）を得た。融点１５３〜１５４℃、ＭＳ：m/e＝５２０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０３２１】
実施例１３６
（Rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−フェニル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例６２の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび４−フェニルボロン酸から表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６．０（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３２２】
実施例１３７
（Rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロエチル−メチルエーテルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３２３】
実施例１３８
（Rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび臭化シクロプロピルメチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３２４】
実施例１３９
（Rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび臭化２，２−ジフルオロエチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３２５】
実施例１４０
（Rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３２６】
実施例１４１
（Rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび４−（クロロエチル）モルホリンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１３．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３２７】
実施例１４２
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンおよび２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３２８】
実施例１４３
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび１−メチルイミダゾール−２−メタノールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１４．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３２９】
実施例１４４
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび１，５−ジメチルピラゾール−３−メタノールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２７．１（Ｍ⁺）〕を調製した。
【０３３０】
実施例１４５
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンおよび３−ジメチルアミノ−１−プロピルクロリドから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８５．１（Ｍ⁺）〕を調製した。
【０３３１】
実施例１４６
（rac）−８−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９１の一般的方法に従って、１−ベンジルピペリジン−４−オン、１−メチルアニリン、臭化メチルマグネシウムおよび３，５−ジメトキシベンゾイルクロリドから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．５（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３３２】
実施例１４７
（rac）−８−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９１の一般的方法に従って、１−ベンジルピペリジン−４−オン、１−メチルアニリン、臭化メチルマグネシウムおよび３，５−ジクロロベンゾイルクロリドから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．４（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３３３】
実施例１４８
（rac）−８−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９１の一般的方法に従って、１−ベンジルピペリジン−４−オン、１−メチルアニリン、臭化メチルマグネシウムおよび３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．４（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３３４】
実施例１４９
（rac）−８−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン
実施例９１の一般的方法に従って、１−ベンジル−ピペリジン−４−オン、１−メチルアニリン、臭化メチルマグネシウムおよび３，５−ジフルオロベンゾイルクロリドから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．５（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３３５】
実施例１５０
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−シクロプロピルメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オンおよびシクロプロピルメチルブロミドから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．４（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３３６】
実施例１５１
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オンおよびヨウ化メチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３３７】
実施例１５２
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オンおよび４−（クロロエチル）モルホリンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９９．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３３８】
実施例１５３
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−メトキシエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オンおよび２−クロロメチルメチルエーテルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４４．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３３９】
実施例１５４
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オンおよび３−ジメチルアミノ−１−プロピルクロリドから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３４０】
実施例１５５
３−アセチル−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２−オンおよび塩化アセチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３４１】
実施例１５６
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオン
ナトリウムエトキシド（２２ｇ、０．９６molのＮａの８００mLの乾燥エタノールへのゆっくりした添加により調製した）溶液に、シアン化ベンジル（１１３ｇ、１．０５mol）およびＮ−ベンジル−４−ピペリドン（９０ｇ、０．４８mol）を室温で添加した。反応混合物を８５℃で３時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を氷（１Kg）と濃塩酸（２００mL）の混合物中に注いだ。次いで、固体水酸化ナトリウムを加えてｐＨを９に調整し、混合物を酢酸エチル（各５００mL）で３回抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝８０：２０：１）により、（１−ベンジルピペリジン−４−イリデン）−フェニルアセトニトリルを黄色結晶（１３５ｇ、９７％）として得た。
【０３４２】
中間体の（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）−フェニル−アセトニトリル（１３５ｇ、０．４７mol）のエタノール（４００mL）溶液にシアン化カリウム（３０ｇ、０．４７mol）の水（８０mL）の溶液を加えた。９０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させた。残渣を２Ｎ塩酸（３００mL）に取り、濃塩酸（５０mL）を加えてｐＨを１〜２に調整した。反応混合物を還流下一晩攪拌した。室温に冷却後、ｐＨが８〜９になるまで固体炭酸ナトリウムを加え、混合物を塩化メチレン（各３００mL）で３回抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル（３００mL）に懸濁し、室温で一晩放置した。結晶をろ去し、乾燥して、中間体の（rac）−８−ベンジル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオン１０６ｇ（６８％）を得た。
【０３４３】
