DE60131971T2 - 1,3,8-TRIAZA-SPIROi4,5 DECAN-4-ONDERIVATIVE ALS NEUROKININREZEPTORANTAGONISTEN - Google Patents

1,3,8-TRIAZA-SPIROi4,5 DECAN-4-ONDERIVATIVE ALS NEUROKININREZEPTORANTAGONISTEN Download PDF

Info

Publication number
DE60131971T2
DE60131971T2 DE60131971T DE60131971T DE60131971T2 DE 60131971 T2 DE60131971 T2 DE 60131971T2 DE 60131971 T DE60131971 T DE 60131971T DE 60131971 T DE60131971 T DE 60131971T DE 60131971 T2 DE60131971 T2 DE 60131971T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trifluoromethyl
benzoyl
bis
spiro
triaza
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60131971T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60131971D1 (de
Inventor
Guido Galley
Thierry Godel
Annick Goergler
Torsten Hoffmann
Sabine Kolczewski
Stephan Roever
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of DE60131971D1 publication Critical patent/DE60131971D1/de
Publication of DE60131971T2 publication Critical patent/DE60131971T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl oder die folgenden Gruppen
    -(CH2)m-nicht-aromatisches Heterocyclyl ist, das gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert ist, oder
    -(CH2)m-Heteroaryl ist, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, CF3, Benzyl oder Cyano, oder
    -(CH2)m-C(O)-NRR',
    -(CH2)m-C(O)-Niederalkyl,
    -(CH2)m-C(O)-O-Niederalkyl,
    -(CH2)m-O-Niederalkyl,
    -(CH2)m-CH[C(O)-O-Niederalkyl]2,
    -(CH2)mCH(OH)-CH2-O-Phenyl,
    -(CH2)m-CH(CF3)OH,
    -(CH2)m-OH,
    -(CH2)m-CN,
    -(CH2)m-NRR',
    -(CH2)m-Cycloalkyl oder
    -(CH2)m-CHF2 ist;
    R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen oder Niederalkoxy ist;
    R3 Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder CF3 ist;
    R,R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Niederalkyl sind;
    X > N-, > C= oder > CH- ist;
    X1/X2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkoxy sind oder zusammen eine Oxogruppe sein können;
    Y1/Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, -(CH2)m-Phenyl sind oder zusammen eine Oxogruppe sein können;
    Z eine Bindung, -CH2- oder -C(O)- ist;
    m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    n 2 oder 3 ist;
    n' 0, 1 oder 2 ist,
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind durch wertvolle therapeutische Eigenschaften gekennzeichnet. Es wurde überraschend herausgefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Antagonisten des Neurokinin 1-(NK-1, Substanz P)-Rezeptors sind. Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Tachykininfamilie von Peptiden gehört, wobei die letzteren aufgrund ihrer prompten kontraktilen Wirkung auf das extravaskuläre Glattmuskelgewebe so genannt werden. Der Rezeptor für Substanz P ist ein Mitglied der Überfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
  • Der Neuropeptidrezeptor für Substanz P (NK-1) ist in dem Säugernervensystem (insbesondere Hirn und Spinalganglia), dem Kreislaufsystem und peripheren Gewebe (insbesondere Duodenum und Jejunum) sehr verbreitet und in die Regulierung einer Vielzahl diverser biologischer Prozesse involviert. Die zentralen und peripheren Wirkungen der Säuger-Tachykinin-Substanz P stehen mit zahlreichen Entzündungszuständen einschließlich Migräne, Rheumatoidarthritis, Asthma und entzündlichen Darmerkrankungen sowie der Vermittlung von Brechreiz und der Modulation von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) wie der Parkinson-Krankheit (Neurosci. Res., 1996, 7, 187–214), Angst (Can. J. Phys., 1997, 75, 612–621) und Depression (Science, 1998, 281, 1640–1645) in Verbindung. Ein Nachweis für die Nützlichkeit von Tachykininrezeptorantagonisten bei Schmerz, Kopfschmerz, insbesondere Migräne, der Alzheimer-Krankheit, multipler Sklerose, Milderung von Morphinentzug, kardiovaskulären Veränderungen, Ödemen, wie Ödemen aufgrund von Verbrennungen, chronischen Entzündungskrankheiten, wie Rheumatoidarthritis, Asthma/Bronchialhyperreaktivität und anderen Atemwegserkrankungen einschließlich allergischer Rhinitis, Entzündungskrankheiten des Darms, einschließlich Colitis ulcerosa und Crohn-Krankheit, Augenverletzungen und Augenentzündungskrankheiten ist in „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23–93, 1993, dargelegt worden.
  • Die Nützlichkeit von Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von bestimmten Formen von Harninkontinenz wird ferner in „Neuropeptides, 32 (1), 1–49, (1998)" und „Eur. J. Pharmacol., 383 (3), 297–303, (1999)" beschrieben.
  • Ferner sind Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Behandlung zahlreicher physiologischer Erkrankungen in Verbindung mit einem Überschuß oder Ungleichgewicht von Tachykinin, insbesondere Substanz P, entwickelt worden. Beispiele für Zustande, bei denen Substanz P beteiligt war, umfassen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Angst, Depression und Psychose ( WO 95/16679 , WO 95/18124 und WO 95/23798 ).
  • Die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten sind ferner zur Behandlung der Bewegungskrankheit und zur Behandlung von induziertem Erbrechen nützlich.
  • Ferner wurde in The New England Journal of Medicine, Bd. 340, Nr. 3, 190–195, 1999 die Reduktion von Cisplatin-induzierter Emesis durch einen selektiven Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten beschrieben.
  • Ferner beschreibt US 5,972,938 ein Verfahren zur Behandlung einer psychoimmunologischen oder einer psychosomatischen Störung durch Verabreichen eines Tachykininrezeptors, wie eines NK-1-Rezeptorantagonisten.
  • Es ist berichtet worden, daß NK1-Rezeptorantagonisten ebenso eine vorteilhafte Wirkung in der Therapie von traumatischer Gehirnverletzung aufweisen (mündliche Offenbarung von Prof. Nimmo auf der International Tachykinin Conference 2000 in La Grande Motte, Frankreich, 17.–20. Oktober 2000 mit dem Titel „Neurokinin-1 (NK-1) Receptor Antagonists Im prove the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury" (Authoren: A. J. Nimmo, C. J. Bennett, X. Hu, I. Cernak, R. Vink)."
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die Herstellung der obengenannten Verbindungen, Medikamente, die diese enthalten, und ihre Herstellung sowie die Verwendung der obengenannten Verbindungen zur Herstellung von entsprechenden Medikamenten für die Bekämpfung oder Vorbeugung von Erkrankungen, insbesondere von Erkrankungen und Störungen der Art, auf die zuvor Bezug genommen wurde.
  • Die Verbindungen der Formel I können ebenso in Form ihrer Prodrugs verwendet werden. Beispiele sind Ester, N-Oxide, Phosphatester, Glycoamidester, Glyceridkonjugate und dergleichen. Die Prodrugs können zu dem Wert der vorliegenden Verbindungen Vorteile in der Adsorption, Pharmakokinetik in der Verteilung und Transport zum Gehirn hinzufügen.
  • Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die Störungen des zentralen Nervensystems einschließen, beispielsweise die Behandlung oder Vorbeugung von bestimmten depressiven Störungen oder Emesis durch die Verabreichung von NK-1-Rezeptorantagonisten. Eine typische depressive Episode wurde als ein Zeitraum von mindestens zwei Wochen definiert, während dessen für den größten Teil des Tages und beinahe jeden Tag entweder deprimierte Stimmung oder der Verlust des Interesses oder der Freude an allen oder beinahe allen Aktivitäten auftritt.
  • Die folgenden Definitionen der allgemeinen Ausdrücke, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, treffen ungeachtet dessen zu, ob die in Frage kommenden Ausdrükke allein oder in Kombination verwendet werden.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Niederalkyl" eine gesättigte gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, enthaltend 1 bis 7 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Niederalkenyl" eine ungesättigte gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, enthaltend 2 bis 7 Kohlenstoffatome, beispielsweise Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, n-Butenyl, i-Butenyl, t-Butenyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezeichnet eine Gruppe, wobei die Alkylreste wie oben definiert sind, und die mittels eines Sauerstoffatoms angelagert ist.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Der Ausdruck „nicht aromatischer Heterocyclus" bezeichnet beispielsweise Pyrrolidinyl, 5-Oxo-pyrrolidinyl, 2-Oxa-oxazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Imidazolidinyl oder Pyrazolidinyl. Bevorzugte Gruppen sind Pyrrolidinyl, 5-Oxo-pyrrolidinyl, 2-Oxa-oxazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl oder Morpholinyl.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" bezeichnet beispielsweise Pyridinyl, 1,3,5-Triazinyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Pyrazinyl, Isoxazolyl, Benzoimidazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Piperazinyl oder Piperidyl. Bevorzugte Gruppen sind Pyridinyl, 1,3,5-Triazinyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Benzoimidazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Furyl und Thienyl.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugt sind alle Verbindungen, worin R3 Trifluormethyl ist und n 2 ist.
  • Beispielsweise sind Verbindungen bevorzugt, worin X > N- ist, X1/X2 zusammen eine Oxogruppe sind und Y1/Y2 beide Wasserstoff sind, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-pyridin-3-ylmethyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-isopropylamino-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(3-dimethylamino-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-pyridin-4-yl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on.
  • Ferner sind Verbindungen bevorzugt, worin X > N- ist, X1/X2 zusammen eine Oxogruppe sind und eines von Y1/Y2 Wasserstoff ist und das andere nicht Wasserstoff ist.
  • Beispiele von solchen Verbindungen sind:
    (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    (rac)-2-Benzyl-8-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-phenyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-3-pyridin-3-ylmethyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2,3-dimethyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan- 4-on,
    (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-dimethylamino-propyl)-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2,3-dimethyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-(2-piperazin-1-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on,
    (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-methoxy-ethyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on,
    (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und
    (rac)-8-(3,5-Dichlor-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on.
  • Bevorzugt sind ferner Verbindungen, worin X > N- ist, X1/X2 und Y1/Y2 Oxogruppen sind, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion,
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-pyridin-3-ylmethyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion,
    3-(1H-Benzoimidazol-2-ylmethyl)-8-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion,
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-methyl-thiazol-4-ylmethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion,
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-furan-2-ylmethyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion,
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-furan-2-ylmethyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-thiophen-2-ylmethyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion.
  • Bevorzugt sind ferner Verbindungen, worin X > C= ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on und
    8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-(3-dimethylamino-propyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on.
