JP2020506899A - Ｍａｇｌ阻害薬としての１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一部では、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩；そのような化合物または塩を調製するプロセス；それらを調製する際に使用される中間体；およびそれらを含有する組成物、ならびに例えば、疼痛、炎症性障害、うつ病、不安、アルツハイマー病、代謝障害、卒中、またはがんを含むＭＡＧＬ媒介性疾患および障害を処置するためのそれらの使用を提供する。【化１】

Description

本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害薬である新規の１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート誘導体、その医薬組成物、ならびに疼痛、炎症性障害、うつ病、不安、アルツハイマー病、代謝障害、卒中、またはがんなどのＭＡＧＬ媒介性障害の処置におけるそれらの使用に関する。
ＭＡＧＬは、カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ１およびＣＢ２）の内在性リガンドである２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）のｉｎ ｖｉｖｏ分解を担う主な酵素である。例えば、Ｐａｔｅｌ，Ｊ．Ｚ．ら、「Ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ ＭＡＧＬ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１５、２５（７）：１４３６〜４２；Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ２−ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ，ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｃａｎｉｎｅ ｇｕｔ，ｔｈａｔ ｂｉｎｄｓ ｔｏ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５０（１９９５）、８３〜９０；Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｔ．ら、「２−Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ： ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ｂｒａｉｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２１５（１９９５）、８９〜９７を参照されたい。
ＭＡＧＬ阻害薬は、ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害の処置に有用である可能性がある。ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害の例には、代謝障害（例えば、肥満）；嘔吐または吐出；悪心；摂食障害（例えば、食欲不振または大食症）；神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、ペラグリック神経障害、アルコール性神経障害、脚気性神経障害）；灼熱脚症候群；神経変性障害［多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、睡眠障害、クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、またはプリオン病］；心臓血管疾患（例えば、高血圧、脂質異常症、アテローム硬化症、心不整脈、または心臓虚血）；骨粗鬆症；変形性関節症；統合失調症；うつ病；双極性疾患；振戦；運動障害；ジストニア；痙縮；トゥーレット症候群；睡眠無呼吸；難聴；眼疾患（例えば、緑内障、眼高血圧、黄斑変性、または眼内圧の上昇から生じる疾患）；悪液質；不眠症；髄膜炎；睡眠症；進行性多巣性白質脳症；Ｄｅ Ｖｉｖｏ病；脳浮腫；脳性麻痺；禁断症候群［アルコール禁断症候群、抗うつ薬中断症候群、抗精神病薬禁断症候群、ベンゾジアゼピン禁断症候群、カンナビス禁断症状、新生児禁断症状、ニコチン禁断症状、またはオピオイド禁断症状］；外傷性脳損傷；脊髄損傷；発作；興奮性毒素曝露；虚血［卒中、肝虚血または再灌流、ＣＮＳ虚血または再灌流］；肝線維症、鉄過剰負荷、肝硬変；肺障害［喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺浮腫、肺癌、急性呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、サルコイドーシス、特発性肺線維症、肺塞栓、胸膜浸出、または中皮腫］；肝障害［急性肝不全、アラジール症候群、肝炎、肝臓肥大、ジルベール症候群、肝臓嚢胞、肝臓血管腫、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、原発性硬化性胆管炎、肝蛭症、原発性胆汁性肝硬変、バッド−キアリ症候群、血色素症、ウィルソン病、またはトランスサイレチン関連遺伝性アミロイド症］、卒中［例えば、虚血性卒中；出血性卒中］；クモ膜下出血；血管痙攣；ＡＩＤＳ消耗症候群；腎虚血；異常な細胞増殖または増殖に関連する障害［例えば、良性皮膚腫瘍、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ）、乳頭腫、前立腺腫瘍、大脳腫瘍（神経膠芽細胞腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠星状細胞腫、星状細胞腫、脳室上衣細胞腫、乏突起神経膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞種、悪性髄膜腫、肉腫症、黒色腫、神経鞘腫）、黒色腫、転移性腫瘍、腎臓癌、膀胱癌、脳のがん（ｂｒａｉｎ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）、胃腸癌、白血病、または血液がんなどの良性腫瘍またはがん］；自己免疫疾患［例えば、乾癬、紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性貧血、移植片拒絶］；炎症性障害［例えば、虫垂炎、粘液嚢炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、鼻炎、腱炎、扁桃腺炎、脈管炎、尋常性ざそう、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、ＩＢＳ、骨盤内炎症性疾患、サルコイドーシス、ＨＩＶ脳炎、狂犬病、脳膿瘍、神経炎症、中枢神経系の炎症（ＣＮＳ）］；免疫系の障害（例えば、移植拒絶またはセリアック病）；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；急性ストレス障害；パニック障害；物質誘導性不安；強迫性障害（ＯＣＤ）；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；不安障害；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；アスペルガー症候群；疼痛［例えば、急性疼痛；慢性疼痛；炎症性疼痛；内臓痛；術後疼痛；片頭痛；下背部痛；関節痛；腹痛；胸痛；乳房切除後疼痛症候群；月経痛；子宮内膜症疼痛；物理的外傷による疼痛；頭痛；副鼻腔炎性頭痛；緊張性頭痛 くも膜炎、ヘルペスウイルス痛、糖尿病性疼痛；変形性関節症、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、分娩、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、火傷、日焼け、ヘビにかまれた傷、毒ヘビにかれた傷、クモにかまれた傷、昆虫刺傷、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染（ＵＴＩ）、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胆嚢炎、および膵臓炎から選択される障害による疼痛；神経障害性疼痛（例えば、神経障害性下背部痛、複合性局所疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、カウザルギー、毒性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、化学療法薬からの慢性神経障害、または坐骨神経痛）］；脱髄疾患［例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、デビック病、ＣＮＳ神経障害、橋中心髄鞘崩壊症、梅毒性脊髄障害、白質脳症、白質ジストロフィー、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄多発性神経障害、抗ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）末梢神経障害、シャルコー−マリー−トゥース病、末梢神経障害、脊髄障害、視神経障害、進行性炎症性神経障害、視神経炎、横断性脊髄炎］；および認知障害［例えば、ダウン症候群に関連する認知障害；アルツハイマー病に関連した認知障害；ＰＤに関連する認知障害；軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、化学療法後認知障害（ＰＣＣＩ）、手術後認知機能不全（ＰＯＣＤ）］が包含される。例えば、ＵＳ８，４１５，３４１、ＵＳ８，８３５，４１８、またはＵＳ８，７７２，３１８を参照されたい。
代替のＭＡＧＬ阻害薬が依然として必要とされている。
本発明は、一部では、新規の式Ｉの化合物：
Figure 2020506899
 またはその薬学的に許容できる塩を提供する：
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）；または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ９０であり、
Ｒ８１、Ｒ８２、およびＲ９０のそれぞれは、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、Ｃ１〜６アルキルのそれぞれは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数（例えば、０、１、２、３、４、５、または６個）の置換基で置換されていてもよく、
各ＲＳは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
ｎ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり、
式Ｉの式Ｍ−１の部分：
Figure 2020506899
 は、式Ｍ−１ａ、Ｍ−１ｂ、またはＭ−１ｃの部分：
Figure 2020506899
 であり、
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｃのそれぞれは、独立に、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；Ｒ５、または−ＯＲ５であり、
Ｒ２Ｂは、［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル−、（シクロペンチルカルボニル）（メチル）アミノ−、（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）（メチル）アミノ−、（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ−、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、３−シアノフェニル−、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、５−フルオロピリジン−２−イル−、４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−クロロール−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、２−フルオロフェニル−、４−シアノ−３−フルオロフェニル−、３−シアノ−４−フルオロフェニル−、５−シアノ−２−フルオロフェニル−、４−シアノフェニル−、２，６−ジフルオロフェニル−、２，４−ジフルオロフェニル−、４−フルオロフェニル−、４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル−、５−シアノピリジン−２−イル−、５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、ピリジン−２−イル−、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］スルホニル｝（メチル）アミノ−、［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］（メチル）アミノ−、１Ｈ−インダゾール−１−イル−、３−シアノ−２−フルオロフェニル−、および４−シアノ−２−フルオロフェニル−からなる群から選択され、
各Ｒ３は独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、
各Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜２アルキル−、（５−または１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜２アルキル−、５−または１０員ヘテロアリール、およびＣ６〜１０アリールから独立に選択され、選択肢のそれぞれは、０、１、２、または３個のハロゲンで置換されているか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している「−ＮＳ（＝Ｏ）２−」または「−ＮＣ（＝Ｏ）−」の介在部分と一緒に、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている４〜１０員ヘテロシクロアルキルを形成しており、４〜１０員ヘテロシクロアルキルの環形成原子のそれぞれは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
各Ｒ５は、フェニルまたは５−もしくは６員ヘテロアリールであり、フェニルまたは５−もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており、５−または６員ヘテロアリールの環形成原子のそれぞれは、炭素原子または窒素原子である］。
一部の実施形態では、各ＲＳは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択される。一部のさらなる実施形態では、各ＲＳは、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、およびＣ１〜２ハロアルコキシからなる群から独立に選択される。
一部の実施形態では、ｎ１は、０、１、２、３、または４である。一部のさらなる実施形態では、ｎ１は、０、１、または２である。一部のまたさらなる実施形態では、ｎ１は、０または１である。一部のいっそうさらなる実施形態では、ｎ１は、０である。
一部の実施形態では、各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜２アルキル−、（５−または１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜２アルキル−、５−または１０員ヘテロアリール、およびＣ６〜１０アリールから独立に選択され、選択肢のそれぞれは、０、１、２、または３ハロゲンで置換されている。一部のさらなる実施形態では、各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜２アルキル−、およびＣ６〜１０アリールから独立に選択され、選択肢のそれぞれは、０、１、２、または３ハロゲンで置換されている。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−１、Ｉ−２、もしくはＩ−３の化合物：
Figure 2020506899
 またはその薬学的に許容できる塩である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−１の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−２の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−３の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ−１の化合物）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｒ５または−ＯＲ５である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は、フェニルまたは５−もしくは６員ヘテロアリールであり、５−または６員ヘテロアリールの環形成原子のうちの１または２個は、窒素原子であり、環形成原子の残りは、炭素原子であり；Ｒ５のフェニルまたは５−もしくは６員ヘテロアリールは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ−１の化合物）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｒ５である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されているフェニルである。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ−１の化合物）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｒ５であり、Ｒ５は、５−または６員ヘテロアリールであり、５−または６員ヘテロアリールの環形成原子のうちの１または２個は、窒素原子であり、環形成原子の残りは、炭素原子であり、Ｒ５の５−または６員ヘテロアリールは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は、１Ｈ−ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−１−イル−）およびピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル−およびピリジン−３−イル−）からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、およびＣ１〜２ハロアルコキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されている。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ−１の化合物）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、Ｒ５であり、Ｒ５は、フェニル、１Ｈ−ピラゾリル、およびピリジニルからなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は、フェニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、ピリジン−２−イル−、ピリジン−３−イル−、およびピリジン−４−イルからなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、およびＣ１〜２ハロアルコキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されている。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ−１の化合物）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、−ＯＲ５である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されているフェニルである。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ−１の化合物）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、−ＯＲ５であり、Ｒ５は、５−または６員ヘテロアリールであり、５−または６員ヘテロアリールの環形成原子のうちの１または２個は、窒素原子であり、環形成原子の残りは、炭素原子であり、Ｒ５の５−または６員ヘテロアリールは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ−１の化合物）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、−ＯＲ５であり、Ｒ５は、フェニル、１Ｈ−ピラゾリル、およびピリジニルからなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は、フェニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、ピリジン−２−イル−、およびピリジン−３−イル−、およびピリジン−４−イルからなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、およびＣ１〜２ハロアルコキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されている。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ−１の化合物）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では、Ｒ２Ａは、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４または−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ３は、メチルであり、各Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−、（フェニル）−Ｃ１〜２アルキル−、およびフェニルからなる群から独立に選択される。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉの化合物−２）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では、Ｒ２Ｂは、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、３−シアノフェニル−、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、５−シアノ−２−フルオロフェニル−、または４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル−である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−３の化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、式Ｉ−３の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−３ａもしくは式Ｉ−３ｂの化合物：
Figure 2020506899
 またはその薬学的に許容できる塩である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−３ａの化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、式Ｉ−３ｂの化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ−３、Ｉ−３ａ、またはＩ−３ｂの化合物）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４またはＲ５である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は、フェニル、１Ｈ−ピラゾリル、およびピリジニルからなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ−３の化合物、Ｉ−３ａ、またはＩ−３ｂ）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ３は、メチルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−からなる群から選択される。一部のまたさらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルおよび（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−からなる群から選択される。一部のいっそうさらなる実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−である。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ−３の化合物、Ｉ−３ａ、またはＩ−３ｂ）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、Ｒ５である。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されているフェニルである。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ−３の化合物、Ｉ−３ａ、またはＩ−３ｂ）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、Ｒ５であり、Ｒ５は、５−または６員ヘテロアリールであり、５−または６員ヘテロアリールの環形成原子のうちの１または２個は、窒素原子であり、環形成原子の残りは、炭素原子であり、Ｒ５の５−または６員ヘテロアリールは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は、１Ｈ−ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−１−イル−）およびピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル−、ピリジン−３−イル−、またはピリジン−４−イル）からなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、およびＣ１〜２ハロアルコキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されている。
式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ−３の化合物、Ｉ−３ａ、またはＩ−３ｂ）またはその薬学的に許容できる塩の一部の実施形態では、Ｒ２Ｃは、Ｒ５であり、Ｒ５は、フェニル、１Ｈ−ピラゾリル、およびピリジニルからなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている。一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は、フェニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、ピリジン−２−イル−、ピリジン−３−イル−、およびピリジン−４−イルからなる群から選択され、選択肢のそれぞれは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、およびＣ１〜２ハロアルコキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されている。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に下記の実施例セクションにおける実施例１〜９０から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩（または、例示的化合物が例えば塩である場合は、その親化合物）を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ２；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ１；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ２；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ１；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；および
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−（３−フルオロフェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明は、本明細書に記載の任意の実施形態の任意のサブセットを含む。
本発明は、本明細書に上記の２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意のサブセットを含む。
本発明はさらに、本明細書に記載のＭＡＧＬ媒介性疾患または障害の処置において使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載のすべての実施形態および２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意の部分的組み合わせを含む）を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載のＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載のすべての実施形態および２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意の部分的組み合わせを含む）の使用を提供する。
本発明はさらに、患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）においてＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための方法であって、患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載のすべての実施形態および２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意の部分的組み合わせを含む）の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載のＭＡＧＬ媒介性疾患または障害の処置において使用するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載のすべての実施形態および２つ以上の実施形態の組合せ、またはそれらの任意の部分的組み合わせを含む）の使用を提供する。
本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（またはその代謝産物）は、ＭＡＧＬ阻害薬である。したがって、本発明はさらに、ＭＡＧＬ（すなわち、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかでのＭＡＧＬの活性）を阻害するための方法であって、ＭＡＧＬを、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩（本明細書に記載の実施例１〜９０から選択されるものなど）と接触させること（インキュベートすることを含む）を含む方法を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「接触させること」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系において、示されている成分を一緒にすることを指す。例えば、ＭＡＧＬを本発明の化合物と「接触させること」は、本発明の化合物を、ＭＡＧＬを有するヒトなどの個体または患者に投与すること、さらには、例えば、本発明の化合物を、ＭＡＧＬを含有する細胞または精製調製物を含有するサンプルに導入することを含む。
本発明の方法（または使用）のいずれか１つにおいて使用される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の量は、ＭＡＧＬの阻害において有効である。
ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害には、例えば、代謝障害（例えば、肥満）；嘔吐または吐出；悪心；摂食障害（例えば、食欲不振または大食症）；神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、ペラグリック神経障害（ｐｅｌｌａｇｒｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、アルコール性神経障害、脚気性神経障害）；灼熱脚症候群；神経変性障害［多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、睡眠障害、クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、またはプリオン病］；心臓血管疾患（例えば、高血圧、脂質異常症、アテローム硬化症、心不整脈、または心臓虚血）；骨粗鬆症；変形性関節症；統合失調症；うつ病；双極性疾患；振戦；運動障害；ジストニア；痙縮；トゥーレット症候群；睡眠無呼吸；難聴；眼疾患（例えば、緑内障、眼高血圧、黄斑変性、または眼内圧の上昇から生じる疾患）；悪液質；不眠症；髄膜炎；睡眠症；進行性多巣性白質脳症；Ｄｅ Ｖｉｖｏ病；脳浮腫；脳性麻痺；禁断症候群［アルコール禁断症候群、抗うつ薬中断症候群、抗精神病薬禁断症候群、ベンゾジアゼピン禁断症候群、カンナビス禁断症状、新生児禁断症状、ニコチン禁断症状、またはオピオイド禁断症状］；外傷性脳損傷；脊髄損傷；発作；興奮性毒素曝露；虚血［卒中、肝虚血または再灌流、ＣＮＳ虚血または再灌流］；肝線維症、鉄過剰負荷、肝硬変；肺障害［喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺浮腫、肺癌、急性呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、サルコイドーシス、特発性肺線維症、肺塞栓、胸膜浸出、または中皮腫］；肝障害［急性肝不全、アラジール症候群、肝炎、肝臓肥大、ジルベール症候群、肝臓嚢腫、肝臓血管腫、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、原発性硬化性胆管炎、肝蛭症、原発性胆汁性肝硬変、バッド−キアリ症候群、血色素症、ウィルソン病、またはトランスサイレチン関連遺伝性アミロイド症］、卒中［例えば、虚血性卒中；出血性卒中］；クモ膜下出血；血管痙攣；ＡＩＤＳ消耗症候群；腎虚血；異常な細胞成長または増殖に関連した障害［例えば、良性皮膚腫瘍、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ）、乳頭腫、前立腺腫瘍、大脳腫瘍（神経膠芽細胞腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠星状細胞腫、星状細胞腫、脳室上衣細胞腫、乏突起神経膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞種、悪性髄膜腫、肉腫症、黒色腫、神経鞘腫）、黒色腫、転移性腫瘍、腎臓癌、膀胱癌、脳のがん（ｂｒａｉｎ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）、胃腸癌、白血病、または血液がんなどの良性腫瘍またはがん］；自己免疫疾患［例えば、乾癬、紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性貧血、移植片拒絶］；炎症性障害［例えば、虫垂炎、粘液嚢炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、鼻炎、腱炎、扁桃炎、脈管炎、尋常性ざそう、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、ＩＢＳ、骨盤内炎症性疾患、サルコイドーシス、ＨＩＶ脳炎、狂犬病、脳膿瘍、神経炎症、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症］；免疫系の障害（例えば、移植拒絶またはセリアック病）；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；急性ストレス障害；パニック障害；物質誘発性不安；強迫性障害（ＯＣＤ）；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；不安障害；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；アスペルガー症候群；疼痛［例えば、急性疼痛；慢性疼痛；炎症性疼痛；内臓疼痛；術後疼痛；片頭痛；下背部痛；関節痛；腹痛；胸部痛；乳房切除後疼痛症候群；月経痛；子宮内膜症疼痛；物理的外傷による疼痛；頭痛；副鼻腔炎性頭痛；緊張性頭痛 くも膜炎、ヘルペスウイルス性疼痛、糖尿病性疼痛；変形性関節症、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、分娩、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、火傷、日焼け、ヘビにかまれた傷、毒ヘビにかまれた傷、クモにかまれた傷、昆虫刺傷、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染（ＵＴＩ）、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胆嚢炎、および膵臓炎から選択される障害による疼痛；神経障害性疼痛（例えば、神経障害性下背部痛、複合性局所疼痛症候群、ポスト三叉神経痛（ｐｏｓｔ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、カウザルギー、毒性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、化学療法薬からの慢性神経障害、または坐骨神経痛疼痛）］；脱髄疾患［例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、デビック病、ＣＮＳ神経障害、橋中心髄鞘崩壊症、梅毒性脊髄障害、白質脳症、白質ジストロフィー、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、抗ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）末梢神経障害、シャルコー−マリー−トゥース病、末梢神経障害、脊髄障害、視覚神経障害、進行性炎症性神経障害、視神経炎、横断性脊髄炎］；および認知障害［例えば、ダウン症候群に関連した認知障害；アルツハイマー病に関連した認知障害；ＰＤに関連した認知障害；軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、化学療法後認知障害（ＰＣＣＩ）、手術後認知機能不全（ＰＯＣＤ）］が包含される。
用語「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、処置される障害の症状の１種または複数をある程度低減する、投与される化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）の量を指す。ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害（例えば、アルツハイマー病、炎症、または疼痛）の処置に関して、治療有効量は、ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害（例えば、アルツハイマー病の精神病性徴候）に関連した１種または複数の症状をある程度低減する（または、例えば、除去する）効果を有する量を指す。
用語「処置すること」は、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状を反転するか、緩和するか、その進行を阻害するか、または防止することを意味する。用語「処置」は、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、処置する行為を指し、「処置」は、本明細書において定義されている。用語「処置すること」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置を含む。
本明細書で使用する場合、用語「ｎ員」（ｎは整数である）は、典型的には、ある部分における環形成原子の数を記載しており、その環形成原子の数がｎである。例えば、ピリジンは、６員のヘテロアリール環の例であり、チオフェンは、５員のヘテロアリール基の例である。