中間体の（rac）８−ベンジル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオン（４．０ｇ、１２mmol）をメタノール（１００mL）に溶解し、濃塩酸（１mL）およびパラジウム−炭（１０％、０．６０ｇ）を加えた。水素雰囲気中（１バール）、室温で一晩攪拌後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。
【０３４４】
残渣をジクロロメタン（１００mL）に溶解し、トリエチルアミン（５．５mL、４０mmol）および３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（２．７mL、１５mmol）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、有機層を分離、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝３０：１０：１）により精製して、所望の生成物（３．４４ｇ、５９％）を得た。ＭＳ：m/e＝４８５．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０３４５】
実施例１５７
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオンおよびヨウ化メチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３４６】
実施例１５８
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９８．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３４７】
実施例１５９
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオンおよび１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３４８】
実施例１６０
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオン
実施例１２１の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオンおよび３−ジメチルアミノ−１−プロパノールから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７０．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３４９】
実施例１６１
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オン
（rac）−８−ベンジル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１、３−ジオン（１０．０ｇ、３０mmol、実施例１５６に記載の合成）をトルエン（２００mL）に溶解した。反応温度が１０℃を超えないように水素化ジイソブチルアルミニウム（２２０mL、ＴＨＦ中１Ｍ、２２０mmol）を氷浴で冷却しながらゆっくり加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。メタノール（６mL）および水（６mL）の混合物を室温で添加した。生じたゲルをディカリット（dicalit）でろ過し、塩化メチレンで洗浄した。ろ液を蒸発させて、８−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オンをジアステレオマーの混合物（８．０ｇ、８０％）として得た。
【０３５０】
中間体の８−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オン（８．０ｇ、２３．８mmol）を氷酢酸（５０mL）に溶解し、１．５時間還流した。反応混合物を氷水（５００mL）中に注ぎ、固体水酸化ナトリウムを加えてｐＨを８〜９に調整した。混合物を酢酸エチル（各３００mL）で３回抽出した。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を塩化メチレンから再結晶化して、８−ベンジル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オンを白色結晶（２．６４ｇ、３５％）として得た。
【０３５１】
中間体の８−ベンジル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オン（３．７ｇ、１１．６mmol）をメタノール（１００mL）に溶解し、濃塩酸（１mL）およびパラジウム−炭（１０％、０．６０ｇ）を加えた。水素雰囲気中（１バール）、室温で一晩攪拌後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。
【０３５２】
残渣をジクロロメタン（１００mL）に溶解し、トリエチルアミン（８．１mL、５８mmol）および３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（２．６５mL、１５mmol）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、有機層を分離、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９８：２）で精製して、所望の生成物（４．６５ｇ、８５％）を得た。ＭＳ：m/e＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。
【０３５３】
実施例１６２（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オンおよびヨウ化メチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３５４】
実施例１６３
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オンおよび１−（２−クロロエチル）−ピロリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６８．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３５５】
実施例１６４
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（２−メトキシエチル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オンおよび２−クロロエチルメチルエーテルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３５６】
実施例１６５
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オンおよび４−（２−クロロエチル）−モルホリンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３５７】
実施例１６６
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オンおよび３−ジメチルアミノ−１−プロピルクロリドから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５６．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３５８】
実施例１６７
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２−ピリジン−３−イルメチル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オン
実施例９９の一般的方法に従って、（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オンおよび３−（クロロメチル）ピリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６２．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３５９】
実施例１６８
（rac）−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−８−イル）メタノン
（rac）−８−ベンジル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１、３−ジオン（３．０ｇ、９．０mmol、実施例１５６に記載の合成）を乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３．１ｇ、１１．７mmol），メタノール（０．３７４ｇ、１１．７mmol）およびジエチルアゾジカルボキシレート（５．３５mL、トルエン中４０％、１１．７mmol）を順次添加し，混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝９８：１：１）で精製して、中間体の（rac）−８−ベンジル−２−メチル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオン（２．５７ｇ、８２％）を得た。
【０３６０】
水素化リチウムアルミニウム（１．３９ｇ、３７mmol）をテトラヒドロフラン（２０mL）に溶解し、中間体の（rac）−８−ベンジル−２−メチル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオン（２．５５ｇ、７．３２mmol、乾燥テトラヒドロフラン２０mLに溶解した）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。水（１．４mL）、水酸化ナトリウム（水中１５％、１．５mL）および水（４．２mL）を滴下した。沈殿物をろ去し、ろ液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝３０：２０：１）で精製して、中間体の（rac）−８−ベンジル−２−メチル−４−フェニル−２．８ジアザスピロ〔４．５〕デカン（１．４０ｇ、６０％）を得た。
【０３６１】
中間体の（rac）−８−ベンジル−２−メチル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン（１．２９ｇ、２．５１mmol）をメタノール（５０mL）に溶解し、濃塩酸（０．３mL）とパラジウム−炭（１０％、０．２１４ｇ）を加えた。水素雰囲気（１bar）中、室温で一晩攪拌後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。
【０３６２】