  • Ferner sind Verbindungen bevorzugt, worin X > CH- ist, beispielsweise die folgende Verbindung:
    (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze können durch Verfahren, die in der Technik bekannt sind, hergestellt werden, beispielsweise durch die nachstehend beschriebenen Verfahren, wobei das Verfahren
    • a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00080001
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00080002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00090001
      worin L eine Austrittsgruppe ist, beispielsweise Halogen, wie Chlor, und die anderen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
    • b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00090002
      mit einer Verbindung der Formel L-R1 IVin Gegenwart von Natriumhydrid oder in Gegenwart von Kaliumcarbonat und CuCl, wobei in Formel IV L eine Austrittsgruppe ist, beispielsweise Chlor, unter Erhalt einer Verbindung der Formel
      Figure 00090003
      worin die anderen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit der Maßgabe, daß R1 nicht -(CH2)m-OH ist und X1/X2 nicht Hydroxy sind, oder
    • c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00100001
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00100002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00100003
      worin TBDMS eine tert-Butyldimethylsilylgruppe ist und die weiteren Definitionen der Substituenten oben angegeben sind, oder
    • d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00100004
      nach der Aktivierung als Mesylat mit einem entsprechenden Amin der Formel RR'NH unter Erhalt einer Verbindung der Formel
      Figure 00110001
      worin die Definitionen der Substituenten oben angegeben sind, oder
    • e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00110002
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00110003
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00110004
      worin R4 Niederalkyl ist und die Definitionen der anderen Substituenten oben angegeben sind, oder
    • f) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00120001
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00120002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00120003
      worin R1 Phenyl oder Heteroaryl ist, gegebenenfalls, wie oben beschrieben, substituiert, und die Definition der übrigen Substituenten oben angegeben ist, oder
    • g) das Cyclisieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00120004
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00130001
      worin die Substituenten wie oben beschrieben sind, oder
    • h) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00130002
      unter Erhalt einer Verbindung der Formel
      Figure 00130003
      worin die Substituenten wie oben beschrieben sind, oder
    • i) das Behandeln einer Verbindung der Formel
      Figure 00140001
      mit Wasserstoff an Pd/C und dann mit (CF3)2C6H3COCl unter Erhalt einer Verbindung der Formel
      Figure 00140002
      worin die Substituenten wie oben angegeben sind, oder Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1–R3 innerhalb der oben angegebenen Definitionen, und, wenn gewünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umfaßt.
  • Die Salzbildung wird bei Raumtemperatur gemäß den Verfahren, die an sich bekannt sind oder die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern ebenso Salze mit organischen Säuren werden berücksichtigt. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methan-sulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen sind Beispiele von solchen Salzen.
  • Die folgenden Schemen 1 bis 17 beschreiben die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ausführlicher. Die Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen und können gemäß den Verfahren, die in der Technik bekannt sind, hergestellt werden.
  • In den Schemen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • NMP
    1-Methyl-2-pyrrolidinon
    DME
    Ethylenglycoldimethylether
    TBDMS
    tert.-Butyldimethylsilan
    DMF
    Dimethylformamid
    THF
    Tetrahydrofuran
    TMSCN
    Trimethylsilylcyanid
    DIBAH
    Diisobutylaluminiumhydrid
    Schema 1
    Figure 00150001
    wobei in Schema 1 L eine Austrittsgruppe ist, beispielsweise Halogen, wie Chlor, und die anderen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Eine Lösung aus einer Verbindung der Formel II, beispielsweise 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid in Dichlormethan, wird zu einem Gemisch aus einer Verbindung der Formel III, die beispielsweise 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Triethylamin in Dichlormethan ist, zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 wurden gemäß Schema 1 hergestellt. Schema 2
    Figure 00150002
  • Die Definition der Substituenten ist oben beschrieben.
  • Diese Reaktion wird in Gegenwart von Natriumhydrid und/oder NMP (N-Methyl-2-pyrrolidon)/1,2-Dimethoxyethan durchgeführt. Zu dieser Suspension wird eine Verbindung der Formel I-1 zugegeben, und dann wird eine Verbindung der Formel IV zugegeben, die beispielsweise 4-(2-Chlorethyl)morpholin, 3-(Chlormethyl)pyridin, 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin, 1-(2-Chlorethyl)piperidin, 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin, 2-Bromacetamid, 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid, Methylbromacetat, Brommethylmethylether, Dimethylbrommalonat, Phenylglycidylether, 2,4,6-Trichlorpyrimidin, 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin, 3-Brom-1,1,1-trifluor-2-propanol, 2-Picolylchlorid, 4-Chlormethylpyridin, 2,4-Dichlorpyrimidin, Methyliodid, 1-Benzyl-(2-chlormethyl)-imidazol, 5-Chlormethyl-2-oxazolidinon, 1-Chlor-2-dimethylaminoethan, 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin, 4-Chlormethyl-2-methylthiazol, 4,6-Dichlorpyridin, 2,3,5-Trichlorpyridin, 2-Chlor-4-(trifluormethyl)-pyrimidin, 2-Chlorpyridin, 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid, 3-Dimethylaminopropylchlorid, 4-(Chlormethyl)-3,5-dimethylisoxazol oder 2,4-Dichlor-6-methylpyrimidin ist. Die Beispiele 4 bis 21, 25 bis 47, 70 bis 82 und 86, 87 und 134 werden gemäß Schema 2 ausführlicher beschrieben. Schema 3:
    Figure 00160001
  • Die Definition der Substituenten ist oben beschrieben.
  • Diese Reaktion wird unter den Bedingungen, die in Schema 2 beschrieben sind, mit einer Verbindung der Formel I-1 und der Formel V durchgeführt, wobei die Verbindung beispielsweise (3-Brompropoxy)-tert-butyldimethylsilan ist. In einer Lösung aus HCl und Ethanol wird der intermediäre TBDMS-Ether gespalten.
  • Die Beispiele 22 bis 24 werden gemäß Schema 3 beschrieben. Schema 4:
    Figure 00170001
  • Die Definition der Substituenten ist oben angegeben.
  • Eine Lösung aus einer Verbindung der Formel I-2 und Triethylamin in Dichlormethan wird zu einer abgekühlten Lösung aus Methansulfonylchlorid in Dichlormethan oder DMF zugegeben, und dann werden Natriumbicarbonat und ein Amin der Formel RR'NH zugegeben, wodurch eine Verbindung der Formel I-3 erhalten wird.
  • Die Beispiele 48 bis 58 werden gemäß Schema 4 beschrieben. Schema 5:
    Figure 00170002
  • In Schema 5 ist R4 Niederalkyl, und die Definition der anderen Substituenten ist oben angegeben.
  • Gemäß diesem Schema wird zu einem Gemisch aus einer Verbindung der Formel I-1, Cäsiumfluorid und Tetraethoxysilan eine Verbindung der Formel VI, beispielsweise Ethylacrylat, zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Die Beispiele 59 und 60 werden, wie in Schema 5 beschrieben, hergestellt. Schema 6
    Figure 00180001
  • Die Definition der Substituenten ist oben beschrieben.
  • Diese Reaktion wird mit einem Gemisch aus einer Verbindung der Formel I-1 in Gegenwart von Kaliumcarbonat, CuCl und Tris[2-(2-methoxyethoxy)-ethyl]-amin und mit einer Lösung aus einer Verbindung der Formel IV, die beispielsweise 4,6-Dichlorpyrimidin in Xylol ist, durchgeführt.
  • Das Beispiel 61 wird gemäß Schema 6 beschrieben. Schema 7
    Figure 00180002
  • Die Definition der Substituenten ist oben angegeben.
  • Ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel I-1, einer Boronsäure der Formel VII, Kupfer(II)-acetat und Triethylamin in Dichlormethan wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Chromatographie auf Kieselgel ergab die gewünschte Verbindung der Formel I.
  • Die Beispiele 62, 83 und 84 beschreiben das Verfahren von Schema 7 ausführlicher. Schema 8
    Figure 00190001
  • Die Definition der Substituenten ist oben beschrieben.
  • Ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel VIII, Ameisensäure und Essigsäureanhydrid wird bei Raumtemperatur gerührt, um das intermediäre N-Formylderivat zu erhalten, das mit Ameisensäure und Essigsäure behandelt wird, um das intermediäre Amid zu erhalten. Das Amid wird in Triethylorthoformiat gelöst und gekocht. Nach der Eindampfung wird der Feststoff in Methanol gelöst und Natriumborhydrid bei Raumtemperatur zugegeben. Das gewünschte Produkt wird durch Chromatographie auf Kieselgel erhalten.
  • Die Beispiele 63 bis 68 und 85 beschreiben die Verfahren gemäß Schema 8 ausführlicher. Schema 9
    Figure 00190002
  • Die Definition der Substituenten ist oben beschrieben.
  • Ein Ethylendiamin-Trimethylaluminium-Komplex wird zu einer Lösung aus einer Verbindung der Formel I-6 in Toluol zugegeben. Die Reaktion wird bei etwa 120°C durchgeführt.
  • Das Beispiel 69 wird gemäß Schema 9 beschrieben. Schema 10 (Zwischenprodukte)
    Figure 00200001
  • Die Definition der Substituenten ist oben beschrieben.
  • Eine Lösung aus einer Verbindung der Formel IX in Dichlormethan wird unter Kühlung zu einer Lösung aus 4-Piperidontrifluoracetat und Triethylamin zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Das Beispiel A beschreibt dieses Verfahren ausführlicher. Schema 11 (Zwischenprodukte)
    Figure 00200002
  • Die Definition der Substituenten wird oben beschrieben.
  • Zu einer Lösung aus einer Verbindung der Formel XI in Essigsäure wird unter Kühlung eine Verbindung der Formel XII, beispielsweise 3-Chloranilin, und TMSCN zugegeben.
  • Die Beispiele B, C, D, E, F, G und H werden gemäß Schema 11 hergestellt. Schema 12
    Figure 00200003
  • Die Definition der Substituenten ist oben beschrieben.
  • Gemäß Schema 12 wird zu einer Lösung aus 1-Benzyl-piperidin-4-on (XI-1) in Essigsäure eine Verbindung der Formel (R2)n'-C6H4-Z-NH2, beispielsweise Anilin, und TMSCN zugegeben. Zu einer Lösung aus dem intermediären Aminonitril in Ameisensäure wird unter Kühlung Essigsäureanhydrid zugegeben, und der erhaltene Schaum wird in Ameisensäure und Essigsäure gelöst. Das Zwischenprodukt wird durch Kochen in Triethylorthoformiat cyclisiert und anschließend mit einem Grignard-Reagens, beispielsweise mit Methylmagnesiumbromid, behandelt. Das Zwischenprodukt wird mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle in Methanol behandelt. Der letzte Schritt ist die Behandlung der erhaltenen Lösung mit 3,5-Bis-trifluormethylbenzoylchlorid, wodurch eine Verbindung der Formel I-8 erhalten wird.
  • Die Beispiele 91 bis 109, 112, 114 bis 120 und 132 beschreiben die Verfahren gemäß Schema 12 ausführlicher. Schema 13
    Figure 00210001
  • Die Definition der Substituenten ist oben beschrieben.
  • Zu einer Lösung aus der Verbindung der Formel XI-1 in Essigsäure werden eine Verbindung der Formel (R2)n'-C6H4-Z-NH2, beispielsweise Anilin, und TMSCN zugegeben. Dann wird zu einer Lösung aus dem intermediären Aminonitril Chlorsulfonylisocyanat zugegeben. Der Feststoff wird in Salzsäure suspendiert und unter Rückfluß erhitzt. Das Zwischenprodukt wird mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle behandelt. Der letzte Schritt ist die Behandlung mit (CF3)2C6H3COCl, wodurch eine Verbindung der Formel I-9 erhalten wird.
  • Die Beispiele 110, 111 und 113 werden gemäß Schema 13 ausführlicher beschrieben. Schema 14
    Figure 00220001
  • Die Definition der Substituenten ist oben beschrieben.
  • Zu einer Lösung aus 1-Benzyl-piperidin-4-on (XI-1) in Essigsäure werden eine Verbindung der Formel (R2)n'-C6H4-Z-NH2, beispielsweise Anilin, und TMSCN zugegeben. Zu einer Lösung aus dem erhaltenen intermediären Aminonitril in Dichlormethan wird Chlorsulfonylisocyanat zugegeben. Der erhaltene weiße Feststoff wird in HCl suspendiert und unter Rückfluß erhitzt. Die Reduktion wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid durchgeführt. Das intermediäre n-Benzyl-geschützte Spiropiperidin wird mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle behandelt. Nach dem Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wird (CF3)2C6H3COCl zugegeben, wodurch eine Verbindung der Formel I-10 erhalten wird.