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示されている。本発明は、そのような群および範囲のメンバーのいずれもすべての個々の部分的組合せを含むことが特に意図されている。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、具体的に、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを含むことが意図されている。別の例では、用語「５〜１０員のヘテロアリール基」は、具体的に、任意の５員、６員、７員、８員、９員、または１０員のヘテロアリール基を含むことが意図されている。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖を含めた飽和脂肪族炭化水素を含むと定義される。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を有する。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」、さらには、本明細書において言及される他の基のアルキル部分（例えば、Ｃ１〜６アルコキシ）は、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル）を指す。また別の例では、用語「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素鎖を指し、用語「Ｃ１〜３アルキル」は、１〜３個の炭素原子の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素鎖を指し、用語「Ｃ１〜２アルキル」は、メチルおよび／またはエチルを指し、用語「Ｃ１アルキル」は、メチルを指す。アルキル基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝鎖を含めた、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。一部の実施形態では、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、これだけに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含めた、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖不飽和ラジカル（少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する）を意味する。アルケニル基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。式Ｉの化合物が、アルケニル基を含有する場合、そのアルケニル基は、純粋なＥ型、純粋なＺ型、または任意のその混合物として存在してよい。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、飽和または不飽和非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどの単環式、またはスピロ、縮合、もしくは架橋系を含めた二環式（ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、またはビシクロ［５．２．０］ノナニル、デカヒドロナフタレニルなど）を指す。シクロアルキル基は、３〜１５個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、シクロアルキルは、１個、２個、またはそれ以上の非累積非芳香族二重もしくは三重結合および／または１〜３個のオキソ基を含有してもよい。一部の実施形態では、ビシクロアルキル基は、６〜１４個の炭素原子を有する。例えば、用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の環形成炭素原子の飽和または不飽和非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル、またはビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−イル）を指す。別の例では、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の環形成炭素原子の飽和または不飽和非芳香族単環式または多環式（二環式など）炭化水素環を指す。さらに別の例では、用語「Ｃ３−４シクロアルキル」は、シクロプロピルまたはシクロブチルを指す。他にも、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した１個または複数の芳香環（アリールおよびヘテロアリールを含む）を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、または１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン−１−イル）が含まれる。シクロアルキル基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、共役π電子系を有する全炭素単環式または縮合環多環式芳香族基を指す。アリール基は、環（複数可）中に６または１０個の炭素原子を有する。最も一般的には、アリール基は、環中に６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用する場合、用語「Ｃ６〜１０アリール」は、フェニルまたはナフチルなどの、６〜１０個の炭素原子を含有する芳香環ラジカルを意味する。アリール基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環中にＯ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数のヘテロ原子環員（環形成原子）を有する単環式または縮合環多環式芳香族複素環基を指す。ヘテロアリール基は、１〜９個の炭素原子、ならびにＯ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１〜９個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環形成原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環形成原子を有する。ヘテロアリール基はまた、１〜３個のオキソ基またはチオノ基（すなわち＝Ｓ）を含有することができる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５〜８個の環形成原子を有する。例えば、用語「５員ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール環中に５個の環形成原子を有する上記で定義したとおりの単環式ヘテロアリール基を指し、用語「６員ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール環中に６個の環形成原子を有する上記で定義したとおりの単環式ヘテロアリール基を指し、用語「５または６員ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール環中に５または６個の環形成原子を有する上記で定義したとおりの単環式ヘテロアリール基を指す。別の例では、用語「５または１０員ヘテロアリール」は、単環式または二環式ヘテロアリール環中に５、６、７、８、９、または１０個の環形成原子を有する上記で定義したとおりの単環式または二環式ヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。単環式ヘテロアリールの例には、１〜３個のヘテロ原子を含む５個の環形成原子を有するもの、または１個、２個、もしくは３個の窒素ヘテロ原子を含む６個の環形成原子を有するものが含まれる。縮合二環式ヘテロアリールの例には、１〜４個のヘテロ原子を含む２つの縮合５員および／または６員単環式環が含まれる。
ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル）、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−インダゾリル、９Ｈ−プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリダジニル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリミジノン、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピラジニルなどが含まれる。ヘテロアリール基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、１〜１４個の環形成炭素原子ならびにＯ、Ｓ、およびＮ（および存在する場合ＰまたはＢでもよい）からそれぞれ独立に選択される１〜１０個の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式［スピロ、縮合、または架橋系を含めた一緒に縮合している２個以上の環、例えば、二環式環系を含む］の飽和または不飽和非芳香族４〜１５員環系（４〜１４員環系、４〜１２員環系、４〜１０員環系、５〜１０員環系、４〜７員環系、４〜６員環系、または５〜６員環系など）を指す。ヘテロシクロアルキル基はまた、１個または複数のオキソ（すなわち、＝Ｏ）またはチオノ（すなわち、＝Ｓ）基を含有してもよい。例えば、用語「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式、飽和または不飽和、非芳香族４〜１０員環系を指す。別の例では、用語「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式飽和または不飽和非芳香族４〜６員環系を指し、用語「５〜６員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個または複数の環形成ヘテロ原子を含む単環式または多環式飽和または不飽和非芳香族５〜６員環系を指す。他にも、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロシクロアルキル環、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、ピラゾリル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、および非芳香族ヘテロシクロアルキル環のベンゾ誘導体に縮合している１個または複数の芳香環（アリールおよびヘテロアリールを含む）を有する部分が含まれる。ヘテロシクロアルキル環は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。
そのようなヘテロシクロアルキル環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプチル｛例えば、２−オキサスピロ［３．３］ヘプト−６−イル｝、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル環のさらなる例には、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、１，４−オキサゼパン−１−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジナン−３−イル，１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、オキサゾリジノニル、２−オキソ−ピペリジニル（例えば、２−オキソ−ピペリジン−１−イル）、２−オキソアゼパン−３−イルなどが含まれる。芳香族縮合ヘテロシクロアルキル基の一部の例には、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリン−１−オン−３−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル、および３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−３−イル基などが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、５員または６員単環式環、および９員または１０員縮合二環式環が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を含むと定義される。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）。例えば、用語「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜４アルキル基を指し（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）、用語「Ｃ１〜３ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜３アルキル基を指し（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）、用語「Ｃ１〜２ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜２アルキル基（すなわち、メチルまたはエチル）を指す（ペルハロアルキルまで、すなわち、アルキル基のすべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられるまで）。また別の例では、用語「Ｃ１ハロアルキル」は、１個、２個、または３個のハロゲン置換基を有するメチル基を指す。ハロアルキル基の例には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌなどが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」または「Ｃ１〜６アルキルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）基を指し、用語「Ｃ１〜４アルコキシ」または「Ｃ１〜４アルキルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）基を指す。別の例では、用語「Ｃ１〜２アルコキシ」または「Ｃ１〜２アルキルオキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）基を指す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。アルコキシまたはアルキルオキシ基は、１個または複数（例えば、１〜５個）の適切な置換基によって置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−ハロアルキル基を指す。別の例では、用語「Ｃ１〜４ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜４ハロアルキル）基を指し、用語「Ｃ１〜２ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１〜２ハロアルキル）基を指す。別の例では、用語「Ｃ１ハロアルコキシ」は、１、２、または３個のハロゲン置換基を有するメトキシ基を指す。ハロアルコキシの例は、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２である。
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」は、＝Ｏを指す。オキソが炭素原子上で置換されている場合、それらは、一緒に、カルボニル部分［−Ｃ（＝Ｏ）−］を形成している。オキソが硫黄原子上で置換されている場合、それらは、一緒に、スルフィニル部分［−Ｓ（＝Ｏ）−］を形成しており、２個のオキソ基が硫黄原子上で置換されている場合、それらは、一緒に、スルホニル部分［−Ｓ（＝Ｏ）２−］を形成している。
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよい」は、置換が、場合によるものであり、したがって、非置換および置換の原子および部分の両方を含むことを意味する。「置換の」原子または部分は、指定の原子または部分上の任意の水素が、示されている置換基からの選択肢で置き換えられていてよいことを示しているが（指定の原子または部分上のすべての水素原子が、示されている置換基からの選択肢で置き換えられるまで）、ただし、指定の原子または部分の通常の原子価を超えず、また、その置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。例えば、メチル基（すなわち、ＣＨ３）が置換されていてもよい場合、炭素原子上の最高３個の水素原子が、置換基で置き換えられていてよい。
本明細書で使用する場合、指定がない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の適切な位置からであってよい。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（ピペリジニルのＮ原子を介して結合）、ピペリジン−２−イル（ピペリジニルの２位のＣ原子を介して結合）、ピペリジン−３−イル（ピペリジニルの３位のＣ原子を介して結合）、またはピペリジン−４−イル（ピペリジニルの４位のＣ原子を介して結合）であってよい。別の実施例では、ピリジニル（またはピリジル）は、２−ピリジニル（またはピリジン−２−イル）、３−ピリジニル（またはピリジン−３−イル）、または４−ピリジニル（またはピリジン−４−イル）であってよい。
本明細書で使用する場合、置換基の結合点は、置換基が別の部分に結合する位置を示すように明記され得る。例えば、「（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−」は、結合点が「（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−」の「Ｃ１〜２アルキル」部分で生じていることを意味する。別の例では、「（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜２アルキル−」は、結合点が「（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜２アルキル−」の「Ｃ１〜２アルキル」部分で生じていることを意味する。
本明細書で使用する場合、置換基への結合が、環（または環中の２個の原子を連結する結合）を横切って示されている場合、そのような置換基は、別段の指定があるかまたは別段に文脈から暗示されていない限り、その環中の置換可能な（すなわち、１個または複数の水素原子に結合している）環形成原子のいずれに結合していてもよい。例えば、以下の式Ｍ−１において示されているとおり、Ｒ２は、水素原子（例えば、ＮＨまたはＣＨ２）を担持する環Ａ１の環形成原子（例えば、窒素または炭素）のいずれにも結合し得る。別の例では、以下の部分Ｍ−１ｃにおいて示されているとおり、Ｒ２Ｃは、置換可能なテトラヒドロピラン環のいずれの環形成原子（すなわち、テトラヒドロピラン環の−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−基の炭素原子のうちの１個）にも結合し得るが；部分Ｍ−１ｃのピペリジン環上では結合せず、それというのも、その結合が、ピペリジン環を横切っていないためである。また別の例では、Ｍ−１００の構造において示されているとおり、Ｒ５５は、（ＮＨ）の窒素または炭素原子のうちの１個に結合し得る。
Figure 2020506899
その原子を介して置換基に結合している原子を示すことなく、置換部分または置換されていてもよい部分が記載されている場合、置換基は、そのような部分中の任意の適切な原子を介して結合していてよい。置換アリールアルキルの例では、アリールアルキル［例えば、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜４アルキル−］上の置換基は、アリールアルキルのアルキル部分またはアリール部分の上の任意の炭素原子に結合していてよい。置換基および／または変項の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
上記のとおり、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の酸付加塩および／または塩基付加塩などの薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。語句「薬学的に許容できる塩（複数可）」には、本明細書で使用する場合、別段に示さない限り、式Ｉの化合物中に存在し得る酸付加塩または塩基塩が含まれる。
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩が含まれる。
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も、形成され得る。
適切な塩についての総説については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ２００２）を参照されたい。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に知られている。
本明細書で使用する場合、用語「式Ｉ」または「式Ｉまたは薬学的に許容できるその塩」は、水和物、溶媒和物、異性体（例えば、回転立体異性体を含む）、結晶質および非結晶質形態、同類形態、多形、代謝産物、ならびにそのプロドラッグを含めた式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩のすべての形態を含むと定義される。
当業者には知られているとおり、アミン化合物（すなわち、１個または複数個の窒素原子を含むもの）、例えば、第三級アミンは、Ｎ−オキシド（アミンオキシドまたはアミンＮ−オキシドとしても知られている）を形成することができる。Ｎ−オキシドは、（Ｒ１００）（Ｒ２００）（Ｒ３００）Ｎ＋−Ｏ−の式を有し、親アミン（Ｒ１００）（Ｒ２００）（Ｒ３００）Ｎは、例えば、第三級アミン（例えば、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ３００のそれぞれは、独立に、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールなどである）、複素環式または複素芳香族アミン［例えば、（Ｒ１００）（Ｒ２００）（Ｒ３００）Ｎは、一緒に、１−アルキルピペリジン、１−アルキルピロリジン、１−ベンジルピロリジン、またはピリジンを形成している］であってよい。例えば、イミン窒素、特に、複素環式もしくは複素芳香族イミン窒素、またはピリジン−型窒素（
Figure 2020506899
）原子［ピリジン、ピリダジン、またはピラジン中の窒素原子など］は、Ｎ−酸化されて、基（
Figure 2020506899
）を含むＮ−オキシドを形成し得る。したがって、１個または複数の窒素原子（例えば、イミン窒素原子）を含む本発明による化合物は、そのＮ−オキシドを形成し得る（例えば、安定なＮ−オキシドを形成するために適した窒素原子の数に応じて、モノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシド、またはマルチ−Ｎ−オキシド（ｍｕｌｔｉ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ）、またはそれらの混合物）。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ−オキシド（複数可）」は、モノ−Ｎ−オキシド（アミン化合物の１個より多い窒素原子がモノＮ−オキシドを形成し得る場合には、異なる異性体を含む）もしくはマルチ−Ｎ−オキシド（例えば、ビス−Ｎ−オキシド）、またはあらゆる比でのそれらの混合物など、本明細書に記載のアミン化合物（例えば、１個または複数のイミン窒素原子を含む化合物）のすべての可能な、とりわけ、すべての安定なＮ−オキシド形態を指す。
式Ｉの化合物および本明細書に記載のそれらの塩は、それらのＮ−オキシドをさらに含む。
本明細書において下記では、別段に指定しない限り、式Ｉの化合物（または本発明の化合物）には、化合物の塩、および化合物または塩のＮ−オキシドが包含される。
当業者にも知られているとおり、第三級アミン化合物（すなわち、１個または複数の第三級アミン窒素原子を含むもの）は、第四級アンモニウム塩を形成することができる。本明細書において下記では、別段に指定しない限り、式Ｉの化合物（または本発明の化合物）はさらに、それらの第四級アンモニウム塩を包含する。
式Ｉの化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続した固体状態で存在し得る。用語「非晶質」は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折図を示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体の外観から液体の特性を持つ物質への変化が生じ、これは、典型的には二次の状態変化によって特徴づけられる（「ガラス遷移」）。用語「結晶質」は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折図を示す固相を指す。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化によって特徴づけられる（「融点」）。
式Ｉの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が緊密に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。
式Ｉの化合物は、クラスレートまたは他の複合体（例えば、共結晶）としても存在し得る。薬物およびホストが、化学量論的量または非化学量論的量で存在しているクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの複合体も、本発明の範囲内に包含される。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機構成成分を含有する式Ｉの化合物の複合体も包含される。その結果生じる複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であってよい。共結晶は、典型的には、非共有結合相互作用を介して共に結合している中性分子構成成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体でもあり得るであろう。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化、または構成成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ、Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．２００４、１７、１８８９〜１８９６を参照されたい。多構成成分錯体の一般的総説に関しては、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７５、６４、１２６９〜１２８８を参照されたい。
本発明の化合物は、適切な条件に置いた場合に、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融体または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の構成成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性極性ヘッド基（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３ −Ｎａ＋など）または非イオン性極性ヘッド基（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）を持つ分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど、または全く有さなくてもよい式Ｉの化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解による切断によって変換されて、所望の活性を有する式Ｉの化合物になり得る。そのような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出すことができる。
本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られており、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）、またはＰｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｒｅｗａｒｄ、２００７版、Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ Ｓｔｅｌｌａ、Ｒｏｎａｌｄ Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｈａｇｅｍａｎ、Ｒｅｚａ Ｏｌｉｙａｉ、Ｈａｎｓ Ｍａａｇ、Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ Ｔｉｌｌｅｙ編、１３４〜１７５頁（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００７）に記載されているとおりの特定の部分に置き換えることによって作製することができる。
さらに、ある種の式Ｉの化合物は、それ自体が、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用することがある。
式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物を投与するとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。
式Ｉの化合物は、立体異性体および互変異性体のすべてを含む。式Ｉの立体異性体には、１種より多い種類の異性を示す化合物；およびその混合物（ラセミ化合物およびジアステレオ異性体対など）を含めた式Ｉの化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、ならびに配座異性体が含まれる。他にも、対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基付加塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが含まれる。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物（その塩を含む）は、不斉炭素原子を有することがある。式Ｉの化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（
Figure 2020506899
）、波線（
Figure 2020506899
）、黒塗りのくさび型（
Figure 2020506899
）、または破線のくさび型（
Figure 2020506899
）を使用して示すことができる。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子での可能な立体異性体（例えば、個々の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが含まれることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための波線の使用は、その立体化学が未知であることを示すことが意図されている（別段に指定しない限り）。式Ｉの化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体のすべてが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、別段に述べられていない限り、式Ｉの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、アトロプ異性体（例えば、１種または複数のアトロプ鏡像異性体）として存在し得、かつ／または単離することができる。当業者であれば、アトロプ異性は、２個以上の芳香環（例えば、単結合を介して連結している２個の芳香環）を有する化合物で存在し得ることが分かるであろう。例えば、Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｔ．Ｂ．ら、Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｒａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｔａｔｅ Ｕｓｉｎｇ Ｖｉｂｒａｔｉｏｎａｌ Ｃｉｒｃｕｌａｒ Ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ． Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ２００３、１５、７４３〜７５８；およびＢｒｉｎｇｍａｎｎ，Ｇ．ら、Ａｔｒｏｐｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｘｉａｌｌｙ Ｃｈｉｒａｌ Ｂｉａｒｙｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．， Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００５、４４、５３８４〜５４２７を参照されたい。
任意のラセミ体を結晶化させると、異なる種類の結晶が可能である。１つの種類は、等モル量で両方の鏡像異性体を含有する１種の均一な形態の結晶が生じるラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。別の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量もしくは異なるモル量で生じるラセミ混合物または集合体である。
式Ｉの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、式Ｉの化合物は、エノールおよびイミンの形態、アミドおよびイミド酸の形態、ならびにケトおよびエナミンの形態を含めた複数の互変異性型、幾何異性体、ならびにそれらの混合物で存在し得る。そのような互変異性型のすべてが、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性セットの混合物として存在し得る。固体形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることがあるとしても、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体のすべてを含む。例えば、次の２種の互変異性体（式中、Ｒは、例えば、さらに置換されているフェニルであり得る）の一方が開示されているとき、当業者は、他方の互変異性体を容易に分かるであろう。
Figure 2020506899
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている薬学的に許容できる同位体標識された式Ｉの化合物またはその塩のすべてを含む。
本発明の化合物中に包含されるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得るので、場合によっては好ましいことがある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
当業者に知られている従来の技術によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスによって、同位体標識された式Ｉの化合物を一般的に調製することができる。
本発明はまた、新規の式Ｉの化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。したがって、一実施形態では、本発明は、（治療有効量の）新規の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含み、場合により、薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる一実施形態では、本発明は、（治療有効量の）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を含み、場合により、薬学的に許容できる担体および場合により、少なくとも１種の追加の薬品または医薬品（下記の抗精神病薬または抗統合失調症薬など）を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、追加の薬品または医薬品は、下記のとおりの抗統合失調症薬である。
薬学的に許容できる担体は、任意の従来の医薬担体または添加剤を含み得る。適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水、および様々な有機溶媒（水和物および溶媒和物など）が含まれる。医薬組成物は、所望の場合には、香味剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有してよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、およびある種の錯体ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に、また、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に使用することができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤は、多くの場合に、製錠の目的のために有用である。同様の種類の固体組成物を、充填された軟および硬ゼラチンカプセル剤中で使用することもできる。したがって、材料の非限定的例には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与のために望ましいときには、その中の活性化合物を、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素および、所望の場合には、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に組み合わせることができる。
医薬組成物は、例えば、経口投与では錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、もしくは懸濁剤として、非経口注射では滅菌液剤、懸濁剤、もしくは乳剤として、局所投与では軟膏剤もしくはクリーム剤として、または直腸投与では坐剤として適した形態で存在してよい。
例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が含まれる。そのような剤形は、所望の場合には、適切に緩衝されていてよい。
医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であってよい。当業者であれば、複数の用量が想定されるように、組成物を治療量以下の投薬量で製剤化することができることは分かるであろう。
一実施形態では、本組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩および薬学的に許容できる担体を含む。
式Ｉの化合物（その塩を含む）は、ＭＡＧＬ阻害薬である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物（またはその代謝産物）のＩＣ５０は、本明細書において下記の実施例ＡＡにおける方法により決定する場合、約１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０、４０、３０、２０、１０、５、２、または１ｎＭ未満である。
式Ｉの化合物（その塩を含む）の投与は、当該化合物を作用部位に送達することを可能にする任意の方法により行うことができる。これらの方法には、例えば、腸内経路（例えば、経口経路、頬側経路、唇下経路、舌下経路）、経口経路、鼻腔内経路、吸入経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）、髄腔内経路、硬膜外経路、脳内経路、脳室内経路、局所、および直腸投与が含まれる。
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物を、非経口注射経路（例えば、静脈内注射経路）により投与する／作用させることができる。
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、経口経路により投与する／作用させることができる。
投与計画を、最適な所望の応答が得られるように調節することができる。例えば、単回ボーラス剤を投与することができるか、複数の分割用量を経時的に投与することができるか、または用量を、治療状況の急迫によって示されるとおりに、比例して低減または増加することができる。投与の容易さ、および投薬量の均一のために、非経口組成物を投薬単位形態に製剤化することが、有利であり得る。投薬単位形態は、本明細書で使用する場合、治療する哺乳動物対象のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し；各単位は、必要な医薬担体に関連して所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物の所定の量を含有する。本発明の投薬量単位形態についての仕様は、治療薬の特有の特徴、および達成されるべき特定の治療効果または予防効果などの様々な因子により規定される。本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、ヒトを処置するために使用することができる。
投薬量の値は、緩和されるべき状態の種類および重症度と共に変動してよく、また、単回または多回用量を含んでよいことに注意されたい。さらに、任意の特定の対象について、具体的な投与計画を、個々の必要性、および組成物を投与するか、または組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調節すべきこと、かつ本明細書に記載の投薬量範囲は、例示に過ぎず、特許請求の範囲の組成物の範囲または実施を制限することを意図したものではないことを理解されたい。例えば、用量は、毒性作用および／または臨床検査値などの臨床作用を含み得る薬物動態または薬力学的パラメーターに基づき調節することができる。したがって、本発明は、当業者によって決定されるとおりの患者内用量漸増を含む。化学療法薬を投与するための適切な投薬量およびレジメンの決定は、関連分野においてよく知られており、本明細書において開示されている教示を得れば、当業者によって達成されることは理解されるであろう。
投与される式Ｉの化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の素質、および処方する医師の裁量に依存するはずである。一般に、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０００１〜約５０ｍｇ、例えば、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．００７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、例えば、約０．７ｍｇ〜約７００ｍｇ／日の量となるであろう。一部の場合には、前記の範囲の下限未満の投薬量レベルが、適正を超えてしまうこともある一方で、他の場合には、さらに多い用量を、どのような有害な副作用も惹起することなく、使用することができるが、ただし、そのような多い用量は、初めに、一日を通じて投与するために、複数の小さな用量に分割されることを条件とする。
本明細書で使用する場合、用語「併用療法」は、逐次に、または同時に、少なくとも１種の追加の医薬品または薬品（例えば、抗統合失調症薬）と一緒に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを指す。
本発明は、式Ｉの化合物（その塩を含む）と、１種または複数の追加の薬学的に活性な薬剤（複数可）との組合せの使用を含む。活性薬剤の組合せを投与する場合には、それらを、逐次に、または同時に、別々の剤形で、または単一の剤形に組み合わせて投与することができる。したがって、本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の薬学的に活性な薬剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤の量を含む医薬組成物を含む。
様々な薬学的に活性な薬剤を、処置される疾患、障害、または状態に応じて、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容できる塩を含む）と併せて使用するために選択することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用することができる薬学的に活性な薬剤には、限定ではないが：
（ｉ）塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；またはＰｒｅｌａｄｅｎａｎｔ（ＳＣＨ ４２０８１４）またはＳＣＨ ４１２３４８などのＡｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２Ａ受容体アンタゴニスト；