残渣をジクロロメタン（５０mL）に溶解し、トリエチルアミン（２．0４mL、２０mmol）と３，５-ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（０．９５mL、５．２mmol）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、有機層を分離し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０：２０：１）により精製して、所望の生成物（１．１８ｇ、６２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１．２。
【０３６３】
実施例１６９
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−o−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オン
標記化合物〔ＭＳ：m/e＝４８３．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を、o−トリルシアニドおよびＮ−ベンジル−４−ピペリドンから実施例１５６および１６１の一般的な方法に従って調製した。水素による二重結合の還元は成功せず、２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オンのコアを、２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オンのコアの代わりに得た。
【０３６４】
実施例１７０
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オンおよびヨウ化メチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３６５】
実施例１７１
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−シクロプロピルメチル−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オンおよび臭化シクロプロピルメチルから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３７．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３６６】
実施例１７２
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オンおよび１−（２−クロロエチル）−ピロリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８０．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３６７】
実施例１７３
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オンおよび１−（２−クロロエチル）−モルホリンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９６．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３６８】
実施例１７４
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オンおよび３−ジメチルアミノ−１−プロピルクロリドから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３６９】
実施例１７５
８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−ピリジン−３−イルメチル−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オン
実施例９９の一般的方法に従って、８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オンおよび３−クロロメチルピリジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７４．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３７０】
実施例１７６
（rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−o−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−１−オン
標記化合物〔ＭＳ：ｍ/ｅ＝４８５．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を、ｏ−トリルシアニドおよびＮ−ベンジル−４−ピペリドンから実施例１５６および１６１の一般的な方法に従って調製した。水素による還元を３日間行って、二重結合も還元した。
【０３７１】
実施例Ａ
１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）ピペリジン−４−オン
３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（１７．４ｇ、６３mmol）のジクロロメタン（３０mL）溶液を、温度が２０℃より上昇しないように、トリフルオロ酢酸４−ピペリドン（１３．４ｇ、６３mmol）およびトリエチルアミン（２２mL、１５８mmol）の溶液に冷却しながら加えた。室温で２時間反応を続けた。水を加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：Ｎ−ヘキサン＝１：１）により所望の生成物（２０．２ｇ、９４％）を得た。融点：１５５〜１５７℃およびＭＳ：m/e＝３３９．１（Ｍ⁺）。
【０３７２】
実施例Ｂ
１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−（３−クロロフェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル
１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−オン（５．１ｇ、１５mmol）の酢酸（２０mL）中の溶液に温度が２０℃より上昇しないように、３−クロロアニリン（１．７mL、１６．５mmol）およびトリメチルシリルシアニド（１．９mL、１５mmol）を冷却しながら添加した。懸濁液を室温で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、氷水（３５０mL）に加え、アンモニア（５５mL、２５％）を混合物に添加し、この混合物を１５分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した後、有機相を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶化して、所望の生成物（５．３ｇ、７４％）を得た。融点：２０５〜２０７℃およびＭＳ：m/e＝４７６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３７３】
実施例Ｃ
１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−（４−クロロフェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例Ｂの一般的方法に従って、１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−オンおよび４−クロロアニリンから表題化合物〔融点１７６〜１８０℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．１（Ｍ−Ｈ^-）〕を調製した。
【０３７４】
実施例Ｄ
１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例Ｂの一般的方法に従って、１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−オンおよび３，４−ジクロロアニリンから表題化合物〔融点１９５〜１９７℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．１（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３７５】
実施例Ｅ
１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−ｏ−トリルアミノピペリジン−４−カルボニトリル
実施例Ｂの一般的方法に従って、１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−オンおよび２−メチルアニリンから表題化合物〔融点１４１〜１４２℃およびＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３７６】
実施例Ｆ
１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−（２−クロロフェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例Ｂの一般的方法に従って、１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−オンおよび２−クロロアニリンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．１（Ｍ−Ｈ^-）〕を調製した。
【０３７７】
実施例Ｇ
１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例Ｂの一般的方法に従って、１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−オンおよびｏ−アニシジンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
【０３７８】
実施例Ｈ
４−ベンジルアミノ−１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例Ｂの一般的方法に従って、１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−オンおよびベンジルアミンから表題化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）〕を調製した。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５８６（Ｍ＋Ｈ⁺、１００）。
【０３７９】
実施例ＡＡ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造した。