  • Die Beispiele 129 und 130 werden gemäß Schema 14 beschrieben. Schema 15
    Figure 00220002
  • Die Definition der Substituenten ist oben beschrieben.
  • Zu einer Lösung aus 1-Benzyl-piperidin-4-on (XI-1) in Essigsäure werden eine Verbindung der Formel (R2)n'-C6H4-Z-NH2, beispielsweise o-Toluidin, und TMSCN zugegeben. Die Lösung aus dem erhaltenen intermediären Aminonitril wird in Essigsäure – PtO2 gelöst, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur hydriert. Zu der Lösung aus dem erhaltenen Zwischenprodukt in Dichlormethan und Triethylamin wird Trichlormethylchlorformiat bei etwa –20°C zugegeben. Das erhaltene intermediäre N-Benzyl-geschützte Spiropiperidin wird mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle behandelt. Nach dem Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wird (CF3)2C6H3COCl zugegeben, wodurch eine Verbindung der Formel I-11 erhalten wird.
  • Das Beispiel 131 wird gemäß Schema 15 hergestellt. Schema 16
    Figure 00230001
  • Die Definition der Substituenten ist oben beschrieben.
  • Zu einer Natriumethoxid-Lösung werden Benzylcyanid und N-Benzyl-4-piperidon (XI-1) zugegeben, und die Reaktion verlief bei 85°C für 3 h. Die Aufarbeitung mit konzentrierter Salzsäure ergab das intermediäre (1-Benzyl-piperidin-4-yliden)-phenyl-acetonitril, das mit Kaliumcyanid behandelt wird. Das erhaltene intermediäre N-Benzyl-geschützte Spiropiperidin wird mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle behandelt. Nach dem Rühren in einer Wasserstoffatomsphäre bei Raumtemperatur wird (CF3)2C6H3COCl zugegeben, wodurch eine Verbindung der Formel I-12 erhalten wird.
  • Das Beispiel 156 wird gemäß Schema 16 hergestellt. Schema 17
    Figure 00230002
  • Die Definition der Substituenten ist oben beschrieben.
  • Zu einer Natriumethoxid-Lösung werden Benzylcyanid und N-Benzyl-4-piperidon (XI-1) zugegeben, und die Reaktion verlief bei 85°C für 3 h. Die Aufarbeitung mit konzentrierter Salzsäure ergab das intermediäre (1-Benzyl-piperidin-4-yliden)-phenyl-acetonitril, das mit Kaliumcyanid behandelt wurde. Die Reduktion einer Carbonylgruppe wird mit einem Überschuß an Diisobutylaluminiumhydrid durchgeführt, und die Eliminierung wird mit Essigsäure durchgeführt. Das erhaltene intermediäre N-Benzyl-geschützte Spiropiperidin wird mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle behandelt. Nach dem Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wird (CF3)2C6H3COCl zugegeben, wodurch eine Verbindung der Formel I-13 erhalten wird.
  • Das Beispiel 161 wird gemäß Schema 17 hergestellt.
  • Wie zuvor erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es wurde herausgefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Antagonisten des Neurokinin 1-(NK-1, Substanz P)-Rezeptors sind.
  • Die Verbindungen wurden gemäß den hierin nachfolgend angegebenen Tests untersucht.
  • Die Affinität der Testverbindungen für den NK1-Rezeptor wurde an menschlichen NK1-Rezeptoren in CHO-Zellen bewertet, die mit dem menschlichen NK1-Rezeptor infiziert (unter Verwendung des Semliki-Virus-Expressionssystems) und radioaktiv mit [3H]-Substanz P markiert (Endkonzentration 0,6 nM) wurden. Bindungsassays wurden in HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4), enthaltend BSA (0,04%), Leupeptin (8 µg/ml), MnCl2 (3 mM) und Phosphoramidon (2 µM), durchgeführt. Die Bindungsassays bestanden aus 250 μl Membransuspension (1,25 × 105 Zellen/Probenröhrchen), 0,125 μl Puffer des Verdrängungsmittels und 125 µl [3H]-Substanz P. Verschiebungskurven wurden mit mindestens sieben Konzentrationen der Verbindung bestimmt. Die Probenröhrchen wurden für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Röhrcheninhalte unter Vakuum durch GF/C-Filter, die für 60 min mit PEI (0,3%) vorgetränkt waren, schnell filtriert und mit 2 × 2 ml HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4) gewaschen wurden. Die Radioaktivität, die auf den Filtern verblieb, wurde durch Szintillationszählung gemessen. Alle Assays wurden in dreifacher Ausfertigung in mindestens 2 separaten Experimenten durchgeführt.
  • Die Affinität für den NK-1-Rezeptor, angegeben als pKi, liegt für die veranschaulichten Verbindungen in dem Bereich von 6,5 bis 8,8. Beispiele von diesen Verbindungen sind
    Beispiel Nr. pKi
    6 8,66
    26 7,47
    39 7,03
    45 8,29
    58 8,08
    70 8,37
    91 8,12
    137 8,34
    170 7,96
    176 8,12
  • Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Medikamente, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Hilfsstoffen für die Herstellung von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harten Gelatinekapseln verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze usw. können als solche Hilfsstoffe, z. B. für Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln, verwendet werden.
  • Geeignete Hilfsstoffe für weiche Gelatinekapseln sind z. B. pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole usw.
  • Geeignete Hilfsstoffe zur Herstellung von Lösungen und Sirups sind z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose usw.
  • Geeignete Hilfsstoffe für Injektionslösungen sind z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol, pflanzliche Öle usw.
  • Geeignete Hilfsstoffe für Zäpfchen sind z. B. natürlich oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole usw.
  • Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ferner noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird selbstverständlich an die individuellen Erfordernisse in jedem speziellen Fall angepaßt werden. Im allgemeinen sollte im Fall der oralen Verabreichung eine tägliche Dosis von etwa 10 bis 1000 mg pro Person einer Verbindung der allgemeinen Formel I geeignet sein, obwohl die obige Obergrenze auch überschritten werden kann, wenn notwendig.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung ohne sie einzuschränken. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
  • Beispiel 1
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Eine Lösung aus 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid (2,3 ml, 13 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (2,9 g, 13 mmol) und Triethylamin (3,5 ml, 25 mmol) in Dichlormethan (250 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Rühren wurde für 2 h fortgesetzt. Wasser (150 ml) wurde zugegeben, die Phasen wurden abgetrennt, und die Wasserphase wurde zweimal mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Die Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/n-Hexan 1:1) ergab das gewünschte Produkt (5,3 g, 89%), Smp. 251°C und MS: m/e = 472,1 (M+H+).
  • Beispiel 2
  • 1-Phenyl-8-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 426,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on hergestellt.
  • Beispiel 3
  • 8-(3-Fluor-5-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 422,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 aus 3-Fluor-5-(trifluormethyl)benzoylchlorid und 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on hergestellt.
  • Beispiel 4
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Natriumhydrid (34 mg, 60%) wurde in N-Methyl-2-pyrrolidon (2 ml) suspendiert, und 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (200 mg) wurde unter Rühren zugegeben. Nach 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid (79 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 100°C unter Rühren erhitzt und für 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Kühlen wurde gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Die Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat) ergab das erwünschte Produkt (180 mg, 73%), MS: m/e = 585,1 (M+H+).
  • Beispiel 5
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-pyridin-3-yl-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 563,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 3-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 6
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 611,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 7
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 583,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 1-(2-Chlorethyl)piperidinhydrochlorid hergestellt.
  • Beispiel 8
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 569,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid hergestellt.
  • Beispiel 9
  • 2-[8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-acetamid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 529,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Bromacetamid in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 10
  • 2-[8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-N,N-dimethyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 557,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 11
  • [8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-essigsäuremethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 544,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Methylbromacetat in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 12
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-methoxymethyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 516,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Brommethylmethylether in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 13
  • 2-[8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-malonsäuredimethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 602,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Dimethylbrommalonat in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 14
  • (R,S)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-hydroxy-3-phenoxy-propyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 622,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Phenylglycidylether in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 15
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(4,6-dichlor-pyrimidin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 618,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2,4,6-Trichlorpyrimidin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 16
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 617,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 17
  • (R,S)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-(3,3,3-trifluor-2-hydroxy-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 584,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 3-Brom-1,1,1-trifluor-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 18
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-pyridin-2-yl-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 563,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Picolylchloridhydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 19
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-pyridin-4-yl-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 563,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 4-Chlormethylpyridinhydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 20
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(4-chlor-pyrimidin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 584,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2,4-Dichlorpyrimidin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 21
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(4-chlor-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 598,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2,4-Dichlor-6-methylpyrimidin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 22
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-hydroxy-propyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 530,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und (3-Brompropoxy)-tert-butyldimethylsilan in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt. HCl in Ethanol (3% konz.) spaltete den intermediären TBDMS-Ether.
  • Beispiel 23
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 530,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und (3-Bromethoxy)-tert-butyldimethylsilan hergestellt. HCl in Ethanol (3% konz.) spaltete den intermediären TBDMS-Ether.
  • Beispiel 24
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 516,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlorethoxytrimethylsilan in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt. Kieselgelchromatographie spaltete den intermediären TMS-Ether.
  • Beispiel 25
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-pyrimidin-2-yl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 550,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlorpyrimidin hergestellt.
  • Beispiel 26
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3,5-dichlor-pyridin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 617,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2,3,5-Trichlorpyridin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 27
  • 2-[8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-6-methyl-nicotinonitril
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 588,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-3-cyanopyridin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 28
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 651,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2,3-Dichlor-5-(trifluormethyl)pyridin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 29
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(5-ethyl-pyrimidin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 578,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-5-ethylpyrimidin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 30
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-(4-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 618,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-4-(trifluormethyl)pyrimidin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 31
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-chlor-pyrazin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 584,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2,3-Dichlorpyrazin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 32
  • [8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-essigsäureethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 558,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Ethylbromacetat in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 33
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-chlor-chinoxalin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 634,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2,3-Dichlorchinoxalin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 34
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(6-chlor-pyrazin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 584,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2,6-Dichlorpyrazin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 35
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-pyrazin-2-yl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 550,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlorpyrazin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 36
  • [8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-acetonitril
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 510,1 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Bromacetonitril in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 37
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(4,6-dimethoxy-pyrimidin-2-yl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 610,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-4,6-dimethoxypyrimidin hergestellt.
  • Beispiel 38
  • (8)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-butyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 598,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Toluol-4-sulfonsäure(S)-4,4,4-trifluor-3-hydroxybutylester in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 39
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(3,4-dichlor-phenyl)-3-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 679,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 40
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(3-chlor-phenyl)-3-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 645,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(3-chlorphenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 41
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 625,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 42
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 645,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 43
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(4-chlor-phenyl)-3-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 645,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(4-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 44
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-pyridin-3-yl-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 597,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 3-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 45
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-pyridin-3-yl-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 577,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 3-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 46
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-methoxy-phenyl)-3-pyridin-3-yl-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 592,1 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 3-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 47
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-1-(2-methoxyphenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 640,2 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 48
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-imidazol-1-yl-propyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Eine Lösung aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-hydroxy-propyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (128 mg, 0,25 mmol) und Triethylamin (35 μl, 0,27 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (19 μl, 0,25 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde für 4 h bei 0°C gerührt. Natriumbicarbonat (gesättigte Lösung, 2,5 ml) wurde zugegeben, die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Die Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/n-Hexan 1:1) ergab das intermediäre Mesylat. Das Mesylat wurde in Dimethylformamid (6 ml) gelöst, Natriumbicarbonat (70 mg, 0,74 mmol) und Imidazol (26 mg, 0,37 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch für 2 d bei 80°C gerührt. Die Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels ergab einen Rest, der durch Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 9:1) gereinigt wurde, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde (23 mg, 16%), MS: m/e = 580,1 (M+H+).