（ｉｉ）ｐａｎ ＨＬＡ ＤＲ結合エピトープ（ＰＡＤＲＥ）にコンジュゲートしたＡβ１−１５およびＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）などのアミロイド−β（またはその断片）；
（ｉｉｉ）バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られている）およびＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）などのアミロイド−β（またはその断片）に対する抗体；
（ｉｖ）コロストリニンおよびビスノルシムセリン（ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）（ＢＮＣとしても知られている）などのアミロイド低下性（ａｍｙｌｏｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ）または阻害性薬剤（アミロイド産生、蓄積、原線維化を減少させるものを含む）および；
（ｖ）クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）などのα−アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｖｉ）カルテオロールなどのβ−アドレナリン受容体遮断薬（β遮断薬）；
（ｖｉｉ）アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）などの抗コリン作動薬；
（ｖｉｉｉ）カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）などの抗痙攣薬；
（ｉｘ）ルラシドン（ＳＭ−１３４９６としても知られている；Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）などの抗精神病薬；
（ｘ）ニルバジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）；
（ｘｉ）トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）などのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；
（ｘｉｉ）カフェインなどの中枢神経系刺激薬；
（ｘｉｉｉ）プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）などのコルチコステロイド；
（ｘｉｖ）アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）などのドーパミン受容体アゴニスト；
（ｘｖ）テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ、クエチアピンなどのドーパミンＤ２アンタゴニスト）などのドーパミン受容体アンタゴニスト；
（ｘｖｉ）マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）などのドーパミン再取り込み阻害薬；
（ｘｖｉｉ）バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）などのγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；
（ｘｖｉｉｉ）シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）などのヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト；
（ｘｉｘ）酢酸グラチラマーなどの免疫調節薬（コポリマー−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥとしても知られている）；
（ｘｘ）メトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）などの免疫抑制薬；
（ｘｘｉ）インターフェロンβ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンβ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を含めたインターフェロン；
（ｘｘｉｉ）単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ））と組み合わせたレボドパ（またはそのメチルまたはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）などのＮ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｉｖ）セレギリン（ＥＭＳＡＭ）などのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬；
（ｘｘｖ）塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）などのムスカリン様受容体（詳細には、Ｍ１またはＭ４サブタイプ）アゴニスト；
（ｘｘｖｉ）２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシムなどの神経保護薬；
（ｘｘｖｉｉ）エピバチジンなどのニコチン受容体アゴニスト；
（ｘｘｖｉｉｉ）アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）などのノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｉｘ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、例えば、ＢＡＹ ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）などのＰＤＥ９阻害薬およびパパベリンなどのＰＤＥ１０（例えば、ＰＤＥ１０Ａ）阻害薬；
（ｘｘｘ）（ａ）ＰＤＥ１阻害薬（例えば、ビンポセチン）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ））、（ｃ）ＰＤＥ４阻害薬（例えば、ロリプラム）、および（ｄ）ＰＤＥ５阻害薬（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ））を含めた他のＰＤＥ阻害薬；
（ｘｘｘｉ）キニン（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、およびグルコン酸塩を含む）などのキノリン；
（ｘｘｘｉｉ）ＷＹ−２５１０５などのβ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｉｉ）ＬＹ−４１１５７５（Ｌｉｌｌｙ）などのγ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｖ）スピペロンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｖ）ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト；
（ｘｘｘｖｉ）ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｖｉｉ）アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）などのセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルジオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン、メテオリン、およびグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などの栄養因子、ならびにプロペントフィリンなどの栄養因子の産生を刺激する薬剤
（ｘｘｘｉｘ）リバロキサバンまたはアピキサバンなどの止血（すなわち、止血作用のある）薬
などが含まれる。
式Ｉの化合物（その塩を含む）は、別の活性薬剤と組み合わせて使用することもできる。そのような活性薬剤は、例えば、非定型抗精神病薬または抗パーキンソン病薬または抗アルツハイマー病薬であってよい。したがって、本発明の別の実施形態では、哺乳動物におけるＭＡＧＬ媒介性の疾患または障害（例えば、Ｄ１と関連する神経および精神障害）を処置する方法であって、哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）を投与することを含み、さらに、別の活性薬剤を投与することを含む方法を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「別の活性薬剤」は、対象の障害を処置するために有用である、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容できる塩を含む）以外の任意の治療薬を指す。追加の治療薬の例には、抗うつ薬、抗精神病薬（抗統合失調症など）、抗疼痛薬、抗パーキンソン病薬、抗ＬＩＤ薬（レボドパ誘発性ジスキネジア）、抗アルツハイマー病薬、抗不安薬、および止血薬が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗うつ薬の詳細なクラスの例には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニスト、および非定型抗うつ薬が含まれる。適切なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系が含まれる。適切な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系の例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、およびマプロチリンが含まれる。適切な選択的セロトニン再取り込み阻害薬の例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンが含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害薬の例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）が含まれる。モノアミンオキシダーゼの適切な可逆的阻害薬の例には、モクロベミドが含まれる。本発明において有用な適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬の例には、ベンラファキシンが含まれる。適切な非定型抗うつ薬の例には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジンが含まれる。抗アルツハイマー病薬の例には、メマンチンなどのＤｉｍｅｂｏｎ、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ならびにドネペジルおよびガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる抗不安薬の適切なクラスの例には、ベンゾジアゼピン、セロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが含まれる。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、およびイプサピロンが含まれる。適切な非定型抗精神病薬には、パリペリドン、ビフェプルノックス、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、およびクエチアピンが含まれる。適切なニコチンアセチルコリンアゴニストには、イスプロニクリン、バレニクリン、およびＭＥＭ３４５４が含まれる。抗疼痛薬には、プレガバリン、ガバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミン、およびジコノチドが含まれる。適切な抗パーキンソン病薬の例には、Ｌ−ＤＯＰＡ（またはそのメチルまたはエチルエステル）、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト［例えば、Ｐｒｅｌａｄｅｎａｎｔ（ＳＣＨ ４２０８１４）またはＳＣＨ ４１２３４８］、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）、ドーパミンアゴニスト［アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン（ｄｉｈｙｄｒｅｘｉｄｉｎｅ）、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、ペルゴリド（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびサリゾタンなど］、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬［セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（Ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ハルミン（テレパチン（ｔｅｌｅｐａｔｈｉｎｅ）またはバナステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても知られている）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）など］、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬［トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロンなど］、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト［アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）など］、抗コリン作動薬［アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエナート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、イミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレイン酸塩（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）など］、またはこれらの組合せが含まれる。抗統合失調症薬の例には、ジプラシドン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、またはイロペリドンが含まれる。一部の追加の「別の活性薬剤」の例には、リバスチグミン（エクセロン）、クロザピン、レボドパ、ロチゴチン、アリセプト、メチルフェニデート、メマンチン、ミルナシプラン、グアンファシン、ブプロピオン、およびアトモキセチンが含まれる。止血薬（ａｎｔｉｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ａｇｅｎｔ）（例えば、凝固因子、活性化因子、または安定剤を含む）の例には、Ｘａ因子阻害薬（例えば、リバロキサバンまたはアピキサバン）および組換え凝固因子ＶＩＩａ（例えば、ＮｏｖｏＳｅｖｅｎ（登録商標））が包含される。
上記のとおり、式Ｉの化合物またはその塩は、本明細書に記載の１種または複数の追加の抗アルツハイマー薬と組み合わせて使用することができる。併用療法を使用する場合は、１種または複数の追加の抗アルツハイマー薬を、本発明の化合物と逐次または同時に投与することができる。一実施形態では、追加の抗アルツハイマー薬を、本発明の化合物を投与する前に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。別の実施形態では、追加の抗アルツハイマー薬を、本発明の化合物を投与した後に、哺乳動物に投与する。別の実施形態では、追加の抗アルツハイマー薬を、本発明の化合物（もしくはその薬学的に許容できる塩）の投与と同時に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において炎症性障害（例えば、神経炎症）を処置するための医薬組成物であって、ある量の上記で定義したとおりの式Ｉの化合物（その塩を含む）（前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の水和物、溶媒和物、および多形を含む）を１種または複数（例えば、１〜３種）の抗炎症剤と組み合わせて含み、活性薬剤および組合せの量は、服用した場合に、全体として、炎症性障害を処置するために治療上有効である、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物においてＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、ある量の上記で定義したとおりの式Ｉの化合物（その塩を含む）（前記化合物またはその塩の水和物、溶媒和物、および多形を含む）を、ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための１種または複数（例えば、１〜３種）の他の薬剤と組み合わせて含み、活性薬剤および組合せの量は、服用した場合に、全体として、ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するために治療上有効である、医薬組成物を提供する。
上記の式Ｉの化合物は、示されている特定の立体異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）に限定されず、そのすべての立体異性体および混合物を含むと理解されるであろう。
当該化合物の塩を含めた本発明の化合物は、既知の有機合成技法を使用して調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応を実施する温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であってよい。所与の反応を、１種の溶媒または１種を超える溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、当業者は、特定の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。当業者であれば、保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択を容易に決定することができる。保護基の化学作用は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）において見出され得る。
反応を、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成を、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、可視ＵＶ）などの分光学的手段、質量分析法、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーによる方法によりモニターすることができる。
式Ｉの化合物、塩およびその中間体は、次の反応スキームおよび添付の論述に従って調製することができる。別段に示さない限り、次の反応スキームおよび論述におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ２Ａ、ＲＳ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ１、ｎ１、および構造式Ｉ（例えば、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３を含む）は、上記で定義したとおりである。一般に、本発明の化合物は、化学分野において知られているプロセスと類似のプロセスを含むプロセスにより、特に、本明細書に含まれる説明を考慮して、作製することができる。本発明の化合物およびその中間体を製造するための特定のプロセスを本発明のさらなる特徴として提供し、次の反応スキームにより例示する。他のプロセスを、実験セクションにおいて記載する。本明細書において提供されているスキームおよび実施例（対応する説明を含む）は、単なる例示のためのものであり、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。
スキーム１は、式Ｉの化合物の合成に関する。式１−３の化合物［式中、Ｐｇ１は、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのアルコール保護基である］は、当業者によく知られているカルバマート形成の標準方法を使用して［例えば、ホスゲン、トリホスゲン、またはビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナートもしくはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナートなどの適切に活性化されたカルボナート試薬の存在下で］、式１−１のアミンを式１−２の化合物と反応させることにより調製することができる。カルバマート形成は、塩基（トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基など）の存在下で達成することができる。別法では、式１−３の化合物は、トリメチルアミンなどの塩基の存在下で、アセトニトリルなどの好適な非プロトン性溶媒中で、式１−１のアミンを式１−２ａの化合物［式中、Ｌｇ１は、ペンタフルオロフェノキシなどの脱離基である］と反応させることにより得ることができる。式１−１のアミンは、市販されているか、本明細書に記載の方法により合成することができるか、または当業者によく知られている他の方法により作製することができる。式１−４の化合物は、Ｐｇ１基の選択に応じて適切な条件を使用して、式１−３の化合物を脱保護することにより得ることができる。例えば、Ｐｇ１がＰＭＢまたはＴＢＤＭＳである場合、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中でトリフルオロ酢酸などの酸で処理することを用いることができる。式１−４の化合物（これは、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物である）を、Ｒ１がＨ以外である式Ｉの化合物に変換してもよい。例えば、アセトニトリルなどの溶媒中で式１−４のアルコールを四塩化ジホスホリルと反応させて、Ｒ１が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である式Ｉの化合物またはその塩を得る。別の例では、好適な条件下で、式１−４のアルコールを硫化剤［例えば、ＳＯ３、スルファミン酸Ｈ２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、クロロスルホン酸ＨＯ−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃｌ）］と反応させると、Ｒ１が−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）である式Ｉの化合物またはその塩を得ることができる。
Figure 2020506899
スキーム２は、式２−３の化合物［式中、Ｐｇ１は、ｐ−メトキシベンジルなどのアルコール保護基である］および／または式２−４の化合物［式中、Ｌｇ１は、ペンタフルオロフェノキシなどの脱離基である］の合成に関する。スキーム２を参照すると、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中で、式２−１のエポキシドを式２−２のアルコールと反応させると、式２−３の化合物が得られ、これを、スキーム１において式１−２の化合物として使用することができる。式２−３の化合物を続いて、Ｌｇ１が脱離基である式２−４の化合物に変換することができる。例えば、Ｌｇ１がペンタフルオロフェノキシである場合、トリメチルアミンなどの塩基の存在下で、式２−３の化合物をビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナートなどの化合物と反応させると、式２−４の化合物が得られる。式２−４の化合物を、スキーム１において式１−２ａの化合物として使用することができる。
Figure 2020506899
スキーム３は、式３−５の化合物［式中、Ｒ２Ａは、例えば、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている１Ｈ−ピラゾリルまたは５−または６員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル）などのＲ５である］の合成に関する。スキーム３を参照すると、塩基（例えば、トリメチルアミン）および好適な溶媒の存在下で、式３−１のアミンを、式３−２の化合物（これは、式２−４の化合物と同じであってよい）とのカルバマート形成に掛けると、式３−３の臭化物中間体を得ることができる。式３−３の臭化物中間体をさらに変換すると、式３−４の臭化物化合物を得ることができる。例えば、式３−３の臭化物中間体を、適切な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、高温（例えば、８０℃）で１Ｈ−ピラゾール化合物（これは１位では非置換であるが、３−、４−、および／または５位では置換されていてもよい）で処理して、Ｒ２Ａが置換されていてもよい１Ｈ−ピラゾール−１−イルである式３−４の化合物を得る。別の例では、式３−４の化合物（式中、Ｒ２Ａは、置換されていてもよい５−または６員ヘテロアリールなどのＲ５である）は、塩化ニッケル（ＩＩ）１，２−ジメトキシエタン、フェナントロリン、テトラフルオロホウ酸ナトリウムおよび粉末化マンガンなどの触媒系を使用して、エチルピリジンなどの溶媒中で、不活性雰囲気中で、６０℃でアリール−またはヘテロアリール−ハライド（Ｒ５−Ｘ１、式中、Ｘ１は、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲンである）を式３−３の臭化物中間体とカップリングすることにより調製することができる。
別法では、式３−４の化合物は、アリール−またはヘテロアリール−ハライドを式３−６のボロナート化合物（これは、当業者に知られている標準方法により調製することができる）などのボロナート化合物とカップリングして式３−７のアルケンを得、続いて、式３−７のアルケンを還元して式３−４の化合物を得ることにより得ることができる。カップリングの一部の例示条件は、１，４−ジオキサンなどの溶媒中に、水の存在下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの触媒をフッ化セシウムなどの塩基と共に含む。式３−７の化合物のアルケン基の還元を、炭素上のパラジウムなどの金属触媒の存在下で、酢酸エチルなどの溶媒中で、水素化、例えば、Ｈ２により行うと、式３−４の化合物を得ることができる。
式３−４の化合物を、Ｐｇ１の選択に応じた適切な条件下で脱保護すると、式３−５の化合物を得ることができる。例えば、Ｐｇ１がｐ−メトキシベンジルである場合、脱保護を、トリフルオロ酢酸などの酸での処理により；別法では、高圧で、炭素上のパラジウムなどの触媒を使用して、式３−４の化合物をＨ２で水素化分解することにより行うことができる。
Figure 2020506899
スキーム４は、スキーム１において式１−１の化合物として使用することができる式４−５のアミンの調製に関する。式４−１の化合物（式中、Ｐｇ２は、ＢＯＣなどの保護基である）を、ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、塩化トシルなどの試薬で処理することにより、式４−２の化合物［式中、Ｌｇ２は、トシラートなどの脱離基である］に変換することができる。式４−２の化合物は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、式４−３の１Ｈ−ピラゾール化合物（これは１位では非置換であるが、３−、４−、および／または５位では置換されていてもよく；式中、ｔ１は、０、１、２、または３であり、各Ｒ３０は、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択される）と反応させることにより、式４−４の化合物に変換することができる。次いで、保護基Ｐｇ２の選択に応じて、式４−４の化合物を脱保護して、式４−５のアミン化合物を得る。例えば、Ｐｇ２がＢＯＣである場合、脱保護を、トリフルオロ酢酸での処理により達成することができる。
Figure 2020506899
スキーム５は、スキーム６において式６−１の化合物として使用することができる保護アミン中間体５−８の合成に関する。式５−１の化合物［式中、Ｐｇ３は、ＢＯＣなどのアミン保護基である］を、選択された別のアミン保護基Ｐｇ４の性質に応じた適切な条件下で、式５−２の化合物に変換することができる。Ｐｇ４は、Ｐｇ３に対して直交的に除去することができる別のアミン保護基である。例えば、Ｐｇ３がＢＯＣであるとき、Ｐｇ４は、Ａｌｌｏｃである。水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中で、アルキルハライド５−３（式中、Ｒ４０は、メチルなどのＣ１〜４アルキルであり、Ｘ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）、例えば、ＭｅＩで、式５−２の化合物をアルキル化して、式５−４の化合物を得る。Ｐｇ３を、適切な条件下で、例えば、トリフルオロ酢酸などの試薬［Ｐｇ３がＢＯＣである場合］を使用して除去すると、式５−５の化合物を得ることができる。カルバマート形成は、トリメチルアミンなどの塩基の存在下で、アセトニトリルなどの溶媒中で、式５−５の化合物を式５−６の化合物（式２−４の化合物と同じ）と反応させて、式５−７の化合物を得ることにより達成することができる。保護基Ｐｇ４の選択に応じて、Ｐｇ４は、Ｐｇ１に影響を及ぼすことなく、適切な条件下で除去することができる。例えば、Ｐｇ４がＡｌｌｏｃである（およびＰｇ１がＰＭＢである）場合、式５−７の化合物を、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの存在下で、ＴＨＦなどの溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理して、式５−８の化合物を得ることができる。
Figure 2020506899
スキーム６に示されているとおり、式６−６または６−７の化合物（式中、Ｒ４１およびＲ４２のそれぞれは、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであってよい）を調製する方法を提供する。ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で式６−１の化合物を式６−２の試薬（式中、Ｌｇ３は、クロリドなどの脱離基である）でスルホニル化して、式６−３のスルホンアミドを得る。保護基に適した方法を使用してＰｇ１を脱保護して、式６−７の化合物を得る。同様に、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、式６−１の化合物を式６−４の化合物［式中、Ｌｇ４は、ＯＨまたはクロリドなどの脱離基である］と、例えば、Ｌｇ４がＯＨである場合、ＨＡＴＵなどの標準的なカップリング試薬を使用してカップリングして、式６−５のアミドを得る。式６−５の化合物を生成するための代替方法は、Ｌｇ４がクロリドなどのハライドである式６−４の化合物などのアシル塩化物を用いるアシル化である。当業者に知られている適切な条件下で、式６−５の化合物から保護基Ｐｇ１を除去して、式６−６の化合物を得る。
Figure 2020506899
スキーム７は、スキーム１において式１−１の化合物として使用することができる式７−４のアミンの調製方法に関する。式７−１の化合物［式中、Ｐｇ５は、ＢＯＣなどのアミン保護基であり；Ｙ１は、Ｂｒ、メシラート、またはトシラートなどの脱離基であり；ｍは、１または２である］を、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で、適切な温度（例えば、８０℃）で、式７−２の１Ｈ−ピラゾール化合物（これは、１位では非置換であるが、３、４、および／または５位で置換されていてもよく；ｔ１は、０、１、２、または３であり；各Ｒ３０は、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択される）で処理すると、式７−３の化合物が得られる。保護基Ｐｇ５を標準条件を用いて切断すると、式７−４のアミンを得ることができる。
Figure 2020506899
スキーム８は、式８−６の化合物の合成に関する。式８−３のカルバマートは、トリメチルアミンなどの塩基の存在下で、式８−１の化合物を式８−２の化合物［式２−４の化合物と同じ、例えば、式中、Ｌｇ１は、ペンタフルオロフェノキシである］と反応させることにより調製することができる。式８−４のボロン酸［式中、Ｒ４７は、例えば、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであってよい］を式８−３の臭化物とカップリングして式８−５の化合物を得ることは、ヨウ化ニッケルなどの触媒およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基を使用して、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノールなどのリガンドの存在下で達成することができる。反応は、２−プロパノールなどのプロトン性溶媒中で、高温（例えば、約６０℃）で実施することができる。式８−５の化合物の保護基Ｐｇ１を、適切な条件下で、例えば、Ｐｇ１がＰＭＢである場合には、トリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより除去して、式８−６の化合物を形成することができる。
Figure 2020506899
スキーム９は、式９−７の化合物の調製に関する。−Ｏ−Ｚ１がトリフラート基などの脱離基である（すなわち、Ｚ１が、−ＳＯ２ＣＦ３である）式９−２の化合物は、式９−１のケトン［式中、Ｐｇ４は、ＢＯＣなどのアミン保護基であり；ｍは、１または２である］をカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−メタンスルホンアミドなどのトリフラート化試薬で処理することにより合成することができる。反応は、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で、適切な温度（例えば、約−７０℃）で実施することができる。式９−２のものなどのトリフラートを、適切な触媒系を用いるパラジウム触媒カップリングを介して、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランとカップリングすることにより、式９−３の化合物におけるものなどのボロン酸エステルに変換することができる。一部の例示的な条件は、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、適切な温度（例えば、約８０℃）で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）触媒および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンリガンドで処理することを含む。式９−３のボロン酸エステルを、標準的なパラジウム触媒カップリング条件を使用して式９−４のアリール−またはヘテロアリール−ブロミド［式中、Ｒ４７は、例えば、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであってよく、Ｘ３は、ＢｒまたはＣｌなどのハロゲンである］とカップリングすると、式９−５の化合物を得ることができる。一部の例示的な条件は、１，４−ジオキサンなどの溶媒中に、水の存在下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの触媒をフッ化セシウムなどの塩基と共に含む。式９−５の化合物のアルケン基の還元を水素化により、例えば、１〜６ａｔｍのＨ２で、炭素上のパラジウムまたはラネーニッケルなどの金属触媒の存在下で、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒中で行うと、式９−６の化合物を得ることができる。式９−６の化合物の脱保護を、保護基に応じた標準方法により達成することができる。式９−７の化合物を、スキーム１において式１−１の化合物として使用することができる。
Figure 2020506899
スキーム１０は、スキーム１において式１−１のアミンとして使用することができる式１０−８のアミンの調製に関する。式１０−４の化合物［式中、Ｐｇ５は、Ｃｂｚなどのアミン保護基であり、Ｐｇ６は、ＢＯＣなどの直交的に切断可能なアミン保護基である］は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で、式１０−２の化合物をヨウ化メチルなどの式１０−３のアルキルハライド［式中、Ｘ４は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである］でアルキル化することにより得ることができる。Ｐｇ６の除去は、当業者に知られている方法を使用して達成することができる。例えば、Ｐｇ６がＢＯＣである場合、ジクロロメタンなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸などの有機酸で処理して、式１０−５のアミンを得る。式１０−５のアミンをスルホニルクロリドなどの試薬、または別法では、式１０−６の活性化スルホニル化試薬（式中、Ｌｇ５は、脱離基である）で処理して、式１０−７のスルホンアミドを得る。続いて、Ｐｇ５を、当業者によく知られている方法を使用して除去することができる。例えば、Ｐｇ５がＣｂｚ基である場合、これを、水素化分解により切断することができる。
Figure 2020506899
スキーム１１は、式１１−４のヘテロアリールエーテルまたはアリールエーテルの合成に関する。式１１−２のアリールまたはヘテロアリールアルコールを式１１−１のアルコールと光延反応させると、式１１−３の化合物（式中、Ｐｇ７は、アミン保護基、例えば、ＢＯＣである）が得られる。光延条件の例には、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中で、室温で、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンで処理することが含まれる。式１１−３の化合物を調製するための代替方法は、パラジウム触媒および好適なリガンドを使用して式１１−１の化合物を式１１−２ａの化合物［式中、Ｘ５は、ハライド、例えば、クロリドまたはブロミドなどの脱離基である］とカップリングすることを含む。例示的条件は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、トルエンなどの溶媒中で、高温（例えば、８０℃）で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびＪｏｓｉｐｈｏｓリガンドを使用することを含む。式１１−３の化合物を調製するための別の追加の方法は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの非プロトン性極性溶媒中で、式１１−２ａの化合物［式中、Ｘ５は、例えば、ブロミドまたはフルオリドである］をハライド置換することを含む。
次いで、式１１−３の化合物からＰｇ７を除去すると、式１１−４の化合物の形成が生じる。
Figure 2020506899
本発明の化合物を作製するために有用な追加の出発物質および中間体は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの化学薬品供給業者から得ることができるか、または化学分野において記載されている方法に従って作製することができる。
当業者であれば、本明細書に記載のスキームのすべてにおいて、置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ２、ＲＳ、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５などの官能（反応）基が、化合物構造の一部の上に存在するならば、適切かつ／または所望の場合には、当業者によく知られている方法を使用して、さらなる変更形態を作製することができることは分かり得る。例えば、−ＣＮ基を加水分解して、アミド基を得ることができ；カルボン酸をアミドに変換することができ；カルボン酸をエステルに変換することができ、次いで、これを、アルコールに還元することができ、次いで、これを、さらに修飾することができる。別の例では、ＯＨ基を、メタンスルホナートなどのより良好な脱離基に変換することができ、次いで、これは、シアニドイオン（ＣＮ−）などによる求核性置換に適している。別の例では、−Ｓ−を、−Ｓ（＝Ｏ）−および／または−Ｓ（＝Ｏ）２−に酸化させることができる。また別の例では、Ｃ＝ＣまたはＣ≡Ｃなどの不飽和結合を、水素化により飽和結合に還元することができる。また別の実施例では、アミノ基を、アミドまたはスルホンアミド基に変換することができる。当業者であれば、さらなるそのような修飾が分かるであろう。したがって、官能基を含有する置換基を有する式Ｉの化合物は、別の置換基を有する別の式Ｉの化合物に変換することができる。
同様に、当業者であればまた、本明細書に記載のスキームのすべてにおいて、官能（反応）基が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、などの置換基上に存在するならば、これらの官能基を、適切および／または所望の場合には、本明細書に記載の合成スキームの経過において、保護／脱保護することができることが分かり得る。例えば、ＯＨ基を、ベンジル、メチル、またはアセチル基により保護することができ、これらを、合成プロセスの後の段階において、ＯＨ基に再び脱保護および変換することができる。別の例では、ＮＨ２基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはＢＯＣ基により保護することができ；合成プロセスの後の段階において脱保護により、ＮＨ２基への再変換を行うことができる。
本明細書で使用する場合、用語「反応させること」（または「反応」または「反応させる」）は、化学的転換が生じて、系に最初に導入された任意のものとは異なる化合物が生成するように、指定の化学的反応物を一緒にすることを指す。反応は、溶媒の存在下または不在下で実施することができる。
式Ｉの化合物は、アトロプ異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割が含まれる。別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。その結果生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上で、炭化水素、典型的には、２−プロパノール０〜５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、式Ｉのキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性体濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。当業者に知られている従来の技法により、立体異性体集合体を分離することができる。例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用されるＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４年）を参照されたい。適切な立体選択的技術は、当業者によく知られている。