【０３８０】
実施例ＢＢ
以下の組成のカプセルを製造した。

【０３８１】
活性物質、ラクトースおよびコーンスターチをまずミキサーで混合し、次いで粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて充分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセル中に充填した。
【０３８２】
実施例ＣＣ
以下の組成の坐薬を製造した。

【０３８３】
坐剤賦形剤をガラスまたは鋼容器中で溶かし、充分に混合し、４５℃に冷却した。その後すぐに、微粉末の活性物質を添加し、完全に分散するまで攪拌した。混合物を適切な寸法の坐剤型中に注入し、冷却し、次いで坐剤を型から取り出し、ワックス紙または金属箔中に個別に包装した。

Claims (23)

1. 一般式Ｉ：
   

   

   （式中、Ｒ¹は、水素、Ｃ ₁ −Ｃ ₇ アルキル、Ｃ ₂ −Ｃ ₇ アルケニル、フェニル、または以下の基：
   非置換であるか、またはＣ ₁ −Ｃ ₇ アルキルで置換されている−（ＣＨ₂）_m−非芳香族ヘテロ環、
   非置換であるか、またはＣ ₁ −Ｃ ₇ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₇ アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ベンジルおよびシアノよりなる群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されている−（ＣＨ₂）_m−ヘテロアリール、
   −（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ′、
   −（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｃ ₁ −Ｃ ₇ アルキル、
   −（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ ₁ −Ｃ ₇ アルキル、
   −（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｃ ₁ −Ｃ ₇ アルキル、
   −（ＣＨ₂）_m−ＣＨ〔Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ ₁ −Ｃ ₇ アルキル〕₂、
   −（ＣＨ₂）_m−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−Ｏ−フェニル、
   −（ＣＨ₂）_m−ＣＨ（ＣＦ₃）ＯＨ、
   −（ＣＨ₂）_m−ＯＨ、
   −（ＣＨ₂）_m−ＣＮ、
   −（ＣＨ₂）_m−ＮＲＲ′、
   −（ＣＨ₂）_m−Ｃ ₃ −Ｃ ₆ シクロアルキル、もしくは
   −（ＣＨ₂）_m−ＣＨＦであり；
   Ｒ²は、水素、Ｃ ₁ −Ｃ ₇ アルキル、ハロゲンまたはＣ ₁ −Ｃ ₇ アルコキシであり；
   Ｒ³は、Ｃ ₁ −Ｃ ₇ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₇ アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ₃であり；
   Ｒ、Ｒ′は、同一または異なっていて、かつ水素またはＣ ₁ −Ｃ ₇ アルキルであり；
   Ｘは、Ｎ、Ｃ＝またはＣＨであり、但し、ＸがＣ＝である場合、Ｙ¹またはＹ²のいずれか一方のみが存在し；
   Ｘ¹／Ｘ²は、互いに独立して水素、ヒドロキシもしくはＣ ₁ −Ｃ ₇ アルコキシであるか、または一緒にオキソ基を形成してもよく；
   Ｙ¹／Ｙ²は、互いに独立して水素、Ｃ ₁ −Ｃ ₇ アルキルもしくは−（ＣＨ₂）_m−フェニルであるか、または一緒にオキソ基を形成してもよく；
   Ｚは、結合、ＣＨ₂またはＣ（Ｏ）であり；
   ｍは、０，１，２，３または４であり；
   ｎは、２または３であり；
   ｎ′は０、１または２であり、
   非芳香族ヘテロ環は、ピロリジニル、５−オキソ−ピロリジニル、２−オキサ−オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリジニルまたはピラゾリジニルを表し、
   ヘテロアリールは、ピリジニル、１，３，５−トリアジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピペラジニルまたはピペリジルを表す）
   で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
2. Ｒ³がトリフルオロメチルであり、ｎが２である、請求項１記載の化合物。
3. ＸがＮであり、Ｘ¹／Ｘ²が一緒にオキソ基を形成し、そしてＹ¹／Ｙ²が両方とも水素である、請求項１または２記載の化合物。
4. ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４，６−ジメトキシ−〔１，３，５〕トリアジン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（４，６−ジメトキシ−〔１，３，５〕トリアジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ピリジン−３−イルメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−イソプロピルアミノ−エチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−（２−クロロフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、または
   ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンである、請求項３記載の化合物。