  • Beispiel 49
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-isopropylamino-propyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 571,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 48 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-hydroxy-propyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Isopropylamin hergestellt.
  • Beispiel 50
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 612,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 48 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-hydroxpropyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 1-Methylpiperazin hergestellt.
  • Beispiel 51
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-dimethylamino-propyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 557,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 48 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-hydroxy-propyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Dimethylamin hergestellt.
  • Beispiel 52
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-imidazol-1-yl-ethyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 566,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 49 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Imidazol hergestellt.
  • Beispiel 53
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-isopropylamino-ethyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 557,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 48 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Isopropylamin hergestellt
  • Beispiel 54
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 598,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 48 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 1-Methylpiperazin hergestellt.
  • Beispiel 55
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-dimethylamino-ethyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 543,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 48 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-hydroxethyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Dimethylamin hergestellt.
  • Beispiel 56
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-dimethylamino-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 557,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 48 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Dimethylamin hergestellt.
  • Beispiel 57
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-isopropylamino-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 571,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 48 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Isopropylamin hergestellt.
  • Beispiel 58
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 583,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 48 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-hydroxethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Pyrrolidin hergestellt.
  • Beispiel 59
  • 3-[8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-propionsäureethylester
  • Zu einem Gemisch aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (1,0 g, 2,1 mmol), Cäsiumfluorid (32 mg, 0,21 mmol) und Tetraethoxysilan (475 µl, 2,1 mmol) in THF (10 ml) wurde Ethylacrylat (254 µl, 2,3 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 d bei Raumtemperatur gerührt. Die Eindampfung des Lösungsmittels ergab einen Rest, der durch Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/n-Hexan 1:2) gereinigt wurde, wodurch das gewünschte Produkt (0,9 g, 75%) erhalten wurde, MS: m/e = 572,1 (M+H+).
  • Beispiel 60
  • 3-[8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 558,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 59 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Methylacrylat hergestellt.
  • Beispiel 61
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(6-chlor-pyrimidin-4-yl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Ein Gemisch aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (0,1 g, 0,21 mmol), Kaliumcarbonat (59 mg, 0,42 mmol), CuCl (2 mg, 0,021 mmol), Tris[2-(2-methoxyethoxy)-ethyl]-amin (1,5 µl) und 4,6-Dichlorpyrimidin (32 mg, 0,21 mmol) in Xylol (5 ml) wurde gerührt und für 18 h gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser, Ammoniak in Wasser (10%) und erneut Wasser gewaschen. Die Eindampfung des Lösungsmittels ergab einen Rest, der durch Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/n-Hexan 1:2) gereinigt wurde, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde (29 mg, 24%), Smp. 212–214°C und MS: m/e = 584,1 (M+H+).
  • Beispiel 62
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Ein Gemisch aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (0,1 g, 0,21 mmol), 4-Pyridylboronsäure (52 mg, 0,42 mmol), Kupfer(II)-acetat (58 mg, 0,32 mmol) und Triethylamin (60 μl, 0,42 mmol) in Dichiormethan (2 ml) wurde für 2 d bei Raumtemperatur gerührt. Die Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat) ergab das erwünschte Produkt (26 mg, 21%), MS: m/e = 549,1 (M+H+).
  • Beispiel 63
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(3-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Zu einer Lösung aus 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-(3-chlor-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril (6,2 g, 13 mmol) in Ameisensäure (80 ml) wurde unter Kühlung Essigsäurean hydrid (80 ml) zugegeben. Das Rühren wurde für 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Eindampfung des Lösungsmittels ergab 7,2 g weißen Schaum, der ohne weitere Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Der Feststoff wurde in Ameisensäure (74 ml) gelöst, und Essigsäure wurde zugegeben (7,4 ml). Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösungsmittel wurden eingedampft, gesättigte Natriumbicarbonatlösung (150 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rest war ein weißer Schaum (7,5 g), der ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Der Feststoff wurde in Triethylorthoformiat (320 ml) gelöst und für eine Woche gekocht. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel eingedampft, wodurch 8,5 g bräunlicher Schaum erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Der Feststoff wurde in Methanol (300 ml) gelöst, Natriumborhydrid (1,03 g, 27 mmol) wurde zu der Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur und für 1 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel eingedampft, der Rest wurde in Dichlormethan (250 ml) gelöst und mit eiskaltem Ammoniak (12%) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt, die Wasserphase wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die organischen Phasen wurden zusammengefaßt und mit MgSO4 getrocknet. Die Eindampfung ergab 8,1 g hellbraunen Rest. Die Chromatographie auf Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 50:1) ergab das erwünschte Produkt (2,7 g, 41%), Smp. 235–236°C und MS: m/e = 506,2 (M+H+)
  • Beispiel 64
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(4-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, Smp. 233–235°C und MS: m/e = 506,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 63 aus 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-(4-chlorphenylamino)-piperidin-4-carbonitril hergestellt.
  • Beispiel 65
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(3,4-dichlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, Smp. 220–222°C und MS: m/e = 540,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 63 aus 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-(3,4-dichlorphenylamino)-piperidin-4-carbonitril hergestellt.
  • Beispiel 66
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, Smp. 164–168°C und MS: m/e = 486,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 63 aus 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-o-tolyl-amino-piperidin-4-carbonitril hergestellt.
  • Beispiel 67
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, Smp. 157–159°C und MS: m/e = 506,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 63 aus 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-(2-chlorphenylamino)-piperidin-4-carbonitril hergestellt.
  • Beispiel 68
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-methoxy-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 502,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 63 aus 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-(2-methoxy-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril hergestellt.
  • Beispiel 69
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl-methyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Ethylendiamin-Trimethylaluminium-Komplex (0,8 mmol) wurde zu einer Lösung aus [8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-yl]acetonitril (0,2 g, 0,4 mmol) in Toluol (1,5 ml) zugegeben und bei 120°C für 18 h erhitzt. Die Chroma tographie auf Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 9:1) ergab das erwünschte Produkt (14 mg, 6%), MS: m/e = 554,2 (M+H+).
  • Beispiel 70
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (253 mg) wurde in 1,2-Dimethoxyethan (3 ml) suspendiert, und Natriumhydrid (24 mg, 60%) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Methyliodid (78 mg) zugegeben, und das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Die Chromatographie auf Kieselgel (Hexan/Ethylacetat = 1:1) ergab das erwünschte Produkt (152 mg, 59%), MS: m/e = 520,1 (M+H+).
  • Beispiel 71
  • 3-(1-Benzyl-1H-imidazol-2-ylmethyl)-8-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlorphenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (253 mg) wurde in 1,2-Dimethoxyethan (3 ml) suspendiert, und Natriumhydrid (24 mg, 60%) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 15 Minuten wurde 1-Benzyl-(2-chlormethyl)-imidazol (121 mg) zugegeben, und das Rühren wurde über Nacht bei 80°C fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Die Chromatographie auf Kieselgel (Hexan/Ethylacetat = 1:1) ergab das erwünschte Produkt (215 mg, 64%), MS: m/e = 676,0 (M+H+).
  • Beispiel 72
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 604,9 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 71 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlorphenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 5-Chlormethyl-2-oxazolidinon hergestellt.
  • Beispiel 73
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(2-dimethylamino-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 577,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 71 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 1-Chlor-2-dimethylaminoethanhydrochlorid hergestellt.
  • Beispiel 74
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 603,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 71 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidinhydrochlorid hergestellt.
  • Beispiel 75
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(2-methyl-thiazol-4-ylmethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 617,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 71 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlorphenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 4-Chlormethyl-2-methylthiazolhydrochlorid hergestellt.
  • Beispiel 76
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(6-chlor-pyrimidin-4-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 618,0 (100, M+H+), 620,0 (80, M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 71 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlorphenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 4,6-Dichlorpyrimidin hergestellt.
  • Beispiel 77
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(3,5-dichlor-pyridin-2-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 652,9 (100, M+H+), 654,9 (100, M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 71 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlorphenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2,3,5-Trichlorpyridin hergestellt.
  • Beispiel 78
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(4-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 651,9 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 71 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-4-(trifluormethyl)-pyrimidin hergestellt.
  • Beispiel 79
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-pyrimidin-2-yl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 584,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 71 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-pyrimidin hergestellt.
  • Beispiel 80
  • 2-[8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-3-yl]-N,N-dimethyl-acetamid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 591,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 71 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid hergestellt.
  • Beispiel 81
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(3-dimethylamino-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 591,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 71 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 3-Dimethylaminopropylchloridhydrochlorid hergestellt.
  • Beispiel 82
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-ylmethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 615,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 71 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 4-(Chlormethyl)-3,5-dimethylisoxazol hergestellt.
  • Beispiel 83
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-pyridin-3-yl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (253 mg) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, 3-Pyridinboronsäure (246 mg), Triethylamin (101 mg) und Kuper(II)-acetat (136 mg) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Hexan/Ethylacetat = 2:1) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (120 mg, 41%) erhalten wurde, MS: m/e = 583,0 (M+H+).
  • Beispiel 84
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-pyridin-4-yl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 583,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 83 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 4-Pyridinboronsäure hergestellt.
  • Beispiel 85
  • 1-Benzyl-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 486,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 63 aus 4-Benzylamino-1-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-piperidin-4-carbonitril hergestellt.
  • Beispiel 86
  • 1-Benzyl-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 500,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 71 aus 1-Benzyl-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Methyliodid hergestellt.
  • Beispiel 87
  • 1-Benzyl-8-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro-[4.5]decan-4-onhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 583,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 71 aus 1-Benzyl-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin hergestellt.
  • Beispiel 88
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-benzyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • 1-Benzyl-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (292 mg) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, und Palladium auf Aktivkohle (10%, 78 mg) wurde zuge geben. Nach dem Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Gemisch über Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft.
  • Der Rest wurde in 1,2-Dichlorethan (5 ml) gelöst, 2-Chlorbenzaldehyd (71 mg), Essigsäure (300 mg) und Natriumtriacetoxyborhydrid (148 mg) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (160 mg, 62%) erhalten wurde, MS: m/e = 520,1 (M+H+).
  • Beispiel 89
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(3-chlor-benzyl)-3-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 534,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 88 aus 1-Benzyl-8-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 3-Chlorbenzaldehyd hergestellt.
  • Beispiel 90
  • 1-Benzoyl-8-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • 1-Benzyl-8-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (50 mg) wurde in Methanol (2 ml) gelöst, und Palladium auf Aktivkohle (10%, 13 mg) wurde zugegeben. Nach dem Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Gemisch über Celite filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft.
  • Der Rest wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst, Triethylamin (22 mg) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Benzoylchlorid (14 mg) wurde zugegeben, und das Gemisch für 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, die organische Schicht wurde getrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (30 mg, 60%) erhalten wurde, MS: m/e = 500,2 (M+H+).
  • Beispiel 91
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-beenzoyl)-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Zu einer Lösung aus 1-Benzyl-piperidin-4-on (18,9 g, 100 mmol) in Essigsäure (150 ml) wurden bei 0°C Anilin (10,2 g, 110 mmol) und Trimethylsilylcyanid (12,5 ml, 100 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde für 22 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu Eiswasser (350 ml) zugegeben, und Ammoniak wurde bis auf einen pH von 9 zugegeben. Danach wurde das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit Salzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rest aus Diethylether kristallisiert, wodurch das intermediäre Aminonitril erhalten wurde (19,2 g, 66%).