式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン（アルキリデン）基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。本発明の塩は、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
もともと塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に広範囲の様々な塩を形成し得る。このような塩は、動物に投与するためには薬学的に許容できなければならないが、実際問題として、反応混合物から本発明の化合物を初めは薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、これを、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へ単純に戻し変換し、引き続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが多くの場合に望ましい。水性溶媒媒体中、またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することにより、本発明の塩基化合物の酸付加塩を調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。また、適切な無機酸または有機酸を溶液に加えることにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩を沈殿させることができる。
本発明の化合物が塩基である場合は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法により、例えば、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、イソニコチン酸、乳酸、パントテン酸、重酒石酸（ｂｉｔａｒｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、アスコルビン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、グルコン酸、サッカリン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ［すなわち、４，４’−メタンジイルビス（３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）］酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸や酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸などの芳香族酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することにより、所望の薬学的に許容できる塩を調製することができる。
もともと酸性である式Ｉの化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成し得る。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技法により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。任意の適切な方法により、例えば、遊離酸を、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することにより、これらの塩を調製することができる。また、対応する酸化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、その結果生じた溶液を例えば、減圧下で蒸発乾固させることにより、これらの塩を調製することができる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同じ手法で、その結果生じた溶液を蒸発乾固させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合も、例えば、化学量論的量の試薬を使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を確実にする。
式Ｉの化合物（式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物を含む）の薬学的に許容できる塩は、例えば、３つの方法の１つまたは複数により調製することができる：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；または
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の１つの塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
３つの反応をすべて、典型的には溶液中で実施する。その結果生じた塩は、沈殿し得るか、濾過により収集し得るか、または溶媒の蒸発により回収し得る。その結果生じた塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々であり得る。
当業者によく知られている技法に従って、例えば、結晶化により、多形を調製することができる。
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種の均質な形態の結晶が生じる、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２の種類は、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じる、ラセミ混合物または集合体である。
ラセミ混合物中に存在する結晶形の両方は、ほとんど同一の物理的特性を有する可能性があるが、それらは、真のラセミ体と比較して、異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技法により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている同位体標識された式Ｉの化合物を含む。同位体標識された式Ｉの化合物（または薬学的に許容できるその塩もしくはそのＮ−オキシド）は、一般に、そうでなければ使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られている従来の技法により、または本明細書に記載のプロセスと類似のプロセスにより調製することができる。
例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりの「プロ部分」として当業者に知られているある種の部分に置き代えることにより、本発明によるプロドラッグを生産することができる。
提示された適応症の処置に最も適切な剤形および投与経路を選択するために、式Ｉの化合物を溶解度および溶液安定性（ｐＨ全域で）、透過性などのその生物製剤特性について評価すべきである。
医薬的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することができる。
これらは、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。一般に、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共に製剤として投与される。用語「添加剤」は本明細書では、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分を記載するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する添加剤の作用、ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
本発明の化合物（または薬学的に許容できるその塩）を送達するために適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出すことができる。
本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下、および／または化合物が口から直接、血流に入る頬側、舌面、もしくは舌下投与を伴ってもよい。
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体、および液体系；マルチもしくはナノ微粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；ロゼンジ剤（液体充填を含む）；チューイング剤；ゲル剤；急速分散剤形；フィルム剤；卵形剤；噴霧剤；ならびに頬側／粘膜接着パッチ剤が含まれる。
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成によって調製することもできる。
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することもできる。
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、例えば、５重量％〜２０重量％を構成している。
結合剤を一般的には使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
錠剤はまた場合により、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してよい。
また錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、例えば０．５重量％〜３重量％を構成する。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤、および矯味剤が含まれる。
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
錠剤ブレンドを、直接か、ローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を湿式、乾式、もしくは溶融造粒するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、被覆されていてよいか、または被覆されていなくてもよく、さらにカプセル封入されていてもよい。
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
ヒトまたは獣医学的使用のための一般用経口フィルム剤（ｃｏｎｓｕｍａｂｌｅ ｏｒａｌ ｆｉｌｍ）は、典型的には柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは迅速溶解性または粘膜付着性であり得、典型的には式Ｉの化合物、フィルム形成性ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤、または乳化剤、粘度改質剤、および溶媒を含む。製剤の一部の構成成分は、１つより多い機能を果たし得る。
式Ｉの化合物（または薬学的に許容できるその塩もしくはそのＮ−オキシド）は、水溶性または水不溶性であってよい。水溶性化合物は、典型的には、１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％の溶質を含む。溶解性の低い化合物は、組成物のより小さい割合、典型的には３０重量％までの溶質を含み得る。別法では、式Ｉの化合物は、多粒子ビーズの形態であり得る。
フィルム形成性ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択され得、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲で、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、および香味増強剤、防腐剤、唾液分泌刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を含む）、皮膚軟化剤、膨化剤、消泡剤、界面活性剤、および矯味剤が含まれる。
本発明によるフィルムは、典型的には、剥脱可能な裏張り支持体または紙上に被覆される水性薄フィルムの蒸発乾燥により調製される。これは、乾燥オーブンもしくはトンネル、典型的には複合コーティング乾燥機（ａ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｃｏａｔｅｒ ｄｒｙｅｒ）中で、または凍結乾燥もしくは真空処理により実行され得る。
経口投与のための固体製剤は、即時および／または調節放出するよう製剤化され得る。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出が含まれる。
本発明の目的のための適切な放出調節製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子などの他の適切な放出技法の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４、（２００１）において見出される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
本発明の化合物（または薬学的に許容できるその塩を含む）はまた、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（例えば微小針）注射器、無針注射器、および注入技法が含まれる。
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、および緩衝剤（例えば、ｐＨ３〜９）などの添加剤を含有し得る水溶液であるが、一部の用途では、それらは、滅菌非水性溶液として、または滅菌、発熱物質不含の水などの適切なビヒクルと併せて用いられるべき乾燥形態としてより適切に製剤化され得る。
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製剤技法を使用して容易に達成することができる。
非経口液剤を調製する際に使用される式Ｉの化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）の溶解度を、溶解度増強剤の導入などの適切な製剤技法の使用により、上昇させることができる。
非経口投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、懸濁剤として、または活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤として投与するための固体、半固体、もしくは揺変性液体として製剤化され得る。このような製剤の例には、薬物被覆ステントならびに薬物充填ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＬＧＡ）マイクロスフェアを含む半固体および懸濁液が含まれる。
本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）はまた、局所的、皮膚（皮膚内）的、または経皮的に、皮膚または粘膜に投与することができる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、仕上げ剤、発泡剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウエハース剤、埋め込み注射剤、スポンジ剤、繊維剤、包帯剤、およびマイクロ乳剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み込むことができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン泳動法、音波泳動法、超音波導入法（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、および顕微針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
局所投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）はまた、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥散剤（単独で；例えばラクトースとの乾燥配合物中で混合物として；または例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合構成成分粒子として）の形態で、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射推進剤の使用を伴って、または伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（例えば、微細霧を生み出すために電気流体力学を使用するアトマイザー）またはネブライザーからのエアロゾル噴霧剤として、または点鼻薬として、鼻腔内に、または吸入により投与することができる。鼻腔内使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、活性構成成分、溶媒としての噴射剤（複数可）、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの場合による界面活性剤の分散、可溶化、または放出延長のために、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または適切な代替薬剤を含む本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
乾燥粉末または懸濁液製剤中で用いる前に、薬物製品を、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉状にする。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕方法により達成することができる。
吸入器または注入器中で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）、ブリスター、およびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、ならびにＬ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末混合物を含有するよう製剤化することができる。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であってよい。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
微細霧を生成するために電気流体力学を使用するアトマイザー中で使用するための適切な溶液製剤は、一動作当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し、動作体積は、１μＬから１００μＬまで変わり得る。典型的な製剤は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
メタノールおよびレボメタノールなどの適切な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を意図した本発明の製剤に添加することができる。
吸入／鼻腔内投与のための製剤を、例えば、ＰＬＧＡを使用して、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬量単位は、計測量を送達する弁により決定される。本発明による単位は、典型的には、０．０１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するように調整される。総１日用量は、典型的には、１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、これを単回用量で、またはより通常では、１日を通して分割用量として投与することができる。
本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）を、直腸にまたは膣に、例えば坐剤、膣坐剤、または浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）はまた、典型的には、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することができる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、ゲル剤、生分解性（例えば、吸収性ゲル、スポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋め込み注射剤、ウエハース剤、レンズ剤、およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞状系が含まれる。ポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に組み込むことができる。このような製剤も、イオン泳動法により送達することができる。
眼／耳投与のための製剤を、即時および／または調節放出するように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出が含まれる。
本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）は、上述の投与方式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶解速度、矯味性、生物学的利用能、および／または安定性を改良するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの可溶性高分子物質、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路のために一般に有用であることが見出されている。包接および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体生成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または溶解補助剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８において見出すことができる。
本発明は、本明細書に記載の疾患／状態を、別々に投与することができる活性成分の組合せで処置することに関する態様を有するので、本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることに関する。このキットは、２種の別個の医薬組成物、すなわち、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上記の第２の化合物とを含む。このキットは、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの、別個の組成物を収容するための手段を含む。典型的には、キットは、別個の構成成分の投与についての説明書を含む。キットの形態は、別個の構成成分を、例えば、異なる剤形で（例えば、経口および非経口で）投与する場合に、異なる投薬間隔で投与する場合に、または処方する医師が、組合せの個々の構成成分の用量設定を所望する場合に、特に有利である。
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界においてよく知られており、医薬品単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに凹部を形成する。この凹部は、包装される錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹部の中に配置し、比較的堅い材料のシートを、凹みが形成された方向とは反対のホイル面において、プラスチックホイルに密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹部の中に密封される。一部の実施形態では、シートの強度は、凹部に手で圧力をかけ、それによって凹部の位置でシートに開口部が形成されることで、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次いで、錠剤またはカプセル剤を、前記開口部から取り出すことができる。
例えば、錠剤またはカプセル剤に隣り合い、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきである計画の期日と一致する番号の形態で、キットにメモリーエイドを設けることが望ましいことがある。そのようなメモリーエイドの別の例は、例えば、「１週間目、月曜日、火曜日など・・・２週間目、月曜日、火曜日・・・」などのようにカードに印刷されたカレンダーである。メモリーエイドの他の変形形態は、容易に明白であろう。「１日用量」は、単一の錠剤もしくはカプセル剤であっても、または所与の日に服用されるいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、式Ｉの化合物の１日用量が、１個の錠剤またはカプセル剤からなってよい一方で、第２の化合物の１日用量が、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなってもよく、その逆も同様である。メモリーエイドは、これを反映すべきである。
本発明の別の詳細な実施形態では、その意図されている使用の順序で、１日用量を１回分ずつ分配するように設計されたディスペンサーを提供する。例えば、このディスペンサーは、計画の服薬遵守をさらに促進するように、メモリーエイドを備えている。そのようなメモリーエイドの一例は、分配された１日用量の数を表示する機械式計数機である。そのようなメモリーエイドの別の例は、液晶表示装置と連結された電池式のマイクロチップメモリ、または例えば、直近の１日用量が服用された日付を読み出す、かつ／または次の用量を服用する時期を人に気付かせる可聴式の注意信号である。
本発明を、具体的な例により、より詳細に記載する。次の例は、例示を目的として提供するものであって、本発明をいかようにも限定することを意図したものではない。当業者であれば、変更または修正しても本質的に同じ結果を得ることのできる決定的ではない様々なパラメーターが容易に分かるであろう。本発明の範囲内の追加の化合物を、これらの実施例において例示されている方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して、調製することができる。次の実施例および調製例において、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、濃度に関する場合の「Ｎ」は規定を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「℃」は摂氏温度を意味し、「ＭＨｚ」はメガヘルツを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
下記で、様々な本発明の化合物の合成を例示する。これらの実施例において例示する方法を単独で、または当技術分野で一般に知られている技法と組み合わせて使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することができる。
特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を使用した場合では、実験を、一般に、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬を、一般にさらに精製することなく使用した。適切な場合には、無水溶媒を使用した（一般に、Ａｃｒｏｓ ＯｒｇａｎｉｃｓのＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品またはＥＭＤ ＣｈｅｍｉｃａｌｓのＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品）。他の場合には、水について次のＱＣ標準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランでは＜１００ｐｐｍ；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、およびジイソプロピルアミンでは＜１８０ｐｐｍが達成されるまで、市販の溶媒を、４Å分子ふるいを充填されたカラムに通した。非常に感受性のある反応では、溶媒を、金属のナトリウム、水素化カルシウム、または分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物を、一般に、さらなる反応に進めるか、または生物学的試験に送る前に真空乾燥させた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計装のいずれかから報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、使用した重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。一部の実施例では、キラル分離を実施して、ある種の本発明の化合物の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体またはそれらの前駆体／中間体を分離した。一部の実施例では、それらの溶離順序により、分離した鏡像異性体をＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と称する。一部の実施例では、それらの溶離順序により、分離したジアステレオ異性体をＤＩＡＳＴ１およびＤＩＡＳＴ２と称し；その指定は、一部の前駆体／中間体について決定され、これらの指定が、それぞれ、それらのその後の生成物に引き継がれる。一部の実施例では、鏡像異性体の旋光性は、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的回転データ）により、時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（＋）−鏡像異性体と指定し、および半時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（−）−鏡像異性体と指定した。ラセミ化合物は、構造に隣接する（＋／−）の存在により示され、これらの場合には、示されている立体化学は、化合物の置換基の（絶対的ではなく）相対的配置を表す。
検出可能な中間体を介して進行する反応を、一般に、ＬＣＭＳによって追跡し、その後の試薬を添加する前に、完全な変換まで進行させた。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応時間および温度）が変わることがある。一般に、反応を、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適切な場合は、後処理にかけた。精製は、実験によって様々でよく、一般に、溶離液／勾配に使用した溶媒および溶媒比率は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
略語：
ＢＯＣ（またはＢｏｃ） − ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＨＰＬＣ − 高速液体クロマトグラフィー
ＰＭＢ − パラ−メトキシベンジル（または４−メトキシベンジル）
ｐｓｉ − ポンド毎平方インチ
（実施例１）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１）
Figure 2020506899
 ステップ１． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−オール（Ｃ１）の合成。
（４−メトキシフェニル）メタノール（９８％、１．１４ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内のテトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０℃溶液（１．０Ｍ、８．９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。反応混合物を０℃で４５分間にわたって撹拌した後に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、バイアルを密封し、１８時間にわたって１００℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し；混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜６０％酢酸エチル）により精製して、生成物を淡黄色の油状物として得た。収量: 1.09 g, 4.36 mmol, 98%. GCMS m/z 250.1 [M+]. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.36 (d, J=6.7 Hz,
1H), 4.46 (s, 2H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.6, 4.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.5, 6.3 Hz, 1H).
ステップ２． ペンタフルオロフェニル（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イルカルボナート（Ｃ２）の合成。
ビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナート（９．４４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＣ１（５．９９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。トリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃に加温し、１時間にわたって撹拌した。得られたＣ２の溶液をそのまま、ステップ５で使用した。Ｃ２を利用する本明細書に記載のその後の合成のために、この物質を適切な規模で生成し、Ｃ２の反応溶液をそのまま、カップリング反応で使用した。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｃ３）の合成。
テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（４．８７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（６．３５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）で、続いて、テトラブロモメタン（８．０３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後に、反応混合物を室温に加温し、３．５時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮して、薄茶色の固体を得た。この物質を、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１．１２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を使用して実施した同様の反応からの粗製の物質と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５％〜１０％酢酸エチル）に掛けて、生成物を白色の固体として得た。合計収量: 5.62 g, 18.5 mmol, 74%. GCMS m/z 303.0 (臭素同位体のパターンが認められた) [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 (五重線, J=7.8
Hz, 1H), 3.36-3.27 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.68-1.62 (m,
2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
ステップ４． ２−ブロモ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４）の合成。
トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ３（５．６０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮して、生成物を油状物として得た。収量: 5.86 g, 18.4 mmol, 定量的. GCMS m/z 203.0 (臭素同位体のパターンが認められた) [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (五重線, J=7.7
Hz, 1H), 3.25-3.13 (m, 4H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.07-1.99 (m,
2H), 1.93-1.85 (m, 2H).
ステップ５． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル２−ブロモ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｃ５）の合成。
トリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９１．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＣ４（５．８６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、混合物を０℃で数分間にわたって撹拌した。化合物Ｃ２［ステップ２から、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の粗製の反応混合物として；２３．９ｍｍｏｌ］を添加し、反応混合物を０℃で数分間にわたって撹拌し、その後、室温に加温し、終夜撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中７５％〜１００％ジクロロメタン）により、生成物を濃厚な不透明な油状物として得た。収量: 5.08 g, 10.6 mmol, 58%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.24 (br d, J=8.8 Hz, 2H),
6.88 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 5.51-5.42 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.50 (AB四重線, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=28.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75
(dd, ABXパターンの半分, J=11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, ABXパターンの半分, J=11.1, 7.0 Hz, 1H), 3.48-3.33 (br m, 4H), 2.67-2.56 (m, 2H),
2.36-2.26 (m, 2H), 1.75-1.63 (br m, 2H), 1.63-1.51 (br m, 2H).
ステップ６． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｃ６）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ５（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の室温溶液に、炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を、続いて、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（４２．５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで、これを水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜２５％酢酸エチル）により、生成物を油状物として得た。収量: 71 mg, 0.13 mmol, 62%. LCMS m/z 536.4 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.88 (br d,
J=8.6 Hz, 2H), 5.54-5.44 (m, 1H), 4.78 (五重線, J=8.4 Hz,
1H), 4.51 (AB四重線, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=28.5
Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (dd, ABXパターンの半分, J=11.3,
3.9 Hz, 1H), 3.69 (br dd, ABXパターンの半分, J=10.9, 7.0 Hz,
1H), 3.55-3.47 (br m, 2H), 3.47-3.38 (br m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.38 (dd,
ABXパターンの半分, J=12.5, 8.6 Hz, 2H), 1.76-1.62 (br m, 4H).
ステップ７． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１）の合成。
トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．６ｍＬ）中のＣ６（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で１．５時間にわたって撹拌し、その後、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％〜５５％酢酸エチル）により精製して、生成物を油状物として得た。収量: 49 mg, 0.12 mmol, 92%. LCMS m/z 416.5 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.31-5.21 (m, 1H), 4.79 (五重線, J=8.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.5, 3.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, ABXパターンの半分, J=12.5, 6.6
Hz, 1H), 3.63-3.34 (m, 4H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.39 (dd, ABXパターンの半分, J=12, 8.4 Hz, 2H), 2.43-2.27 (m, 1H), 1.79-1.67 (br m, 4H).