5. ＸがＮであり、Ｘ¹／Ｘ²が一緒にオキソ基を形成し、そしてＹ¹／Ｙ²の一方が水素であり、他方が水素とは異なる、請求項１または２記載の化合物。
6. （rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   （rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   （rac）−２−ベンジル−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   （rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−フェニル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   （rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−３−ピリジン−３−イルメチル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   （rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２，３−ジメチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   （rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−１−フェニル−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   （rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   （rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２，３−ジメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   （rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   （rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   （rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   （rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
   （rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、または
   （rac）−８−（３，５−ジクロロベンゾイル）−２−メチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンである、請求項５記載の化合物。
7. ＸがＮであり、Ｘ¹／Ｘ²およびＹ¹／Ｙ²がオキソ基である、請求項１または２記載の化合物。
8. ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン、
   ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ピリジン−３−イルメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン、
   ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン、
   ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン、
   ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フラン−２−イルメチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン、
   ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フラン−２−イルメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオン、または
   ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−チオフェン−２−イルメチル−１−ｏ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−２，４−ジオンである、請求項７記載の化合物。
9. ＸがＣ＝である、請求項１または２記載の化合物。
10. ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オン、または
    ８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカ−３−エン−１−オンである、請求項９記載の化合物。
11. ＸがＣＨである、請求項１または２記載の化合物。
12. （rac）−８−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−4−ｏ−トリル−２，８−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−1−オンである、請求項１１記載の化合物。
13. 請求項１〜１２のいずれか一項記載の１つ以上の化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含有する薬剤。
14. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式II：
    