  • Zu einer Lösung aus dem intermediären Aminonitril (16,0 g, 55 mmol) in Ameisensäure (210 ml) wurde unter Kühlung Essigsäureanhydrid (210 ml) zugegeben. Das Rühren wurde für 2,5 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Eindampfung des Lösungsmittels ergab einen weißen Schaum, der ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Der Schaum wurde in Ameisensäure (210 ml) gelöst, und Essigsäure wurde zugegeben (21 ml). Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösungsmittel wurden eingedampft, gesättigte Natriumbicarbonatlösung (300 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rest war ein weißer Schaum (18,2 g), der ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Der Feststoff wurde in Triethylorthoformiat (500 ml) gelöst und für eine Woche gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel eingedampft, wodurch 18,5 g bräunlicher Schaum erhalten wurden, der ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Der braune Schaum (7,68 g, 24 mmol) wurde in THF (80 ml) gelöst und bei Raumtemperatur langsam zu Methylmagnesiumbromid (24 ml 3M in Diethylether, 72 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid (100 ml) gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt und mit MgSO4 getrocknet. Die Eindampfung ergab 7,64 g hell braunen Rest. Die Chromatographie auf Kieselgel (Hexan, Ethylacetat, Triethylamin 40:20:1) ergabt das intermediäre n-Benzyl-geschützte Piperidin (3,7 g, 46%).
  • Das Zwischenprodukt (3,7 g, 11 mmol) wurde in Methanol (125 ml) gelöst, und Palladium auf Aktivkohle (10%, 1,25 g) wurde zugegeben. Nach dem Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft.
  • Der Rest wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst, Triethylamin (2,1 ml, 15 mmol) und 3,5-Bistrifluormethylbenzoylchlorid (1,8 ml, 10 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Hexan, Ethylacetat, Triethylamin 20:10:1) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (4,17 g, 86%) erhalten wurde, MS: m/e = 486,3 (M+H+).
  • Beispiel 92
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-phenethyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 576,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 91 aus 1-Benzyl-Piperidin-4-on, Anilin und Phenethylmagnesiumchlorid hergestellt.
  • Beispiel 93
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-isopropyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 514,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 91 aus 1-Benzyl-Piperidin-4-on, Anilin und Isopropylmagnesiumchlorid hergestellt.
  • Beispiel 94
  • (rac)-2-Benzyl-8-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 562,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 91 aus 1-Benzyl-piperidin-4-on, Anilin und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
  • Beispiel 95
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1,2-diphenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 548,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 91 aus 1-Benzyl-piperidin-4-on, Anilin und Phenylmagnesiumchlorid hergestellt.
  • Beispiel 96
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 500,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 91 aus 1-Benzyl-piperidin-4-on, 1-Methylanilin und Methylmagnesiumbromid hergestellt.
  • Beispiel 97
  • (rac)-2-Benzyl-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 576,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 91 aus 1-Benzyl-piperidin-4-on, 1-Methylanilin und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
  • Beispiel 98
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-phenyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 562,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 91 aus 1-Benzyl-piperidin-4-on, 1-Methylanilin und Phenylmagnesiumchlorid hergestellt.
  • Beispiel 99
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-3-pyridin-3-yl-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (200 mg, 0,41 mmol) wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst, und Natriumhydrid (40 mg, 60% in Mineralöl, 1 mmol) und 3-Chlormethylpyridiniumchlorid (82 mg, 0,5 mmol) wurden zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (30 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (219 mg, 93%) erhalten wurde, MS: m/e = 577,0 (M+H+).
  • Beispiel 100
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2,3-dimethyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 500,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, 1-Benzyl-piperidin-4-on und Methyliodid hergestellt.
  • Beispiel 101
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 583,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, 1-Benzyl-piperidin-4-on und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin hergestellt.
  • Beispiel 102
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-(2-methyl-thiazol-4-yl-methyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 597,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on, 1-Benzyl-piperidin-4-on und 4-Chlormethyl-2-methylthiazol hergestellt.
  • Beispiel 103
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-cyclopropylmethyl-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 540,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, 1-Benzyl-piperidin-4-on und Cyclopropylmethylbromid hergestellt.
  • Beispiel 104
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-dimethylamino-propyl)-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 571,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, 1-Benzyl-piperidin-4-on und 3-Dimethylamino-propylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 105
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2,3-dimethyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 571,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Methyliodid hergestellt.
  • Beispiel 106
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 597,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin hergestellt.
  • Beispiel 107
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 610,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 1-(2-Chlorethyl)-piperidin hergestellt.
  • Beispiel 108
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-(2-piperazin-1-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 626,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 1-(2-Chlorethyl)-piperazin hergestellt.
  • Beispiel 109
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 563,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 63 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Pyridin-4-boronsäure hergestellt.
  • Beispiel 110
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Zu einer Lösung aus 1-Benzyl-piperidin-4-on (18,9 g, 100 mmol) in Essigsäure (150 ml) wurden bei 0°C Anilin (10,2 g, 110 mmol) und Trimethylsilylcyanid (12,5 ml, 100 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde für 22 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu Eiswasser (350 ml) zugegeben, und Ammoniak wurde bis auf pH 9 zugegeben. Danach wurde das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit Salzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde aus Diethylether kristallisiert, wodurch das intermediäre Aminonitril (19,2 g, 66%) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung aus dem intermediären Aminonitril (5,0 g, 17,2 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde Chlorsulfonylisocyanat (1,65 ml, 19 mmol) zugegeben. Das Rühren wurde für 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Eindampfung des Lösungsmittels ergab einen weißen Feststoff, der ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Der weiße Feststoff wurde in 1N Salzsäure (50 ml) suspendiert und für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Der pH wurde auf exakt 7 eingestellt, indem 15%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben wurde, und das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt und mit MgSO4 getrocknet. Die Eindampfung ergab 5,4 g eines festen Rests. Die Chromatographie auf Kieselgel (Hexan, Ethylacetat 1:1) ergab das intermediäre n-Benzyl-geschützte Spiropiperidin (2,6 g, 45%).
  • Das Zwischenprodukt (500 mg, 1,5 mmol) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, und Palladium auf Aktivkohle (10%, 100 mg) und 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben. Nach dem Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel eingedampft.
  • Der Rest wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, Triethylamin (0,63 ml, 4,5 mmol) und 3,5-Bistrifluormethylbenzoylchlorid (0,27 ml, 1,5 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Hexan, Ethylacetat 1:1) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (414 mg, 57%) erhalten wurde, MS: m/e = 486,3 (M+H+).
  • Beispiel 111
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 498,3 (M-H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 110 aus 1-Benzyl-piperidin-4-on und o-Toluidin hergestellt.
  • Beispiel 112
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-pyridin-3-yl-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 577,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 3-(Hydroxymethyl)-pyridin hergestellt.
  • Beispiel 113
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1,3-diphenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 562,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 110 aus 1-Benzyl-piperidin-4-on, Anilin und Phenylisocyanat hergestellt.
  • Beispiel 114
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-pyridin-3-yl-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 591,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 3-(Hydroxymethyl)-pyridin hergestellt.
  • Beispiel 115
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 597,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin hergestellt.
  • Beispiel 116
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl-methyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 609,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 4-(Chlormethyl)-3,5-dimethylisoxazol hergestellt.
  • Beispiel 117
  • 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl-methyl)-8-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 630,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 2-(Chlormethyl)-benzimidazol hergestellt.
  • Beispiel 118
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-methyl-thiazol-4-yl-methyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 611,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 4-Chlormethyl-2-methylthiazol hergestellt.
  • Beispiel 119
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 581,2 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 3-(Chlormethyl)-1,2,4-oxadiazol hergestellt.
  • Beispiel 120
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-oxo-oxazolidin-5-yl-methyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 599,0 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 5-Chlormethyl-2-oxazolidinon hergestellt.
  • Beispiel 121
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-furan-2-yl-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion (200 mg, 0,41 mmol) wurde in trockenem Dioxan (10 ml) gelöst, und Triphenylphosphin (145 mg, 0,54 mmol), Furfurylalkohol (53,1 mg, 0,54 mmol) und Diethylazodicarboxylat (40% in Toluol, 0,54 mmol) wurden nacheinander zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Dichlormethan) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (143 mg, 61%) erhalten wurde, MS: m/e = 566,1 (M+H+).
  • Beispiel 122
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-furan-3-yl-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 566,1 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 3-Furanmethanol hergestellt.
  • Beispiel 123
  • (S)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(5-oxo-pyrrolidin-2-yl-methyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 583,1 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und (S)-5-(Hydroxymethyl)-2-pyrrolidinon hergestellt.
  • Beispiel 124
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(5-methyl-isoxazol-3-yl-methyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 595,0 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 5-Methylisoxazol-3-methanol hergestellt.
  • Beispiel 125
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-furan-3-yl-ethyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 580,1 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 3-Furan-methanol hergestellt.
  • Beispiel 126
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-furan-2-yl-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 580,0 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und Furfurylalkohol hergestellt.
  • Beispiel 127
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-thiophen-2-yl-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 596,0 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 2-Thiophenmethanol hergestellt.
  • Beispiel 128
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 613,1 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und N-(2-Hydroxyethyl)morpholin hergestellt.
  • Beispiel 129
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-hydroxy-1,3-diphenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on
  • Zu einer Lösung aus 1-Benzyl-piperidin-4-on (18,9 g, 100 mmol) in Essigsäure (150 ml) wurden bei 0°C Anilin (10,2 g, 110 mmol) und Trimethylsilylcyanid (12,5 ml, 100 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde für 22 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu Eiswasser (350 ml) zugegeben, und Ammoniak wurde bis auf pH 9 zugegeben. Danach wurde das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit Salzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rest aus Diethylether kristallisiert, wodurch das intermediäre Aminonitril (19,2 g, 66%) erhalten wurde.
  • Zu einer Lösung aus dem intermediären Aminonitril (5,0 g, 17,2 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde Phenylisocyanat (2,20 ml, 20 mmol) zugegeben. Das Rühren wurde für 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Eindampfung des Lösungsmittels ergab einen weißen Feststoff, der ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Der weiße Feststoff wurde in 1N Salzsäure (50 ml) suspendiert und unter Rückfluß für 2 h erhitzt. Der pH wurde auf exakt 7 eingestellt, indem 15%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben wurde, und dann wurde das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit MgSO4 getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie auf Kieselgel (Hexan, Ethylacetat 1:1) ergab das intermediäre n-Benzyl-geschützte Spiropiperidin (5,54 g, 78%).
  • Das n-Benzyl-geschützte Spiropiperidin (4,0 g, 9,7 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und Diisobutylaluminiumhydrid (24 ml, 1M in THF) wurde bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Die Chromatographie des Rests auf Kieselgel (Hexan, Ethylacetat, Triethylamin 40:10:1) ergab das reduzierte Zwischenprodukt (874 mg, 22%).
  • Das Zwischenprodukt (870 mg, 2,1 mmol) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und Palladium auf Aktivkohle (10%, 200 mg) und 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben. Nach dem Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft.
  • Der Rest wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, Triethylamin (1,2 ml, 8,5 mmol) und 3,5-Bistrifluormethylbenzoylchlorid (0,42 ml, 2,3 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Hexan, Ethylacetat 1:1) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (497 mg, 42%) erhalten wurde, MS: m/e = 564,1 (M+H+).
  • Beispiel 130
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-methoxy-1,3-diphenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 578,0 (M+), wurde als ein Nebenprodukt von Beispiel 129 erhalten.