（実施例２）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２）
Figure 2020506899
 ステップ１． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｃ７）の合成。
塩化ニッケル（ＩＩ）１，２−ジメトキシエタン錯体（１４．０ｍｇ、６３．７μｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（２３．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸ナトリウム（９５％、３６．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、および粉末化マンガン（６８．６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をバイアル内で合わせ、次いで、これを排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを２回繰り返した。別のバイアル内で、メタノール（４．０ｍＬ）中の４−エチルピリジン（３６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｃ５（３００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１１０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、次いで、排気した；このサイクルを２回繰り返し、バイアルを再び、窒素でパージした。Ｃ５を含有する溶液を、ニッケル含有バイアルに添加し、反応混合物を６０℃で１７時間にわたって加熱した。次いで、これを室温に冷却し、０．４５μｍ膜フィルターを通して濾過した。フィルターをメタノールですすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮し、２ラウンドのシリカゲルクロマトグラフィー（カラム＃１：溶離液、ヘプタン中０％、続いて、５％、１０％、１５％、２０％、および２５％酢酸エチル。カラム＃２：溶離液、ジクロロメタン中５％メタノール）に掛けて、生成物を無色の油状物として得、これは、ＬＣＭＳ分析によると、不純であった。この物質をそのまま、次のステップに進めた。収量：１４６ｍｇ、≦０．２９４ｍｍｏｌ、≦４７％。LCMS m/z 497.5[M+H]+。
ステップ２． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（２）の合成。
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ７（先行するステップから；１４６ｍｇ、≦０．２９４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を１時間にわたって室温で撹拌し、その後、真空中で濃縮し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中１０％、続いて、２０％、３０％、および４０％酢酸エチル）により、やや不純な生成物をオフホワイト色のゴム状物（３５ｍｇ）として得た。LCMS m/z 377.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.32
(ddd, J=8.6, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H),
4.00 (dd, ABXパターンの半分, J=12, 3 Hz, 1H), 3.87 (dd, ABXパターンの半分, J=12, 7 Hz, 1H), 3.63 (五重線, J=9.0 Hz, 1H),
3.6-3.28 (m, 4H), 2.29 (dd, J=11.5, 9.2 Hz, 2H), 2.12 (dd, J=11.9, 9.2 Hz, 2H),
1.82-1.72 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H).この物質を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５．０％〜１００％Ｂ）を使用して再精製して、生成物を得た。収量：３０．１ｍｇ、８０．０μｍｏｌ、２ステップで１３％。LCMS m/z 377.3[M+H]+。
（実施例３および４）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ １［Ｃ１３から、ＤＩＡＳＴ １］（３）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ ２［Ｃ１４から、ＤＩＡＳＴ ２］（４）
Figure 2020506899
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル３−メチリデン−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ８）の合成。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；９４０ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の混合物に少量ずつ添加し、反応混合物を３０分間にわたって室温で撹拌した。次いで、ジメチルスルホキシド（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で７２時間にわたって撹拌し続けた。次いで、反応を水（２５０ｍＬ）で慎重にクエンチし、ジエチルエーテル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタンで３回摩砕して、オフホワイト色の固体を得、これは、分析によると、大部分がトリフェニルホスフィンオキシドであることが証明された。摩砕から合わせたヘプタン部分を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中０％、続いて、１０％および２０％酢酸エチル）に掛けて、生成物を無色の油状物として得た。収量: 1.77 g, 6.99 mmol, 90%. GCMS m/z 253.1 [M+]. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.02-4.98 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.60 (ddd,
J=13, 5, 5 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J=13.3, 9.9, 3.3 Hz, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H),
1.70-1.63 (m, 2H), 1.55 (ddd, J=13.3, 10.0, 4.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ９）の合成。
Ｃ８（２．３０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液；５４．５ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１５時間にわたって撹拌した。反応混合物を冷却した後に、水（５４．５ｍＬ）を、続いて、３０％過酸化水素（水溶液；５．１５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０℃で１５時間にわたって継続した。混合物をヨウ化カリウム−デンプン試験紙で試験して陰性になるまで、酸化体を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（約１５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量: 1.75 g, 6.45 mmol, 71%. LCMS m/z 216.1 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
3.97 (dd, J=9.0, 7.5 Hz, 1H), 3.70-3.54 (m, 5H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.62-2.50
(m, 1H), 1.92 (dd, J=12.6, 8.5 Hz, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.53-1.39 (m, 3H), 1.46
(s, 9H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１０）の合成。
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．０８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中のＣ９（１．２０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９２７ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で１８時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）により精製した。生成物を、Ｃ９（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）で実施した同様の反応からの物質と合わせて、Ｃ１０を無色のゴム状物として得た。合計収量: 2.0 g, 4.7 mmol, 80%. LCMS m/z 370.0 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
7.79 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.88
(dd, J=9.3, 7.3 Hz, 1H), 3.63-3.49 (m, 3H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.73-2.61 (m,
1H), 2.46 (s, 3H), 1.88 (dd, J=12.8, 8.8 Hz, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.55-1.49
(m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.35 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1H).
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１１）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールｅ（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｃ１０（５１６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．０８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１５時間にわたって撹拌し、その後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）により精製して、生成物（５００ｍｇ）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は、この物質がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチルを含有することを示した。収量, 溶媒について補正した: 420 mg, 1.08 mmol, 98%. LCMS
m/z 290.1 {[M - (2-メチルプロパ-1-エンおよび二酸化炭素)]+H}+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.20-4.15 (m,
1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.92 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 3.68-3.54 (br m, 2H),
3.62 (dd, J=9.2, 6.2 Hz, 1H), 3.35-3.22 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 1.93 (dd,
J=12.8, 8.4 Hz, 1H), 1.73-1.58 (m, 4H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
ステップ５． ３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１２）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ１１（先行するステップから、４２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を２８℃で２時間にわたって撹拌した。真空中で濃縮して、生成物を黄色のゴム状物として得、これをそのまま、次のステップに進めた。LCMS m/z 289.9[M+H]+。
ステップ６． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ １（Ｃ１３）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ ２（Ｃ１４）の合成。
トリエチルアミン（３３４ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＣ１２（先行するステップから；≦１．０８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。混合物を０℃で数分間にわたって撹拌した後に、Ｃ２（１．７６ｍｍｏｌを含有する、アセトニトリル中の反応溶液）を滴下添加し；撹拌を０℃で数分間にわたって継続し、次いで、反応混合物を２８℃で１５時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空中で濃縮することにより除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜４０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ１３およびＣ１４の混合物を黄色のゴム状物として得た。ジアステレオマー混合物の収量: 483 mg, 0.854 mmol, 2ステップで79%. LCMS m/z 588.1 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H),
7.24 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.53-5.42 (m, 1H), 4.51
(AB四重線, 高磁場二重線が広がっている, JAB=11.5 Hz, ΔνAB=28.4
Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.93 (dd, J=9.3, 6.8 Hz, 1H), 3.88-3.60 (m, 5H),
3.81 (s, 3H), 3.41-3.24 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H),
1.76-1.38 (m, 5H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
この物質を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］により、その構成成分のジアステレオ異性体に分離して、Ｃ１３、第１溶離ジアステレオ異性体を無色のゴム状物として得た。収量：２００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、分離で４１％。LCMS m/z 588.1[M+Na+]。
化合物Ｃ１４は、第２溶離ジアステレオ異性体であり、薄黄色のゴム状物として単離された。収量：２１１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、分離で４４％。LCMS m/z 588.1[M+Na+]。
ステップ７． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ １［Ｃ１３から、ＤＩＡＳＴ １］（３）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ１３（２００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の１０℃溶液に添加し、反応混合物を３０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３９％〜５９％Ｂ）により精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量: 43.7 mg, 98.1 μmol,
28%. LCMS m/z 446.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H),
5.30-5.20 (br m, 1H), 4.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.00 (br dd, ABXパターンの半分, J=12.6, 3.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=9.3, 6.8 Hz, 1H), 3.90-3.70 (br
m, 3H), 3.65 (dd, J=9.0, 6.5 Hz, 1H), 3.42-3.23 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H),
2.6-2.2 (v br s, 1H), 1.95 (dd, J=12.8, 8.3 Hz, 1H), 1.76-1.52 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.49 (dd, J=12.8, 7.8 Hz,
1H).
ステップ８． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ ２［Ｃ１４から、ＤＩＡＳＴ ２］（４）の合成。
Ｃ１４から生成物への変換を、Ｃ１３から３を合成するために用いた方法を使用して行って、生成物を無色のゴム状物として得た。収量: 37.7 mg, 84.6 μmol,
23%. LCMS m/z 446.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H),
5.31-5.19 (br m, 1H), 4.16 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.04-3.73 (m, 5H), 3.64 (dd,
J=9.0, 6.5 Hz, 1H), 3.45-3.26 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.5-2.2 (v br s, 1H),
1.95 (dd, J=12.8, 8.3 Hz, 1H), 1.77-1.44 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.50 (dd, J=12.6, 7.5 Hz, 1H).
（実施例５）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（シクロペンチルカルボニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（５）
Figure 2020506899
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１５）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１６）の合成。
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．９８ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理した。ベンゼンスルホニルクロリド（１．４９ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を２３時間にわたって室温で撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。このラセミ体生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％〜５０％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を白色の固体（2.88 g）を得、次いで、これを超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、５μｍ；移動相：二酸化炭素中７．５％（１：１のメタノール／アセトニトリル）］により、その構成成分の鏡像異性体に分離した。第１溶離生成物は、マイナスの（−）回転を示す粘着性の白色の固体として得られ、これをＣ１５と称した。収量：１．３５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、４５％。LCMS m/z 395.5 [M-H+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.81 (d,
J=7.9 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, J=9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m,
3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 1.97 (dd, J=13.4, 7.7 Hz, 1H), 1.67-1.49 (m, 4H),
1.47-1.38 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
プラスの（＋）回転を示す粘着性の白色の固体として得られた第２溶離生成物をＣ１６と称した。収量: 1.15 g, 2.90 mmol, 38%. LCMS m/z 395.5 [M-H+]. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.79 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, J=9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m,
3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 1.97 (dd, J=13.4, 7.7 Hz, 1H), 1.67-1.49 (m, 4H),
1.47-1.38 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
示されている絶対配置は、次のとおりに確立した：Ｃ１５のこのバッチの一部をジクロロメタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化させ、その絶対配置を単結晶Ｘ線構造決定により決定した。
Ｃ１５の単結晶Ｘ線構造決定
単結晶Ｘ線解析
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスーツを使用する直接的な方法により、空間群Ｐ２１２１２１において解析した。構造を後で、フルマトリックス最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
窒素上に位置する水素原子をフーリエ差分マップから見出し、距離を拘束して精密化した。残りの水素原子を、計算した位置に配置し、それらのキャリア原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。
尤度法を使用する絶対構造の解析（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ、２０１０）を使用して行った。結果は、絶対構造が正確に帰属されたことを示す。この方法により、構造が正確である確率が１００．０であると計算される。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、０．０９のｅｓｄで、０．０１５と報告される。
最終Ｒ指数は、４．２％であった。最終差分フーリエは、欠失または誤入電子密度がないことを明らかにした。
関連結晶、データ収集、および精密化情報を表１にまとめる。原子座標、結合長さ、結合角度、および変位パラメーターを表２〜５に列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
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PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
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Figure 2020506899

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ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１７）の合成。
０．１Ｍリン酸カリウム水溶液および２ｍＭ塩化マグネシウムを含有するｐＨ８．０緩衝液を調製した。基質のストック溶液を次のとおりに調製した：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１８．０ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を、４％ジメチルスルホキシドを含有する水（１４．４ｍＬ）に溶解した。加温および撹拌が溶解のために必要であり、得られた溶液を４０℃で維持した。
プロパン−２−アミン塩酸塩（１６．８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を、５’−リン酸ピリドキサール一水和物（１．８７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）およびｐＨ８．０緩衝液（３００ｍＬ）の混合物に添加した。得られたｐＨは約６．５であった；ｐＨを、水酸化カリウム水溶液（６Ｍ；約４ｍＬ）の添加により８に調節した。基質のストック溶液を、シリンジにより５ｍＬポーションで添加して、懸濁液を生じさせたが、まだｐＨ８であった。Ｃｏｄｅｘ（登録商標）ＡＴＡ−２００トランスアミナーゼ（バッチ８９９、１．４ｇ）をｐＨ８緩衝液（２０ｍＬ）にほぼ完全に溶解し、反応混合物に注ぎ入れた。追加のｐＨ８緩衝液（２５．６ｍＬ）を使用して、酵素の完全な移動を保証した。反応混合物を３５℃で、反応表面の約０．５ｃｍ上に設置された針により窒素掃引（３２ｍＬ／分）しながら撹拌した。撹拌が困難であるので、真空（２２０Ｔｏｒｒ、３００ｍｂａｒ）を３時間後に適用して、トランスアミノ化反応により生成したアセトンを除去した。懸濁した固体を手動で破壊したが、これにより、反応混合物の撹拌が改善された。２６時間後に、反応混合物を室温に冷却し、塩酸水溶液（６Ｍ、５ｍＬ）を添加して、ｐＨを８から６．５にした。酢酸エチル（２００ｍＬ）の添加の後に、混合物を５分間にわたって激しく撹拌し、次いで、珪藻土（４３ｇ；このフィルター助剤を水中でスラリー化し、その後、濾過用漏斗に導入した。次いで、水を除去して、密に充填された床を得た）を通して濾過した。フィルターパッドを水（１２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で順に洗浄し、合わせた濾液の水層を、水酸化カリウム水溶液（６Ｍ；約１０ｍＬ）でｐＨ９〜９．５に調節した。次いで、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で処理し、得られた混合物を５分間にわたって激しく撹拌し、その後、珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターパッドをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、上記と同じ手法で、合わせた濾液の水層をジクロロメタンで２回抽出し、ｐＨを９〜１０に調節した（これは、両方の場合に、６Ｍ水酸化カリウム水溶液約２ｍＬを必要とした）。ジクロロメタン抽出物のすべてを合わせ、激しく撹拌しながら、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、真空中で濃縮して、生成物を油性の黄色の固体（１４．７６ｇ）として得た。第４の抽出を同じ手法で実施したが、この場合は、水層を１０超のｐＨに調節した。この抽出から得られた生成物は、白色の固体（１．９ｇ）であった。合計収量：１６．６１ｇ、６４．７９ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.95 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.63
(m, 1H), 3.62-3.52 (m, 3H), 3.38-3.27 (m, 2H), 2.6-2.2 (v br s, 2H), 2.07 (dd,
J=13.0, 7.6 Hz, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H),
1.45 (s, 9H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸塩（Ｃ１８）の合成。
エタノール（４００ｍＬ）中のＣ１７（１６．６１ｇ、６４．７９ｍｍｏｌ）の溶液を６３℃に加熱し、（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（７．７８ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。次いで、反応混合物を加熱浴から取り外し、終夜冷却した。混合物を氷浴内で１２℃に冷却し、濾過した。収集した固体を冷エタノール（２×５０ｍＬ）で、次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、生成物を淡黄色の固体（１９．２ｇ）として得た。合わせた濾液を真空中で濃縮して、溶媒約４００ｍＬを除去した。固体の薄い線が、フラスコの内部表面周囲に形成された。これを残りの溶媒中に、渦を巻くように攪拌させて戻し；ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を、撹拌しながら氷浴内で冷却した。約１５分後に、混合物を濾過し、収集した固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、追加の生成物を黄色の固体（１．５ｇ）として得た。合計収量：２０．７ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.16 (dd, J=8.9, 5.9 Hz, 1H), 4.11 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.4, 5.8 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H),
3.93 (dd, J=10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.53-2.36
(m, 4H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.85 (dd, J=14.1, 4.6 Hz, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H),
1.72-1.65 (m, 1H), 1.59 (ddd, ABXYパターンの半分, J=18, 9, 4.5
Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
絶対立体化学を確認するための、Ｃ１８からＣ１５への変換
Ｃ１８の少量のサンプルを、塩化ベンゼンスルホニルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１時間にわたって４０℃で反応させることにより誘導体化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を窒素流下で、抽出物から除去した。超臨界流体クロマトグラフィー分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：メタノール；勾配：５％〜６０％Ｂ）は、９９％超の鏡像異性体過剰率を有する生成物を明らかにした。Ｃ１５およびＣ１６のサンプルの同じ条件下での注入は、Ｃ１５と同一の誘導体化生成物を立証し、その絶対配置を、Ｘ線結晶解析により決定した（上記を参照されたい）。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１９）の合成。
プロパ−２−エン−１−イルカルボノクロリダート（７．１３ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１６０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のＣ１８（１５．２ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を１０℃で１４時間にわたって撹拌し、その後、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を淡黄色のゴム状物（１３．６ｇ）として得た。この物質をそのまま、次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.98-5.85 (m, 1H), 5.31 (見かけ上br dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.23 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 4.95-4.84
(m, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.00 (dd, J=9.4, 5.6 Hz, 1H),
3.73-3.52 (m, 3H), 3.38-3.24 (m, 2H), 2.13 (dd, J=13.3, 7.8 Hz, 1H), 1.74-1.57
(m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確),
1.56-1.46 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛メチル［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ２０）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；２．３６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＣ１９（先行するステップから；１３．４ｇ、≦３８．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。ヨードメタン（１６．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、撹拌を１６時間にわたって０℃〜５℃で継続した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；２．３６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、これを、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色のゴム状物（１６ｇ）として得た。これをさらに精製せずに、次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.99-5.89 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H),
5.24-5.19 (m, 1H), 5.09-4.85 (br m, 1H), 4.59 (ddd, J=5.5, 1.5, 1.4 Hz, 2H),
3.94 (dd, ABXパターンの半分, J=9.7, 7.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, ABXパターンの半分, J=9.9, 5.4 Hz, 1H), 3.69-3.52 (m, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H), 2.87 (s,
3H), 2.09 (dd, J=13.1, 9.0 Hz, 1H), 1.75-1.60 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.46
(s, 9H).
ステップ６． プロパ−２−エン−１−イルメチル［（３Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル］カルバマート、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２１）の合成。
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ２０（先行するステップから；１６ｇ、≦３８．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１５℃で２時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空中で除去して、生成物を茶色のゴム状物（２０ｇ）として得た。この物質をそのまま、次のステップで使用した。LCMS m/z 255.2[M+H]+。
ステップ７． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−｛メチル［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ２２）の合成。
トリエチルアミン（１９．９ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）中のＣ２１（先行するステップから；２０ｇ、≦３８．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくり添加した。反応混合物を０℃で３０分にわたって撹拌し、その後、Ｃ２［４０ｍｍｏｌを含有する、アセトニトリル（８０ｍＬ）中の反応溶液］を添加し、撹拌を１３℃で１８時間にわたって継続した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％〜５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を淡黄色のゴム状物として得た。収量: 16.67 g, 31.4 mmol, 4ステップで81%. LCMS m/z
553.1 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (br d,
J=8.8 Hz, 2H), 6.01-5.89 (m, 1H), 5.53-5.43 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H),
5.26-5.20 (m, 1H), 5.08-4.86 (br m, 1H), 4.60 (ddd, J=5.5, 1.5, 1.2 Hz, 2H),
4.51 (AB四重線, JAB=11.5 Hz, ΔνAB=28.3
Hz, 2H), 3.94 (dd, J=9.8, 7.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.64 (m, 5H),
3.43-3.25 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.47
(ddd, J=13.6, 10.8, 4.3 Hz, 1H).
ステップ８． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ２３）の合成。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＣ２２（６．５０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（２．８７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の１０℃溶液に添加した。反応混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌した後に、固体の炭酸ナトリウム（６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、１０℃で２０分間にわたって撹拌を継続した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により２回精製して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量: 3.8 g, 8.5 mmol, 70%. LCMS m/z 447.3 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 5.53-5.42 (m,
1H), 4.51 (AB四重線, JAB=11.6 Hz, ΔνAB=28.0
Hz, 2H), 3.96 (dd, J=9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.8-3.64 (m, 5H),
3.43-3.28 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.85-1.46 (m, 5H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
ステップ９． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（シクロペンチルカルボニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ２４）の合成。
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣ２３（１１０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の１８℃懸濁液に、シクロペンタンカルボン酸（３３．７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；２８１ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８℃で２時間にわたって撹拌し、その後、Ｃ２３（２０ｍｇ、４５μｍｏｌ）から得た同様の反応混合物と合わせ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜８０％酢酸エチル）により精製した。生成物を無色のゴム状物として単離した。収量：１５８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 565.1[M+Na+]。
ステップ１０． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（シクロペンチルカルボニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（５）の合成。
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中Ｃ２４（１５８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を１８℃で２時間にわたって撹拌し、その後、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４０％〜６０％Ｂ）により精製して、生成物を白色のゴム状物として得た。温度可変１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、８０℃）を使用して、生成物が回転異性体の混合物として存在することを立証した。収量: 45.1 mg, 0.107 mmol, 37%. LCMS m/z 423.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ [5.47-5.36 (m)および4.82-4.71 (m), 計1H], 5.31-5.19 (br m, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.89-3.67 (m, 4H),
3.47-3.25 (m, 2H), [2.98 (s)および2.85 (s), 計3H], 2.96-2.79 (m, 1H), [2.16-2.02 (m), 1.88-1.67 (m),および1.64-1.41 (m), 計14H].
（実施例６）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（６）
Figure 2020506899
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ１７）の合成の改善。
０．１Ｍリン酸カリウム水溶液を含有するｐＨ８．０緩衝液を調製した。基質のストック溶液を次のとおり調製した：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（４．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解したが；溶解を行うために、多少の加温を必要とした。
プロパン−２−アミン、塩酸塩の水溶液（４．０Ｍ；９．８０ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を、リン酸カリウム緩衝液（６３．８ｍＬ）と合わせた。次いで、基質溶液を２分かけてゆっくり添加した。この混合物を終夜撹拌した後に、Ｃｏｄｅｘ（登録商標）ＡＴＡ−２００トランスアミナーゼ（バッチＤ１１０９９；３２０ｍｇ）およびピリドキサール５’−ホスファート一水和物（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間にわたって、３５℃で、反応物表面上に設置された針を介して窒素掃気（５０ｍＬ／分）しながら撹拌した。次いで、ｐＨを、塩酸水溶液（１２Ｍ、約５００μＬ）の添加により３．２に調整し、得られた混合物を、珪藻土（２．６ｇ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理し、３０分にわたって撹拌した。混合物を、珪藻土のパッド（水１．３ｇで予め湿らせた）を通して濾過し、濾液の水層を、水酸化ナトリウム水溶液（２５％；約３．５ｍＬ）を添加することによりｐＨ１０．２に調整した。これを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で繰り返し抽出し、水層を、抽出の間に、ｐＨ１０．２に調整した。４回の抽出の後に、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。｛ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたは２−メチルテトラヒドロフランのいずれか中の、この種の溶液を通常、その後の反応でそのまま利用し；Ｃ１７の濃度を、溶液の比体積から溶媒を引き、残渣の質量を決定することにより決定した｝。真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量: 1.85 g, 7.22 mmol, 46%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 3.94 (dd, J=8.8, 5.7 Hz, 1H),
3.67-3.51 (m, 3H), 3.49 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 3.39-3.26 (m, 2H), 2.06 (dd,
J=12.9, 7.4 Hz, 1H), 1.77-1.42 (m, 5H), 1.45 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ２５）の合成。
２−メチルテトラヒドロフラン中のＣ１７の溶液（１３４ｍｇ／ｍＬ；７．５ｍＬ、１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、２−メチルプロパン−２−スルフィニルクロリド（０．４８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１分間にわたって撹拌した後に、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で５分間にわたって継続した。次いで、反応混合物を室温に加温し、１時間にわたって撹拌し、その後、珪藻土のパッドを通して濾過し、パッドを２−メチルテトラヒドロフランですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、生成物を固体の白色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲの分析から、この物質は、スルフィンアミド周囲の立体化学により、ジアステレオ異性体の混合物として存在すると推定された。収量: 1.26 g, 3.49 mmol, 89%. LCMS m/z 361.5 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11-3.99 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.68-3.52 (br m, 2H),
[3.38-3.25 (m)および3.18 (d, J=5.8 Hz), 計3H], [2.21 (dd, J=13.1, 7.2 Hz)および2.15-2.06
(m), 計1H], 1.81-1.48 (m, 5H, 推定;
水のピークにより一部不明確), 1.46 (s, 9H), [1.22 (s)および1.22 (s), 計9H].