    

    で示される化合物を、
    式III：
    

    

    で示される化合物と反応させて、
    式Ｉ：
    

    

    （式中、Ｌはハロゲンであり、他の置換基は請求項１で定義された意味を有する）
    で示される化合物を得ること、および／または、得られた化合物を薬学的に許容できる酸付加塩に転換することを含む方法。
15. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式Ｉ−１：
    

    

    で示される化合物を、
    式IV：
    

    

    で示される化合物（式IV中、Ｌは塩素である）と、水素化ナトリウムの存在下、または炭酸カリウムおよびＣｕＣｌの存在下に反応させて、
    式Ｉ：
    

    

    （式中、Ｒ¹が−（ＣＨ₂）_m−ＯＨでなく、かつＸ¹／Ｘ²がヒドロキシではないという条件で、他の置換基は請求項１で定義された意味を有する）
    で示される化合物を得ること、および／または、得られた化合物を薬学的に許容できる酸付加塩に転換することを含む方法。
16. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式Ｉ−１：
    

    

    で示される化合物を、
    式Ｖ：
    

    

    で示される化合物と反応させて、
    式Ｉ−２：
    

    

    （式中、ＴＢＤＭＳはtert−ブチルジメチルシリル基であり、置換基の更なる定義は請求項１のとおりである）
    で示される化合物を得ること、および／または、得られた化合物を薬学的に許容できる酸付加塩に転換することを含む方法。
17. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式Ｉ−２：
    

    

    で示される化合物を、メシレートとして活性化後、式：ＲＲ′ＮＨで示される、対応するアミンと反応させて、
    式Ｉ−３：
    

    

    （式中、置換基の定義は請求項１のとおりである）
    で示される化合物を得ること、および／または、得られた化合物を薬学的に許容できる酸付加塩に転換することを含む方法。
18. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式Ｉ−１：
    

    

    で示される化合物を、
    式VI：
    

    

    で示される化合物と反応させて、
    式Ｉ−４：
    

    

    （式中、Ｒ⁴はＣ ₁ −Ｃ ₇ アルキルであり、他の置換基の定義は請求項１のとおりである）
    で示される化合物を得ること、および／または、得られた化合物を薬学的に許容できる酸付加塩に転換することを含む方法。
19. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式Ｉ−１：
    

    

    で示される化合物を、
    式VII：
    

    

    で示される化合物と反応させて、
    式Ｉ：
    

    

    （式中、Ｒ¹は、フェニル、または請求項１のとおりの非置換であるかもしくは置換されているヘテロアリールであり、残りの置換基の定義は請求項１のとおりである）
    で示される化合物を得ること、および／または、得られた化合物を薬学的に許容できる酸付加塩に転換することを含む方法。
20. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式VIII：
    

    

    で示される化合物を環化して、
    式Ｉ−５：
    

    

    （式中、置換基の定義は請求項１のとおりである）
    で示される化合物を得ること、および／または、得られた化合物を薬学的に許容できる酸付加塩に転換することを含む方法。
21. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式Ｉ−６：
    

    

    で示される化合物を、
    式：
    

    

    で示される化合物と反応させて、
    式Ｉ−７：
    

    

    （式中、置換基の定義は請求項１のとおりである）
    で示される化合物を得ること、および／または、得られた化合物を薬学的に許容できる酸付加塩に転換することを含む方法。
22. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
    式XIV：
    

    

    で示される化合物を、Ｐｄ／Ｃ上の水素、次いで（ＣＦ₃）₂Ｃ₆Ｈ₃ＣＯＣｌで処理して、
    式Ｉ−１２：
    

    

    （式中、置換基の定義は請求項１のとおりである）
    で示される化合物を得ること、および／または、得られた化合物を薬学的に許容できる酸付加塩に転換することを含む方法。
23. 請求項１４〜２２のいずれか一項記載の方法によって製造することができる、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。