  • Beispiel 131
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on
  • Zu einer Lösung aus 1-Benzyl-piperidin-4-on (37,8 g, 200 mmol) in Essigsäure (300 ml) wurden bei 0°C o-Toluidin (23,8 g, 220 mmol) und Trimethylsilylcyanid (25,0 ml, 200 mmol) zugegeben. Die Suspension wurde für 22 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu Eiswasser (500 ml) zugegeben, und Ammoniak wurde bis auf pH 9 zugegeben. Danach wurde das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit Salzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rest aus Diethylether kristallisiert, wodurch das intermediäre Aminonitril (46,2 g, 75%) erhalten wurde.
  • Das intermediäre Aminonitril (29,5 g, 96 mmol) wurde in Essigsäure (200 ml) gelöst, PtO2 (1,3 g, 5,7 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 2,7 bar bei Raumtemperatur für 3 Tage hydriert. Essigsäure wurde eingedampft, und der Rest wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung bis auf pH 9 behandelt. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt und mit MgSO4 getrocknet. Die Eindampfung ergab 21,2 g (71%) eines Öls.
  • Zu einer Lösung aus dem intermediären Triamin (3,2 g, 10,2 mmol) in Dichlormethan (330 ml) und Triethylamin (2,9 ml, 20,5 mmol) wurde bei –20°C Trichlormethylchlorformiat (0,446 ml, 3,6 mmol) in Dichlormethan (30 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt und mit MgSO4 getrocknet. Die Eindampfung und die Chromatographie auf Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 99:1) ergaben das intermediäre N-Benzyl-geschützte Spiropiperidin (1,4 g, 41%).
  • Das intermediäre N-Benzyl-geschützte Spiropiperidin (3,05 g, 9,1 mmol) wurde in Methanol (120 ml) gelöst, und Palladium auf Aktivkohle (10%, 610 mg) und 20 Tropfen konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben. Nach dem Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft.
  • Der Rest wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, Triethylamin (3,73 ml, 26,6 mmol) und 3,5-Bistrifluormethylbenzoylchlorid (2,45 ml, 8,9 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und aus Dichlormethan umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt als weiße Kristalle (3,29 g, 76%) erhalten wurde, MS: m/e = 486,3 (M+H+).
  • Beispiel 132
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro-[4.5]decan-2-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 583,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on und 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin hergestellt.
  • Beispiel 133
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 500,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Iodmethan in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 134
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-methyl-thiazol-4-yl-methyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 597,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 4 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 4-Chlormethyl-2-methyl-thiazol in 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel hergestellt.
  • Beispiel 135
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Zu einer Lösung aus 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-(2-chlor-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril (5,0 g, 10,5 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde Chlorsulfonylisocyanat (1 ml, 11,5 mmol) zugegeben. Das Rühren wurde für 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Eindampfung des Lösungsmittels ergab einen weißen Schaum, der ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Der weiße Schaum wurde in 1N Salzsäure (50 ml) suspendiert und unter Rückfluß für 2 h erhitzt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, wodurch 5,4 g eines festen Rests erhalten wurden. Die Chromatographie auf Kieselgel (Hexan, Ethylacetat 2:1) und die Umkristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan ergaben das erwünschte Produkt (2,9 g, 53%), Smp. 153–154°C, MS: m/e = 520,1 (M+H+).
  • Beispiel 136
  • rac-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-phenyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 576,0 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 62 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 4-Phenylboronsäure hergestellt.
  • Beispiel 137
  • rac-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-methoxy-ethyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 542,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlorethyl-methylether hergestellt.
  • Beispiel 138
  • rac-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-cyclopropylmethyl-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 554,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und Cyclopropylmethylbromid hergestellt.
  • Beispiel 139
  • rac-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2,2-difluor-ethyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 564,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2,2-Difluorethylbromid hergestellt.
  • Beispiel 140
  • rac-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-(3-methyl-but-2-enyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 568,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 1-Brom-3-methyl-2-buten hergestellt.
  • Beispiel 141
  • rac-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 613,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 4-(Chlorethyl)morpholin hergestellt.
  • Beispiel 142
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl-methyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 580,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel. 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und 2-Chlormethyl-1-methyl-1H-imidazol hergestellt.
  • Beispiel 143
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylmethyl)-1‚3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 614,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 1-Methylimidazol-2-methanol hergestellt.
  • Beispiel 144
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl-methyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 627,1 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 1,5-Dimethylpyrazol-3-methanol hergestellt.
  • Beispiel 145
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl-methyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 585,1 (M+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-dimethylamino-propyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion und 3-Dimethylamino-1-propylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 146
  • (rac)-8-(3,5-Dimethoxy-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 424,5 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 91 aus 1-Benzyl-piperidin-4-on, 1-Methylanilin, Methylmagnesiumbromid und 3,5-Dimethoxybenzoylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 147
  • (rac)-8-(3,5-Dichlor-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 432,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 91 aus 1-Benzyl-piperidin-4-on, 1-Methylanilin, Methylmagnesiumbromid und 3,5-Dichlorbenzoylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 148
  • (rac)-8-(3-Fluor-5-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 450,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 91 aus 1-Benzyl-piperidin-4-on, 1-Methylanilin, Methylmagnesiumbromid und 3-Fluor-5-trifluormethyl-benzoylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 149
  • (rac)-8-(3,5-Difluor-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 400,5 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 91 aus 1-Benzyl-piperidin-4-on, 1-Methylanilin, Methylmagnesiumbromid und 3,5-Difluor-benzoylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 150
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-cyclopropylmethyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 540,4 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on und Cyclopropylmethylbromid hergestellt.
  • Beispiel 151
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 500,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on und Methyliodid hergestellt.
  • Beispiel 152
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 599,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on und 4-(Chlorethyl)morpholin hergestellt.
  • Beispiel 153
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-methoxy-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 544,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on und 2-Chlormethylmethylether hergestellt.
  • Beispiel 154
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-dimethylamino-propyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 571,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on und 3-Dimethylamino-1-propylchlorid hergestellt
  • Beispiel 155
  • 3-Acetyl-8-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 528,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2-on und Acetylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 156
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dion
  • Zu einer Lösung aus Natriumethoxid (hergestellt durch langsame Zugabe von 22 g, 0,96 mol Na zu 800 ml trockenem Ethanol) wurden Benzylcyanid (113 g, 1,05 mol) und N-Benzyl-4-piperidon (90 g, 0,48 mol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 85°C für 3 h gerührt, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rest wurde in ein Gemisch aus Eis (1 kg) und konzentrierter Salzsäure (200 ml) gegossen. Der pH wurde dann auf 9 durch Zugabe von festem Natriumhydroxid eingestellt, und das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat (500 ml jeweils) extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und die Chromatographie auf Kieselgel (Hexan, Ethylacetat, Triethylamin 80:20:1) ergab (1-Benzylpiperidin-4-yliden)-phenyl-acetonitril als gelbe Kristalle (135 g, 97%).
  • Zu einer Lösung aus dem intermediären (1-Benzyl-piperidin-4-yliden)-phenyl-acetonitril (135 g, 0,47 mol) in Ethanol (400 ml) wurde Kaliumcyanid (30 g, 0,47 mol) in Wasser (80 ml) zugegeben. Das Rühren wurde bei 90°C über Nacht fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rest wurde in 2N Salzsäure (300 ml) aufgenommen, und konzentrierte Salzsäure (50 ml) wurde zugegeben, um den pH auf 1–2 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Natriumcarbonat bis auf pH 8–9 zugegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit Methylenchlorid (300 ml jeweils) extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit MgSO4 getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat (300 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wodurch 106 g (68%) des intermediären (rac)-8-Benzyl-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dions erhalten wurden.
  • Das intermediäre (rac)-8-Benzyl-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dion (4,0 g, 12 mmol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, und konzentrierte Salzsäure (1 ml) und Palladium auf Aktivkohle (10%, 0,60 g) wurden zugegeben. Nach dem Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft.
  • Der Rest wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, Triethylamin (5,5 ml, 40 mmol) und 3,5-Bistrifluormethylbenzoylchlorid (2,7 ml, 15 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Hexan, Ethylacetat, Triethylamin 30:10:1) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (3,44 g, 59%) erhalten wurde, MS: m/e = 485,3 (M+H+).
  • Beispiel 157
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 499,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dion und Methyliodid hergestellt.
  • Beispiel 158
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 598,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dion und N-(2-Hydroxyethyl)-morpholin hergestellt.
  • Beispiel 159
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 582,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dion und 1-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidin hergestellt.
  • Beispiel 160
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-(3-dimethylamino-propyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dion
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 570,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 121 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dion und 3-Dimethylamino-1-propanol hergestellt.
  • Beispiel 161
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on
  • (rac)-8-Benzyl-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dion (10,0 g, 30 mmol, Synthese, beschrieben in Beispiel 156) wurde in Toluol (200 ml) gelöst. Diisobutylaluminiumhydrid (220 ml, 1M in THF, 220 mmol) wurde langsam unter Kühlung mit einem Eisbad, so daß die Reaktionstemperatur 10°C nicht überschritt, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Ein Gemisch aus Methanol (6 ml) und Wasser (6 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gel wurde durch Dicalite filtriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch 8-Benzyl-3-hydroxy-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on als ein Gemisch aus Diastereomeren (8,0 g, 80%) erhalten wurde.
  • Das intermediäre 8-Benzyl-3-hydroxy-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on (8,0 g, 23,8 mmol) wurde in Eisessig (50 ml) gelöst und für 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (500 ml) gegossen und auf pH 8–9 durch Zugabe von Natriumhydroxid eingestellt. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat (300 ml jeweils) extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert, wodurch 8-Benzyl-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on als weiße Kristalle (2,64 g, 35%) erhalten wurde.
  • Das intermediäre 8-Benzyl-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on (3,7 g, 11,6 mmol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, und konzentrierte Salzsäure (1 ml) und Palladium auf Aktivkohle (10%, 0,60 g) wurden zugegeben. Nach dem Rühren in einer Wasserstoffatmo sphäre (1 bar) bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft.
  • Der Rest wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, Triethylamin (8,1 ml, 58 mmol) und 3,5-Bistrifluormethylbenzoylchlorid (2,65 ml, 15 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol 98:2) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (4,65 g, 85%) erhalten wurde, MS: m/e = 471,2 (M+H+).
  • Beispiel 162
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 485,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on und Methyliodid hergestellt.
  • Beispiel 163
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 568,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on und 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin hergestellt.
  • Beispiel 164
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-(2-methoxy-ethyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 529,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on und 2-Chlorethyl-methyl-ether hergestellt.
  • Beispiel 165
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 584,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on und 4-(2-Chlorethyl)-morpholin hergestellt.
  • Beispiel 166
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-(3-dimethylamino-propyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 556,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on und 3-Dimethylamino-1-propylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 167
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2-pyridin-3-yl-methyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 562,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on und 3-(Chlormethyl)pyridin hergestellt.
  • Beispiel 168
  • (rac)-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-(2-methyl-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-8-yl)methanon
  • (rac)-8-Benzyl-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dion (3,0 g, 9,0 mmol, Synthese, beschrieben in Beispiel 156) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst, und Triphenylphosphin (3,1 g, 11,7 mmol), Methanol (0,374 g, 11,7 mmol) und Diethylazodicarboxylat (5,35 ml, 40% in Toluol, 11,7 mmol) wurden nacheinander zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Triethylamin 98:1:1) gereinigt, wodurch das intermediäre (rac)-8-Benzyl-2-methyl-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dion erhalten wurde (2,57 g, 82%).