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ２６）の合成。
水（１８ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウムの溶液（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、９８％；４．３５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍＬ）中のＣ２５（１．２５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に５分かけて滴下添加した。反応混合物を０℃で１分間にわたって撹拌し、続いて、室温に加温し、１７時間にわたって撹拌した。次いで、これを０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより、ゆっくり塩基性にした。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量: 1.16 g, 3.08 mmol, 89%. LCMS m/z 375.6 [M-H+]. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17-4.08 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.70 (dd, J=9.4, 4.7 Hz, 1H),
3.68-3.54 (br m, 2H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.20 (dd, J=13.5, 7.6 Hz, 1H),
1.75-1.46 (m, 5H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ２７）の合成。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；４．５８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＣ２６（１．１５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。撹拌を０℃で３０分間にわたって継続し、その後、硫酸ジメチル（８６７μＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加し、続いて、これを室温に加温し、２時間にわたって撹拌した。次いで、これを０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン（１００ｍＬ）中で、１時間にわたって撹拌し、濾過し；収集した固体をヘプタンですすいで、生成物を白色の固体（９８８ｍｇ）として得た。濾液を真空中で濃縮して、追加の生成物を白色の固体（１３８ｍｇ）として得た。合計収量: 1.126 g, 2.883 mmol, 94%. LCMS m/z 291.5 {[M - (2-メチルプロパ-1-エンおよび二酸化炭素)]+H}+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71-4.61 (m, 1H), 3.96 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.0, 7.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, ABXパターンの半分, J=10.0, 5.3
Hz, 1H), 3.70-3.52 (br m, 2H), 3.38-3.21 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.10 (dd, ABXパターンの半分, J=13.3, 9.4 Hz, 1H), 1.77 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.5, 7.2 Hz, 1H), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.37
(s, 9H).
ステップ５． Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド、ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｃ２８）の合成。
酢酸エチル（２５ｍＬ）中のＣ２７（１．１２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１．５時間にわたって撹拌した。次いで、これを０℃に冷却し；固体を濾取し、冷酢酸エチルですすいで、生成物を白色の固体として得た。収量: 1.07 g, 2.31 mmol, 80%. LCMS m/z 291.5 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97-8.83 (br m, 1H), 8.64-8.49 (br m, 1H), 7.74 (br d, J=8.2 Hz,
2H), 7.23 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 4.68-4.57 (m, 1H), 3.89 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 7.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.41-3.07 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.19-2.08
(m, 1H), 2.05 (dd, ABXパターンの半分, J=13.5, 9.2 Hz, 1H),
1.90-1.73 (m, 4H), 1.35 (s, 9H).
ステップ６． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ２９）の合成。
Ｃ２８からＣ２９への変換を、実施例１においてＣ４からＣ５を合成するために記載した方法を使用して実施した。この場合、シリカゲルクロマトグラフィーを、ヘプタン中２０％、続いて、４０％および６０％酢酸エチルの溶離液を使用して実施して、生成物を濃厚な無色の油状物として得た。収量: 974 mg, 1.72 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.24 (br d, J=8.6 Hz, 2H),
6.88 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 5.54-5.42 (br m, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.51 (AB四重線, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=28.1 Hz, 2H), 3.96 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 7.4 Hz, 1H), 3.90-3.64 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.43-3.24
(m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.86-1.62 (m, 4H), 1.45 (ddd, J=13.7,
10.9, 4.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H).
ステップ７． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（６）の合成。
トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＣ２９（９７２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を室温で７０分間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中１０％、続いて、２５％、５０％、および７５％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量: 697 mg, 1.56 mmol, 91%. LCMS m/z 447.6 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.20 (br m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H),
3.92-3.72 (m, 4H), 3.47-3.27 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H),
1.86-1.42 (m, 6H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.38 (s, 9H).
（実施例７）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（７）
Figure 2020506899
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３０）の合成。
２−メチルテトラヒドロフラン中のＣ１７の溶液（４２８ｍｇ／ｍＬ；１１４ｍＬ、４８．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（３１．８ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）、続いて、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（２５．０ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した後に、室温にゆっくり加温し、７５分間にわたって撹拌した。次いで、これを、珪藻土のパッドを通して濾過し、続いて、この珪藻土のパッドを２−メチルテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮し、２ラウンドのジエチルエーテルでの摩砕に掛けて、生成物を固体として得た。収量: 65 g, 190 mmol, 定量的. LCMS m/z 341.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.02 (dd, J=9.8, 5.5
Hz, 1H), 3.65 (br dd, J=9.8, 3.5 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 2H),
2.16 (dd, J=13.3, 7.4 Hz, 1H), 1.7-1.58 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.19 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３１）の合成。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの０℃溶液（１．５Ｍ；２５３ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して、テトラヒドロフラン（１Ｌ）中のＣ３０（６５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で１．５時間にわたって撹拌し、その後、ヨードメタン（４１．４ｍＬ、６６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で、３時間にわたって撹拌した。次いで、これを、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチルで２回（合計２．５Ｌ）抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られたゴム状の物質を処理のために半量に分け；各半量をジエチルエーテル（６００ｍＬ）と、続いて、ヘプタン（２００ｍＬ）と混合し、固体がフラスコの側面に付着するまで、フラスコを旋回させた。上清を、珪藻土の小さなプラグを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物を薄黄色の固体として得た。計収量: 37 g, 100 mmol, 53%. LCMS m/z 355.6 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23-5.12 (m, 1H), 3.95 (dd, ABXパターンの半分,
J=9.8, 7.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, ABXパターンの半分, J=10.0, 5.3
Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.09 (dd, J=13.3,
9.0 Hz, 1H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
ステップ３． Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル］プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３２）の合成。
トリフルオロ酢酸（８４ｍＬ）を、ジクロロメタン（２８０ｍＬ）中のＣ３１（２０．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を０℃で撹拌した。３０分後に、これを真空中で濃縮し、残渣をヘプタンと共に３回共沸し、生成物を高度に粘稠性の油状物として得た。この物質をさらに精製せずに、次のステップで使用した。LCMS m/z 255.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的な生成物ピーク: δ 8.35-8.05 (br s, 2H), 5.25-5.15 (m, 1H), 3.97 (dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 7.4 Hz, 1H), 3.83 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.44-3.23 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.21 (dd, J=13.3, 9.0 Hz,
1H), 1.31 (s, 9H).
ステップ４． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３３）の合成。
アセトニトリル（１４０ｍＬ）中のＣ３２（先行するステップから；≦５６．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（７８ｍＬ、５６０ｍｍｏｌ）で処理した。化合物Ｃ２（７２．７ｍｍｏｌを含有する、０℃のアセトニトリル中の反応溶液）を、カニューレを介して添加し、反応混合物を終夜ゆっくり室温に加温した。次いで、これを真空中で濃縮し；残渣を酢酸エチル（６００ｍｌ）に溶解し、塩酸水溶液（１Ｍ；１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２５ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、その後、非極性不純物を、得られた物質を４インチシリカゲルパッドに装填し、ヘプタン中の酢酸エチル（２０％を４Ｌ、続いて、４０％を１Ｌ）で溶離することにより除去した。その後、１：１の酢酸エチル／ヘプタンで溶離して、部分的に精製された生成物（２５ｇ）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１の酢酸エチル／ヘプタン）に掛けて、生成物を粘稠性の油状物として得た。収量: 19.0 g, 35.8 mmol, 2ステップで63%. LCMS m/z
531.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.88 (br d,
J=8.6 Hz, 2H), 5.53-5.43 (br m, 1H), 5.23-5.12 (br m, 1H), 4.51 (AB四重線, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=28.5 Hz, 2H), 3.95 (dd, J=10.0, 7.6
Hz, 1H), 3.89-3.64 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (dd, J=10.0, 5.3 Hz, 1H),
3.44-3.26 (m, 2H), 2.96 (br s, 3H), 2.13-1.99 (br m, 1H), 1.82-1.62 (br m, 4H),
1.48 (ddd, J=13.3, 11.1, 4.5 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).
ステップ５． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（７）の合成。
Ｃ３３（３０．８ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の水素化を、エタノール（６２０ｍＬ）中で、炭素上のパラジウム［１０％Ｐｄ（水で５０％湿潤）；３．０８ｇ］および５０ｐｓｉの水素を使用して実施した。反応は、完了まで３時間未満を要し、その時点で、触媒を、珪藻土を通す濾過により除去した。フィルターパッドをエタノールですすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮した。得られたゴム状の物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）で、続いて、ヘプタン（３００ｍＬ）で処理し、混合物を窒素流下で激しく撹拌した。得られた固体を、ナイロンフィルターを使用する濾過により単離して、生成物を白色の固体として得た。収量: 16 g, 39 mmol, 68%. LCMS m/z 411.5 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.13 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.92-3.73 (m, 4H), 3.48-3.28
(m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.6-1.44 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.30 (s, 9H). ７のサンプルをヘプタン中で終夜撹拌し、濾過して、白色の固体（融点１０５．２℃）を得、これは、粉末Ｘ線回折によると、結晶質であることが証明された。
（実施例８および９）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ １［Ｃ３９から、ＤＩＡＳＴ １］（８）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ ２［Ｃ４０から、ＤＩＡＳＴ ２］（９）
Figure 2020506899
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジブロモプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（Ｃ３４）の合成。
この反応を、２つの同一のバッチで実施した。ジクロロメタン（１．２Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（プロパ−２−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２０９ｇ、０．８６６ｍｏｌ）の溶液を、冷水浴内で冷却した。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の臭素（１５２ｇ、０．９５１ｍｏｌ）の溶液を、反応混合物の色が強くならないような速度で添加した。添加の終了時に、チオ硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを含有する水溶液を反応混合物に添加し、混合物が完全に脱色するまで、撹拌を継続した。この時点で、２つのバッチを合わせた。水層をジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、生成物を赤色のゴム状物として得た。収量：６００ｇ、１．５ｍｏｌ、８７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43-4.33 (m, 1H), 3.96-3.74 (m, 2H), 3.91
(dd, J=10.3, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=10.0, 9.8 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H),
2.47 (dd, ABXパターンの半分, J=15.8, 2.8 Hz, 1H), 2.13 (dd,
ABXパターンの半分, J=15.7, 8.9 Hz, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H),
1.65-1.53 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.47 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３５）の合成。
炭酸カリウム（１１９ｇ、８６１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５Ｌ）中のＣ３４（２３０ｇ、５７３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加し、反応混合物を１０℃〜１５℃で１６時間にわたって撹拌した。粗製の反応混合物を、Ｃ３４（３５０ｇ、８７３ｍｍｏｌ；および２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を使用した２つの同様の反応からの粗製の反応混合物と合わせ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた赤色の油状物を、石油エーテル（１５０ｍＬ）から０℃で再結晶化させて、薄黄色の固体（３６０ｇ）を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）に掛け、精製した物質を石油エーテル（１２０ｍＬ）から再結晶化させ、石油エーテル（３×４０ｍＬ）で洗浄して、生成物を白色の固体として得た（１８０ｇ）。再結晶化からの母液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により精製した。得られた物質を石油エーテル（１００ｍＬ）から再結晶化させ、石油エーテル（３×４０ｍＬ）で洗浄して、追加の生成物を白色の固体として得た（９５ｇ）。合計収量：２７５ｇ、０．８５９ｍｏｌ、５７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.71-4.63 (m, 1H), 4.12 (dd, J=10.4, 4.9
Hz, 1H), 3.90 (dd, J=10.5, 3.8 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.3-3.15 (m, 2H),
2.41 (dd, J=14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.79-1.71 (m,
1H), 1.65 (br ddd, ABXYパターンの半分, J=13, 10, 4 Hz, 1H),
1.55-1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３６）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＣ３５（３．３９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールｅ（１．２０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８．６２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間にわたって撹拌し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量: 2.90 g, 7.73 mmol, 88%. LCMS m/z 320.0 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.23 (dd, ABXパターンの半分, J=10.0, 6.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.0, 4.5 Hz, 1H), 3.72-3.60 (br m, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.36 (dd, ABXパターンの半分, J=13.6, 8.5 Hz, 1H), 2.24 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.6, 5.5 Hz, 1H), 1.84-1.64 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
ステップ４． ３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ３７）の合成。
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中のＣ３６（２．９０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を２５℃で２時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。この物質をそのまま、次のステップに進めた。LCMS m/z 276.0[M+H]+。
ステップ５． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ３８）の合成。
Ｃ３７からＣ３８への変換を、実施例３および４においてＣ１２からＣ１３およびＣ１４の混合物を合成するために記載した方法を使用して実施した。生成物を、多少の酢酸エチルを含有する無色のゴム状物として単離した。ジアステレオマー混合物の収量、2ステップで、溶媒について補正した: 3.20 g, 5.80 mmol, 75%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.5
Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 5.54-5.43 (br m, 1H), 5.03-4.93 (br m, 1H),
4.51 (AB四重線, 高磁場二重線が広幅, JAB=11.5 Hz, ΔνAB=28
Hz, 2H), 4.26-4.15 (m, 2H), 3.91-3.65 (m, 4H), 3.81 (br s, 3H), 3.45-3.29 (br
m, 2H), 2.41-2.16 (m, 2H), 1.91-1.52 (m, 4H).
ステップ６． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ １（Ｃ３９）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ ２（Ｃ４０）の単離。
Ｃ３８（先行するステップから；２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の、その構成成分のジアステレオ異性体への分離を超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ；移動相：６５：３５の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］により実施した。第１溶離ジアステレオ異性体は、Ｃ３９であり、黄色の油状物として得られた。収量：８３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 574.0[M+Na+]。
第２溶離ジアステレオ異性体はＣ４０であり、同じく、黄色の油状物として単離された。収量：９２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、４６％。LCMS m/z 574.1[M+Na+]。
ステップ７． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ １［Ｃ３９から、ＤＩＡＳＴ １］（８）の合成。
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ３９（８３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を３０℃で２時間にわたって撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５１％〜７１％Ｂ）により、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量: 248 mg, 0.575 mmol, 38%. LCMS m/z 432.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.31-5.20 (br m, 1H), 5.03-4.95 (m,
1H), 4.24 (dd, ABXパターンの半分, J=10.0, 6.5 Hz, 1H),
4.22-4.16 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.93-3.76 (m, 3H), 3.48-3.28 (m, 2H),
2.36 (dd, ABXパターンの半分, J=13.8, 8.3 Hz, 1H), 2.28 (dd,
ABXパターンの半分, J=13.8, 5.3 Hz, 1H), 1.93-1.84 (br m, 1H),
1.83-1.5 (br m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
ステップ８． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ ２［Ｃ４０から、ＤＩＡＳＴ ２］（９）の合成。
Ｃ４０から生成物への変換を、Ｃ３９から８を合成するために用いた方法を使用して行った。生成物を無色のゴム状物として得た。収量: 356 mg, 0.825 mmol, 49%. LCMS m/z 432.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.31-5.20 (br m, 1H), 5.03-4.95 (m,
1H), 4.24 (dd, ABXパターンの半分, J=10.0, 6.5 Hz, 1H), 4.19
(dd, ABXパターンの半分, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, ABXパターンの半分, J=12.8, 3.3 Hz, 1H), 3.93-3.76 (m, 3H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.36
(dd, ABXパターンの半分, J=13.6, 8.5 Hz, 1H), 2.28 (br dd, ABXパターンの半分, J=13.8, 5.3 Hz, 1H), 1.94-1.83 (br m, 1H), 1.83-1.5 (br m, 4H).
（実施例１０および１１）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｓ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１１）
Figure 2020506899
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ４１）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃ３５（２２３ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を、続いて、炭酸セシウム（４５４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間にわたって撹拌し、その後、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜４０％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量: 133 mg, 0.409 mmol, 89%. LCMS m/z 269.9 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
7.39 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.17 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.0, 6.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, ABXパターンの半分, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.71-3.57 (br m, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H), 2.31
(dd, ABXパターンの半分, J=13.6, 8.5 Hz, 1H), 2.19 (dd, ABXパターンの半分, J=13.6, 5.0 Hz, 1H), 1.82-1.63 (m, 3H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.46
(s, 9H).
ステップ２． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｓ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ４２）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ４３）の合成。
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ４１（２７３ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を２０℃で２時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮した。得られた物質をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｃ２（１．０１ｍｍｏｌを含有する、アセトニトリル中の反応溶液）で、続いて、トリエチルアミン（６７９ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応混合物を２０℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ４２およびＣ４３の混合物を黄色のゴム状物として得た。ジアステレオマー混合物の収量: 269 mg, 0.536 mmol, 64%. LCMS m/z 524.0
[M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.0 Hz,
1H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8 Hz, 2H), 5.53-5.43 (br m, 1H),
4.91-4.81 (br m, 1H), 4.51 (AB四重線, 高磁場二重線が広幅, JAB=12
Hz, ΔνAB=29 Hz, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.90-3.65 (m, 4H), 3.81 (s, 3H),
3.43-3.31 (br m, 2H), 2.35-2.13 (m, 2H), 1.88-1.5 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
構成成分のジアステレオ異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して分離した。第１溶離ジアステレオ異性体はＣ４２であり、無色のゴム状物として得られた。収量：１１０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、分離で４１％。LCMS m/z 524.1[M+Na+]。第２溶離ジアステレオ異性体はＣ４３であり、同じく、無色のゴム状物として単離された。収量：１１６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、分離で４３％。LCMS m/z 524.1[M+Na+]。Ｃ４２およびＣ４３の示されている絶対立体化学は、誘導生成物１１で実施された単結晶Ｘ線結晶構造の決定に基づき帰属した（下記を参照されたい）。
ステップ３． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｓ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０）の合成。
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ４２（１１０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を２０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、これを飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２６％〜４６％Ｂ）により行い、生成物を無色のゴム状物として得た。収量: 36.4 mg, 95.4 μmol,
44%. LCMS m/z 382.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.38 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.35
(d, J=4.3 Hz, 1H), 5.31-5.20 (br m, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.22-4.11 (m, 2H),
4.04-3.96 (m, 1H), 3.92-3.73 (m, 3H), 3.48-3.28 (m, 2H), 2.31 (dd, ABXパターンの半分, J=13.6, 8.3 Hz, 1H), 2.24 (dd, ABXパターンの半分,
J=13.7, 5.1 Hz, 1H), 1.91-1.54 (br m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
ステップ４． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１１）の合成。
Ｃ４３から生成物への変換を、Ｃ４２から１０を合成するために用いた方法を使用して行った。生成物を白色の固体として単離した。収量: 40.7 mg, 0.107 mmol, 46%. LCMS m/z 382.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=4.3 Hz, 1H), 5.31-5.20 (br m,
1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.19 (dd, ABXパターンの半分, J=10.0,
6.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, ABXパターンの半分, J=10.0, 5.0 Hz, 1H),
4.00 (br dd, ABXパターンの半分, J= 12.4, 3.1 Hz, 1H),
3.91-3.74 (br m, 3H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.52-2.36 (v br s, 1H), 2.31 (dd, ABXパターンの半分, J=13.6, 8.3 Hz, 1H), 2.28-2.20 (br m, 1H), 1.91-1.53 (br m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
１１のサンプルを蒸気拡散により酢酸エチル／ペンタンから結晶化させ、以下のＸ線結晶学により絶対配置を決定するために使用した：
１１の単結晶Ｘ線構造決定
単結晶Ｘ線解析
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスーツを使用する直接的な方法により、斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１において解析した。その後、構造を、フルマトリックス最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
酸素上に位置する水素原子をフーリエ差分マップ（Ｆｏｕｒｉｅｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｍａｐ）から見出し、距離を拘束して精密化した。残りの水素原子を、計算した位置に配置し、それらのキャリア原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。
尤度法を使用する絶対構造の解析（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ ２０１０）を使用して行った。サブミットされたサンプルがエナンチオピュアであると想定すると、結果は、絶対構造が正確に帰属されたことを示す。この方法により、構造が正確に帰属されている確率が１００．０であると計算される。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、０．００５のｅｓｄで、−０．０４と報告される。
最終Ｒ指数は、４．２％であった。最終差分フーリエは、欠失または誤入電子密度がないことを明らかにした。
関連結晶、データ収集、および精密化情報を表６にまとめる。原子座標、結合長さ、結合角度、および変位パラメーターを表７〜９に列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler,およびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006,
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OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard,およびH.
Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver,およびA. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41,
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H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
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Figure 2020506899
Figure 2020506899
Figure 2020506899
Figure 2020506899
Figure 2020506899
Figure 2020506899
Figure 2020506899
（実施例１２および１３）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（３−シアノフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１２）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１３）
Figure 2020506899
 ステップ１． ３−ブロモ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４４）の合成。
トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中のＣ３５（２５．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を１３℃で１５時間にわたって撹拌した後に、これを真空中で濃縮して、生成物を茶色の油状物（３０ｇ）として得た。この物質をさらに精製せずに、次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.63-4.55 (m, 1H), 4.20 (dd, ABXパターンの半分, J=10.5, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.5, 3.5 Hz, 1H), 3.3-3.21 (m, 4H), 2.50 (dd, ABXパターンの半分, J=14.6, 7.0 Hz, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.97 (ddd, J=14, 10, 6.5
Hz, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H).
ステップ２． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−ブロモ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ４５）の合成。
トリエチルアミン（３９．５ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４００ｍＬ）中のＣ４４（先行するステップから；≦７８．１ｍｍｏｌ）の１５℃溶液に添加した。得られた溶液を１５℃で１時間にわたって撹拌し、その後、０℃に冷却し、Ｃ２［８５．９ｍｍｏｌを含有する、アセトニトリル（４００ｍＬ）中の反応溶液］で処理した。反応混合物を１３℃で１５時間にわたって撹拌した後に、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５％〜９％酢酸エチル）により２回精製した。シリカゲル上での最後のクロマトグラフィー精製（勾配：石油エーテル中０％〜９％酢酸エチル）により、生成物を無色のゴム状物として得た。収量: 20.3 g, 40.9 mmol, 2ステップで52%. LCMS m/z
519.8 (臭素同位体のパターンが認められた) [M+Na+]. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.54-5.43 (m, 1H),
4.51 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている, JAB=11.7
Hz, ΔνAB=29.1 Hz, 2H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.19 (dd, J=10.4, 5.3 Hz, 1H),
4.07-3.99 (m, 1H), 3.91-3.63 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.44-3.27 (m, 2H),
2.42-2.25 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.81-1.47 (m, 3H).
ステップ３． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（３−シアノフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ４６）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ４７）の合成。
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；１．８１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（分子ふるい上で乾燥；５ｍＬ）中のＣ４５（４５０ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、（３−シアノフェニル）ボロン酸（２６６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール（２０．９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ニッケル（５６．７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を６０℃で１４時間にわたって撹拌し、その後、これを、珪藻土を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ４６およびＣ４７の混合物を無色の油状物として得た。ジアステレオ異性体混合物の収量：３２０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、６８％。
この物質を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］により、その構成成分のジアステレオ異性体に分離した。第１溶離ジアステレオ異性体はＣ４６であり、これを薄黄色の油状物として単離した。収量：１５４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、分離で４８％。LCMS m/z 541.1[M+Na+]。
第２溶離ジアステレオ異性体はＣ４７であり、同じく、薄黄色の油状物として得た。収量：１３８ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、分離で４３％。LCMS m/z 541.1[M+Na+]。Ｃ４６およびＣ４７の示されている絶対立体化学は、誘導生成物１３で実施された単結晶Ｘ線構造の決定に基づき帰属した（下記を参照されたい）。
ステップ４． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（３−シアノフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１２）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ４６（１５４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の１０℃溶液に添加し、反応混合物を３０℃で１時間にわたって撹拌した。次いで、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５３％〜７３％Ｂ）により精製して、生成物を黄色のゴム状物として得た。収量: 59.7 mg, 0.150 mmol, 50%. LCMS m/z 399.2 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.52 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H), 5.32-5.21 (br m, 1H), 4.25
(dd, J=8.4, 7.9 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 4H), 3.61-3.50 (m,
1H), 3.48-3.29 (m, 2H), 2.50-2.35 (br s, 1H), 2.30 (dd, J=12.8, 8.4 Hz, 1H),
1.87-1.70 (m, 4H), 1.70-1.6 (m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
ステップ５． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１３）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ４７（１３８ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の３０℃溶液に添加し、反応混合物を３０℃で１．５時間にわたって撹拌した。次いで、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５３％〜７３％Ｂ）により精製して、生成物を白色のゴム状物として得た。収量: 58.6 mg, 0.147 mmol, 55%. LCMS m/z 399.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.52 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H), 5.32-5.21 (br m, 1H), 4.25
(dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.94-3.76 (m, 4H), 3.61-3.50 (m,
1H), 3.50-3.32 (m, 2H), 2.50-2.35 (br s, 1H), 2.30 (br dd, J=12.1, 8.6 Hz, 1H),
1.87-1.73 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 1H, 推定; 水のピークにより大いに不明確).
１３のサンプルを蒸気拡散によりクロロホルムから結晶化させ、以下のＸ線結晶学により絶対配置を決定するために使用した：
１３の単結晶Ｘ線構造決定
単結晶Ｘ線解析
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスーツを使用する直接的な方法により、単斜晶系空間群Ｐ２１において解析した。その後、構造を、フルマトリックス最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
酸素上に位置する水素原子をフーリエ差分マップから見出し、距離を拘束して精密化した。残りの水素原子を、計算した位置に配置し、それらのキャリア原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。
尤度法を使用する絶対構造の解析（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ ２０１０）を使用して行った。サブミットされたサンプルがエナンチオピュアであると想定すると、結果は、絶対構造が正確に帰属されたことを示す。この方法により、構造が正確に帰属されている確率が１００．０であると計算される。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、０．００９のｅｓｄで、０．０１と報告される。
最終Ｒ指数は、４．４％であった。最終差分フーリエは、欠失または誤入電子密度がないことを明らかにした。
関連結晶、データ収集、および精密化情報を表１０にまとめる。原子座標、結合長さ、結合角度、および変位パラメーターを表１１〜１３に列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
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PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
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MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
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J. Gildea, J. A. K. Howard,およびH.
Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
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Figure 2020506899
Figure 2020506899
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Figure 2020506899
Figure 2020506899
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Figure 2020506899
（実施例１４および１５）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ １［Ｃ５４から、ＤＩＡＳＴ １］（１４）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ ２［Ｃ５５から、ＤＩＡＳＴ ２］（１５）
Figure 2020506899
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート（Ｃ４８）の合成。
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液；５８．８ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の−７０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を−７０℃で３０分間にわたって撹拌した後に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１８．２ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。次いで、反応混合物を２０℃に加温し、１時間にわたって撹拌し、その後、これを飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、水（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１０％酢酸エチル）を繰り返し、最後にシリカゲル上でのクロマトグラフィー精製（勾配：石油エーテル中０％〜２％酢酸エチル、続いて、１００％酢酸エチル）を続けて、生成物を白色の固体として得た。収量: 12.2 g, 31.5 mmol, 80%. LCMS m/z 332.0 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
5.75 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.84-3.69 (br m, 2H), 3.32-3.20
(m, 2H), 1.74-1.66 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート（Ｃ４９）の合成。
この実験を２つの同一のバッチで実施した。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のＣ４８（２．４５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６９ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６３ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３５１ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、第２のバッチと合わせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。濾過の後に、濾液を真空中で濃縮し、ヘプタン（１５０ｍＬ）で希釈し、７５℃で５０分間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、添加したヘプタンの１／３が残るまで、濾液を減圧下で濃縮した。０℃に冷却すると、黄色の固体が沈澱し；これを濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。得られたゴム状物を石油エーテル（５ｍＬ）で処理し、氷浴中で冷却した。生成物はゆっくり沈澱し、これを濾過により黄色の個体として単離した。合計収量: 2.38 g, 6.52 mmol, 52%. LCMS m/z 310.1 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
6.39 (t, J=2.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J=2.5 Hz, 2H), 3.81-3.66 (br m, 2H), 3.34-3.24
(m, 2H), 1.69-1.54 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.47 (s, 9H), 1.29 (s, 12H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート（Ｃ５０）の合成。
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＣ４９（３７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３９２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３．０ｍｇ、８６．１μｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、Ｃ４９（３０ｍｇ、８２μｍｏｌ）から得られた同様の反応混合物と合わせ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２０％酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。合計収量: 280 mg, 0.728 mmol, 67%. LCMS m/z 328.9 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ
7.84 (dd, J=8.0, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H),
6.57 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.90-3.74 (br m, 2H), 3.39-3.27
(m, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ５１）の合成。
メタノール（１０ｍＬ）中のＣ５０（２８０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（１０％；１５５ｍｇ）の混合物を２時間にわたって２８℃で、水素のバルーン下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物を黄色のゴム状物として得た。この物質をそのまま、次のステップで使用した。LCMS m/z 330.9[(M-2-メチルプロパ-1-エン）+H]+。
ステップ５． ３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ５２）の合成。
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＣ５１（先行するステップから；≦０．７２８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮し、生成物を黄色のゴム状物として得た。この物質をそのまま、次のステップで使用した。LCMS m/z 286.9[M+H]+。
ステップ６． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ５３）の合成。
トリエチルアミン（３６８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣ５２（先行するステップから；≦０．７２８ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくり添加した。３０分後に、Ｃ２（１．０９ｍｍｏｌを含有するアセトニトリル中の反応溶液）を冷溶液に添加し、反応混合物を２５℃で１５時間にわたって撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２５％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。収量：２４０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、３ステップで５９％。LCMS m/z 585.1[M+Na+]。
ステップ７． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ １（Ｃ５４）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ ２（Ｃ５５）の単離。
Ｃ５３（２４０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の、その構成成分のジアステレオ異性体への分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、１０μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して実施した。第１溶離ジアステレオ異性体はＣ５４であり、無色のゴム状物として得られた。収量：１１０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、４６％。LCMS m/z 585.1[M+Na+]。
第２溶離ジアステレオ異性体をさらに、同じ超臨界流体クロマトグラフィー条件を使用して精製して、Ｃ５５を無色のゴム状物として得た。収量：８０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、３３％。LCMS m/z 585.1[M+Na+]。
ステップ８． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ １［Ｃ５４から、ＤＩＡＳＴ １］（１４）の合成。
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＣ５４（１１０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％ギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５％〜９５％Ｂ）、続く、第２の逆相精製（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４０％〜６０％Ｂ）により行った。生成物を茶色のゴム状物として単離した。収量: 33.5 mg, 75.7 μmol,
39%. LCMS m/z 443.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (d,
J=7.9 Hz, 1H), 5.32-5.21 (br m, 1H), 4.29 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 4.04-3.98
(m, 1H), 4.00 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1H), 3.92-3.72 (m, 4H), 3.52-3.34 (m, 2H),
2.66-2.35 (br s, 1H), 2.25 (dd, ABXパターンの半分, J=12.5, 8.6 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.93-1.56 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
ステップ９． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ ２［Ｃ５５から、ＤＩＡＳＴ ２］（１５）の合成。
Ｃ５５から生成物への変換を、Ｃ５４から１４を合成するために用いた方法を使用して行った。この場合の精製を、単一の逆相ＨＰＬＣ分離（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４０％〜６０％Ｂ）により実施した。生成物を茶色のゴム状物として単離した。収量: 9.66 mg, 21.8 μmol,
15%. LCMS m/z 443.0 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J=8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 5.33-5.20 (br m, 1H), 4.29 (dd, J=8.5, 8.0 Hz, 1H), 4.05-3.96
(m, 2H), 3.92-3.72 (m, 4H), 3.51-3.33 (m, 2H), 2.58-2.36 (br s, 1H), 2.25 (br
dd, ABXパターンの半分, J=12.6, 8.5 Hz,
1H), 2.16 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.6, 9.0 Hz, 1H), 1.93-1.6 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
（実施例１６および１７）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ １［Ｃ５９から、ＤＩＡＳＴ １］（１６）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ ２［Ｃ６０から、ＤＩＡＳＴ ２］（１７）
Figure 2020506899
 ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシラート（Ｃ５６）の合成。
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．３５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．６９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４３２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）をＣ４９［Ｃ４８からのＣ４９の調製からの粗製の反応混合物；１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のＣ４９ ５．９ｍｍｏｌ］に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２５％の酢酸エチル）により精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この生成物は多少不純であった。収量: 1.23 g, <3.68 mol, <62%. LCMS m/z 278.9 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3), 特徴的な生成物ピークのみ: δ 8.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H),
6.37 (t, J=2.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.86-3.73 (br m, 2H), 3.39-3.27
(m, 2H), 1.48 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ５７）の合成。
酢酸およびメタノールの混合物（１：２０の比；２５ｍＬ）中のＣ５６（２９５ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ反応器内のメタノール（２ｍＬ）中の炭素上の水酸化パラジウム［２０％Ｐｄ（水で５０％湿潤）；３０ｍｇ］のスラリーに添加した。ＬＣＭＳ分析により、反応が本質的に完了したことが示されるまで、反応混合物を５０ｐｓｉで室温で水素化し、その後、反応混合物を、珪藻土を通して濾過した。フィルターパッドをメタノールですすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮し、生成物を透明な金色の油状物（３７５ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲによると、この生成物は多少の不純物を含有し；これをそのまま、次のステップに進めた。LCMS m/z 281.4 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 生成物のピークのみ: δ 8.39 (d, J=2.7
Hz, 1H), 7.53 (ddd, J=8.6, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.22
(dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=9.0, 8.6 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H),
3.67-3.56 (m, 2H), 3.42-3.3 (m, 2H), 2.28 (dd, J=12.5, 8.2 Hz, 1H), 2.05 (dd,
J=12.5, 9.8 Hz, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
ステップ３． ３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ５８）の合成。
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ５７（先行するステップから；≦０．８８２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を室温に加温した。室温での２時間後に、真空中で濃縮して、生成物を油状物（３９５ｍｇ）として得た。この物質をそのまま、次のステップに進めた。LCMS m/z 237.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.51 (dd, J=9.2, 4.9 Hz,
1H), 4.31 (dd, J=9.0, 7.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=8.6, 8.2 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m,
1H), 2.44 (dd, J=13.1, 8.4 Hz, 1H), 2.09 (dd, J=13.1, 9.2 Hz, 1H).
ステップ４． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ １（Ｃ５９）および（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ ２（Ｃ６０）の合成。
Ｃ５８の、Ｃ５９およびＣ６０の混合物への変換を、実施例１においてＣ４からＣ５を合成するために記載した方法を使用して実施した。この場合、シリカゲルクロマトグラフィーを、ヘプタン中５％、続いて、１０％、２０％、および３０％酢酸エチルの溶離液を使用して実施して、生成物を濃厚な無色の油状物として得た。ジアステレオ異性体混合物の収量：２３１ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、３ステップで５１％。
Ｃ５９およびＣ６０の分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、５μｍ；移動相：９：１の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］により実施した。第１溶離ジアステレオ異性体はＣ５９であり、無色の油状物として得られた。収量: 70.3 mg, 0.137 mmol, 分離では30%. LCMS m/z
558.6 [M + HCOOH + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.34
(ddd, J=8.6, 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J=8.6, 4.7
Hz, 1H), 6.88 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 5.54-5.43 (m, 1H), 4.51 (AB四重線, 高磁場二重線が広がっている, JAB=11.7 Hz, ΔνAB=27.7
Hz, 2H), 4.24 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=9.0, 8.6 Hz, 1H), 3.87-3.62
(m, 5H), 3.81 (br s, 3H), 3.48-3.35 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.13-2.00 (m,
1H), 1.88-1.65 (m, 3H), 1.67-1.54 (m, 1H).第２溶離ジアステレオ異性体はＣ６０であり、同じく、無色の油状物として単離された。収量: 69.3 mg, 0.135 mmol, 分離では30%. LCMS m/z
535.7 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=8.6,
8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 6.88
(br d, J=8.2 Hz, 2H), 5.55-5.43 (br m, 1H), 4.51 (AB四重線,
高磁場二重線が広がっている, JAB=11.5 Hz, ΔνAB=27.5
Hz, 2H), 4.24 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 4.00-3.90 (br m, 1H), 3.88-3.61 (m, 5H),
3.81 (br s, 3H), 3.47-3.34 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H),
1.87-1.50 (m, 4H).
ステップ５． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ １［Ｃ５９から、ＤＩＡＳＴ １］（１６）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ５９（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中１０％、続いて、２５％および５０％酢酸エチル）により精製して、生成物を、多少の溶媒を含有する無色の油状物として得た。収量: 60 mg. LCMS m/z 393.2 [M+H]+. 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 8.46
(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=8.4, 8.2, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.6, 4.3 Hz,
1H), 5.31-5.20 (br m, 1H), 4.25 (dd, J=8.6, 7.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, ABXパターンの半分, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 1H), 3.92-3.68 (m,
4H), 3.51-3.33 (m, 2H), 2.26 (dd, ABXパターンの半分, J=12.5,
8.6 Hz, 1H), 2.05 (dd, ABXパターンの半分, J=12.5, 9.8 Hz, 1H),
1.87-1.70 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 1H).
ステップ６． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ ２［Ｃ６０から、ＤＩＡＳＴ ２］（１７）の合成。
Ｃ６０から生成物への変換を、Ｃ５９から１６を合成するために用いた方法を使用して行った。生成物を無色の油状物として得た。収量, 溶媒について補正した: 48 mg, 0.12 mmol, 92%. LCMS m/z 415.0 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.41 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.34
(ddd, J=8.6, 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.6, 4.7 Hz, 1H), 5.31-5.20 (br m,
1H), 4.24 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.91-3.73 (m, 3H),
3.73-3.63 (m, 1H), 3.51-3.31 (m, 2H), 2.8-2.3 (v br s, 1H), 2.22 (dd, ABXパターンの半分, J=12.7, 8.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, ABXパターンの半分, J=12.5, 9.4 Hz, 1H), 1.89-1.58 (m,
4H).
（実施例１８）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−｛［（シクロプロピルメチル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１８）
Figure 2020506899
 ステップ１． ベンジル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｃ６１）の合成。
メタノール（３００ｍＬ）中のベンジル２−アミノ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１７．８ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．８６ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．６ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、生成物を白色の固体として得た。収量: 13.0 g, 34.7 mmol, 53%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.39-7.28 (m, 5H), 5.12 (s,
2H), 4.75-4.60 (br m, 1H), 4.19-4.04 (br m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.40-3.30
(m, 2H), 2.37-2.22 (m, 2H), 1.64-1.37 (m, 6H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.44 (s, 9H).
ステップ２． ベンジル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｃ６２）の合成。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；３２０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＣ６１（２．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。ヨードメタン（９８５ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を０℃反応混合物に滴下添加し、次いで、３０℃で１６時間にわたって撹拌した。水（１５ｍＬ）をゆっくり添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色のゴム状物（２．３６ｇ）として得た。この物質をそのまま、次のステップで使用した。LCMS m/z 411.2 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.40-7.29 (m, 5H), 5.12 (s,
2H), 4.67-4.35 (v br m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.80 (s,
3H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.46
(s, 9H).
ステップ３． ベンジル２−（メチルアミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート、塩酸塩（Ｃ６３）の合成。
化合物Ｃ６２（先行するステップから、≦５．３４ｍｍｏｌ）を塩化水素メタノール溶液（０．２Ｍ、２５ｍＬ）に溶解し、３０℃で２時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、生成物を淡黄色のゴム状物（３．１ｇ）として得、その一部そのまま、次のステップで使用した。LCMS m/z 289.1[M+H]+。
ステップ４． ベンジル２−｛［（シクロプロピルメチル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｃ６４）の合成。
シクロプロピルメタンスルホニルクロリド（１３４ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＣ６３［先行するステップから；４００ｍｇ（不純）、≦０．６９ｍｍｏｌ］およびトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で（２８℃）２．５時間にわたって撹拌し、その後、これを真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１７％〜３３％酢酸エチル）により精製して、生成物を淡黄色のゴム状物として得た。収量：９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３ステップで３２％。
ステップ５． Ｎ−（７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）−１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（Ｃ６５）の合成。
メタノール（１０ｍＬ）中のＣ６４（１４０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を室温（２６℃）で、水素（１５ｐｓｉ）下で、１６時間にわたって撹拌した。触媒を濾過により除去し、収集した固体を、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物を淡黄色のゴム状物（８０ｍｇ）として得、これは、１Ｈ ＮＭＲ分析によると、純粋ではなかった。この物質をそのまま、次のステップに進めた。1H NMR (400 MHz, CD3OD), 生成物のピークのみ: δ 4.38-4.26 (m,
1H), 2.90 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.70-2.64 (m,
2H), 2.14-1.95 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.10-0.97 (m,
1H), 0.69-0.60 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H).
ステップ６． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル２−｛［（シクロプロピルメチル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｃ６６）の合成。
Ｃ６５からＣ６６への変換を、実施例３および４においてＣ１２からＣ１３およびＣ１４の混合物を合成するために記載した方法を使用して実施した。この場合、精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中９％〜２５％酢酸エチル）、続いて、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４５％〜７５％Ｂ）により行った。収量：４３ｍｇ、７８μｍｏｌ、２ステップで２３％。LCMS m/z 571.1[M+Na+]。
ステップ７． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−｛［（シクロプロピルメチル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１８）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ６６（４２ｍｇ、７７μｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温（２８℃）で、３時間にわたって撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した後に、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％〜５０％Ｂ）により精製した。生成物を黄色のゴム状物として単離した。収量: 7.13 mg, 16.6 μmol,
22%. LCMS m/z 429.1 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.18 (m, 1H), 4.46-4.31 (m, 1H), 4.00 (dd, ABXパターンの半分, J=12.5, 2.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, ABXパターンの半分, J=12.3, 6.6 Hz, 1H), 3.56-3.30 (br
m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 2.01 (dd,
J=11.9, 9.2 Hz, 2H), 1.71-1.51 (br m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確),
1.14-1.02 (m, 1H), 0.73-0.66 (m, 2H), 0.39-0.32 (m, 2H).
（実施例１９）
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１９）
Figure 2020506899
ステップ１． ６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−オール（Ｃ６７）の合成。
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５３７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３７７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の３０℃溶液に添加した。反応混合物を窒素で５分間にわたって脱気した後に、１８時間にわたって１１５℃で撹拌し、その後、これを濾過した。濾液を濃縮して、黒色の固体（１．１７ｇ）を得、これを、次の試薬を添加するために２つのポーションに分けた。この物質の一方のポーション（８７０ｍｇ、≦１．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、過酸化水素（３０％水溶液；４８７ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）で２８℃で処理した。反応混合物を１５時間にわたって２８℃で撹拌し、その後、それを第２のポーションからの反応混合物と合わせ、酸化体を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチした（得られた混合物をヨウ化カリウム−デンプン試験紙で試験して陰性になるまで）。得られた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜２５％酢酸エチル）により、生成物を白色の固体として得た。収量: 148 mg, 1.02 mmol, 53%. LCMS m/z 145.9 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.5,
2.5 Hz, 1H), 6.62 (t, JHF=55.7 Hz, 1H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｃ６８）の合成。
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｃ６７（３９．１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（８３．８ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を２８℃で１５時間にわたって撹拌した。次いで、これをそのまま、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３：１の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色のゴム状物（１００ｍｇ）として得ると、これは、１Ｈ ＮＭＲ分析によると、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートに由来する物質で汚染されていた。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 8.22 (d, J=2.5
Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.61 (t, JHF=55.7
Hz, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.42-3.36 (m 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.49-2.41 (m,
2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.46 (s, 9H).
ステップ３． ２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ６９）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ６８（２５６ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を２８℃で２時間にわたって撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、生成物を黄色のゴム状物として得た。この物質をそのまま、次のステップに進めた。LCMS m/z 268.9[M+H]+.
ステップ４． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（Ｃ７０）の合成。
Ｃ６９からＣ７０への変換を、実施例３および４においてＣ１２からＣ１３およびＣ１４の混合物を合成するために記載した方法を使用して実施した。生成物を黄色のゴム状物として得た。収量: 259 mg, 0.476 mmol, 2ステップで68%. LCMS m/z 545.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ 8.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz,
1H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.5 Hz,
2H), 6.62 (t, JHF=55.7 Hz, 1H), 5.53-5.42 (m, 1H), 4.82-4.72 (m,
1H), 4.51 (AB四重線, JAB=11.8
Hz, ΔνAB=28.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.54-3.35 (br m,
4H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H).
ステップ５． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート（１９）の合成。
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ７０（２５９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の１０℃溶液に添加した。反応混合物を３０℃で１時間にわたって撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４２％〜６２％Ｂ）、続いて、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／エタノール）により精製して、生成物を茶色のゴム状物として得た。収量: 27.7 mg, 65.3 μmol,
14%. LCMS m/z 425.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 8.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.56
(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.61 (t, JHF=55.7
Hz, 1H), 5.30-5.21 (m, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.00 (dd, ABXパターンの半分, J=12.6, 3.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.3, 6.8 Hz, 1H), 3.59-3.34 (m, 4H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H),
1.75-1.6 (br m, 4H, 推定; 水のピークにより一部不明確).
実施例１１の代替合成
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１１）
Figure 2020506899
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ７１）の合成。
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３５９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５５８ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（４４０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の２７℃溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後、これを、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で実施された同様の反応物と合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を無色のゴム状物として得た。
合わせた収量: 640 mg, 1.56 mmol, 85%. LCMS m/z 434.0 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36
(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.13-5.06 (br m, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.67-3.53 (br m,
2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.01 (br dd, ABXパターンの半分, J=14.3, 2.0 Hz, 1H), 1.93 (dd, ABXパターンの半分, J=14.5, 6.6 Hz, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 3H), 1.45
(s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ７２）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ７３）の単離。
超臨界流体クロマトグラフィーを使用して、Ｃ７１（先行するステップから；６４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をその構成成分の鏡像異性体に分離した［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５μｍ；移動相：３：２の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］。プラスの（＋）回転を示す無色のゴム状物として得られた第１溶離生成物をＣ７２と称した。示されているＣ７２の絶対立体化学は、その鏡像異性体Ｃ７３で決定されたＸ線結晶構造に基づき確立した（下記を参照されたい）。収量: 259 mg, 0.629 mmol, 40%. LCMS m/z 434.0 [M+Na+]. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.14-5.06 (br m,
1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.67-3.54 (br m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.47 (s, 3H),
2.01 (br dd, ABXパターンの半分, J=14.3, 1.8 Hz, 1H), 1.93 (dd,
ABXパターンの半分, J=14.6, 6.5 Hz, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H),
1.60-1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
同じく無色のゴム状物として得られた第２溶離生成物はマイナスの（−）回転を示し、これをＣ７３と称した。収量: 263 mg, 0.639 mmol, 41%. LCMS m/z 434.1 [M+Na+]. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.13-5.06 (br m,
1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.68-3.53 (br m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.46 (s, 3H),
2.01 (br dd, ABXパターンの半分, J=14.3, 1.8 Hz, 1H), 1.93 (dd,
ABXパターンの半分, J=14.6, 6.5 Hz, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H),
1.61-1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
Ｃ７３のサンプルをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ペンタンから再結晶化させ、Ｘ線結晶学により絶対配置を決定するために使用した：
Ｃ７３の単結晶Ｘ線構造決定
単結晶Ｘ線解析
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｑｕｅｓｔ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスーツを使用する直接的な方法により、斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１において解析した。構造を後で、フルマトリックス最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
水素原子を、計算した位置に配置し、それらのキャリア原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。
尤度法を使用する絶対構造の解析（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ、２０１０）を使用して行った。サンプルがエナンチオピュアであると想定すると、結果は、絶対構造が正確に帰属されたことを示す。この方法により、構造が正確に帰属されている確率が１００．０であると計算される。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、０．００２のｅｓｄで、０．０４と報告される。
最終Ｒ指数は、６．０％であった。最終差分フーリエは、欠失または誤入電子密度がないことを明らかにした。
関連結晶、データ収集、および精密化情報を表１４にまとめる。原子座標、結合長さ、結合角度、および変位パラメーターを表１５〜１７に列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler,およびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006,
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OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard,およびH.
Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver,およびA. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41,
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H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
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Figure 2020506899
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ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ７４）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ７５）の合成。
ホウ水素化ナトリウム（４４５ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．５０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を２３℃で２時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去した後に、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮して、Ｃ７４およびＣ７５の混合物を無色の油状物として得た。ラセミ体生成物の収量: 1.45 g, 5.63 mmol, 96%. GCMS m/z 257.1 [M+]. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.54-4.48 (br m, 1H), 3.93 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 4.3 Hz, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.67-3.53 (br m, 2H), 3.40-3.28 (m,
2H), 1.97 (dd, ABXパターンの半分, J=13.7, 6.2 Hz, 1H),
1.89-1.48 (m, 6H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.46 (s, 9H).
このラセミ物質の一部（１．３０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ アミロース−１、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］により、その構成成分に分離した。
マイナスの（−）回転を示すゴム状物として得られた第１溶離生成物をＣ７４と称した。収量：６５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、分離では５０％。プラスの（＋）回転を示す固体として得られた第２溶離生成物をＣ７５と称した。収量：６２０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、分離では４８％。示されたＣ７４およびＣ７５の絶対立体化学は、Ｃ７４からＣ７２への変換に基づき帰属した（ステップ４を参照されたい）。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ７２）の代替合成。
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２４４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のＣ７４（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２８５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜、撹拌した。水を添加した後に、混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％〜５５％酢酸エチル）により精製した。生成物は、プラスの（＋）回転を示すゴム状物として得られた。収量: 426 mg, 1.04 mmol, 89%. LCMS m/z 412.5 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.10-5.03 (m, 1H),
3.94-3.86 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.98
(dd, ABXパターンの半分, J=14.4, 2.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, ABXパターンの半分, J=14.6, 6.4 Hz, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.59-1.45 (m, 3H), 1.42
(s, 9H).Ｃ７４から得られたこのサンプルは、その旋光性を、上記ステップ２で合成されたＣ７２サンプルの旋光性と比較することにより、示された絶対立体化学を持つと立証された。
ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ７６）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＣ７２（２２２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（６９．６ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、室温で、次いで、５０℃で３時間にわたって撹拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％〜６５％酢酸エチル）により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量: 148 mg, 0.455 mmol, 84%. LCMS m/z 326.4 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H),
4.15 (dd, ABXパターンの半分, J=10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (dd,
ABXパターンの半分, J=10.2, 4.7 Hz, 1H), 3.68-3.56 (br m, 2H),
3.37-3.26 (m, 2H), 2.28 (dd, ABXパターンの半分, J=13.7, 8.6
Hz, 1H), 2.17 (dd, ABXパターンの半分, J=13.5, 5.3 Hz, 1H),
1.80-1.59 (m, 3H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
ステップ６． （３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ７７）の合成。
トリフルオロ酢酸（０．７０ｍＬ）を、ジクロロメタン（４．６ｍＬ）中のＣ７６（１４８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を０℃で３５分間にわたって撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、ヘプタン（３×２５ｍＬ）と共に繰り返し共沸して、生成物を油状物として得た。この物質をそのまま、次のステップに進めた。LCMS m/z 226.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
δ 8.2-7.9 (br s, 2H), 7.48 (br
d, J=3.9 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.23 (dd, ABXパターンの半分, J=10.6, 3.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.47-3.30 (br m, 4H), 2.44 (dd, ABXパターンの半分, J=14.1, 8.2 Hz, 1H), 2.27 (dd, ABXパターンの半分,
J=14.1, 4.7 Hz, 1H), 2.12-1.93 (m, 4H).
ステップ７． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］プロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｃ４３）の合成。
１，１’−カルボニルジイミダゾール（７５．６ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中のＣ１（１１１ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＣ７７（先行するステップから；≦０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％〜５０％酢酸エチル）により、生成物を油状物として得、これは、１Ｈ ＮＭＲ分析によると、混入物を含有した。収量: 80 mg, 0.16 mmol, 36%. LCMS m/z 502.5 [M+H]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 7.37 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.3 Hz,
1H), 7.24 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.90-6.84 (m, 2H), 5.53-5.42 (m, 1H), 4.89-4.80
(m, 1H), 4.50 (AB四重線, 高磁場二重線が広幅,
JAB=11.7 Hz, ΔνAB=28.5 Hz, 2H), 4.17 (dd, ABXパターンの半分, J=9.8,
5.8 Hz, 1H), 4.12 (br dd, ABXパターンの半分, J=10, 5 Hz, 1H),
3.84-3.72 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, ABXパターンの半分,
J=11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.43-3.29 (br m, 2H), 2.34-2.13 (m, 2H), 1.89-1.61 (m,
3H), 1.56 (ddd, J=13.5, 10.9, 4.5 Hz, 1H).
ステップ８． （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１１）の合成。
エタノール（８ｍＬ）中のＣ４３（４０ｍｇ、８０μｍｏｌ）および炭素上のパラジウム［１０％Ｐｄ（水で５０％湿潤）；４ｍｇ］の混合物を５０ｐｓｉおよび２３℃で、６０時間にわたって水素化した。次いで、反応混合物に、追加の炭素上のパラジウム［１０％Ｐｄ（水で５０％湿潤）；１７ｍｇ］を装入し、５０ｐｓｉでの水素化を７時間にわたって継続し、その後、反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、生成物を固体として得た。この物質は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー分析［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：エタノール；勾配：１分間にわたって５％Ｂ、次いで、８．０分かけて５％〜６０％Ｂ；流速：３．０ｍＬ／分］によると、１１の基準サンプルと同一であることが証明された。保持時間：６．９６分対６．９７分。収量: 25 mg, 66 μmol,
82%. LCMS m/z 382.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.38 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.35
(d, J=3.9 Hz, 1H), 5.31-5.20 (br m, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.18 (dd, ABXパターンの半分, J=9.8, 6.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, ABXパターンの半分, J=12.5, 3.1
Hz, 1H), 3.91-3.74 (m, 3H), 3.50-3.28 (m, 2H), 2.31 (dd, ABXパターンの半分, J=13.7, 8.6 Hz, 1H), 2.23 (br dd, ABXパターンの半分, J=13.5, 4.5 Hz, 1H), 1.90-1.53 (m, 4H).
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実施例ＡＡ：ＭＡＧＬ酵素アッセイ
ＭＡＧＬ阻害の評価では、ヒト組換えモノアシルグリセロールリパーゼおよび蛍光原基質７−ヒドロキシクマリニルアラキドナート（７−ＨＣＡ、Ｂｉｏｍｏｌ ＳＴ−５０２）を利用する。漸減濃度の試験化合物４００ｎＬ（１５０μＭから下に１．５ｎＭの範囲）を、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを使用して３８４ウェル黒色（ｂａｃｋ）プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００７２７９）にスポットし、続いて、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００および２５％グリセリン）中のＭＡＧＬ酵素１０μＬを添加した。すぐに（Ｔ＝０分）、または３０分のインキュベーションの後に（Ｔ＝３０分）、１０％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の等体積の７−ＨＣＡを添加して、反応を開始した。ＭＡＧＬ酵素の最終濃度は８８ｐＭであり、７−ＨＣＡ基質は５μＭであった。これらの希釈の後に、試験化合物の最終濃度は、３μＭ〜０．０３ｎＭの範囲であった。反応を６０分間にわたって進行させ、その後、プレートを３４０／４６５のＥｘ／Ｅｍで読み取った。阻害パーセントを、化合物を含有しない（０％阻害）、および対照化合物（例えば、その活性が既知であるか、または文献において以前に報告されたＭＡＧＬ阻害薬、例えば、約１００％阻害を示すもの）を含有する対照ウェルに対して計算した。ＩＣ５０値を、ＩＤＢＳからのＡＢＡＳＥソフトウェアを使用して４パラメーターフィットモデルに基づき生成した。例えば、Ｗａｎｇ．Ｙ．ら、「Ａ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｍｏｎｏａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｌｉｐａｓｅ Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｗｉｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ」、Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２００８、Ｖｏｌ．６（３）、３８７〜３９３頁（ＭＡＧＬ活性を測定するためのアッセイを報告）を参照されたい。
ＭＡＧＬ不活性化を測定するために、（Ｔ＝０分）ＭＡＧＬ阻害ＩＣ５０アッセイのための同じプロトコルを行い、データを毎分収集して、化合物の漸減濃度での酵素進行曲線を得た。Ｋｏｂｓ値を、このデータから計算し、ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ比を、Ｋｏｂｓ値対化合物濃度のプロットから決定した。
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本明細書に記載の形態に加えて、本発明の様々な変更形態が、上述の記載から当業者には明らかであろう。そのような変更形態も、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図されている。本出願において引用した各参照文献（すべての特許、特許出願、雑誌論文、書籍、および任意の他の刊行物を含む）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (28)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2020506899
     またはその薬学的に許容できる塩：
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８１）（ＯＲ８２）；または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ９０であり、
    Ｒ８１、Ｒ８２、およびＲ９０のそれぞれは、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ１〜６アルキルのそれぞれは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
    各ＲＳは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
    ｎ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    式Ｉの式Ｍ−１の部分：
    Figure 2020506899
     は、式Ｍ−１ａ、Ｍ−１ｂ、またはＭ−１ｃの部分：
    Figure 2020506899
     であり、
    Ｒ２ＡおよびＲ２Ｃのそれぞれは、独立に、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；Ｒ５、または−ＯＲ５であり、
    Ｒ２Ｂは、［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル−、（シクロペンチルカルボニル）（メチル）アミノ−、（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）（メチル）アミノ−、（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ−、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、３−シアノフェニル−、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、５−フルオロピリジン−２−イル−、４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、２−フルオロフェニル−、４−シアノ−３−フルオロフェニル−、３−シアノ−４−フルオロフェニル−、５−シアノ−２−フルオロフェニル−、４−シアノフェニル−、２，６−ジフルオロフェニル−、２，４−ジフルオロフェニル−、４−フルオロフェニル−、４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル−、５−シアノピリジン−２−イル−、５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、ピリジン−２−イル−、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］スルホニル｝（メチル）アミノ−、［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］（メチル）アミノ−、１Ｈ−インダゾール−１−イル−、３−シアノ−２−フルオロフェニル−、および４−シアノ−２−フルオロフェニル−からなる群から選択され、
    各Ｒ３は独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、
    各Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜２アルキル−、（５−または１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜２アルキル−、５−または１０員ヘテロアリール、およびＣ６〜１０アリールから独立に選択され、前記選択肢のそれぞれは、０、１、２、または３個のハロゲンで置換されているか、
    またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している「−ＮＳ（＝Ｏ）２−」または「−ＮＣ（＝Ｏ）−」の介在部分と一緒に、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている４〜１０員ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記４〜１０員ヘテロシクロアルキルの環形成原子のそれぞれは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
    各Ｒ５は、フェニルまたは５−もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは５−もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており、前記５−または６員ヘテロアリールの環形成原子のそれぞれは、炭素原子または窒素原子である］。
  2. 各ＲＳが、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、およびＣ１〜２ハロアルコキシからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  3. ｎ１が、０である、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  4. 各Ｒ３が独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜２アルキル−、（５−または１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜２アルキル−、５−または１０員ヘテロアリール、およびＣ６〜１０アリールから独立に選択され、前記選択肢のそれぞれが、０、１、２、または３ハロゲンで置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  5. 各Ｒ３が独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、各Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−、（Ｃ６〜１０アリール）−Ｃ１〜２アルキル−、およびＣ６〜１０アリールから独立に選択され、前記選択肢のそれぞれが、０、１、２、または３ハロゲンで置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  6. 式Ｉ−１、Ｉ−２、もしくはＩ−３の化合物：
    Figure 2020506899
     である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  7. Ｒ１が、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  8. Ｒ１が、Ｈである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  9. 式Ｉ−１の化合物である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  10. Ｒ２Ａが、Ｒ５または−ＯＲ５である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  11. Ｒ２Ａが、Ｒ５であり、Ｒ５が、フェニル、１Ｈ−ピラゾリル、およびピリジニルからなる群から選択され、前記選択肢のそれぞれが、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  12. Ｒ２Ａが、Ｒ５であり、Ｒ５が、フェニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、ピリジン−２−イル−、ピリジン−３−イル−、およびピリジン−４−イルからなる群から選択され、前記選択肢のそれぞれが、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、およびＣ１〜２ハロアルコキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  13. Ｒ２Ａが、−ＯＲ５であり、Ｒ５が、フェニル、１Ｈ−ピラゾリル、およびピリジニルからなる群から選択され、前記選択肢のそれぞれが、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  14. Ｒ２Ａが、−ＯＲ５であり、Ｒ５が、フェニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、ピリジン−２−イル−、ピリジン−３−イル−、およびピリジン−４−イルからなる群から選択され、前記選択肢のそれぞれが、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２ハロアルキル、およびＣ１〜２ハロアルコキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  15. Ｒ２Ａが、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４または−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ３が、メチルであり、各Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−、（フェニル）−Ｃ１〜２アルキル−、およびフェニルからなる群から独立に選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  16. 式Ｉ−２の化合物である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  17. Ｒ２Ｂが、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、３−シアノフェニル−、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、５−シアノ−２−フルオロフェニル−、または４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル−である、請求項１から８および１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  18. 式Ｉ−３の化合物である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  19. 式Ｉ−３ａの化合物または式Ｉ−３ｂの化合物：
    Figure 2020506899
     である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  20. Ｒ２Ｃが、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４またはＲ５であり、Ｒ５が、フェニル、１Ｈ−ピラゾリル、およびピリジニルからなる群から選択され、前記選択肢のそれぞれが、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている、請求項１から８、１８、および１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  21. Ｒ３が、メチルであり、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、および（Ｃ３〜７シクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−からなる群から選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  22. （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ２；
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ１；
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ２；
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ１；
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；および
    （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−（３−フルオロフェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
  23. 請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  24. ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害の処置において使用するための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
  25. 哺乳動物においてＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための方法であって、前記哺乳動物に、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む方法。
  26. ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための医薬品の製造における、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩の使用。
  27. 前記障害が、代謝障害（例えば、肥満）；腎臓疾患（例えば、急性炎症性腎臓損傷および糖尿病性腎障害）；嘔吐または吐出（例えば、化学療法誘発性嘔吐）；悪心（例えば、難治性悪心または化学療法誘発性悪心）；摂食障害（例えば、食欲不振または大食症）；神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、ペラグリック神経障害、アルコール性神経障害、脚気性神経障害）；灼熱脚症候群；神経変性障害［多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、前頭−側頭葉認知症、睡眠障害、クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、またはプリオン病］；心臓血管疾患（例えば、高血圧、脂質異常症、アテローム硬化症、心不整脈、または心臓虚血）；骨粗鬆症；変形性関節症；統合失調症；うつ病；双極性疾患；振戦；運動障害；ジストニア；痙縮；トゥーレット症候群；睡眠無呼吸；難聴；眼疾患（例えば、緑内障、眼高血圧、黄斑変性、または眼内圧の上昇から生じる疾患）；悪液質；不眠症；髄膜炎；睡眠症；進行性多巣性白質脳症；Ｄｅ Ｖｉｖｏ病；脳浮腫；脳性麻痺；禁断症候群［アルコール禁断症候群、抗うつ薬中断症候群、抗精神病薬禁断症候群、ベンゾジアゼピン禁断症候群、カンナビス禁断症状、新生児禁断症状、ニコチン禁断症状、またはオピオイド禁断症状］；外傷性脳損傷；非外傷性脳損傷；脊髄損傷；発作；興奮性毒素曝露；虚血［卒中、肝虚血または再灌流、ＣＮＳ虚血または再灌流］；肝線維症、鉄過剰負荷、肝硬変；肺障害［喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺浮腫、肺癌、急性呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、サルコイドーシス、特発性肺線維症、肺塞栓、胸膜浸出、または中皮腫］；肝障害［急性肝不全、アラジール症候群、肝炎、肝臓肥大、ジルベール症候群、肝臓嚢腫、肝臓血管腫、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、原発性硬化性胆管炎、肝蛭症、原発性胆汁性肝硬変、バッド−キアリ症候群、血色素症、ウィルソン病、またはトランスサイレチン関連遺伝性アミロイド症］、卒中［例えば、虚血性卒中；出血性卒中］；クモ膜下出血；脳内出血；血管痙攣；ＡＩＤＳ消耗症候群；腎虚血；異常な細胞成長または増殖に関連した障害［例えば、良性皮膚腫瘍、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒ）、乳頭腫、前立腺腫瘍、大脳腫瘍（神経膠芽細胞腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠星状細胞腫、星状細胞腫、脳室上衣細胞腫、乏突起神経膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞種、悪性髄膜腫、肉腫症、黒色腫、神経鞘腫）、黒色腫、転移性腫瘍、腎臓癌、膀胱癌、脳のがん（ｂｒａｉｎ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）、胃腸癌、白血病、または血液がんなどの良性腫瘍またはがん］；自己免疫疾患［例えば、乾癬、紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性貧血、移植片拒絶］；炎症性障害［例えば、虫垂炎、粘液嚢炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、鼻炎、腱炎、扁桃炎、脈管炎、尋常性ざそう、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、ＩＢＳ、骨盤内炎症性疾患、サルコイドーシス、ＨＩＶ脳炎、狂犬病、脳膿瘍、神経炎症、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症］；免疫系の障害（例えば、移植拒絶またはセリアック病）；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；急性ストレス障害；パニック障害；物質誘発性不安；強迫性障害（ＯＣＤ）；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；不安障害；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；アスペルガー症候群；疼痛［例えば、急性疼痛；慢性疼痛；炎症性疼痛；内臓疼痛；術後疼痛；片頭痛；下背部痛；関節痛；腹痛；胸部痛；乳房切除後疼痛症候群；月経痛；子宮内膜症疼痛；物理的外傷による疼痛；頭痛；副鼻腔炎性頭痛；緊張性頭痛 くも膜炎、ヘルペスウイルス性疼痛、糖尿病性疼痛；変形性関節症、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、分娩、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、ヘビにかまれた傷、毒ヘビにかまれた傷、クモにかまれた傷、昆虫刺傷、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染（ＵＴＩ）、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胆嚢炎、および膵臓炎から選択される障害による疼痛；神経障害性疼痛（例えば、神経障害性下背部痛、複合性局所疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、カウザルギー、毒性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、化学療法薬からの慢性神経障害、または坐骨神経痛疼痛）］；脱髄疾患［例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、デビック病、ＣＮＳ神経障害、橋中心髄鞘崩壊症、梅毒性脊髄障害、白質脳症、白質ジストロフィー、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、抗ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）末梢神経障害、シャルコー−マリー−トゥース病、末梢神経障害、脊髄障害、視覚神経障害、進行性炎症性神経障害、視神経炎、横断性脊髄炎］；および認知障害［例えば、ダウン症候群に関連した認知障害；アルツハイマー病に関連した認知障害；ＰＤに関連した認知障害；軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、化学療法後認知障害（ＰＣＣＩ）、手術後認知機能不全（ＰＯＣＤ）］からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または請求項２５に記載の方法、または請求項２６に記載の使用。
  28. ＭＡＧＬを阻害するための方法であって、ＭＡＧＬを請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩と接触させることを含む方法。
JP2019538407A 2017-01-20 2018-01-08 Ｍａｇｌ阻害薬としての１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート誘導体 Withdrawn JP2020506899A (ja)

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