  • Lithiumaluminiumhydrid (1,39 g, 37 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, und das intermediäre (rac)-8-Benzyl-2-methyl-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1,3-dion (2,55 g, 7,32 mmol, gelöst in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran) wurde langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Wasser (1,4 ml), Natriumhydroxid (15% in Wasser, 1,5 ml) und Wasser (4,2 ml) wurden tropfenweise zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rest wurde durch Flashchromatographie (Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 30:20:1) gereinigt, wodurch das intermediäre (rac)-8-Benzyl-2-methyl-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan (1,40 g, 60%) erhalten wurde.
  • Das intermediäre (rac)-8-Benzyl-2-methyl-4-phenyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan (1,29 g, 2,51 mmol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst, und konzentrierte Salzsäure (0,3 ml) und Palladium auf Aktivkohle (10%, 0,214 g) wurden zugegeben. Nach dem Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre (1 bar) bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft.
  • Der Rest wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, Triethylamin (2,04 ml, 20 mmol) und 3,5-Bistrifluormethylbenzoylchlorid (0,95 ml, 5,2 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Hexan/Ethylacetat/Triethylamin 10:20:1) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (1,18 g, 62%) erhalten wurde, MS: m/e = 471,2 (M+H+).
  • Beispiel 169
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 483,1 (M+H+), wurde gemäß den allgemeinen Verfahren von Beispiel 156 und 161 aus o-Tolylcyanid und N-Benzyl-4-piperidon hergestellt. Die Re duktion der Doppelbindung mit Wasserstoff war nicht erfolgreich, und der 2,8-Diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on-Kern wurde anstelle des 2,8-Diaza-spiro[4.5]decan-1-on-Kerns erhalten.
  • Beispiel 170
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 497,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on und Methyliodid hergestellt
  • Beispiel 171
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-cyclopropylmethyl-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 537,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on und Cyclopropylmethylbromid hergestellt.
  • Beispiel 172
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 580,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on und 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin hergestellt.
  • Beispiel 173
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 596,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on und 1-(2-Chlorethyl)-morpholin hergestellt.
  • Beispiel 174
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-(3-dimethylamino-propyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 568,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on und 3-Dimethylamino-1-propylchlorid hergestellt.
  • Beispiel 175
  • 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-pyridin-3-yl-methyl-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 574,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 99 aus 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on und 3-Chlormethylpyridin hergestellt.
  • Beispiel 176
  • (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 485,3 (M+H+), wurde gemäß den allgemeinen Verfahren von Beispiel 156 und 161 aus o-Tolylcyanid und N-Benzyl-4-piperidon hergestellt. Die Reduktion mit Wasserstoff wurde für drei Tage durchgeführt, um ebenso die Doppelbindung zu reduzieren.
  • Beispiel A
  • 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-piperidin-4-on
  • Eine Lösung aus 3,5-Bis-trifluormethyl-benzoylchlorid (17,4 g, 63 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde unter Kühlung zu einer Lösung aus 4-Piperidontrifluoracetat (13,4 g, 63 mmol) und Triethylamin (22 ml, 158 mmol), so daß die Temperatur nicht über 20°C stieg, zugegeben. Das Rühren wurde für 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Wasser wurde zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die Wasserphase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Die Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat/n-Hexan 1:1) ergab das erwünschte Produkt (20,2 g, 94%), Smp. 155–157°C und MS: m/e = 339,1 (M+).
  • Beispiel B
  • 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-(3-chlor-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-piperidin-4-on (5,1 g, 15 mmol) in Essigsäure (20 ml) wurden unter Kühlung 3-Chloranilin (1,7 ml, 16,5 mmol) und Trimethylsilylcyanid (1,9 ml, 15 mmol), so daß die Temperatur nicht über 20°C stieg, zugegeben. Die Suspension wurde für 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu Eiswasser (350 ml) zugegeben, Ammoniak (55 ml, 25%) wurde zu dem Gemisch zugegeben, das für 15 min gerührt wurde. Danach wurde das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, mit Salzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rest aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt (5,3 g, 74%) erhalten wurde, Smp. 205–207°C und MS: m/e = 476,1 (M+H+).
  • Beispiel C
  • 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-(4-chlor-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril
  • Die Titelverbindung, Smp. 176–180°C und MS: m/e = 474,1 (M-H–), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel B aus 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-piperidin-4-on und 4-Chloranilin hergestellt.
  • Beispiel D
  • 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-(3,4-dichlor-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril
  • Die Titelverbindung, Smp. 195–197°C und MS: m/e = 512,1 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel B aus 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-piperidin-4-on und 3,4-Dichloranilin hergestellt.
  • Beispiel E
  • 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-o-tolylamino-piperidin-4-carbonitril
  • Die Titelverbindung, Smp. 141–142°C und MS: m/e = 456,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel B aus 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-piperidin-4-on und 2-Methylanilin hergestellt.
  • Beispiel F
  • 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-(2-chlor-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 474,1 (M-H–), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel B aus 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-piperidin-4-on und 2-Chloranilin hergestellt.
  • Beispiel G
  • 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-(2-methoxy-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 472,2 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel B aus 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-piperidin-4-on und o-Anisidin hergestellt.
  • Beispiel H
  • 4-Benzylamino-1-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-piperidin-4-carbonitril
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 456,3 (M+H+), wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel B aus 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-piperidin-4-on und Benzylamin hergestellt.
    MS m/e (%): 586 (M+H+, 100).
  • Beispiel AA
  • Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden in der üblichen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 5
    Lactose 45
    Maisstärke 15
    mikrokristalline Cellulose 34
    Magnesiumstearat 1
    Tablettengewicht 100
  • Beispiel BB
  • Kapseln der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt.
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 10
    Lactose 155
    Maisstärke 30
    Talk 5
    Kapselfüllgewicht 200
  • Der Wirkstoff, Lactose und Maisstärke wurden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine gemischt. Das Gemisch wurde in den Mischer rückgeführt, der Talk dazugegeben und gründlich gemischt. Das Gemisch wurde von der Maschine in harte Gelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel CC
  • Zäpfchen der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:
    mg/Zäpfchen
    Wirkstoff 15
    Zäpfchenmasse 1285
    Gesamt 1300
  • Die Zäpfchenmasse wurde in einem Glas- oder Stahlbehälter geschmolzen, gründlich gemischt und auf 45°C abgekühlt. Daraufhin wurde die feine pulverige Wirksubstanz dazu zugegeben und gerührt, bis sie vollständig dispergiert war. Das Gemisch wurde in Zäpfchenformen geeigneter Größe gegossen, zum Abkühlen stehen gelassen, die Zäpfchen wurden dann aus den Formen entfernt und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims (18)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00820001
    worin R1 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, C2-C7-Alkenyl, Phenyl oder die folgenden Gruppen -(CH2)m-nicht-aromatisches Heterocyclyl ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend Pyrrolidinyl, 5-Oxo-pyrrolidinyl, 2-Oxa-oxazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Imidazolidinyl und Pyrazolidinyl, das gegebenenfalls durch C1-C7-Alkyl substituiert ist, oder -(CH2)m-Heteroaryl ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, 1,3,5-Triazinyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Pyrazinyl, Isoxazolyl, Benzoimidazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Piperazinyl und Piperidyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C7-Alkyl, C1-C7-Alkoxy, Halogen, CF3, Benzyl oder Cyano, oder -(CH2)m-C(O)-NRR', -(CH2)m-C(O)-C1-C7-Alkyl, -(CH2)m-C(O)-O-C1-C7-Alkyl, -(CH2)m-O-C1-C7-Alkyl, -(CH2)m-CH[C(O)-O-C1-C7-Alkyl]2, -(CH2)mCH(OH)-CH2-O-Phenyl, -(CH2)m-CH(CF3)OH, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-NRR', -(CH2)m-C3-C6-Cycloalkyl oder -(CH2)m-CHF ist; R2 Wasserstoff, C1-C7Alkyl, Halogen oder C1-C7-Alkoxy ist; R3 C1-C7-Alkyl, C1-C7-Alkoxy, Halogen oder CF3 ist; R,R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl sind; X > N-, > C= oder > CH- ist; X1/X2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder C1-C7-Alkoxy sind oder zusammen eine Oxogruppe sein können; Y1/Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, -(CH2)m-Phenyl sind oder zusammen eine Oxogruppe sein können; Z eine Bindung, -CH2- oder -C(O)- ist; m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; n 2 oder 3 ist; n' 0, 1 oder 2 ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Trifluormethyl ist und n 2 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei X > N- ist, X1/X2 zusammen eine Oxogruppe sind und Y1/Y2 beide Wasserstoff sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, die 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-Phenyl)-3-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-pyridin-3-ylmethyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-isopropylamino-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-phenyl-3-pyridin-4-yl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-methyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-(3-dimethylamino-propyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-(2-chlor-phenyl)-3-pyridin-4-yl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on oder 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on ist.
  5. Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2, wobei X > N- ist, X1/X2 zusammen eine Oxogruppe sind und eines von Y1/Y2 Wasserstoff ist und das andere nicht Wasserstoff ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, die (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac)-2-Benzyl-8-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-phenyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-3-pyridin-3-ylmethyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2,3-dimethyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-1-phenyl-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(3-dimethylamino-propyl)-2-methyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2,3-dimethyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-(2-piperazin-1-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-methoxy-ethyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on, (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-methyl-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on oder (rac)-8-(3,5-Dichlor-benzoyl)-2-methyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on ist.
  7. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei X > N- ist, X1/X2 und Y1/Y2 Oxogruppen sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, die 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion, 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-pyridin-3-ylmethyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion, 3-(1H-Benzoimidazol-2-ylmethyl)-8-(3,5-bis-trifluormethyl-benzoyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion, 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-(2-methyl-thiazol-4-ylmethyl)-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion, 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-furan-2-ylmethyl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion, 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-furan-2-ylmethyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion oder 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-3-thiophen-2-ylmethyl-1-o-tolyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion ist.
  9. Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei X > C= ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, die 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on oder 8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-2-(3-dimethylamino-propyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-3-en-1-on ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei X > CH- ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, die (rac)-8-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzoyl)-4-o-tolyl-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-on ist.
  13. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff.
  14. Medikament nach Anspruch 13 zur Behandlung einer Krankheit, die mit NK-1-Rezeptorantagonisten verbunden ist.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, umfassend a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00860001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00860002
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00870001
    worin L eine Austrittsgruppe ist, beispielsweise Halogen, wie Chlor, und die anderen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00870002
    mit einer Verbindung der Formel L-R1 IVin Gegenwart von Natriumhydrid oder in Gegenwart von Kaliumcarbonat und CuCl, wobei in Formel IV L eine Austrittsgruppe ist, beispielsweise Chlor, unter Erhalt einer Verbindung der Formel
    Figure 00870003
    worin die anderen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit der Maßgabe, daß R1 nicht -(CH2)m-OH ist und X1/X2 nicht Hydroxy sind, oder c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00880001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00880002
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00880003
    worin TBDMS eine tert-Butyldimethylsilylgruppe ist und die weiteren Definitionen der Substituenten oben angegeben sind, oder d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00880004
    nach der Aktivierung als Mesylat mit einem entsprechenden Amin der Formel RR'NH unter Erhalt einer Verbindung der Formel
    Figure 00890001
    worin die Definitionen der Substituenten oben angegeben sind, oder e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00890002
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00890003
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00890004
    worin R4 C1-C7-Alkyl ist und die Definitionen der anderen Substituenten oben angegeben sind, oder f) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00900001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00900002
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00900003
    worin R1 Phenyl oder Heteroaryl ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridinyl, 1,3,5-Triazinyl, Pyrimidinyl, Chinoxalinyl, Pyrazinyl, Isoxazolyl, Benzoimidazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Piperazinyl und Piperidyl, gegebenenfalls, wie oben beschrieben, substituiert, und die Definition der übrigen Substituenten oben angegeben ist, oder g) das Cyclisieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00900004
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00910001
    worin die Substituenten wie oben beschrieben sind, oder h) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00910002
    unter Erhalt einer Verbindung der Formel
    Figure 00910003
    worin die Substituenten wie oben beschrieben sind, oder i) das Behandeln einer Verbindung der Formel
    Figure 00920001
    mit Wasserstoff an Pd/C und dann mit (CF3)2C6H3COCl unter Erhalt einer Verbindung der Formel
    Figure 00920002
    worin die Substituenten wie oben angegeben sind, oder Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1–R3 innerhalb der oben angegebenen Definitionen, und, wenn gewünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 15.
  17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 für die Herstellung eines Medikaments, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, zur Behandlung einer Krankheit, die mit NK-1-Rezeptoranagonisten verbunden ist.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 für die Herstellung eines Medikaments, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, zur Behandlung einer Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alzheimer-Krankheit, Angst, Depression, Psychose und Emesis.
DE60131971T 2000-06-08 2001-06-01 1,3,8-TRIAZA-SPIROi4,5 DECAN-4-ONDERIVATIVE ALS NEUROKININREZEPTORANTAGONISTEN Expired - Lifetime DE60131971T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00112285 2000-06-08
EP00112285 2000-06-08
PCT/EP2001/006305 WO2001094346A1 (en) 2000-06-08 2001-06-01 1,3,8-TRIAZA-SPIRO'4,5!DECAN-4-ONE DERIVATIVES AS NEUROKININ RECEPTOR ANTAGONISTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60131971D1 DE60131971D1 (de) 2008-01-31
DE60131971T2 true DE60131971T2 (de) 2008-12-04

Family

ID=8168940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60131971T Expired - Lifetime DE60131971T2 (de) 2000-06-08 2001-06-01 1,3,8-TRIAZA-SPIROi4,5 DECAN-4-ONDERIVATIVE ALS NEUROKININREZEPTORANTAGONISTEN

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6482829B2 (de)
EP (1) EP1292596B1 (de)
JP (1) JP4245348B2 (de)
KR (1) KR100518198B1 (de)
CN (1) CN1261433C (de)
AR (1) AR028683A1 (de)
AT (1) ATE381565T1 (de)
AU (2) AU2001267513B2 (de)
BR (1) BR0111538A (de)
CA (1) CA2411716C (de)
DE (1) DE60131971T2 (de)
ES (1) ES2296761T3 (de)
MX (1) MXPA02012001A (de)
PE (1) PE20020298A1 (de)
UY (1) UY26754A1 (de)
WO (1) WO2001094346A1 (de)
ZA (1) ZA200209488B (de)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7081463B2 (en) * 2002-09-09 2006-07-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1receptor mediated disorders
US7498323B2 (en) * 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
ES2359707T3 (es) * 2004-01-08 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de diaza-espiropiperidina.
JO2676B1 (en) * 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
EP1790639B1 (de) 2004-08-27 2014-03-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spirocyclische verbindungen und ihre verwendung als cxcr4-antagonisten
JP2008515956A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性スピロ化合物
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
KR101355064B1 (ko) * 2005-03-03 2014-01-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 옥사-디아자-스피로-[5.5]-운데카논 유도체 및뉴로키닌 길항제로서의 이의 용도
CA2599186C (en) * 2005-03-08 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (nk1) antagonists
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
BRPI0617271A2 (pt) * 2005-10-11 2011-07-19 Intermune Inc inibidores de replicação viral
US8053431B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
CA2627306A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007065256A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Virochem Pharma Inc. Novel spiropiperidine compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
GB0601402D0 (en) * 2006-01-24 2006-03-08 Syngenta Participations Ag Chemical Compounds
EP2007722A1 (de) * 2006-03-21 2008-12-31 High Point Pharmaceuticals, LLC Adamantanderivate zur behandlung des metabolischen syndroms
ES2863798T3 (es) * 2006-03-27 2021-10-11 Univ California Modulador del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata y enfermedades asociadas con el receptor de andrógenos
RU2449993C2 (ru) * 2006-03-29 2012-05-10 Те Риджентс Оф Те Юниверсити Оф Калифорния Диарилтиогидантоиновые соединения
BRPI0710669A2 (pt) 2006-04-07 2011-08-16 High Point Pharmaceuticals Llc compostos ativos de dehidrogenase de 11b-hidroxiesteróide tipo 1
EP2038255A2 (de) * 2006-06-16 2009-03-25 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmazeutische verwendung substituierter piperidincarbonsäureamide
CN101472924A (zh) * 2006-06-20 2009-07-01 惠氏公司 Kv1.5钾通道抑制剂
EP1878721A1 (de) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamide als Inhibitoren der 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1
CA2657078A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
US20080016751A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Steven Frisch Rodent trap with calming agent
AU2007325355A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Salts of 3-(3-amino-2-(R)-hydroxy-propyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-8-(8-methyl-naphthalen-1-ylmethyl) -1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one
EP2117538A1 (de) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmazeutische zusammensetzungen mit 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
KR101487813B1 (ko) * 2007-02-23 2015-01-30 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 ｎ-아다만틸 벤즈아미드
US20110003852A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519242A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 新規化合物
JP2010520864A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
CA2681934A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
MX2009011006A (es) 2007-04-09 2009-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 1,3,8-trisustituido-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-4- ona como ligandos del receptor de orl-1 para el tratamiento de ansiedad y depresion.
EP2152081B1 (de) * 2007-04-11 2012-10-24 High Point Pharmaceuticals, LLC Neue verbindungen
ES2393230T3 (es) * 2007-04-24 2012-12-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Uso farmacéutico de amidas sustituidas
CA2703635C (en) 2007-10-26 2017-06-27 Michael E. Jung Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators
US7981904B2 (en) * 2008-03-20 2011-07-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetyl CoA carboxylase inhibitors
US20100076003A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Kathleen Battista 5-oxazolidin-2-one substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful as orl-1 receptor modulators
JP2012530136A (ja) 2009-06-16 2012-11-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
RU2012106657A (ru) * 2009-07-24 2013-08-27 Вандербилт Юниверсити Изоформы избирательного ингибитора фосфолипазы d
EP3124481B1 (de) 2010-02-16 2018-03-28 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgenrezeptormodulatoren und verwendungen davon
EP2760447A4 (de) 2011-09-30 2015-10-21 Univ Vanderbilt Antivirale behandlungen mit phospholipase-d-inhibitoren
KR20210013342A (ko) 2012-09-26 2021-02-03 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 비전이성 거세 저항성 전립선암 치료용 항안드로겐
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
TW201712012A (zh) 2015-06-16 2017-04-01 美國禮來大藥廠 ２－側氧基－１，３，８－三氮雜螺［４．５］癸－３－基羧酸衍生物
WO2017005583A1 (en) * 2015-07-03 2017-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Triaza-spirodecanones as ddr1 inhibitors
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
CN108884096B (zh) 2016-02-08 2022-03-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为ddr1抑制剂的螺二氢吲哚酮
JOP20200076A1 (ar) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals Inc مضادات أندروجين لعلاج سرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم للاستئصال
MX2023001759A (es) * 2020-08-11 2023-04-11 Univ Michigan State Potenciadores de proteasoma y usos de los mismos.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5416193A (en) 1993-04-30 1995-05-16 Pfizer Inc. Coupling reagent and method
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ288176B6 (en) 1993-12-29 2001-05-16 Merck Sharp & Dohme Substituted morpholine derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical preparations in which they are comprised
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE274499T1 (de) 1995-09-29 2004-09-15 Lilly Co Eli Spiro verbindungen als inhibitoren der fibrinogen-abhängigen blutplättchen aggregation
CA2235304A1 (en) 1995-10-17 1997-04-24 Thomas Mcinally Pharmaceutically active quinazoline compounds
US5776954A (en) 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
AU1455500A (en) 1998-10-29 2000-05-22 Trega Biosciences, Inc. Oxadiazole, thiadiazole and triazole derivatives and combinatorial libraries thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2411716C (en) 2010-06-22
UY26754A1 (es) 2001-12-28
MXPA02012001A (es) 2003-04-22
AR028683A1 (es) 2003-05-21
KR20030016283A (ko) 2003-02-26
WO2001094346A1 (en) 2001-12-13
US6482829B2 (en) 2002-11-19
EP1292596A1 (de) 2003-03-19
BR0111538A (pt) 2003-07-01
DE60131971D1 (de) 2008-01-31
AU2001267513B2 (en) 2006-03-16
CN1436188A (zh) 2003-08-13
EP1292596B1 (de) 2007-12-19
JP2003535863A (ja) 2003-12-02
ES2296761T3 (es) 2008-05-01
KR100518198B1 (ko) 2005-10-04
JP4245348B2 (ja) 2009-03-25
AU6751301A (en) 2001-12-17
CA2411716A1 (en) 2001-12-13
ZA200209488B (en) 2004-02-23
CN1261433C (zh) 2006-06-28
PE20020298A1 (es) 2002-04-17
ATE381565T1 (de) 2008-01-15
US20020006932A1 (en) 2002-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60131971T2 (de) 1,3,8-TRIAZA-SPIROi4,5 DECAN-4-ONDERIVATIVE ALS NEUROKININREZEPTORANTAGONISTEN
AU2001267513A1 (en) 1,3,8-triaza-spiro'4,5!decan-4-one derivatives as neurokinin receptor antagonists
RU2691629C1 (ru) Производные имидазопиримидина в качестве модуляторов активности tnf
RU2689777C1 (ru) Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
DE60033307T2 (de) Heteroalkylamino-substituierte bicyclische stickstoffheterocyclen als p38-proteinkinase-inhibitoren
DE60132001T2 (de) Pyridin-derivate mit ikb-kinase (ikk-beta) hemmender wirkung
US9969743B2 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
CA3048376A1 (en) Bmp-signal-inhibiting compound
PL192397B1 (pl) Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny, jej zastosowanie, sposób wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna
AU2005304560A1 (en) Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
EP2062889A1 (de) Verbindungen
EP1228059B1 (de) Neue cyclopropane als cgrp-antagonisten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE60312042T2 (de) Substituierte 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazinderivate und deren verwendung als neurokininantagonisten
SK83098A3 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
EP2438067A1 (de) Neue verbindungen
DE69233161T2 (de) Imidazo[1,2-a](Pyrrolo, Thieno oder Furano)[3,2-d]azepinderivate, Zubereitungen und ihre Verwendung
DE60213851T2 (de) Ringannelierte pyrazolderivate
DE69824872T2 (de) 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyridin derivate
DE602004007387T2 (de) 5-substituierte chinazolinonderivate
JP2018521022A (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合三環式イミダゾピラジン類
DE69720715T2 (de) Hexahydro-pyrido (4,3-b)indolderivate als antipsychotische arzneimittel
DE60126614T2 (de) 1,4-diazepan-2,5-dion-derivate und deren verwendung als nk-1 rezeptorantagonisten
US6599900B2 (en) 1-oxa-3,9-diaza-spiro[5,5]undecan-2-ones
CH671579A5 (de)
WO2022210479A1 (ja) アゼパン誘導体のκオピオイド受容体関連疾患の治療、改善又は予防のための使用

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition