TW201838975A - 作為ｍａｇｌ抑制劑之胺基甲酸１，１，１－三氟－３－羥基丙烷－２－酯衍生物 - Google Patents

作為ｍａｇｌ抑制劑之胺基甲酸１，１，１－三氟－３－羥基丙烷－２－酯衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明在一部分係提供式I化合物：

Description

作為ＭＡＧＬ抑制劑之胺基甲酸１，１，１－三氟－３－羥基丙烷－２－酯衍生物
本發明係關於新穎胺基甲酸1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯衍生物(其為單醯基甘油脂酶(MAGL)抑制劑)、其醫藥組成物及其用於治療MAGL介導之病症(諸如疼痛、發炎性病症、抑鬱、焦慮、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、代謝失調、中風或癌症)之用途。
MAGL為負責2-花生四烯醯基甘油(2-AG)(大麻素受體(例如CB1及CB2)之內源性配體)之活體內降解的主要酶。參見例如Patel, J. Z.等人，“Loratadine analogues as MAGL inhibitors,” Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25(7)：1436-42；Mechoulam, R.等人，“Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors” Biochem. Pharmacol., 50 (1995), 83-90; Sugiura, T. 等人，“2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain,” Biochem. Biophys. Res. Commun., 215 (1995), 89-97。 　　MAGL抑制劑可能用於治療MAGL介導之疾病或病症。MAGL介導之疾病或病症的實例包括代謝失調(例如肥胖症)；嘔吐或嘔出；噁心；飲食病症(例如厭食症或貪食症)；神經病變(例如糖尿病性神經病變、糙皮病性神經病變、酒精性神經病變、腳氣病神經病變)；腳底燒灼症候群；神經退化病症[多發性硬化(MS)、帕金森氏症(Parkinson’s disease，PD)、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、阿茲海默症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、癲癇、睡眠病症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)或普裡昂疾病(prion disease)]；心血管疾病(例如高血壓、異常血脂症、動脈粥樣硬化、心律不整或心臟缺血)；骨質疏鬆症；骨關節炎；精神分裂症；抑鬱；雙極性疾病；顫抖；運動困難；緊張不足；痙攣；妥瑞氏症候群(Tourette’s syndrome)；睡眠呼吸中止；聽力損失；眼疾病(例如青光眼、眼高血壓、黃斑退化或源於眼內壓升高之疾病)；惡病質；失眠；腦膜炎；昏睡病(sleeping sickness)；進行性多部腦白質病；De Vivo病；腦水腫；腦性麻痺；戒斷症候群[酒精戒斷症候群、抗抑鬱藥中斷症候群、抗精神病藥戒斷症候群、苯并二氮呯戒斷症候群、大麻戒斷、新生兒戒斷、尼古丁戒斷或類鴉片戒斷]；創傷性腦損傷；脊髓損傷；癲癇發作；興奮毒素暴露；缺血[中風、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纖維化、鐵超載、肝硬化；肺病症[氣喘、過敏、COPD、慢性支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維化、肺炎、肺結核、肺水腫、肺癌、急性呼吸窘迫症候群、間質性肺病(ILD)、類肉瘤病、特發性肺纖維化、肺栓塞、胸膜積水或間皮瘤]；肝病症[急性肝衰竭、阿拉吉勒症候群(Alagille syndrome)、肝炎、肝腫大、吉伯特氏症候群(Gilbert’s syndrome)、肝囊腫、肝血管瘤、脂肪肝、脂肪性肝炎、原發性硬化性膽管炎、片吸蟲症、原發性膽管硬化、巴德希阿裡症候群(Budd-Chiari syndrome)、血色素沉著症、威爾森氏症(Wilson’s disease)或轉甲狀腺素相關遺傳性澱粉樣變性]、中風[例如缺血性中風、出血性中風]；蛛膜下出血；血管痙攣；AIDS消耗症候群；腎缺血；與異常細胞生長或增殖有關之病症[例如良性腫瘤或癌症，諸如良性皮膚腫瘤、腦瘤、乳頭狀瘤、前列腺腫瘤、腦腫瘤(神經膠母細胞瘤、髓上皮瘤、髓母細胞瘤、神經胚細胞瘤、星細胞瘤、星形母細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、叢腫瘤、神經上皮瘤、骨骺腫瘤、室管膜母細胞瘤、惡性腦脊髓膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神經鞘瘤)、黑色素瘤、轉移性腫瘤、腎癌、膀胱癌、腦癌、神經膠母細胞瘤(GBM)、胃腸癌、白血病或血癌]；自體免疫疾病[例如牛皮癬、紅斑狼瘡、薛格連氏症候群(Sjӧgren’s syndrome)、僵直性脊椎炎、未分化脊柱炎、貝切特氏病(Behcet’s disease)、溶血性貧血、移植物排斥]；發炎性病症[例如闌尾炎、滑囊炎、結腸炎、膀胱炎、皮膚炎、靜脈炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃腺炎、血管炎、尋常座瘡、慢性前列腺炎、腎小球性腎炎、過敏反應、IBS、骨盆腔發炎性疾病、類肉瘤病、HIV腦炎、狂犬病、腦膿瘍、神經發炎、中樞神經系統(CNS)發炎]；免疫系統之病症(例如移植排斥或乳糜瀉)；創傷後壓力病症(PTSD)；急性壓力病症；恐慌症；物質誘發之焦慮；強迫症(OCD)；廣場恐怖症；特定對象畏懼症；社會畏懼症；焦慮症；注意力缺失症(ADD)；注意力缺失過動病症(ADHD)；阿斯佩格症候群(Asperger’s syndrome)；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；發炎性疼痛；內臟疼痛；手術後疼痛；偏頭痛；下背痛；關節痛；腹痛；胸痛；乳房切除術後疼痛症候群；月經疼痛；子宮內膜異位症疼痛；由於物理創傷之疼痛；頭痛；竇性頭痛；緊張性頭痛、蛛網膜炎、皰疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由於選自以下病症的疼痛：骨關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊柱炎、痛風、勞動、肌肉骨骼疾病、皮膚病、牙痛、發熱、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏性、發癢、濕疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、腸躁症候群(IBS)、膽囊炎及胰臟炎；神經病性疼痛(例如神經病性下背痛、複雜性區域疼痛症候群、後三叉神經痛、灼痛、毒性神經病變、反射性交感神經失養症、糖尿病性神經病變、來自化學治療劑之慢性神經病變或坐骨神經痛疼痛)]；脫髓鞘病[例如多發性硬化(MS)、德維克氏病(Devic’s disease)、CNS神經病變、腦橋中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病變、腦白質病、腦白質營養不良症、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、抗髓磷脂相關糖蛋白(MAG)周邊神經病變、恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、周邊神經病變、脊髓病變、視神經病變、進行性發炎性神經病變、視神經炎、橫貫性脊髓炎]；及認知損傷[例如與唐氏症候群(Down’s syndrome)有關之認知損傷；與阿茲海默症有關之認知損傷；與PD有關之認知損傷；輕度認知損傷(MCI)、失智症、化學療法後認知損傷(PCCI)、手術後認知功能障礙(POCD)]。參見例如，US 8,415,341、US 8,835,418、或US 8,772,318。 　　仍然需要替代性MAGL抑制劑。
發明概述 　　本發明在一部分係提供一種新穎式I化合物：或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R1 為H、-P(=O)(OR81 )(OR82 )；或-S(=O)2 OR90 ； 　　R81 、R82 、和R90 各個係獨立地選自由下列所組成之群組：H和C1-6 烷基，其中C1-6 烷基各個係隨意地經一或多個(例如，0、1、2、3、4、5、或6個)各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、和 -N(C1-4 烷基)2 ； 　　各RS 係獨立地選自由下列所組成之群組：OH、側氧基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-4 環烷基、C3-4 環烷基-C1-2 烷基-、C1-4 烷氧基、和C1-4 鹵烷氧基； 　　n1為0、1、2、3、4、5、或6； 　　式I之式M-1部分為式M-1a、M-1b、或M-1c部分：R2A 和R2C 各個獨立地為-NR3 S(=O)2 R4 、-NR3 C(=O)R4 、R5 、或-OR5 ； 　　R2B 係選自由下列所組成之群組：[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基-、(環戊基羰基)(甲基)胺基-、(三級丁磺醯基)(甲基)胺基-、(2,2-二甲基丙醯基)(甲基)胺基-、4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基-、4-氟-1H-吡唑-1-基-、3-氰苯基-、6-(三氟甲基)吡啶-2-基-、5-氟吡啶-2-基-、4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基-、4-三級丁基-1H-吡唑-1-基-、4-氯-1H-吡唑-1-基-、4-環丙基-1H-吡唑-1-基-、4-甲基-1H-吡唑-1-基-、2-氟苯基-、4-氰基-3-氟苯基-、3-氰基-4-氟苯基-、5-氰基-2-氟苯基-、4-氰苯基-、2,6-二氟苯基-、2,4-二氟苯基-、4-氟苯基-、4-(二氟甲基)吡啶-2-基-、6-(二氟甲基)吡啶-3-基-、5-氰基吡啶-2-基-、5-(二氟甲基)吡啶-2-基-、5-(三氟甲基)吡啶-2-基-、吡啶-2-基-、3-三級丁基-1H-吡唑-1-基-、3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基-、3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基-、{[(3,3-二氟環丁基)甲基]磺醯基}(甲基)胺基-、[(3,3-二氟環丁基)羰基](甲基)胺基-、1H-吲唑-1-基-、3-氰基-2-氟苯基-、和4-氰基-2-氟苯基-； 　　各R3 獨立地為C1-3 烷基； 　　各R4 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基、(C3-7 環烷基)-C1-2 烷基-、(C6-10 芳基)-C1-2 烷基-、(5-或10-員雜芳基)-C1-2 烷基-、5-或10-員雜芳基、和C6-10 芳基，其中該等選項各個係經0、1、2、或3個鹵素取代； 　　或者R3 和R4 與彼等所連接之介入部分“-NS(=O)2 -”或 “-NC(=O)-”一起形成4-至10-員雜環烷基，其係經0、1、2、3、4、或5個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：OH、側氧基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、和C1-4 鹵烷氧基，且其中該4-至10-員雜環烷基之環形成原子各個為C、N、O、或S；且 　　各R5 為苯基或5-或6-員雜芳基，其中該苯基或5-或6-員雜芳基各個係經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基，且其中該5-或6-員雜芳基之環形成原子係各為碳原子或氮原子。 　　在一些實施態樣中，各RS 係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、和C1-4 鹵烷氧基。在另一些實施態樣中，各RS 係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、C1-2 烷氧基、和C1-2 鹵烷氧基。 　　在一些實施態樣中，n1為0、1、2、3、或4。在另一些實施態樣中，n1為0、1、或2。在再另一些實施態樣中，n1為0或1。在又另一些實施態樣中，n1為0。 　　在一些實施態樣中，各R3 獨立地為C1-3 烷基；且各R4 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基、(C3-7 環烷基)-C1-2 烷基-、(C6-10 芳基)-C1-2 烷基-、(5-或10-員雜芳基)-C1-2 烷基-、5-或10-員雜芳基、和C6-10 芳基，其中該等選項各個係經0、1、2、或3個鹵素取代。在另一些實施態樣中，各R3 獨立地為C1-3 烷基；且各R4 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基、(C3-7 環烷基)-C1-2 烷基-、(C6-10 芳基)-C1-2 烷基-、和C6-10 芳基，其中該等選項各個係經0、1、2、或3個鹵素取代。 　　在一些實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽為式I-1、I-2、或I-3之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽。 　　在一些實施態樣中，R1 為H或-P(=O)(OH)(OH)。在另一些實施態樣中，R1 為H。 　　在一些實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽為式I-1之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 　　在一些實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽為式I-2之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 　　在一些實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽為式I-3之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 　　在式I化合物(例如式I-1之化合物)或其醫藥上可接受的鹽之一些實施態樣中，R2A 為R5 或-OR5 。在另一些實施態樣中，R5 為苯基或5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基的環形成原子中之1或2者為氮原子，而其餘環形成原子為碳原子；且R5 之苯基或5-或6-員雜芳基係經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基。 　　在式I化合物(例如式I-1之化合物)或其醫藥上可接受的鹽之一些實施態樣中，R2A 為R5 。在另一些實施態樣中，R5 為經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的苯基：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基。 　　在式I化合物(例如式I-1之化合物)或其醫藥上可接受的鹽之一些實施態樣中，R2A 為R5 ；且R5 為5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基的環形成原子中之1或2者為氮原子而其餘環形成原子為碳原子；且R5 之5-或6-員雜芳基係經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基。在另一些實施態樣中，R5 係選自由下列所組成之群組：1H-吡唑基(例如1H-吡唑-1-基-)和吡啶基(例如吡啶-2-基-和吡啶-3-基-)，其中該等選項各個係經0或1個選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-2 烷基、C3-4 環烷基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷基、和C1-2 鹵烷氧基。 　　在式I化合物(例如式I-1之化合物)或其醫藥上可接受的鹽之一些實施態樣中，R2A 為R5 ；且R5 係選自由下列所組成之群組：苯基、1H-吡唑基、和吡啶基，其中該等選項各個係經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基。在另一些實施態樣中，R5 係選自由下列所組成之群組：苯基、1H-吡唑-1-基-、吡啶-2-基-、吡啶-3-基-、和吡啶-4-基，其中該等選項各個係經0或1個選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-2 烷基、C3-4 環烷基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷基、和C1-2 鹵烷氧基。 　　在式I化合物(例如式I-1之化合物)或其醫藥上可接受的鹽之一些實施態樣中，R2A 為-OR5 。在另一些實施態樣中，R5 為經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的苯基：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基。 　　在式I化合物(例如式I-1之化合物)或其醫藥上可接受的鹽之一些實施態樣中，R2A 為-OR5 ；且R5 為5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基的環形成原子中之1或2者為氮原子，而其餘環形成原子為碳原子；且R5 之5-或6-員雜芳基係經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基。 　　在式I化合物(例如式I-1之化合物)或其醫藥上可接受的鹽之一些實施態樣中，R2A 為-OR5 ；且R5 係選自由下列所組成之群組：苯基、1H-吡唑基、和吡啶基，其中該等選項各個係經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基。在另一些實施態樣中，R5 係選自由下列所組成之群組：苯基、1H-吡唑-1-基-、吡啶-2-基-、和吡啶-3-基-、和吡啶-4-基，其中該等選項各個係經0或1個選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-2 烷基、C3-4 環烷基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷基、和C1-2 鹵烷氧基。 　　在式I化合物(例如式I-1之化合物)或其醫藥上可接受的鹽之一些實施態樣中，R2A 為-NR3 S(=O)2 R4 或-NR3 C(=O)R4 ；R3 為甲基；各R4 係獨立地選自由下列所組成之群組：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、(C3-7 環烷基)-C1-2 烷基-、(苯基)-C1-2 烷基-、和苯基。 　　在式I化合物(例如式I-2之化合物)或其醫藥上可接受的鹽的一些實施態樣中，R2B 為4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基-、4-氟-1H-吡唑-1-基-、3-氰苯基-、6-(三氟甲基)吡啶-2-基-、5-氰基-2-氟苯基-、或4-(二氟甲基)吡啶-2-基-。 　　在一些實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽為式I-3之化合物或其醫藥上可接受的鹽，且式I-3之化合物或其醫藥上可接受的鹽為式I-3a或式I-3b之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽。 　　在一些實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽為式I-3a之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 　　在一些實施態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受的鹽為式I-3b之化合物或其醫藥上可接受的鹽。 　　在式I化合物(例如式I-3、I-3a、或I-3b之化合物)或其醫藥上可接受的鹽之一些實施態樣中，R2C 為-NR3 S(=O)2 R4 或者R5 。在另一些實施態樣中，R5 係選自由下列所組成之群組：苯基、1H-吡唑基、和吡啶基，其中該等選項各個係經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基。 　　在式I化合物(例如式I-3、I-3a、或I-3b之化合物)或其醫藥上可接受的鹽之一些實施態樣中，R2C 為-NR3 S(=O)2 R4 。在另一些實施態樣中，R3 為甲基；且R4 係選自由下列所組成之群組：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、和(C3-7 環烷基)-C1-2 烷基-。在再另一些實施態樣中，R4 係選自由下列所組成之群組：C1-6 烷基和(C3-7 環烷基)-C1-2 烷基-。在又另一些實施態樣中，R4 為(C3-7 環烷基)-C1-2 烷基-。 　　在式I化合物(例如式I-3、I-3a、或I-3b之化合物)或其醫藥上可接受的鹽之一些實施態樣中，R2C 為R5 。在另一些實施態樣中，R5 為經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代的苯基：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基。 　　在式I化合物(例如式I-3、I-3a、或I-3b之化合物)或其醫藥上可接受的鹽之一些實施態樣中，R2C 為R5 ；且R5 為5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基之環形成原子中的 1或2個為氮原子，而其餘環形成原子為碳原子；且R5 之5-或6-員雜芳基係經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基。在另一些實施態樣中，R5 係選自由下列所組成之群組：1H-吡唑基(例如1H-吡唑-1-基-)和吡啶基(例如吡啶-2-基-、吡啶-3-基-、或吡啶-4-基)，其中該等選項各個係經0或1個選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-2 烷基、C3-4 環烷基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷基、和C1-2 鹵烷氧基。 　　在式I化合物(例如式I-3、I-3a、或I-3b之化合物)或其醫藥上可接受的鹽的一些實施態樣中，R2C 為R5 ；且R5 係選自由下列所組成之群組：苯基、1H-吡唑基、和吡啶基，其中該等選項各個係經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基。在另一些實施態樣中，R5 係選自由下列所組成之群組：苯基、1H-吡唑-1-基-、吡啶-2-基-、吡啶-3-基-、和吡啶-4-基，其中該等選項各個係經0或1個選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-2 烷基、C3-4 環烷基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷基、和C1-2 鹵烷氧基。 　　在一些實施態樣中，本發明提供選自下文實施例部分中之實施例1至90的化合物或其醫藥上可接受的鹽(或其母化合物，其中例示性化合物例如為鹽)。 　　在一些實施態樣中，本發明提供選自由下列所組成群組之化合物： 　　3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 2； 　　(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯； 　　(3S)-3-(3-氰苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯； 　　3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 1； 　　2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯； 　　3-(5-氰基-2-氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 2； 　　3-[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 1； 　　2-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯； 　　2-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯；及 　　2-(3-氟苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯， 　　或其醫藥上可接受的鹽。 　　本發明包括本文所述之任何實施態樣的任何子集。 　　本發明包括上文所述之二或多個實施態樣之組合或其任何子集。 　　本發明另外提供用於治療本文所述的MAGL介導之疾病或病症的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽(包括本文所述的所有實施態樣及二或多個實施態樣之組合或其任何子組合)。 　　本發明另外提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽(包括本文所述的所有實施態樣及二或多個實施態樣之組合或其任何子組合)用於治療本文所述的MAGL介導之疾病或病症的用途。 　　本發明另外提供治療患者(例如哺乳動物諸如人類)的MAGL介導之疾病或病症之方法，其包含將治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽(包括本文所述的所有實施態樣及二或多個實施態樣之組合或其任何子組合)投予至該患者。 　　本發明另外提供式I化合物或其醫藥上可接受的鹽(包括本文所述的所有實施態樣及二或多個實施態樣之組合或其任何子組合)之用途，其用於製造供用於治療本文所述的MAGL介導之疾病或病症的藥物。 　　本發明之式I化合物或其醫藥上可接受的鹽(或其代謝物)為MAGL抑制劑。因此，本發明另外提供抑制MAGL(亦即活體外或活體內MAGL的活性)之方法，其包含使該MAGL與本文所述的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽(諸如選自本文之實施例1-90者)接觸(包括培養)。 　　如本文所用，術語“接觸”係指在活體外系統或活體內系統中使指定部分合在一起。例如，使MAGL與本發明化合物“接觸”包括將本發明化合物投予至具有MAGL的個體或患者(例如人類)，以及，例如，將本發明化合物引入含有細胞的樣品或含有MAGL的純化製劑。 　　本發明之任一方法(或用途)中所使用的式I化合物或其醫藥上可接受的鹽之量有效抑制MAGL。 　　MAGL介導之疾病或病症包括(例如)代謝失調(例如肥胖症)；嘔吐或嘔出；噁心；飲食病症(例如厭食症或貪食症)；神經病變(例如糖尿病性神經病變、糙皮病性神經病變、酒精性神經病變、腳氣病神經病變)；腳底燒灼症候群；神經退化病症[多發性硬化(MS)、帕金森氏症(Parkinson’s disease，PD)、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、阿茲海默症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、癲癇、睡眠病症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)或普裡昂疾病(prion disease)]；心血管疾病(例如高血壓、異常血脂症、動脈粥樣硬化、心律不整或心臟缺血)；骨質疏鬆症；骨關節炎；精神分裂症；抑鬱；雙極性疾病；顫抖；運動困難；緊張不足；痙攣；妥瑞氏症候群(Tourette’s syndrome)；睡眠呼吸中止；聽力損失；眼疾病(例如青光眼、眼高血壓、黃斑退化或源於眼內壓升高之疾病)；惡病質；失眠；腦膜炎；昏睡病(sleeping sickness)；進行性多部腦白質病；De Vivo病；腦水腫；腦性麻痺；戒斷症候群[酒精戒斷症候群、抗抑鬱藥中斷症候群、抗精神病藥戒斷症候群、苯并二氮呯戒斷症候群、大麻戒斷、新生兒戒斷、尼古丁戒斷或類鴉片戒斷]：創傷性腦損傷；脊髓損傷；癲癇發作；興奮毒素暴露；缺血[中風、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纖維化、鐵超載、肝硬化；肺病症[氣喘、過敏、COPD、慢性支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維化、肺炎、肺結核、肺水腫、肺癌、急性呼吸窘迫症候群、間質性肺病(ILD)、類肉瘤病、特發性肺纖維化、肺栓塞、胸膜積水或間皮瘤]；肝病症[急性肝衰竭、阿拉吉勒症候群(Alagille syndrome)、肝炎、肝腫大、吉伯特氏症候群(Gilbert’s syndrome)、肝囊腫、肝血管瘤、脂肪肝、脂肪性肝炎、原發性硬化性膽管炎、片吸蟲症、原發性膽管硬化、巴德希阿裡症候群(Budd-Chiari syndrome)、血色素沉著症、威爾森氏症(Wilson’s disease)或轉甲狀腺素相關遺傳性澱粉樣變性]、中風[例如缺血性中風、出血性中風]；蛛膜下出血；血管痙攣；AIDS消耗症候群；腎缺血；與異常細胞生長或增殖有關之病症[例如良性腫瘤或癌症諸如良性皮膚腫瘤、腦瘤、乳頭狀瘤、前列腺腫瘤、腦腫瘤(神經膠母細胞瘤、髓上皮瘤、髓母細胞瘤、神經胚細胞瘤、星細胞瘤、星形母細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、叢腫瘤、神經上皮瘤、骨骺腫瘤、室管膜母細胞瘤、惡性腦脊髓膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神經鞘瘤)、黑色素瘤、轉移性腫瘤、腎癌、膀胱癌、腦癌、神經膠母細胞瘤(GBM)、胃腸癌、白血病或血癌]；自體免疫疾病[例如牛皮癬、紅斑狼瘡、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、僵直性脊椎炎、未分化脊柱炎、貝切特氏病(Behcet’s disease)、溶血性貧血、移植物排斥]；發炎性病症[例如闌尾炎、滑囊炎、結腸炎、膀胱炎、皮膚炎、靜脈炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃腺炎、血管炎、尋常座瘡、慢性前列腺炎、腎小球性腎炎、過敏反應、IBS、骨盆腔發炎性疾病、類肉瘤病、HIV腦炎、狂犬病、腦膿瘍、神經發炎、中樞神經系統(CNS)發炎]；免疫系統之病症(例如移植排斥或乳糜瀉)；創傷後壓力病症(PTSD)；急性壓力病症；恐慌症；物質誘發之焦慮；強迫症(OCD)；廣場恐怖症；特定對象畏懼症；社會畏懼症；焦慮症；注意力缺失症(ADD)；注意力缺失過動病症(ADHD)；阿斯佩格症候群(Asperger’s syndrome)；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；發炎性疼痛；內臟疼痛；手術後疼痛；偏頭痛；下背痛；關節痛；腹痛；胸痛；乳房切除術後疼痛症候群；月經疼痛；子宮內膜異位症疼痛；由於物理創傷之疼痛；頭痛；竇性頭痛；緊張性頭痛、蛛網膜炎、皰疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由於選自以下病症的疼痛：骨關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊柱炎、痛風、勞動、肌肉骨骼疾病、皮膚病、牙痛、發熱、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏性、發癢、濕疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、腸躁症候群(IBS)、膽囊炎及胰臟炎；神經病性疼痛(例如神經病性下背痛、複雜性區域疼痛症候群、後三叉神經痛、灼痛、毒性神經病變、反射性交感神經失養症、糖尿病性神經病變、來自化學治療劑之慢性神經病變或坐骨神經痛疼痛)]；脫髓鞘病[例如多發性硬化(MS)、德維克氏病(Devic’s disease)、CNS神經病變、腦橋中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病變、腦白質病、腦白質營養不良症、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、抗髓磷脂相關糖蛋白(MAG)周邊神經病變、恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、周邊神經病變、脊髓病變、視神經病變、進行性發炎性神經病變、視神經炎、橫貫性脊髓炎]；及認知損傷[例如與唐氏症候群(Down’s syndrome)有關之認知損傷；與阿茲海默症有關之認知損傷；與PD有關之認知損傷；輕度認知損傷(MCI)、失智症、化學療法後認知損傷(PCCI)、手術後認知功能障礙(POCD)]。 　　如本文所用術語“治療有效量”係指減輕所治療病症之一或多種症狀至某種程度所投予之化合物(包括其醫藥上可接受的鹽)的量。在提及MAGL介導之疾病或病症(例如阿茲海默氏病、發炎或疼痛)之治療時，治療有效量係指具有將一或多種與MAGL介導之疾病或病症有關的症狀(例如阿茲海默氏病之精神病症狀)減輕至某種程度(或例如消除)之效果的量。 　　除非另外指示，否則本文所用術語“治療(treating)”意指逆轉、緩解、抑制或預防該術語所適用之病症或病況的進展或該病症或病況之一或多種症狀。除非另有指示，否則本文所用術語“治療(treatment)”係指如本文所定義之“治療(treating)”的治療行為。術語“治療(treating)”亦包括個體之輔助治療及新輔助治療。 　　如本文所用，術語“n-員”(其中n為整數)通常描述在一部分中環形成原子之數量，其中環形成原子之數量為n。例如，吡啶為6員雜芳基環之實例而噻吩為5員雜芳基之實例。 　　在本說明書的各處，本發明化合物之取代基係以群組或範圍揭示。本發明特別是意欲包括該等群組及範圍之成員的各個及每個子組合。例如，術語“C1-6 烷基”特別是意欲包括C1 烷基(甲基)、C2 烷基(乙基)、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基、和C6 烷基。就另一實例而言，術語“5-至10-員雜芳基”特別是意欲包括任何5-、6-、7-、8-、9-或10-員雜芳基。 　　如本文所用，術語“烷基”係定義為包括飽和脂族烴，包括直鏈及支鏈。在一些實施態樣中，烷基具有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子、或1至2個碳原子。例如，術語“C1-6 烷基”以及本文所提及的其他基團(例如C1-6 烷氧基)之烷基部分係指具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈基團(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基或正己基)。就又一實例而言，術語“C1-4 烷基”係指具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈脂族烴鏈；術語“C1-3 烷基”係指具有1至3個碳原子之直鏈或支鏈脂族烴鏈；術語“C1-2 烷基”係指甲基及/或乙基；及術語“C1 烷基”係指甲基。烷基可隨意地經一或多個(例如1至5個)適當取代基取代。 　　如本文所用，術語“烯基”係指具有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴，包括具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及支鏈。在一些實施態樣中，烯基具有2至6個碳原子、3至6個碳原子或2至4個碳原子。例如，如本文所用，術語“C2-6 烯基”意指具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈不飽和基團(具有至少一個碳-碳雙鍵)，包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、等等。烯基可隨意地經一或多個(例如1至5個)適當取代基取代。當式I化合物含有烯基時，此烯基可以純E形式、純Z形式或其任何混合物之形式存在。 　　如本文所用，術語“環烷基”係指飽和或不飽和的非芳族單環或多環(諸如雙環)烴環(例如單環類，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、或包含螺、稠合或橋接系統之雙環類(諸如雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.2.1]辛烷基或雙環[5.2.0]壬烷基、十氫萘基、等等)。環烷基具有3至15個碳原子。在一些實施態樣中，環烷基可隨意地含有一個、二個或多個非累積性非芳族雙鍵或參鍵及/或一至三個側氧基。在一些實施態樣中，雙環烷基具有6至14個碳原子。例如，術語“C3-7 環烷基”係指具有3至7個環形成碳原子之飽和或不飽和的非芳族單環或多環(例如雙環)烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷-1-基或雙環[1.1.1]戊烷-2-基)。就另一實例而言，術語“C3-6 環烷基”係指具有3至6個環形成碳原子之飽和或不飽和的非芳族單環或多環(例如雙環)烴環。就又一實例而言，術語“C3-4 環烷基”係指環丙基或環丁基。亦包括在環烷基之定義中者為具有一或多個稠合至環烷基環之芳族環(包含芳基及雜芳基)之部分，例如環戊烷、環戊烯、環己烷、等等之苯并或噻吩基衍生物(例如2,3-二氫-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。環烷基可隨意地經1或多個(例如1至5個)適當取代基取代。 　　如本文所用，術語“芳基”係指具有共軛π-電子系統之全碳單環或稠合環多環芳族基。芳基在環中具有6或10個碳原子。最常見地，芳基在環中具有6個碳原子。例如，如本文所用，術語“C6-10 芳基”意指含有6至10個碳原子之芳族環基團，諸如苯基或萘基。芳基可隨意地經1或多個(例如1至5個)適當取代基取代。 　　如本文所用，術語“雜芳基”係指在至少一個環中具有一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子環成員(環形成原子)之單環或稠合環多環芳族雜環基。雜芳基具有5至10個環形成原子，包括1至9個碳原子及1至9個各獨立選自O、S及N之雜原子。在一些實施態樣中，雜芳基具有5至10個環形成原子(包括一至四個雜原子)。雜芳基亦可含有一至三個側氧基或側硫基(亦即=S)。在一些實施態樣中，雜芳基具有5至8個環形成原子(包括一個、二個或三個雜原子)。例如，術語“5員雜芳基”係指如上述所定義的在單環雜芳基環中具有5個環形成原子之單環雜芳基；術語“6員雜芳基”係指如上述所定義的在單環雜芳基環中具有6個環形成原子之單環雜芳基；及術語“5或6員雜芳基”係指如上述所定義的在單環雜芳基環中具有5或6個環形成原子之單環雜芳基。就另一實例而言，術語“5-或10員雜芳基”係指如上述所定義的在單環或雙環雜芳基環中具有5、6、7、8、9或10個環形成原子之單環或雙環雜芳基。雜芳基可隨意地經1或多個(例如1至5個)適當取代基取代。單環雜芳基之實例包括具有5個環形成原子(包括一至三個雜原子)者或具有6個環形成原子(包括一個、二個或三個氮雜原子)者。稠合雙環雜芳基之實例包括二個稠合5及/或6員單環(其包括一至四個雜原子)。 　　雜芳基之實例包括吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基(例如1H-吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基)、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三基、咪唑并[1,5-a]吡基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒基、異噁唑并[5,4-c]嗒基、異噁唑并[3,4-c]嗒基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、吡酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-側氧-2H-嗒基、1H-2-側氧-嘧啶基、1H-2-側氧-吡啶基、2,4(1H,3H)-二側氧-嘧啶基、1H-2-側氧-吡基、等等。雜芳基可隨意地經1或多個(例如1至5個)適當取代基取代。 　　如本文所用，術語“雜環烷基”係指包括1至14個環形成碳原子及1至10個各自獨立地選自O、S及N(及當存在時隨意之P或B)的環形成雜原子之單環或多環[包括2或多個稠合在一起之環，包括螺、稠合或橋接系統，例如雙環系統]的飽和或不飽和非芳族4-至15員環系統(諸如4至14員環系統、4至12員環系統、4至10員環系統、5至10員環系統、4至7員環系統、4至6員環系統或5至6員環系統)。雜環烷基亦可隨意地含有一或多個側氧基(亦即=O)或側硫基(亦即=S)基團。例如，術語“4至10員雜環烷基”係指包含一或多個各自獨立地選自O、S及N的環形成雜原子之單環或多環的飽和或不飽和非芳族4至10員環系統。就另一實例而言，術語“4至6員雜環烷基”係指包含一或多個各自獨立地選自O、S及N的環形成雜原子之單環或多環的飽和或不飽和非芳族4至6員環系統；及術語“5至6員雜環烷基”係指包含一或多個各自獨立地選自O、S及N的環形成雜原子之單環或多環的飽和或不飽和非芳族5至6員環系統。在雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個稠合至非芳族雜環烷基環之芳族環(包括芳基及雜芳基)的部分，例如非芳族雜環烷基環之吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基及苯并衍生物。雜環烷基可隨意地經1或多個(例如1至5個)適當取代基取代。 　　該等雜環烷基環之實例包括氮呾基、四氫呋喃基、咪唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、噁唑啶基、噻唑啶基、吡唑啶基、硫嗎啉基、四氫噻基、四氫噻二基、嗎啉基、氧呾基、四氫二基、噁基、噁噻基、啶基、唍基、異唍基、苯并噁基、2-氧雜螺[3.3]庚基{例如2-氧雜螺[3.3]庚-6-基}、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-酮-2-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、等等。雜環烷基環之另外實例包括四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃基(例如四氫-2H-哌喃-4-基)、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌-1-基、哌-2-基、1,3-噁唑啶-3-基、1,4-氧氮(oxazepan)-1-基、異噻唑啶基、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑啶-2-基、1,2-四氫噻-2-基、1,3-硫氮(thiazinan)-3-基、1,2-四氫二-2-基、1,3-四氫二-1-基、1,4-噁-4-基、噁唑啶酮基、2-側氧-哌啶基(例如2-側氧-哌啶-1-基)、2-側氧基氮(oxoazepan)-3-基、等等。芳族稠合雜環烷基之一些實例包括吲哚啉基、異吲哚啉基、異吲哚啉-1-酮-3-基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基及3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮-3-基。雜環烷基隨意地經1或多個(例如1至5個)適當取代基取代。雜環烷基之實例包括5或6員單環及9或10員稠合雙環。 　　如本文所用，術語“鹵基”或“鹵素”基團係定義為包括氟、氯、溴或碘。 　　如本文所用，術語“鹵烷基”係指具有一或多個鹵素取代基之烷基(最多至全鹵烷基，亦即，烷基之每一氫原子皆被鹵素原子置換)。例如，“C1-4 鹵烷基”係指具有一或多個鹵素取代基之C1-4 烷基(最多至全鹵烷基，亦即，烷基之每一氫原子皆由鹵素原子置換)；術語“C1-3 鹵烷基”係指具有一或多個鹵素取代基之C1-3 烷基(最多至全鹵烷基，亦即，烷基之每一氫原子皆由鹵素原子置換)；及術語“C1-2 鹵烷基”係指具有一或多個鹵素取代基之C1-2 烷基(亦即甲基或乙基)(最多至全鹵烷基，亦即，烷基之每一氫原子皆由鹵素原子置換)。就又一實例而言，術語“C1 鹵烷基”係指具有一個、兩個或三個鹵素取代基之甲基。鹵烷基之實例包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CH2 F、CH2 CF3 、CH2 Cl、等等。 　　如本文所用，術語“烷氧基”或“烷基氧基”係指-O-烷基。例如，術語“C1-6 烷氧基”或“C1-6 烷基氧基”係指-O-(C1-6 烷基)；及術語“C1-4 烷氧基”或“C1-4 烷基氧基”係指-O-(C1-4 烷基)。就另一實例而言，術語“C1-2 烷氧基”或“C1-2 烷基氧基”係指-O-(C1-2 烷基)。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、三級丁氧基、等等。烷氧基或烷基氧基可隨意地經1或多個(例如1至5個)適當取代基取代。 　　如本文所用，術語“鹵烷氧基”係指-O-鹵烷基。就另一實例而言，術語“C1-4 鹵烷氧基”係指-O-(C1-4 鹵烷基)；及術語“C1-2 鹵烷氧基”係指-O-(C1-2 鹵烷基)。就另一實例而言，術語“C1 鹵烷氧基”係指具有一個、兩個或三個鹵素取代基之甲氧基。鹵烷氧基之實例為-OCF3 或-OCHF2 。 　　如本文所用，術語“側氧基”係指 =O。當側氧基係取代於碳原子上時，彼等一起形成羰基部分[-C(=O)-]。當側氧基係取代於硫原子上時，彼等一起形成亞磺醯基部分 [-S(=O)-]；當兩個側氧基係取代於硫原子上時，彼等一起形成磺醯基部分[-S(=O)2 -]。 　　如本文所用，術語“隨意地經取代”意指取代為隨意的且因此包括未經取代與經取代之原子及部分。“經取代之”原子或部分表示在指定原子或部分上之任何氫可經選自所指示之取代基置換(最多至在指定原子或部分上之每個氫原子經選自所指示之取代基置換)，其限制條件為不超出指定原子或部分之正常價態且該取代產生穩定的化合物。例如，若甲基(亦即，CH3 )隨意地經取代，則碳原子上之3個氫原子可經取代基置換。 　　如本文所用，除非指定，否則取代基之連接點可來自取代基之任何適當位置。例如，哌啶基可為哌啶-1-基(以哌啶基之N原子連接)、哌啶-2-基(以哌啶基之2-位置的C原子連接)、哌啶-3-基(以哌啶基之3-位置的C原子連接)、或哌啶-4-基(以哌啶基之4-位置的C原子連接)。就另一實例而言，吡啶基(pyridinyl或pyridyl)可為2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)、或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。 　　如本文所用，取代基之連接點可經指定以指示取代基連接至另一部分之位置。例如，“(C3-7 環烷基)-C1-2 烷基-”意指連接點出現於“(C3-7 環烷基)-C1-2 烷基-”之“C1-2 烷基”部分。就另一實例而言，“(C6-10 芳基)-C1-2 烷基-”意指連接點出現於“(C6-10 芳基)-C1-2 烷基-”之“C1-2 烷基”部分。 　　如本文所用，除非另有規定或另於上下文中暗示，否則當連接至取代基的鍵顯示跨越環(或連接環中兩個原子的鍵)時，則該取代基可鍵結至環中之任何可經取代的環形成原子(亦即鍵結至一或多個氫原子)。例如，如下述式M-1中所示，R2 可鍵結至環A1 中帶有氫原子之任何環形成原子(例如氮或碳)(例如NH或CH2 )。就另一實例而言，如下述部分M-1c中所示，R2C 可鍵結至四氫哌喃環之任何可經取代的環形成原子(即四氫哌喃環的-CH2 -CH2 -CH2 -基的碳原子中之一者)；但不在部分M-1c之哌啶環上，因為該鍵不跨越哌啶環。就又另一實例而言，如M-100的結構所示，R55 可以與(NH)的氮原子或碳原子中之一者鍵結。當描述經取代或隨意地經取代之部分而未指出該部分鍵結至取代基所經由之原子時，則該取代基可經由該部分中的任何適當原子鍵結。例如在經取代之芳烷基中，芳烷基[例如，(C6-10 芳基)-C1-4 烷基-]上的取代基可鍵結至芳烷基之烷基部分上或芳基部分上的任何碳原子。取代基及/或變數的組合是允許的，只要此組合可產生安定的化合物即可。 　　如上所述，式I化合物可以醫藥上可接受的鹽諸如式I化合物的酸加成鹽及/或鹼加成鹽之形式存在。除非另有指示，否則如本文所用，詞組“醫藥上可接受的鹽”包括可存在於式I化合物中的酸加成鹽或鹼鹽。 　　式I化合物的醫藥上可接受的鹽包括其酸加成鹽或鹼鹽。 　　適當酸加成鹽係由形成無毒鹽之酸形成。實例包含乙酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環胺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinafoate)。 　　適當鹼鹽係由形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星(benzathine)鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸、離胺酸鹽、鎂鹽、葡胺鹽、醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。 　　亦可形成酸及鹼之半鹽諸如半硫酸鹽及半鈣鹽。 　　關於適當鹽之綜述，參見Stahl和Wermuth之“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use” (Wiley-VCH, 2002)。熟習該項技術者已知製造式I化合物之醫藥上可接受的鹽之方法。 　　如本文所用術語“式I”或“式I或其醫藥上可接受的鹽”係定義以包括式I化合物或其醫藥上可接受的鹽之所有形式，包括其水合物、溶劑合物、異構物(包括例如旋轉立體異構物)、晶形及非晶形式、同晶形體、多晶形體、代謝物、前驅藥。 　　如熟習該項技術者已知的，胺化合物(即，包含一或多個氮原子者，例如三級胺)可形成N-氧化物(亦稱作為胺氧化物或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R100 )(R200 )(R300 )N+ -O- ，其中母胺(R100 )(R200 )(R300 )N可為(例如)三級胺(例如，R100 、R200 、R300 各自獨立地為烷基、芳烷基、芳基、雜芳基或類似者)、雜環或雜芳族胺[例如，(R100 )(R200 )(R300 )N一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯啶、1-苯甲基吡咯啶、或吡啶]。例如，亞胺氮，尤其是雜環或雜芳族亞胺氮、或吡啶-型氮()原子[諸如吡啶、嗒、或吡中的氮原子]，可被N-氧化以形成包含基團()之N-氧化物。因此，包含一或多個氮原子(例如，亞胺氮原子)之根據本發明化合物可形成其N-氧化物(例如，單-N-氧化物、雙-N-氧化物或多-N-氧化物、或其混合物，取決於適合形成穩定N-氧化物的氮原子數目而定)。 　　如本文所用，術語“N-氧化物”係指本文所述的胺化合物(例如，包含一或多個亞胺氮原子的化合物)之所有可能的尤其是所有穩定的N-氧化物形式，諸如單-N-氧化物(當胺化合物之大於一個氮原子可形成單-N-氧化物時，包括不同的異構物)或多-N-氧化物(例如，雙-N-氧化物)，或其任何比率之混合物。 　　本文所述之式I化合物及其鹽進一步包括其N-氧化物。 　　在下文說明中，除非另有指定，否則式I化合物(或本發明化合物)包括化合物的鹽和化合物或鹽的N-氧化物。 　　如熟習該項技術者亦已知者，三級胺化合物(亦即彼等包含一或多個三級胺氮原子者)可形成四級銨鹽。在下文之說明中，除非另有指定，否則式I化合物(或本發明化合物)進一步包括其四級銨鹽。 　　式I化合物可以範圍從完全非晶形(amorphous)至完全晶形(crystalline)的連續固態存在。術語’非晶形’係指其中材料在分子程度上缺乏長程有序性(long-range order)且可取決於溫度而呈現固體或液體的物理性質之狀態。通常該等材料並不產生獨特(distinctive)X射線繞射圖式，且雖顯現固體之性質，但更正式地描述為液體。一旦加熱，發生從明顯固體改變成具液體性質的材料，其特徵為狀態的改變，通常為二級(‘玻璃轉移’)。術語’晶形’係指固相，其中該材料具有分子層級之規則有序的內部結構且提供具有定義峰之獨特X射線繞射圖式。該等材料當充分加熱時亦會顯現液體性質，但由固體變化成液體的特徵為相的變化，通常為一級(‘熔點’)。 　　式I化合物可以非溶劑合及溶劑合形式存在。當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關之明確化學計量。然而，當溶劑或水弱結合時，如在通道溶劑合物和吸濕化合物中，該水/溶劑含量將取決於濕度和乾燥條件。在該等情況下，非化學計量將是常態。 　　式I化合物可以晶籠化合物或其他複合物(例如共晶體)存在。包括於本發明範圍中者為複合物諸如晶籠化合物、藥物-主體包合複合物，其中藥物及主體以化學計量或非學計量之量存在。亦包括者為含有二或多種有機及/或無機組分之式I化合物的複合物，其可於化學計量或非學計量之量。所得複合物可經離子化、部分離子化、或非離子化。共晶體典型地定義為中性分子組分的晶體複合物，彼等經由非共價交互作用結合，但亦為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由從溶劑中再結晶、或藉由將組分一起物理研磨而製得；參見O. Almarsson和M. J. Zaworotko, Chem. Commun.2004 , 17, 1889-1896。關於多組分複合物的一般評論，參見J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci.1975 , 64, 1269-1288。 　　當經受適當條件時，本發明化合物亦可以介晶態(介相或液晶)存在。介晶態為介於真晶態與真液態(熔體或溶液)之間的中間態。因為溫度改變的結果所產生的介晶態係描述為‘向熱性’，及因為加入第二種組分(諸如水或另一溶劑)所產生者係描述為‘向液性’。具有形成向液性介相可能性的化合物係描述成‘兩親媒性’且由具有離子性(諸如 -COO- Na+ 、-COO- K+ 、或-SO3 - Na+ )或非離子性(諸如 -N- N+ (CH3 )3 )極性頭基的分子所組成。關於更多資訊，參見N. H. Hartshorne和A. Stuart之Crystals and the Polarizing Microscope, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)。 　　本發明亦關於式I化合物的前驅藥。因此本身可具有少許或不具有藥理活性的式I化合物的某些衍生物當投至身體內或上時，例如藉由水解裂解而轉化成具有所要活性的式I化合物。該等衍生物稱為“前驅藥”。關於前驅藥使用的進一步資訊可見於Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi和W. Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)。 　　根據本發明之前驅藥可藉由例如將式I化合物中存在的適當官能基以熟習該項技術者已知為“前部分(pro-moieties)”的某些部分(moieties)置換而製得，如例如於H. Bundgaard之Design of Prodrugs (Elsevier,1985)、或於Prodrugs：Challenges and Reward, 2007 edition, edited by Valentino Stella, Ronald Borchardt, Michael Hageman, Reza Oliyai, Hans Maag, Jefferson Tilley, pages 134-175(Springer, 2007)中所描述者。 　　再者，某些式I化合物本身可充當其他式I化合物的前驅藥。 　　亦包括在本發明範圍內者為式I化合物的代謝物，即，在藥物投予後在活體內所形成的化合物。 　　式I化合物包括所有立體異構物及互變異構物。式I之立體異構物包括式I化合物的 順式及反式異構物、光學異構物(諸如，R和S鏡像異構物)、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、及構形異構物(包括呈現出一種以上異構性的化合物)；及其混合物(諸如，消旋物及非鏡像異構物對)。亦包括者為其中相對離子具光學活性的酸加成鹽或鹼加成鹽，例如，D-乳酸鹽或L-離胺酸；或者消旋的，例如，DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。 　　在一些實施態樣中，式I化合物(包括其鹽)可具有不對稱碳原子。式I化合物的碳-碳鍵在本文中可使用實線()、波浪線()、實楔形()、或虛楔形()描述。使用實線描述接至不對稱碳原子的鍵係意欲表示包括於該碳原子處之所有可能的立體異構物(例如特定鏡像異構物、消旋混合物、等等)。使用實楔形或虛楔形描述接至不對稱碳原子的鍵係意欲表示僅欲包括所示之立體異構物。使用波浪線描述鍵結至不對稱碳原子的鍵係意欲表示該立體化學為未知(除非另有指定)。可能的是，式I化合物可含有一個以上之不對稱碳原子。在彼等化合物中，使用實線描述接至不對稱碳原子的鍵係意欲表示欲包括所有可能之立體異構物。例如，除非另有說明，否則意欲式I化合物可以鏡像異構物及非鏡像異構物或以其消旋物及混合物形式存在。使用實線描述接至式I化合物中之一或多個不對稱碳原子的鍵及使用實楔形或虛楔形描述接至於同一化合物中其他不對稱碳原子的鍵係意欲表示非鏡像異構物的混合物存在。 　　在一些實施態樣中，式I化合物可以阻轉異構物(例如一或多種阻轉鏡像異構物)存在及/或分離出來。熟習該項技術者將認知：阻轉異構現象可存在於具有二或多個芳族環之化合物(例如經由單鍵鍵聯之兩個芳族環)中。例如參見Freedman,T.B.等人, Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism. Chirality 2003, 15,743-758；及Bringmann, G.等人, Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds.Angew. Chem., Int. Ed .2005 ,44 , 5384-5427。 　　當任何消旋物結晶時，不同類型的晶體是可能的。一類型為消旋化合物(真消旋物)，其中產生一種含有等莫耳量的兩種鏡像異構物之均質形式的晶體。另一類型為消旋混合物或晶團，其中產生相同或不同莫耳量的兩種晶體形式，各自包含單一鏡像異構物。 　　式I化合物可呈現互變異構及結構異構之現象。例如，式I化合物可以數種互變異構形式存在，包括烯醇和亞胺形式、醯胺和亞醯胺酸形成、及酮基和烯胺形式及其幾何異構物和混合物。所有該等互變異構形式均包括在式I化合物的範圍內。互變異構物可以互變異構組之混合物形式存在於溶液中。於固體形式，通常有一種互變異構物佔優勢。即使可能僅描述一種互變異構物，但本發明包括式I化合物的所有互變異構物。例如，當揭示下列兩種互變異構物(其中R可為例如進一步經取代之苯基)的一者時，熟習該項技術者將輕易知道另一種互變異構物。。 　　本發明包括所有醫藥上可接受的同位素標記之式I化合物或其鹽，其中一或多個原子被具有相同原子數但原子質量或質量數與在自然界中佔多數的原子質量或質量數不同之原子置換。 　　適用於包含在本發明化合物中之同位素的實施例包括下列的同位素：氫(諸如2 H和3 H)、碳 (諸如11 C、13 C和14 C)、氯(諸如36 Cl)、氟(諸如18 F)、碘(諸如123 I和125 I)、氮(諸如13 N和15 N)、氧(諸如15 O、17 O和18 O)、磷(諸如32 P)及硫(諸如35 S)。 　　某些同位素標記之式I化合物(例如彼等併入放射性同位素者)可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)因易於併入及現成的檢測方法而特別可用於對此目的。 　　以較重的同位素(諸如氘，亦即2 H)取代可提供因較大代謝穩定性所產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期的增加或劑量需求的減少，且因此在一些情況下可為較佳。 　　以正電子放射同位素(諸如11 C、18 F、15 O和13 N)取代可用於供檢查受質受體佔有率之正電子發射斷層掃描(PET)研究。 　　經同位素標記之式I化合物通常可藉由熟習該項技術者已知之習知技術來製備，或可藉由與所附實施例及製備中所述者類似之方法使用適當經同位素標記之試劑置換先前所採用的未經標記之試劑來製備。 　　本發明亦提供包括新穎式I化合物的組成物(例如醫藥組成物)。因此，在一實施態樣中，本發明提供包含(治療有效量之)新穎式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，隨意地包含醫藥上可接受的載劑之醫藥組成物。在另一實施態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含(治療有效量之)式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，隨意地包含醫藥上可接受的載劑及隨意地，至少一種額外醫藥或藥劑(諸如下文所述之抗精神病劑或抗精神分裂症劑)。在一實施態樣中，額外醫藥或藥劑為如下文所述之抗精神分裂症劑。 　　醫藥上可接受的載劑可包含任何習知醫藥載劑或賦形劑。適當醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑(諸如水合物及溶劑合物)。如果需要，醫藥組成物可含有另外成份，例如矯味劑、黏合劑、賦形劑、等等。因此，就口服投予而言，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸及某些複合矽酸鹽)及與黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。另外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、硫酸月桂酯鈉及滑石粉)通常可用於壓錠目的。相似類型之固體組成物亦可使用於軟及硬的填充明膠膠囊中。因此，該等材料之非限制性實例包含乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇。當期望水性懸浮液或酏劑用於口服投予時，其中之活性化合物可與各種甜味劑及調味劑、著色物質或染料，且如果需要，與乳化劑或懸浮劑、連同稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油、或其組合)組合。 　　醫藥組成物可(例如)為適合於口服投予(例如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、持續釋放調配物、溶液或懸浮液)、適合於腸胃外注射(例如無菌溶液、懸浮液或乳液)、適合於局部投予(如軟膏或乳霜)或適合於直腸投予(例如栓劑)之形式。 　　例示性腸胃外投予形式包括活性化合物在無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。如果需要，該等劑型可適當地緩衝。 　　醫藥組成物可為適合於單一投予精確劑量之單位劑型形式。一般技藝人士將認知：組成物可以亞治療劑量調配，使得設想多個劑量。 　　在一實施態樣中，組成物包含治療有效量之式I化合物或其鹽及醫藥上可接受的載劑。 　　式I化合物(包括其鹽)為MAGL抑制劑。在一些實施態樣中，式I化合物(或其代謝物)之IC50 為小於約10 μM、5μM、2 μM、1 μM、500 nM、200 nM、100 nM、50、40、30、20、10、5、2、或1 nM，如藉由下文所述之實例AA中之方法所測定。 　　式I化合物(包括其鹽)之投予可藉由任何能夠將化合物遞送至作用位點之方法進行。此等方法包括(例如)經腸途徑(例如口服途徑、經頰途徑、唇下途徑、舌下途徑)、口服途徑、鼻內途徑、吸入途徑、十二指腸內途徑、腸胃外注射(包含靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)、鞘內途徑、硬膜外途徑、大腦內途徑、腦室內途徑、局部及直腸投予。 　　在本發明之一實施態樣中，式I化合物可藉由腸胃外注射途徑(例如靜脈內注射途徑)投予/進行。 　　在本發明之一實施態樣中，式I化合物可藉由口服途徑投予/進行。 　　可調節劑量方案以獲得最佳所要反應。例如，可投予單一快速濃注，可隨時間投予若干個分次劑量或可根據治療狀況緊急程度所指示而按比例減少或增加劑量。可能有利的是將腸胃外組成物調配成易於投予及劑量均一之劑量單位形式。如本文所用，劑量單位形式係指適合於以單一劑量供待治療哺乳動物個體用之物理分離單位；各單位含有經計算可產生所要治療效果之預定量的活性化合物與所需醫藥載劑結合。本發明劑量單位形式的規格受各種因素諸如治療劑之獨特特性及欲達成之特定治療或預防效果所支配。在本發明之一實施態樣中，式I化合物可用於治療人類。 　　應注意：劑量值可隨待緩解病況之類型及嚴重程度而改變，且可包含單一或多個劑量。另外應理解：就任何特定個體而言，應根據個體需要及投予或監控組成物投予之個人的專業判斷隨時調整具體劑量方案，且本文所述劑量範圍僅為舉例且不意欲限制所主張之組成物的範圍或實踐。例如，可根據藥物動力學或藥效學參數(其可包含臨床效應，例如毒性效應及/或實驗室值)來調節劑量。因此，本發明涵蓋根據由熟習該項技術者所測定而患者內劑量遞增。測定投予化學治療劑之適當劑量及方案在相關技術中已眾所周知且應理解一旦提供本文所揭示之教示內容後，其由熟習該項技術者所完成。 　　所投予之式I化合物的量將取決於待治療個體、病症或病況之嚴重程度、投予速率、化合物的處置及處方醫師的判斷。通常，有效劑量在每天每公斤體重約0.0001至約50 mg之範圍內，例如約0.01至約10 mg/kg/天，以單一或分劑量方式。對70公斤人類而言，此等於約0.007 mg至約3500 mg /天，例如約0.7 mg至約700 mg/天。在一些情況下，低於上述範圍之下限的劑量值可能就非常足夠，而其他情況下可使用更大的劑量而不引起任何有害的副作用，前提是此更大劑量要先分成數個小劑量以供整天投予。 　　如本文所用，術語“組合療法”係指式I化合物或其醫藥上可接受的鹽與至少一種另外藥劑或醫藥(例如抗精神分裂症劑)依序或同時一起投予。 　　本發明包括式I化合物(包括其鹽)及一或多種另外醫藥活性劑的組合使用。若投予活性劑之組合，則其可順序或同時以單獨劑型或組合於單一劑型中來投予。因此，本發明亦包括醫藥組成物，其包含一定量之：(a) 第一藥劑，其包括式I化合物(包括其醫藥上可接受的鹽)；(b) 第二醫藥活性劑；及(c) 醫藥上可接受的載劑、媒液或稀釋劑。 　　取決於待治療之疾病、病症或病況，可選擇各種醫藥活性劑與式I化合物一起使用。可與本發明組成物組合使用之醫藥活性劑包括(但不限於)： 　　(i) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑諸如多奈派齊鹽酸鹽(donepezil hydrochloride)(ARICEPT、MEMAC)；或腺苷A2A 受體拮抗劑，諸如Preladenant (SCH 420814)或SCH 412348； 　　(ii) 類澱粉-ß(或其片段)諸如與泛(pan)HLA DR結合表位(PADRE)共軛之Aß1-15 及ACC-001(Elan/Wyeth)； 　　(iii) 類澱粉-ß(或其片段)之抗體諸如巴匹珠單抗(bapineuzumab)(亦稱為AAB-001)及AAB-002(Wyeth/Elan)； 　　(iv) 類澱粉降低或抑制劑(包括彼等減少類澱粉產生、累積及纖維化者)諸如初乳素(colostrinin)及雙諾斯立(bisnorcymserine)(亦稱為BNC)； 　　(v) α-腎上腺素受體促效劑諸如可尼丁(clonidine) (CATAPRES)； 　　(vi) β-腎上腺素受體阻斷劑(β阻斷劑)諸如卡替洛爾(carteolol)； 　　(vii) 抗膽鹼劑諸如阿米替林(amitriptyline)(ELAVIL、ENDEP)； 　　(viii) 抗痙攣劑諸如卡巴馬平(carbamazepine)(TEGRETOL、CARBATROL)； 　　(ix) 抗精神病藥諸如魯拉西酮(lurasidone)(亦稱為SM-13496；Dainippon Sumitomo)； 　　(x) 鈣通道阻斷劑諸如尼伐地平(nilvadipine)(ESCOR、NIVADIL)； 　　(xi) 兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑諸如托卡朋(tolcapone)(TASMAR)； 　　(xii) 中樞神經系統刺激劑諸如咖啡因(caffeine)； 　　(xiii) 皮質類固醇諸如普賴松(prednisone)(STERAPRED、DELTASONE)； 　　(xiv) 多巴胺受體促效劑諸如阿樸嗎啡(apomorphine) (APOKYN)； 　　(xv) 多巴胺受體拮抗劑諸如丁苯那嗪(tetrabenazine) (NITOMAN、XENAZINE、多巴胺D2拮抗劑(例如喹硫平(Quetiapine)))； 　　(xvi) 多巴胺再攝取抑制劑諸如馬來酸諾米芬新(nomifensine maleate)(MERITAL)； 　　(xvii) γ-胺基丁酸(GABA)受體促效劑諸如巴氯芬(baclofen)(LIORESAL、KEMSTRO)； 　　(xviii) 組胺3(H3 )拮抗劑諸如茨羅喜凡(ciproxifan)； 　　(xix) 免疫調節劑諸如乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)(亦稱為共聚物-1；COPAXONE)； 　　(xx) 免疫阻抑劑諸如胺甲喋呤(methotrexate)(TREXALL、RHEUMATREX)； 　　(xxi) 干擾素，包括干擾素β-1a(AVONEX、REBIF)及干擾素β-1b (BETASERON、BETAFERON)； 　　(xxii) 左旋多巴(levodopa)(或其甲酯或乙酯)，其單獨或與DOPA去羧酶抑制劑(例如卡比多巴(carbidopa) (SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))組合； 　　(xxiii) N-甲基-D-天門冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑諸如美金剛(memantine)(NAMENDA、AXURA、EBIXA)； 　　(xxiv) 單胺氧化酶(MAO)抑制劑諸如司來吉蘭(selegiline)(EMSAM)； 　　(xxv) 毒蕈鹼受體(特別是M1或M4亞型)促效劑諸如氯貝膽鹼(bethanechol chloride)(DUVOID、URECHOLINE)； 　　(xxvi) 神經保護藥諸如2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-酮肟； 　　(xxvii) 尼古丁酸受體促效劑諸如地棘蛙素(epibatidine)； 　　(xxviii) 去甲腎上腺素(正腎上腺素)再攝取抑制劑諸如阿托莫西汀(atomoxetine)(STRATTERA)； 　　(xxix) 磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如PDE9抑制劑諸如BAY 73-6691(Bayer AG)；及PDE 10(例如PDE10A)抑制劑諸如罌粟鹼(papaverine)； 　　(xxx) 其他PDE抑制劑，包括(a) PDE1抑制劑(例如長春西丁(vinpocetine))，(b) PDE2抑制劑(例如赤-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))，(c) PDE4抑制劑(例如咯利普蘭(rolipram))，及(d) PDE5抑制劑(例如西地那非(sildenafil) (VIAGRA、REVATIO))； 　　(xxxi) 喹啉諸如奎寧(包含其鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽及葡萄糖酸鹽)； 　　(xxxii) β-分泌酶抑制劑諸如WY-25105； 　　(xxxiii) γ-分泌酶抑制劑諸如LY-411575(Lilly)； 　　(xxxiv) 血清素(5-羥色胺)1A(5-HT1A )受體拮抗劑諸如螺哌隆(spiperone)； 　　(xxxv) 血清素(5-羥色胺)4(5-HT4 )受體促效劑諸如PRX-03140(Epix)； 　　(xxxvi) 血清素(5-羥色胺)6(5-HT6 )受體拮抗劑諸如米安色林(mianserin)(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)； 　　(xxxvii) 血清素(5-HT)再攝取抑制劑諸如阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普蘭(citalopram)(CELEXA、CIPRAMIL)； 　　(xxxviii) 滋養因子諸如神經生長因子(NGF)、鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神經滋養素-3(NT-3)、促心肌素-1、腦源性神經滋養因子(BDNF)、神經胚素(neublastin)、鎳紋蛋白(meteorin)及神經膠質源性神經滋養因子(GDNF)及刺激滋養因子之產生的藥劑(例如丙戊茶鹼(propentofylline))； 　　(xxxix) 抗出血(亦即止血)劑(諸如利伐沙班(rivaroxaban)或阿哌沙班(apixaban)； 　　等等。 　　式I化合物(包括其鹽)隨意地與另一活性劑組合使用。該活性劑可為(例如)非典型抗精神病劑或抗帕金森氏症劑或抗阿茲海默症劑。因此，本發明之另一實施態樣提供治療哺乳動物的MAGL介導之疾病或病症的方法，其包含將有效量之式I化合物(包括其醫藥上可接受的鹽)投予至該哺乳動物且進一步包含投予另一活性劑。 　　如本文所用，術語“另一活性劑”係指除式I化合物(包括或其醫藥上可接受的鹽)可用於治療個體病症之任一治療劑。另外治療劑之實例包括抗抑鬱藥、抗精神病藥(例如抗精神分裂症劑)、抗疼痛劑、抗帕金森氏症劑、抗LID(左旋多巴誘導之運動困難)劑、抗阿茲海默症劑、抗焦慮症劑及抗出血劑。可與本發明化合物組合使用之特定種類的抗抑鬱藥之實例包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、NK-1受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶之可逆抑制劑(RIMA)、血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、促皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺受體拮抗劑及非典型抗抑鬱藥。適當去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括三級胺三環和二級胺三環。適當三級胺三環和二級胺三環之實例包括阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、多慮平(doxepin)、伊米帕明(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、度硫平(dothiepin)、布替林(butriptyline)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)和麥普替林(maprotiline)。適當選擇性血清素再攝取抑制劑之實例包括氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)和舍曲林(sertraline)。單胺氧化酶抑制劑之實例包括異唑肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)和反苯環丙胺(tranylcyclopramine)。單胺氧化酶的適當可逆抑制劑之實例包括嗎氯貝胺(moclobemide)。本發明中所使用之適當血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑之實例包括萬拉法辛(venlafaxine)。適當非典型抗抑鬱劑之實例包括安非他酮(bupropion)、鋰、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)和維洛沙嗪(viloxazine)。抗阿茲海默症劑之實例包括地美邦(Dimebon)、NMDA受體拮抗劑(諸如美金剛(memantine))；及膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈派齊(donepezil)和加蘭他敏(galantamine))。可與本發明化合物組合使用之適當種類的抗焦慮劑之實例包括苯并二氮呯和血清素1A(5-HT1A)促效劑或拮抗劑，尤其5-HT1A部分促效劑和促皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑。適當苯并二氮呯包括阿普唑侖(alprazolam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓(chlorazepate)、地西泮(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)及普拉西泮(prazepam)。適當5-HT1A受體促效劑或拮抗劑包括丁螺環酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)和伊沙匹隆(ipsapirone)。適當非典型抗精神病劑包括帕利哌酮(paliperidone)、百芬普納(bifeprunox)、齊拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奧氮平(olanzapine)和喹硫平(quetiapine)。適當尼古丁乙醯膽鹼促效劑包括依普克林(ispronicline)、伐尼克蘭(varenicline)和MEM 3454。抗疼痛劑包括普瑞巴林(pregabalin)、加巴噴丁(gabapentin)、可尼丁(clonidine)、新斯的明(neostigmine)、巴氯芬(baclofen)、咪達唑侖(midazolam)、K他命(ketamine)和辛抗寧(ziconotide)。適當抗帕金森氏症劑之實例包括L-DOPA(或其甲酯或乙酯)、DOPA去羧酶抑制劑(例如卡比多巴(carbidopa) (SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、腺苷A2A 受體拮抗劑[例如Preladenant(SCH 420814)或SCH 412348]、苄絲肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴(α-methyldopa)、單氟甲基多巴(monofluoromethyldopa)、二氟甲基多巴(difluoromethyldopa)、溴克利辛(brocresine)或間-羥基苄基肼)、多巴胺促效劑[諸如阿樸嗎啡(apomorphine)(APOKYN)、溴隱亭(bromocriptine)(PARLODEL)、卡麥角林(cabergoline) (DOSTINEX)、地賴喜定(dihydrexidine)、二氫麥角隱亭(dihydroergocryptine)、非諾多泮(fenoldopam)(CORLOPAM)、利舒脲(lisuride)(DOPERGIN)、培高利特(pergolide) (PERMAX)、吡貝地爾(piribedil)(TRIVASTAL、TRASTAL)、普拉克索(pramipexole)(MIRAPEX)、喹吡羅(quinpirole)、羅匹尼羅(ropinirole)(REQUIP)、羅替戈汀(rotigotine) (NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)和沙立佐坦(sarizotan)]、單胺氧化酶(MAO)抑制劑[諸如司來吉蘭(selegiline)(EMSAM)、司來吉蘭鹽酸鹽(selegiline hydrochloride) (L-地普雷尼爾(L-deprenyl)、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司來吉蘭(dimethylselegilene)、溴法羅明(brofaromine)、苯乙肼(phenelzine)(NARDIL)、反苯環丙銨(tranylcypromine) (PARNATE)、嗎氯貝胺(moclobemide)(AURORIX、MANERIX)、貝氟沙通(befloxatone)、莎娜美得(safinamide)、異唑肼(isocarboxazid)(MARPLAN)、尼亞拉胺(nialamide) (NIAMID)、雷沙吉蘭(rasagiline)(AZILECT)、異丙異菸肼(iproniazide)(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、異丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)(HUMORYL、PERENUM)、二苯美倫(bifemelane)、去氧鴨嘴花鹼(desoxypeganine)、哈爾明(harmine)(亦稱為南美卡皮根鹼(telepathine)或巴納斯特(banasterine))、哈馬靈(harmaline)、利奈唑胺(linezolid) (ZYVOX、ZYVOXID)和帕吉林(pargyline)(EUDATIN、SUPIRDYL)]、兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑[諸如托卡朋(tolcapone)(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone) (COMTAN)和托酚酮(tropolone)]、N-甲基-D-天門冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑[諸如金剛烷胺(amantadine) (SYMMETREL)]、抗膽鹼劑[諸阿米替林(amitriptyline) (ELAVIL、ENDEP)、布替林(butriptyline)、苯托品甲磺酸鹽(benztropine mesylate)(COGENTIN)、三己芬迪(trihexyphenidyl) (ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine)(BENADRYL)、奧芬那君(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪鹼(hyoscyamine)、阿托品(atropine)(ATROPEN)、東莨菪鹼(scopolamine) (TRANSDERM-SCOP)、甲基溴化東莨菪鹼(scopolamine methylbromide)(PARMINE)、雙環維林(dicycloverine) (BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT, DILOMINE)、托特羅定(tolterodine)(DETROL)、奧昔布寧(oxybutynin)(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、噴噻溴銨(penthienate bromide)、丙胺太林(propantheline)(PRO-BANTHINE)、賽克力嗪(cyclizine)、鹽酸伊米帕明 (imipramine hydrochloride) (TOFRANIL)、馬來酸伊米帕明 (imipramine maleate) (SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine)(NORPRAMIN)、多慮平(doxepin)(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(trimipramine)(SURMONTIL)和格隆溴銨(glycopyrrolate)(ROBINUL)]或其組合。抗精神分裂症劑之實例包括齊拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、布南色林(blonanserin)或伊潘立酮(iloperidone)。一些另外“另一活性劑”實例包括利凡斯的明(rivastigmine)(Exelon)、氯氮平(Clozapine)、左旋多巴(Levodopa)、羅替戈汀(Rotigotine)、安理申(Aricept)、哌醋甲酯(Methylphenidate)、美金剛(memantine)、米那普侖(milnacipran)、胍法辛(guanfacine)、安非他酮(bupropion)和阿托莫西汀(atomoxetine)。抗出血劑(包括(例如)凝血因子、活化劑或穩定劑)之實例包括Xa因子抑制劑(例如利伐沙班(rivaroxaban)或阿哌沙班(apixaban))和重組凝血因子VIIa(例如NovoSeven®)。 　　如上所述，式I化合物或其鹽可與本文所述之一或多種其他抗阿茲海默症劑組合使用。當使用組合療法時，一或多種另外抗阿茲海默症劑可與本發明化合物依序或同時投予。在一實施態樣中，在投予本發明化合物之前將另外抗阿茲海默症劑投至予哺乳動物(例如人類)。在另一實施態樣中，在投予本發明化合物之後將另外抗阿茲海默症劑投予至哺乳動物。在另一實施態樣中，在投予本發明化合物(或其醫藥上可接受的鹽)的同時將另外抗阿茲海默症劑投予至哺乳動物(例如人類)。 　　本發明亦提供一種用於治療哺乳動物(包含人類)之發炎性病症(例如神經發炎)之醫藥組成物，其包含某量的如上述所定義之式I化合物(包括其鹽)(包括該化合物或其醫藥上可接受的鹽之水合物、溶劑合物及多晶形物)與一或多種(例如一至三種)抗發炎劑組合，其中該等活性劑及組合之量(當以整體來看時)用於治療發炎性病症是治療有效的。 　　本發明亦提供一種用於治療哺乳動物(包括人類)的MAGL介導之疾病或病症的醫藥組成物，其包含某量的如上文所定義之式I化合物(包括其鹽)(包括該化合物或其鹽之水合物、溶劑合物及多晶形物)與一或多種(例如一至三種)用於治療MAGL介導之疾病或病症的其他藥劑組合，其中該等活性劑及組合之量(當以整體來看時) 用於治療MAGL介導之疾病或病症是治療有效的。 　　應理解，上述之式I化合物並不限於所示特定立體異構物(例如鏡像異構物或非鏡像異構物)，而是包括彼等之所有立體異構物及混合物。 發明之詳細說明 　　本發明化合物(包括該等化合物的鹽)係可使用已知的有機合成技術來製備且可根據諸多可能的合成途徑中之任一者來合成。用於製備本發明化合物之反應可在適當溶劑中進行，其可由熟習有機合成技術者輕易選出。適當溶劑可在進行反應之溫度(例如範圍可從溶劑冰點至溶劑沸點之溫度)下不與起始材料(反應物)、中間物、或產物實質地反應。既定反應可於一種溶劑中或一種以上之溶劑的混合物中進行。取決於特定反應步驟，用於特定反應步驟的適當溶劑可由技術人員選擇。 　　本發明化合物之製備可包括各種化學基團之保護及去保護。對於保護及去保護之需求、以及適當保護基的選擇，可由熟習此項技術者容易地決定。保護基之化學可見於例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley & Sons, Inc., New York(1999)，其係以全文引用方式併入本文中。 　　反應可根據該項技術已知的任何適當方法監測。例如，產物形成可藉由光譜方式，諸如核磁共振光譜法(例如，1 H或13 C)、紅外線光譜法、分光光度法(例如，UV-可見光)、質譜法，或藉由層析法諸如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC)監測。 　　可根據下列反應流程圖及所附論述製備式I化合物，其鹽及其中間物。除非另有指示，否則下列反應流程及論述中的R1 、R2 、R2A 、RS 、R3 、R4 、R5 、環A1 、n1和結構式I(包括，例如，I-1、I-2、I-3)係如上文所定義。通常，本發明化合物可藉由包括類似於化學技術中已知方法的方法，特別是根據本文中所含之說明來製備。某些用於製造本發明化合物及其中間物之方法係以本發明之進一步特徵提供且以下列反應流程圖說明。其他方法係描述於實驗章節中。本文所提供之流程圖及實施例(包括對應說明)僅供說明之目的，並非意欲限制本發明之範圍。 　　流程圖1係指式I化合物的合成。式1-3 化合物[其中Pg1 為醇保護基諸如對甲氧基苯甲基(PMB)或三級丁基二甲矽基(TBDMS)]可使用熟習該項技術者所熟知的胺甲酸酯形成之標準方法藉由使式1-1 之胺與式1-2 之化合物反應而製備[例如，在光氣、三光氣、或適當活化的碳酸酯試劑(諸如碳酸雙(五氟苯基)酯或碳酸N,N’-二丁二醯亞胺酯]之存在下)。胺甲酸酯形成可在鹼(諸如三乙胺或hunig氏鹼)之存在下完成。或者，式1-3 之化合物可藉由式1-1 之胺與式1-2a 之化合物[其中Lg1 為脫離基(諸如五氟苯氧基)]在鹼(諸如三甲胺)之存在下在適當非質子性溶劑(諸如乙腈)中的反應獲得。式1-1 之胺可商業上獲得，藉由本文所述之方法合成，或可藉由熟習該項技術者所熟知的方法製造。式1-4 之化合物可取決Pg1 基的選擇而藉由使用適當條件將式1-3 之化合物去保護來獲得。例如，其中Pg1 為PMB或TBDMS，可採用以在非質子性溶劑(諸如二氯甲烷)中之酸(諸如三氟乙酸)處理。式1-4 之化合物(其為式I化合物，其中R1 為H)可隨意地轉化至式I化合物，其中R1 不是H。例如，式1-4 之醇與四氯化二磷醯在適當溶劑(諸如乙腈)中的反應提供式I化合物(其中R1 為-P(=O)(OH)2 )或其鹽。就另一實例而言，式1-4 之醇與硫酸化劑[例如SO3 、胺磺酸H2 N-S(=O)2 (OH)、氯磺酸HO-S(=O)2 (Cl)]在適當條件下的反應可提供式I化合物(其中R1 為-S(=O)2 (OH))或其鹽。流程圖2係指式2-3 之化合物[其中Pg1 為醇保護基諸如對甲氧基苯甲基]及/或式2-4之化合物[其中Lg1 為脫離基諸如五氟苯氧基]的合成。參考流程圖2，式2-1 之環氧化物與式2-2 之醇在鹼(例如氫氧化鈉)之存在下在非質子性溶劑(例如THF或DMF)中的反應提供式2-3 之化合物，其可用作為流程圖1中的式1-2 之化合物。式2-3 之化合物接著轉化至式2-4 之化合物，其中Lg1 為脫離基。例如，其中Lg1 為五氟苯氧基，式2-3 之化合物與化合物(諸如碳酸雙(五氟苯基)酯在鹼(諸如三甲胺)之存在下的反應提供式2-4之化合物。式2-4之化合物可用作為流程圖1中的式1-2a之化合物。流程圖3係指式3-5 之化合物[其中R2A 為例如R5 (諸如1H-吡唑基或5-或6-員雜芳基(例如吡啶基))，其係經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基]的合成。參考流程圖3，式3-1 之胺可與式3-2 之化合物(其可與式2-4之化合物相同)在鹼(例如三甲胺)和適當溶劑之存在下進行胺甲酸酯形成，以提供式3-3 之溴化物中間物。式3-3 之溴化物中間物可進行另外的轉形以產生式3-4 之溴化物化合物。例如，在適當鹼(例如Cs2 CO3 )之存在下在溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中於高溫(例如80℃)下用1H-吡唑化合物(其在1-位置未經取代，但隨意地在3-、4-、及/或5-位置上經取代)處理式3-3 之溴化物中間物提供式3-4 之化合物，其中R2A 為隨意地經取代之1H-吡唑-1-基。就另一實例而言，式3-4 之化合物(其中R2A 為R5 諸如隨意地經取代之5-或6-員雜芳基)可藉由使用觸媒系統諸如氯化鎳(II)、1,2-二甲氧基乙烷、啡啉、四氟硼酸鈉和錳粉，在溶劑(諸如乙基吡啶)中在惰性氛圍中於60℃下的偶合芳基-或雜芳基-鹵化物(R5 -X1 ，其中X1 為鹵素諸如Cl或Br)與式3-3 之溴化物中間物而製備。 　　或者，式3-4 之化合物可藉由偶合芳基-或雜芳基-鹵化物與硼酸酯化合物諸如式3-6 之硼酸酯化合物(其可藉由熟習該項技術者已知的標準方法製備)以產生式3-7 之烯，接著還原式3-7 之烯以產生式3-4 之化合物而獲得。一些偶合之實例條件包括觸媒諸如[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，使用鹼諸如氟化銫，在溶劑(諸如1,4-二噁烷)中，在水的存在下。式3-7 化合物之烯基的還原可藉由氫化進行，例如，H2 在金屬觸媒諸如鈀碳之存在下在溶劑(諸如乙酸乙酯)中，以產生式3-4 之化合物。 　　取決於Pg1 的選擇，可在適當條件下將式3-4 之化合物去保護以提供式3-5 之化合物。例如，其中Pg1 為對甲氧基苯甲基去保護，可藉由用酸諸如三氟乙酸處理來進行；或者，藉由式3-4 之化合物與H2 在高壓下並使用觸媒諸如鈀碳的氫解來進行。流程圖4係指式4-5 之胺(其用作為流程圖1中的式1-1 之化合物)的製備。藉由用試劑諸如甲苯磺醯氯在觸媒諸如二甲胺基吡啶之存在下，在適當溶劑(例如二氯甲烷)中處理，式4-1 之化合物(其中Pg2 為保護基諸如BOC)可轉化至式4-2 之化合物[其中Lg2 為脫離基諸如甲苯磺醯根]。式4-2 之化合物藉由與式4-3 之 1H-吡唑化合物(其在1-位置未經取代，但隨意地在3-、4-、及/或5-位置上經取代；其中t1為0、1、2、或3；且各R30 係獨立地選自由下列所組成之群組：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基)在鹼諸如碳酸銫之存在下、在非質子性溶劑(例如DMF)中反應可轉化至式4-4 之化合物。取決於保護基Pg2 的選擇，式4-4 之 化合物的去保護則提供式4-5 之 胺化合物。例如，其中Pg2 為BOC，去保護可藉由用三氟乙酸處理達成。流程圖5係指經保護之胺中間物5-8( 其可用作為流程圖6中的式6-1 之化合物)的合成。式5-1 之化合物[其中Pg3 為胺保護基諸如BOC]取決於所選定之另一胺保護基Pg4 的性質可在適當條件下轉化至式5-2 之化合物。Pg4 為另一胺保護基，其可以正交方式(orthogonal manner)移除成Pg3 。例如當Pg3 為BOC時，Pg4 為Alloc。式5-2 之化合物與烷基鹵化物5-3 (其中R40 為C1-4 烷基，諸如甲基；且X2 為Cl、Br、或I)(例如MeI)在鹼(諸如氫化鈉)之存在下、在非質子性溶劑(諸如DMF)中的烷基化產生式5-4 之化合物。Pg3 可在適當條件下移除，例如，使用試劑(諸如三氟乙酸)[其中Pg3 為BOC]，以產生式5-5 之化合物。胺甲酸酯形成可藉由式5-5 之化合物與式5-6 之化合物(與式2-4 之化合物相同)在鹼(諸如三甲胺)之存在下在溶劑(諸如乙腈)中的反應達成，以產生式5-7 之化合物。取決於保護基Pg4 的選擇，Pg4 可在適當條件下移除而不會影響Pg1 。例如，其中Pg4 為Alloc(和Pg1 為PMB)，式5-7 之化合物可用肆(三苯膦)鈀(0)在1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮之存在下在溶劑(諸如THF)中處理以產生式5-8 之化合物。如流程圖6中所示，提供一種製備式6-6 或6-7 之化合物(其中各個R41 和R42 可為例如烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基、或雜芳基烷基)之方法。式6-1 之化合物與式6-2 之試劑(其中Lg3 為脫離基諸如氯根)在鹼(諸如hunig氏鹼)之存在下的磺醯基化產生式6-3 之磺醯胺。使用適合於保護基之方法將Pg1 去保護提供式6-7 之化合物。類似地，式6-1 之化合物與式6-4 之化合物[其中Lg4 為OH或脫離基諸如氯根](例如，其中Lg4 為OH)使用標準偶合試劑(諸如HATU)在有機鹼(例如二異丙基乙胺)之存在下的偶合提供式6-5 之醯胺。產生式6-5 之化合物的一替代方法為用醯氯(諸如式6-4 之化合物)進行醯化，其中Lg4 為鹵根諸如氯根。在熟習該項技術者已知的適當條件下從式6-5 之化合物移除保護基Pg1 提供式6-6 之化合物。流程圖7係指製備式7-4 之胺(其可用作為流程圖1中的式1-1 之化合物)的方法。式7-1 之化合物[其中Pg5 為胺保護基諸如BOC；Y1 為脫離基諸如Br、甲磺酸根、或甲苯磺醯根；且m為1或2]用式7-2 之1H-吡唑化合物(其在1-位置上未經取代，但是隨意地在3-、4-、及/或5-位置上經取代；其中t1為0、1、2、或3；且各R30 係獨立地選自由下列所組成之群組：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基)在鹼(諸如碳酸銫)之存在下、在溶劑(諸如DMF)中於適當溫度(例如80℃)下的處理提供式7-3 之化合物。可使用標準條件將保護基Pg5 移除以產生式7-4 之 胺。流程圖8係指式8-6 之化合物的合成。式8-3 之胺甲酸酯可藉由式8-1 之化合物與式8-2 之化合物[與式2-4之化合物相同，例如，其中Lg1 為五氟苯氧基]在鹼諸如三甲胺之存在下的反應製備。式8-4 之硼酸[其中R47 可為(例如)隨意地經取代之芳基或雜芳基]偶合至式8-3 之溴化物以產生式8-5 之化合物可使用觸媒諸如碘化鎳和強鹼諸如雙(三甲矽基)胺化鈉在配位基諸如反-2-胺基環己醇之存在下完成。反應可在質子性溶劑諸如2-丙醇中在高溫(例如約60℃)下進行。可在適當條件下(例如，其中Pg1 為PMB，藉由用有機酸諸如三氟乙酸處理)移除式8-5 之化合物的保護基Pg1 以形成式8-6 之化合物。流程圖9係指式9-7 之化合物的製備。式9-2 之化合物(其中-O-Z1 為脫離基諸如三氟甲磺酸酯基(即Z1 為-SO2 CF3 ))可藉由用強鹼諸如雙(三甲矽基)胺化鉀和三氟甲磺酸化試劑諸如1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺醯基]-甲烷磺醯胺處理式9-1 之酮[其中Pg4 為胺保護基諸如BOC；且m為1或2]而合成。該反應可在非質子性溶劑中(諸如THF)中在適當溫度(例如約-70℃)下進行。經由使用適當觸媒系統之鈀觸媒偶合，三氟甲磺酸酯(諸如式9-2 之三氟甲磺酸酯)可藉由與4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧雜硼烷偶合而轉化成硼酸酯諸如式9-3 化合物中之硼酸酯。一些實例條件包括：用[1,1’-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)觸媒和1,1’-雙(二苯膦基)-二茂鐵配位基處理、在溶劑諸如1,4-二噁烷中於適當溫度(例如約80℃)下。式9-3 之硼酸酯可使用標準的鈀觸媒偶合條件與式9-4 之 芳基-或雜芳基-溴化物[其中R47 可為(例如)隨意地經取代之芳基或雜芳基；且X3 為鹵素諸如Br或Cl]偶合以產生式9-5 化合物。一些實例條件包括觸媒諸如[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、與鹼諸如氟化銫、在溶劑(諸如1,4-二噁烷)中在水的存在下。式9-5 化合物之烯基的還原可藉由氫化進行，例如於1-6 atm的H2 在金屬觸媒(諸如鈀碳或者雷氏鎳)之存在下於質子性溶劑(諸如MeOH或EtOH)中以產生式9-6 之化合物。式9-6 化合物之去保護可取決於保護基而藉由標準方法達成。式9-7化合物可用作為流程圖1中之式1-1 化合物。流程圖10係指式10-8 之胺(其可用作為流程圖1中的式1-1 之胺)的製備。式10-4 之化合物[其中Pg5 為胺保護基(諸如Cbz)和Pg6 為正交(orthogonally)可裂解胺保護基(諸如BOC)]可藉由式10-2 之化合物與式10-3 之鹵烷[其中X4 為鹵素諸如Cl、Br或I](諸如碘甲烷)在鹼(諸如氫化鈉)之存在下在極性非質子性溶劑(諸如DMF)中的烷基化而獲得。Pg6 之移除可使用熟習該項技術者已知的方法達成。例如，其中Pg6 為BOC接著用有機酸(諸如三氟乙酸)在溶劑(諸如二氯甲烷)中處理提供式10-5 之胺。用試劑諸如磺醯氯，或者活化的式10-6 之磺醯基化試劑(其中Lg5 為脫離基)處理式10-5 之胺提供式10-7 之磺醯胺。隨後，可使用熟習該項技術者所熟知的方式移除Pg5 。例如，其中Pg5 為Cbz基，其可藉由氫解裂解。流程圖11係指式11-4 之雜芳基醚或芳基醚的合成。式11-2 之芳基或雜芳基醇與式11-1 之醇的Mitsunobu反應提供式11-3 之化合物(其中Pg7 為胺保護基，例如BOC)。實例Mitsonobu條件包括在室溫下用偶氮二甲酸二異丙酯和三苯膦在非質子性溶劑(諸如THF)中處理。製備式11-3 之化合物的另一替代方法包括使用鈀觸媒和適當配位基偶合式11-1 之化合物與式11-2a 之化合物[其中X5 為脫離基諸如鹵根，例如氯根或溴根]。實例條件包括使用參(二亞苄丙酮)二鈀(0)和Josiphos 配位基在鹼諸如碳酸銫之存在下在溶劑諸如甲苯中於高溫(例如80℃)下。製備式11-3 之化合物的另一方法包括式11-2a 之化合物[其中X5 為例如溴根或氟根]在鹼諸如氫化鈉之存在下、在質子性極性溶劑諸如DMF中之鹵根置換。 　　從化合物式11-3 移除Pg7 則導致式11-4 之化合物的形成。可用於製造本發明化合物之另外起始材料及中間物可得自化學供應商(例如Sigma-Aldrich)或可根據化學技術中所述之方法製造。 　　熟習該項技術者可認知：本文所述之所有流程中，若在化合物結構之一部分(諸如取代基，例如R1 、R2 、RS 、R2A 、R3 、R4 、R5 、等等)上存在官能(反應性)基，則在適當及/或需要時，可以熟習該項技術者所熟知的方式進行進一步修飾。例如，可將-CN基團水解以提供醯胺基；可將羧酸轉化成醯胺；可將羧酸轉化成酯，該酯繼而可還原至醇，該醇依序可進一步修飾。就另一實例而言，OH基可轉化至較佳脫離基(諸如甲磺酸根)，其繼而適合於親核取代(諸如藉由氰離子(CN- ))。就另一實例而言，-S-可氧化至-S(=O)-及/或-S(=O)2 -。就又一實例而言，不飽和鍵(諸如C=C或C≡C)可藉由氫化而還原成飽和鍵。就又一實例而言，胺基可轉化至醯胺或磺醯胺基。熟習該項技術者將進一步認知該等修飾。因此，可將具有含有官能基之取代基的式I化合物轉化至具有不同取代基之另一式I化合物。 　　類似地，熟習該項技術者亦可認知：本文所述之所有流程中，若在取代基(諸如R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、等等)上存在官能(反應性)基，則在適當及/或需要時，可在本文所述之合成流程的過程中將此等官能基進行保護/去保護。例如，OH基可以苯甲基、甲基、或乙醯基保護，其可在合成方法的後期階段中去保護且轉化回OH基。就另一實例而言，NH2 基可以苯甲氧基羰基(Cbz)或BOC基保護；轉化回NH2 基可在合成方法的後期階段中經由去保護進行。 　　如本文所用，術語“反應(reacting)”(或“反應(reaction)”或“反應(reacted)”)係指使所指定之化學反應物結合，從而產生與在系統中任何最初引入之化合物不同的化合物。反應可在溶劑存在或不存在下進行。 　　式I化合物可以立體異構體(諸如阻轉異構體、消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物)存在。用於製備/分離個別鏡像異構物之習知技術包括從適當光學純前驅物之掌性合成或使用(例如)掌性高效液相層析(HPLC)解析消旋物。或者，消旋物(或消旋前驅物)可與適當光學活性化合物(例如醇)反應，或在化合物含有酸性或鹼性部分之情形下，與酸或鹼(諸如酒石酸或1-苯基乙胺)反應。所得非鏡像異構物混合物可以層析及/或分結晶分離，且非鏡像異構物中之一或二者係以熟習該項技術者所熟知的方式轉化成對應的純鏡像異構物。式I之掌性化合物(及其掌性前驅物)可在不對稱樹脂上使用由含有從0%至50%(通常為從2%至20%)的2-丙醇及從0%至5%的烷基胺(通常為0.1%二乙胺)的烴(通常為庚烷或己烷)所組成的移動相之層析法(通常為HPLC)而以富含鏡像異構物形式獲得。濃縮溶析液提供增濃的混合物。立體異構性晶團可以熟習該項技術者已知的習知技術分離。參見例如E. L. Eliel和S. H. Wilen之Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley, New York, 1994)，將其揭示內容以全文引用方式併入本文中。適當立體選擇技術為彼等一般技術人員所熟知者。 　　在式I化合物含有烯基或伸烯基(亞烷基)情形，幾何順式/反式(或Z/E)異構物是可能的。順式/反式異構物可藉由熟習該項技術者所熟知的習知技術例如層析及分結晶分離。本發明之鹽可根據熟習該項技術者已知的方法製備。 　　本質上為鹼性之式I化合物能夠與各種無機及有機酸形成各種鹽。雖然該等鹽投予至動物時必須為醫藥學上可接受的，但實際上常常需要先將本發明化合物以醫藥上不可接受的鹽從反應混合物分離，且接著藉由用鹼試劑處理來將後者簡單地轉化回至游離鹼化合物，且隨後將後一游離鹼轉化為醫藥上可接受的酸加成鹽。本發明之鹼性化合物的酸加成鹽可藉由在水性溶劑介質中或在適當有機溶劑(諸如甲醇或乙醇)中用實質上等當量的所選定之無機或有機酸處理該鹼性化合物來製備。在蒸發溶劑之後，獲得所要固體鹽。所要酸鹽亦可藉由將適當無機或有機酸加至溶液中而從游離鹼在有機溶劑中之溶液沈澱。 　　若本發明化合物為鹼，則所要醫藥上可接受的鹽可藉由該項技術中可用的任何適當方法來製備，例如將游離鹼以無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、等等)或以有機酸(諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、菸鹼酸、乳酸、泛酸、聯酒石酸(bitartric acid)、抗壞血酸、2,5-二羥基苯甲酸、葡萄糖酸、葡萄糖二酸、甲酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及撲酸[即4,4’-甲烷二基雙(3-羥基萘-2-羧酸)]、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如乙烷磺酸)、或其類似物)處理。 　　彼等本質上為酸性之式I化合物能夠與各種藥理上可接受的陽離子形成鹼鹽。該等鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，且特別是鈉及鉀鹽。此等鹽類皆藉由習知技術製備。用作為製備本發明之醫藥上可接受的鹼鹽之試劑的化學鹼為彼等與酸性式I化合物形成無毒鹼鹽之鹼。此等鹽類可藉由任何適當的方法，例如，用無機或有機鹼(諸如，胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物、或類似物)處理游離酸而製備。此等鹽亦可藉由用含有所要之藥理上可接受的陽離子之水溶液處理對應酸性化合物，然後將所得溶液蒸發至乾(例如，於減壓下)而製備。或者，彼等亦可藉由將酸性化合物之低級醇溶液與所要的鹼金屬烷氧化物混合在一起，然後以與前述相同的方式將所得溶液蒸發至乾而製備。在任一情況下，採用例如化學劑量的試劑以確保反應完成及所要最終產物之最大產率。 　　式I化合物(包括式I-a或I-b化合物)之醫藥上可接受的鹽可藉下列三種方法中之一或多者製備： 　　(i) 藉將式I化合物與所要之酸或鹼反應； 　　(ii) 藉由從式I化合物的適當前驅物移除酸或鹼不穩定保護基或藉由使用所要之酸或鹼將適當環狀前驅物(例如內酯或內醯胺)進行開環；或 　　(iii) 藉由與適當酸或鹼反應或利用適當離子交換管柱而將式I化合物的一種鹽轉化成另一種鹽。 　　三種反應全部典型地於溶液中進行。所得之鹽可沈澱出來及藉由過濾法收集或者可藉由將溶劑蒸發而回收。所得鹽之離子化程度可由完全離子變化至幾乎未離子化。 　　多晶形物可根據熟習該項技術者所熟知的技術例如藉由結晶法製備。 　　當任何消旋物結晶時，兩種不同類型的晶體是可能的。第一種類型為上文所提及之消旋化合物(真消旋物)，其中產生含有等莫耳量之兩種鏡像異構物的晶體之一均質形式。第二種類型為消旋混合物或晶團，其中產生等莫耳量之兩種形式晶體，各包含單一鏡像異構物。 　　雖然存在於消旋混合物中的兩種晶體形式可具有幾乎相同的物理性質，但相較於真消旋物，彼等可具有不同的物理性質。消旋混合物可藉由熟習該項技術者已知的習知技術分離-參見，例如，E. L. Eliel和S. H. Wilen 之Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley, New York, 1994)。 　　本發明亦包括經同位素標記之式I化合物，其中一或多個原子被具有相同原子數但原子質量或質量數與在自然界中佔多數的原子質量或質量數不同之原子置換。經同位素標記之式I化合物(或其醫藥上可接受的鹽或其N-氧化物)通常可藉由熟習該項技術者已知之習知技術來製備，或可藉由與本文所述方法類似之方法而使用適當經同位素標記之試劑置換所使用之未經標記試劑來製備。 　　根據本發明之前驅藥可例如藉由將式I化合物中存在的適當官能基以熟習該項技術者已知為“前部分”的某些部分置換而製得，如例如H. Bundgaard 之Design of Prodrugs (Elsevier, 1985)中所描述者。 　　為了選擇用於治療預定適應症的最適當之劑型及投予途徑，應評估式I化合物的生物醫藥性質，諸如溶解性及溶液穩定性(跨越pH)、滲透性、等等。 　　意欲用於醫藥用途之本發明化合物可以晶形或非晶形產物投予。彼等可(例如)藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法而以固體塞、粉末或膜獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。 　　彼等可單獨或是與一或多種本發明之其他化合物或與一或多個其他藥物(或是以彼等之任何組合)組合投予。通常，彼等將以與一或多種醫藥上可接受的賦形劑結合的調配物投予。本文中使用術語“賦形劑”來描述除了本發明化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇在很大程度上取決於諸如特定投予模式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響、和劑型的性質之因素。 　　熟習該項技術者易於明瞭適合於遞送本發明化合物(其醫藥上可接受的鹽)之醫藥組成物及其製備方法。該等組成物及其製備方法可見於(例如)Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company, 1995)。 　　本發明化合物(包括其醫藥上可接受的鹽)可口服投予。口服投予可涉及吞嚥(以使化合物進入胃腸道)及/或經頰、經舌或舌下投予(藉此，該化合物直接自口腔進入血流)。 　　適合於口服投予之調配物包含固體、半固體及液體系統諸如錠劑；含有多-或奈米粒子之軟或硬膠囊、液體或粉劑；口含錠(lozenge)(包含液體填充者)；咀嚼物；凝膠；快速分散劑型；薄膜；陰道錠；噴霧劑；及經頰/黏膜黏著貼劑。 　　液體調配物包括：懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配物可用作為軟或硬囊(由諸如，明膠或羥丙基甲基纖維素製得)的填料且通常包含載體，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適當的油，以及一或多個乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由例如來自密封小袋之固體的復水而製備。 　　本發明化合物亦可用於快速溶解、快速崩解的劑型，諸如彼等Liang及Chen於Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001)11：981-986中所描述者。 　　關於錠劑劑型，取決於劑量，藥物可構成該劑型的從1重量%至80重量%，更典型為從5重量%至60重量%。除了藥物以外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑的實例包括澱粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉和海藻酸鈉。通常，崩解劑包含劑型的從1重量%至25重量%，例如為從5重量%至20重量%。黏合劑通常用於將內聚性質賦予錠劑調配物。適當黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物、等等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉和磷酸二鈣二水合物。 　　錠劑亦可隨意地包含界面活性劑(諸如硫酸月桂酯鈉和聚山梨酸酯80)及助滑劑(諸如二氧化矽和滑石)。當存在時，界面活性劑可包含錠劑的從0.2重量%至5重量%，及助滑劑可包含錠劑的從0.2重量%至1重量%。 　　錠劑通常亦含有潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與硫酸月桂酯鈉之混合物。潤滑劑通常包含錠劑的從0.25重量%至10重量%，較佳為從0.5重量%至3重量%。 　　另外可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑和掩味劑(taste-masking agent)。 　　例示性錠劑含有最多約80重量%之藥物、從約10重量%至約90重量%之黏合劑、從約0重量%至約85重量%之稀釋劑、從約2重量%至約10重量%之崩解劑及從約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。 　　錠劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物的部分可替代地在製錠之前經濕式-、乾式-或熔融-造粒、熔融凝結或擠壓。最終調配物可包含一或多層且可經塗布或未經塗布；甚至可將其封裝。 　　錠劑之調配物係討論於H.Lieberman和L.Lachman之“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets”，第一冊(Marcel Dekker, New York, 1980)中。 　　供人類或獸醫使用之可消耗口服薄膜通常為柔軟水溶性或水溶脹性薄膜劑型，其可迅速溶解或黏膜附著且通常包含式I化合物、薄膜形成聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、穩定劑或乳化劑、黏度修飾劑及溶劑。調配物之一些組分可實施一種以上的功能。 　　式I化合物(或其醫藥上可接受的鹽或其N-氧化物)可為水溶性或不溶性。水溶性化合物通常包含從1重量%至80重量%、更通常從20重量%至50重量%之溶質。溶解性較小的化合物可包含組成物之較小比例，通常最多30重量%之溶質。或者，式I化合物可呈多粒子珠之形式。 　　薄膜形成聚合物可選自天然多醣類、蛋白質、或合成水膠體，且通常存在於0.01至99重量%範圍內，更常存在於30至80重量%範圍內。 　　其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及風味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、潤膚劑、增積劑、消泡劑、界面活性劑及遮味劑。 　　根據本發明之薄膜通常藉由塗布於可剝性背襯支撐物或紙上之含水薄膜的蒸發乾燥來製備。此可在乾燥烘箱或乾燥隧道(通常為組合塗布乾燥器)中，或藉由冷凍乾燥燥或真空處理來進行。 　　用於口服投予之固體調配物可調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向及程式化釋放。 　　用於本發明目的之適當修飾釋放調配物係描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合釋放技術諸如高能分散液及滲透及經塗布顆粒之細節可見於Verma等人之Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)中。使用咀嚼錠達成控制釋放係描述於WO 00/35298中。 　　本發明化合物(包括其醫藥上可接受的鹽)亦可直接投予至血流中、至肌肉中，或至內臟器官中。用於腸胃外投予之適當方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下。用於腸胃外投予之適當裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。 　　腸胃外調配物通常為可含有賦形劑(諸如鹽、碳水化合物)及緩衝劑(例如至從3至9之pH)的水溶液，但對於某些應用而言，其可更合適地調配為無菌非水溶液或與適當媒液(諸如無菌、無熱原質水)給合使用之乾燥形式。 　　使用熟習該項技術者所熟知之標準醫藥技術(例如藉由冷凍乾燥)可容易地實現腸胃外調配物在無菌條件下之製備。 　　用於製備腸胃外溶液之式(I)化合物的溶解性可藉由使用適當調配技術(諸如併入溶解性增強劑)來增加。 　　用於腸胃外投予之調配物可調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向及程式化釋放。因此本發明化合物可調配成懸浮液或調配成供提供活性化合物之修飾釋放的植入補給站投予之固體、半固體、或搖變性液體。該等調配物之實例包括藥物塗佈的支架及包含藥物裝載型聚(DL-乳酸-乙醇酸)(PLGA)微球體的半固體及懸浮液。 　　本發明化合物(包括其醫藥上可接受的鹽)亦可局部、表皮(內)或經皮投予至皮膚或黏膜。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒布粉、敷料、發泡體、薄膜、皮膚貼片、薄片、植入物、海綿狀物、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可合併滲透增強劑。參見(例如)Finnin及Morgan之J. Pharm. Sci.1999 , 88, 955-958。 　　局部投予之其他方式包括藉由電穿孔、離子電滲、音波電透法(phonophoresis)、超音電滲(sonophoresis)及微針或無針(例如，Powderject™、 Bioject™、等等)注射來遞送。 　　用於局部投予之調配物調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向及程式化釋放。 　　本發明化合物(包括其醫藥上可接受的鹽)亦可經鼻內或藉由吸入投予，其通常係於乾粉形式(單獨，以混合物，例如與乳糖之乾摻合物；或以混合組分粒子形式，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)自乾粉吸入器投予，以氣溶膠噴霧從使用或不使用適當推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(例如使用電流體動力學來產生細霧之霧化器)或噴霧器(nebulizer)或以滴鼻劑投予。為了鼻內使用，粉末可包含生物黏著劑諸如聚葡萄胺糖或環糊精。 　　加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴霧器含有本發明化合物之溶液或懸浮液，其包含(例如)乙醇、水性乙醇或用於分散、增溶或延長釋放該活性化合物之適當替代試劑、作為溶劑之推進劑及隨意界面活性劑(諸如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或寡乳酸)。 　　在用於乾燥粉末或懸浮液調配物之前，先將藥產物微粉化成適合於藉由吸入遞送的尺寸(通常小於5微米)。此可藉任合適當粉碎方法諸如螺旋噴射研磨、流體床噴射研磨、形成奈米粒子之超臨界流體法、高壓均質法、或噴霧乾燥法達成。 　　用於吸入器或吹入器中之膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製得)、泡罩及藥筒可經調配以含有本發明化合物、適當粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及性能改良劑(諸如L-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)之粉末混合物。乳糖可為無水或於一水合物形式。其他適當賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。 　　供使用電動力學以產生細霧之霧化器中的適當溶液調配物可含有每次驅動從1 μg至20 mg之本發明化合物且驅動體積可在1 μL至100 μL間變化。典型調配物可包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用以替代丙二醇之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。 　　適當調味劑(諸如薄荷醇及左旋薄荷醇)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)可加至彼等欲供吸入/鼻內投予之本發明調配物中。 　　用於吸入/鼻內投予之調配物可使用例如PGLA調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向及程式化釋放。 　　在乾粉吸入器及氣溶膠的情況下，劑量單位係利用可遞送計量之量的閥來決定。根據本發明之單位通常配置成投予含有從0.01至100 mg之式I化合物的計量或“噴量(puff)”。總每日劑量通常將在1 μg至200 mg之範圍內，其可以單一劑量形式投予或者更常以分劑量整日投予。 　　本發明化合物(包括其醫藥上可接受的鹽)可經直腸或經陰道投予，例如以栓劑、子宮托或灌腸劑的形式投予。可可脂為傳統栓劑基質，但視情況而定可使用各種替代物。 　　用於直腸/陰道投予之調配物可調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向及程式化釋放。 　　本發明化合物(包括其醫藥上可接受的鹽)亦可直接投予至眼或耳，通常於等滲且pH調節之無菌鹽水中之微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式。其他適合於眼及耳投予之調配物包含軟膏、凝膠、可生物降解(例如可吸收性凝膠海綿、膠原)及不可生物降解(例如聚矽氧)之植入物、薄片、晶狀體及顆粒或泡狀系統(諸如類脂囊泡(niosome)或脂質體)。可將聚合物諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如結蘭膠)可合併防腐劑(例如苯紮氯銨)。該等調配物亦可藉由離子電滲遞送。 　　用於眼/耳投投予之調配物可調配成立即釋放及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向及程式化釋放。 　　本發明化合物(包括其醫藥上可接受的鹽)可與可溶性大分子實體(諸如環糊精及其適當衍生物)或含有聚乙二醇之聚合物合併，以便改良彼等之溶解性、溶解速率、味覺掩蔽、生物可用性及/或穩定性以用於上述投予模式之任一者中。 　　例如，發現藥物-環糊精複合物通常可用於大多數劑型及投予途徑。可使用包涵(inclusion)及非包涵(non-inclusion)複合物。作為與藥物直接複合之替代形式，環糊精可用作為輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑或助溶劑。最常用於此等目的者為α-、β-及γ環糊精，其實例可見於國際專利申請案第WO 91/11172號、第WO 94/02518號及第WO 98/55148號中。 　　因為本發明具有關於使用可單獨投予之活性成分的組合來治療本文所述的疾病/病況之態樣，所以本發明亦係關於將單獨醫藥組成物組合成套組形式。該套組包括兩種單獨醫藥組成物：式I化合物、其前驅藥或該化合物或前驅藥之鹽；及如上所述之第二化合物。該套組包含用於含有該等單獨組成物之裝置諸如容器、分開瓶或分開箔包。通常，套組包含投予單獨組分之用法說明。當單獨之組分例如以不同劑型(例如口服及腸胃外)投予時、以不同給藥時間間隔投予時、當處方醫師需要滴定所組合之個別組分時，套組形式為特別有利的。 　　該類套組之實例為所謂泡罩包裝。泡罩包裝在包裝業中為人所熟知，且廣泛用於包裝醫藥單位劑型(錠劑、膠囊等等)之包裝。泡罩包裝一般由用透明塑膠材料的箔片覆蓋之較硬的材料之薄板組成。在包裝過程期間，在塑膠箔中形成凹槽。凹槽具有待包裝之錠劑或膠囊的尺寸及形狀。接下來，將錠劑或膠囊置放在凹槽中，且將較硬的材料之薄板在與凹槽形成的方向相反之箔的面密封於塑膠箔。結果，錠劑或膠囊密封在塑膠箔與薄板之間的凹槽中。在一些實施態樣中，薄板之強度係使得可藉由在凹槽上手動施加壓力以藉此在凹槽處之薄板中形成開口而從泡罩包裝移出錠劑或膠囊。錠劑或膠囊可接著經由該開口來移出。 　　套組上可能需要提供記憶輔助諸如以緊鄰錠劑或膠囊之編號形式，其中編號對應於療程中應攝入該等指定錠劑或膠囊之天數。此類記憶輔助之另一實例為印刷於卡上之日曆例如如下“第一週星期一、星期二等……第二週星期一、星期二……”等等。記憶輔助之其他變型將為顯而易見的。“每日劑量”可為於給定日攝取之單一錠劑或膠囊或一些丸劑或膠囊。且，式I化合物的每日劑量可由一粒錠劑或膠囊所組成，而第二種化合物之每日劑量可由一些錠劑或膠囊所組成且反之亦然。記憶輔助工具必需反應此情況。 　　在本發明之另一具體實施態樣中，提供設計用來按其所欲使用的順序一次分配一份每日劑量之分配器。例如，分配器備有記憶輔助工具，以進一步幫助遵守該方案。該記憶輔助工具之實例為機械計數器，其顯示已分配之每日劑量數。該記憶輔助工具之另一實例為連接著液晶讀出器或聲音提示信號之電池供電的微晶片記憶體，其(例如)可讀出已服用之最後每日劑量的日期及/或提醒下一劑量在何時服用。 　　本發明將藉由具體實例更詳細地說明。下列實施例僅供說明之目的，而不意欲以任何方式限制本發明。熟習該項技術者輕易知道各種可改變或修飾以實質地產生相同結果之非關鍵性參數。本發明範圍內之額外化合物可使用這些實例中所說明的方法，單獨地或與該項技術中一般已知的技術組合地製備。在下列實施例及製備例中，“DMSO”意指二甲亞碸，與濃度有關之“N”意指當量濃度，“M”意指莫耳濃度，“mL”意指毫升，“mmol”意指毫莫耳，“μmol”意指微莫耳，“eq.”意指當量，“℃”意指攝氏度數，“MHz”意指兆赫，“HPLC”意指高效能液相層析。
實施例 　　以下說明本發明各種化合物之合成。本發明範圍內之額外化合物可使用這些實例中所說明的方法，單獨地或與該項技術中一般已知的技術組合地製備。 　　通常在惰性氛圍(氮或氬)下進行實驗，特別在採用氧-或水分敏感性試劑或中間物之情形下。商業溶劑及試劑通常未經進一步純化即使用。在適當時採用無水溶劑，通常係來自Acros Organics之AcroSeal®產品或來自EMD Chemicals之DriSolv®產品。在其他情形下，使商業溶劑通過裝滿有4Å分子篩之管柱直至達到關於水之下列QC標準為止：a)＜100ppm，關於二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃；b)＜180ppm，關於甲醇、乙醇、1,4-二噁烷及二異丙胺。就極敏感的反應而言，進一步使用金屬鈉、氫化鈣或分子篩處理溶劑，且在即將使用之前蒸餾。通常在進行其他反應或進行生物測試之前在真空下乾燥產物。自液相層析-質譜(LCMS)、大氣壓化學游離(APCI)或氣相層析-質譜(GCMS)儀器來報告質譜數據。核磁共振(NMR)數據之化學位移係以參照來自所使用的氘化溶劑之殘餘峰的百萬分率(ppm，δ)表示。在一些實例中，進行掌性分離以分離某些本發明化合物或彼等之前驅物/中間物的鏡像異構物或非鏡像異構物。在一些實施例中，根據溶析順序，將所分離之非鏡像異構物指定為ENT-1和ENT-2。在一些實施例中，根據溶析順序，將所分離之非鏡像異構物指定為DIAST-1及DIAST-2；且其中確定該等指定用於一些前驅物/中間物，這些指定分別繼續存在於其後續產品。在一些實施例中，使用偏光計測量鏡像異構物之旋光度。根據其觀測之旋光度數據(或其比旋光度數據)，將具有順時針旋轉之鏡像異構物指定為(+)-鏡像異構物且將具有逆時針旋轉之鏡像異構物指定為(-)-鏡像異構物。消旋化合物由鄰近結構的(+/-)之存在表示；在該等情形下，所指示之立體化學表示化合物的取代基之相對(而非絕對)組態。 　　透過可檢測中間物進行的反應通常係藉由LCMS追蹤，且進行至完全轉化，然後添加後續試劑。對於參考另外實施例或方法中之程序的合成，反應條件(反應時間及溫度)可變化。一般而言，藉由薄層層析或質譜追蹤反應，且在適當時實施後處理。實驗之間的純化可有所不同：一般而言，選擇用於溶析液/梯度之溶劑及溶劑比率以提供適當Rf 或滯留時間。 　　縮寫： 　　BOC(或Boc)-三級丁氧基羰基 　　HPLC-高效液相層析 　　PMB-對-甲氧基苯甲基(或4-甲氧基苯甲基) 　　psi-磅/平方英吋實施例 1 2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(1 ) 步驟1. (2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-醇(C1)的合成。 　　在微波小瓶中，將(4-甲氧基苯基)甲醇(98%，1.14 mL，8.96 mmol)緩慢添加至雙(三甲矽基)胺化鈉在四氫呋喃中之0℃溶液(1.0M，8.9mL，8.9mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘之後，經由注射器添加在四氫呋喃(2mL)中之(2R)-2-(三氟甲基)環氧乙烷(500 mg，4.46 mmol)，且將小瓶密封並在100℃下加熱18小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並使用水稀釋；將混合物用三級丁基甲基醚萃取兩次且將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由層析在矽膠上(梯度：在庚烷中之0%至60%乙酸乙酯)純化可提供呈淺黃色油狀物之產物。產量：1.09 g，4.36 mmol，98%。GCMS m/z 250.1 [M+ ]。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.36 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (dd, ABX圖案之一半, J=10.6, 4.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, ABX圖案之一半, J=10.5, 6.3 Hz, 1H)。 步驟2. 碳酸五氟苯基(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C2 )的合成。 　　將碳酸雙(五氟苯基)酯(9.44 g，24.0 mmol)加至C1 (5.99 g，23.9 mmol)在乙腈(100 mL)中之0℃溶液。添加三乙胺(12.8 mL，91.8 mmol)，及使反應混合物升溫至25℃並攪拌1小時。將C2 之所得溶液直接使用於步驟5中。為了本文所述的利用C2的後續合成，該物質以適當的規模產生，且C2的反應溶液直接用於偶合反應。 步驟3. 2-溴7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(C3 )的合成。 　　將2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(4.87 g，20.2 mmol)在四氫呋喃(65 mL)中之溶液冷卻至0℃並用三苯膦(6.35 g，24.2 mmol)，接著四溴甲烷(8.03 g，24.2 mmol)處理。30分鐘之後，將反應混合物升溫至室溫並允許攪拌3.5小時，接著將其在真空中濃縮以提供淺棕色固體。將此材料與來自使用2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.12 g，4.64 mmol)進行之類似反應的粗製材料組合並進行矽膠層析法(梯度：在庚烷中之5%至10%乙酸乙酯)，提供呈白色固體之產物。合併產率：5.62 g，18.5 mmol，74%。GCMS m/z 303.0 (觀察到溴同位素圖型) [M+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 4.49 (五重峰, J=7.8 Hz, 1H), 3.36-3.27 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。 步驟4. 2-溴7-氮雜螺[3.5]壬烷，三氟乙酸鹽(C4 )的合成。 　　將三氟乙酸(25 mL)加至C3 (5.60 g，18.4 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著將其在真空中濃縮，提供呈油狀物之產物。產率：5.86 g，18.4 mmol，定量。GCMS m/z 203.0 (觀察到溴同位素圖型) [M+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 4.47 (五重峰, J=7.7 Hz, 1H), 3.25-3.13 (m, 4H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H)。 步驟5. 2-溴7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C5 )的合成。 　　將三乙胺(12.8 mL，91.8 mmol)加至C4 (5.86 g，18.4 mmol)在乙腈(100 mL)中之0℃溶液並將該混合物在0℃下攪拌幾分鐘。添加化合物C2 [來自步驟2，呈在乙腈(100 mL)中之粗製反應混合物；23.9 mmol]，並將反應混合物在0℃下攪拌幾分鐘，接著使其升溫至室溫並攪拌過夜。然後將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物溶解在乙酸乙酯中及依次用1 M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。矽膠層析法(梯度：在庚烷中之75%至100%二氯甲烷)提供呈稠不透明油之產物。產率：5.08 g，10.6 mmol，58%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.24 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 5.51-5.42 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.50 (AB四重峰, JAB =11.7 Hz, ΔνAB =28.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (dd, ABX圖案之一半, J=11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, ABX圖案之一半, J=11.1, 7.0 Hz, 1H), 3.48-3.33 (br m, 4H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.75-1.63 (br m, 2H), 1.63-1.51 (br m, 2H)。 步驟6. 2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C6 )的合成。 　　將碳酸銫(170 mg，0.522 mmol)，接著4-(三氟甲基)-1H-吡唑(42.5 mg，0.312 mmol)加至C5 (100 mg，0.208 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之室溫溶液，並將反應混合物在80℃下攪拌過夜。將其分溶在水和乙酸乙酯之間，並將水層用乙酸乙酯萃取(3 x 15 mL)。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析法(梯度：在庚烷中之0%至25%乙酸乙酯)提供呈油狀物之產物。產率：71 mg，0.13 mmol，62%。LCMS m/z 536.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 5.54-5.44 (m, 1H), 4.78 (五重峰, J=8.4 Hz, 1H), 4.51 (AB四重峰, JAB =11.7 Hz, ΔνAB =28.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (dd, ABX圖案之一半, J=11.3, 3.9 Hz, 1H), 3.69 (br dd, ABX圖案之一半, J=10.9, 7.0 Hz, 1H), 3.55-3.47 (br m, 2H), 3.47-3.38 (br m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.38 (dd, ABX圖案之一半, J=12.5, 8.6 Hz, 2H), 1.76-1.62 (br m, 4H)。 步驟7. 2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(1 )的合成。 　　將三氟乙酸(1.2 mL，15.6 mmol)加至C6 (71 mg，0.13 mmol)在二氯甲烷(6.6 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時，接著將其用飽和氯化鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取(3 x 5 mL)。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，在真空中濃縮，並經由層析法(梯度：在庚烷中之10%至55%乙酸乙酯)在矽凝膠上純化以提供呈油狀物之產物。產率：49 mg，0.12 mmol，92%。LCMS m/z 416.5 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.31-5.21 (m, 1H), 4.79 (五重峰, J=8.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, ABX圖案之一半, J=12.5, 3.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, ABX圖案之一半, J=12.5, 6.6 Hz, 1H), 3.63-3.34 (m, 4H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.39 (dd, ABX圖案之一半, J=12, 8.4 Hz, 2H), 2.43-2.27 (m, 1H), 1.79-1.67 (br m, 4H)。實施例 2 2-(5-氟吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(2 )步驟1. 2-(5-氟吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C7 )的合成。 　　在小瓶中合併氯化鎳(II) 1,2-二甲氧基乙烷複合物(14.0 mg，63.7 µmol)、1,10-啡啉(23.0 mg，0.128 mmol)、四氟硼酸鈉(95%，36.1 mg，0.312 mmol)、和錳粉(68.6 mg，1.25 mmol)，然後抽真空並充入氮氣。此抽真空循環重複兩次。在單獨小瓶中，用氮氣沖洗4-乙基吡啶(36 µL，0.32 mmol)、C5 (300 mg，0.625 mmol)、和2-溴5-氟吡啶(110 mg，0.625 mmol)在甲醇(4.0 mL)中之溶液，然後抽真空；此循環重複兩次並用氮氣沖洗小瓶。將含有C5的溶液加至含鎳小瓶中，並將反應混合物在60℃下加熱17小時。然後使其冷卻至室溫及通過0.45 μm膜過濾器過濾。用甲醇沖洗過濾器，並將合併的濾液在真空中濃縮且進行二回合凝膠層析法(管柱#1：溶析液，在庚烷中之0%接著5%，10%，15%，20%，和25%乙酸乙酯。管柱#2：溶析液，在二氯甲烷中之5%甲醇)，提供呈無色油之產物，其藉由LCMS分析為不純的。將材料直接採取於接下來的步驟中。產率：146 mg，≤0.294 mmol，≤47%。LCMS m/z 497.5 [M+H]+ 。 步驟2. 2-(5-氟吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(2 )的合成。 　　將三氟乙酸(1.0 mL，13 mmol)加至C7 (來自前述步驟；146 mg，≤0.294 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著將其在真空中濃縮並分溶二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將水層用二氯甲烷萃取兩次，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。矽膠層析法(溶析液：在庚烷中之10%接著20%，30%，和40%乙酸乙酯)提供呈灰白色膠之有點不純的產物(35 mg)。LCMS m/z 377.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J=8.6, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.00(dd, ABX圖案之一半, J=12, 3 Hz, 1H), 3.87 (dd, ABX圖案之一半, J=12, 7 Hz, 1H), 3.63 (五重峰, J=9.0 Hz, 1H), 3.6-3.28 (m, 4H), 2.29 (dd, J=11.5, 9.2 Hz, 2H), 2.12 (dd, J=11.9, 9.2 Hz, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H)。使用逆相HPLC再純化此物質(管柱：Waters Sunfire C18，5 µm；流動相A：在水中之0.05%三氟乙酸(v/v)；流動相B：在乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0%至100%B)，提供產物。產率：30.1 mg，80.0 µmol，13%，二個步驟全部。LCMS m/z 377.3 [M+H]+ 。實施例 3 和 4 3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 1 [來自C13 ，DIAST 1](3 )和3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 2 [來自C14 ，DIAST 2](4 ) 步驟1. 3-亞甲基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C8 )的合成。 　　將溴化甲基三苯基鏻(8.4 g，24 mmol)分批加至氫化鈉(在礦物油中之60%分散液；940 mg，23.5 mmol)在二甲亞碸(40 mL)中的混合物，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後滴加3-側氧-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(2.0 g，7.8 mmol)在二甲亞碸(18 mL)中之溶液，並使反應混合物繼續在室溫下攪拌72小時。然後用水(250 mL) 小心地淬滅反應，並用乙醚萃取(5 x 50 mL)。將合併的有機層用水洗滌(2 x 25 mL)，用硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物與庚烷一起研磨三次，以提供灰白色固體，其分析時證明大部分為氧化三苯膦。將來自研磨的合併庚烷部分在真空中濃縮並進行矽膠層析法(溶析液：0%接著在庚烷中之10%和20%乙酸乙酯)，其提供呈無色油之產物。產率：1.77 g，6.99 mmol，90%。GCMS m/z 253.1 [M+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 5.02-4.98 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 2H), 3.60 (ddd, J=13, 5, 5 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J=13.3, 9.9, 3.3 Hz, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.55 (ddd, J=13.3, 10.0, 4.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。 步驟2. 3-(羥甲基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C9 )的合成。 　　將C8 (2.30 g，9.08 mmol)和9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(在四氫呋喃中之0.5 M溶液；54.5 mL，27.2 mmol)的混合物在70℃下攪拌15小時。反應混合物冷卻後，加水(54.5 mL)，接著30%過氧化氫(水溶液；5.15 g，45.4 mmol)，並在30℃繼續攪拌15小時。經由添加飽和亞硫酸鈉水溶液(~150 mL)將氧化劑猝滅，直到混合物用碘化鉀-澱粉試紙檢測為陰性。將所得混合物用乙酸乙酯萃取(2 x 100 mL)，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由矽膠層析法(梯度：在石油醚中之0%至50%乙酸乙酯)之純化提供呈無色油之產物。產率：1.75 g，6.45 mmol，71%。LCMS m/z 216.1 [(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 3.97 (dd, J=9.0, 7.5 Hz, 1H), 3.70-3.54 (m, 5H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 1H), 1.92 (dd, J=12.6, 8.5 Hz, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 2H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.53-1.39 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)。 步驟3. 3-({[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}甲基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C10 )的合成。 　　將4-(二甲胺基)吡啶(1.08 g，8.84 mmol)加至C9 (1.20 g，4.42 mmol)在二氯甲烷(45 mL)中的懸浮液。添加對甲苯磺醯氯(927 mg，4.86 mmol)，並將反應混合物在30℃下攪拌18小時，接著將其在真空中濃縮並經由層析法(梯度：在石油醚中之0%至30%乙酸乙酯)在矽凝膠上純化。將產物與來自對C9(400 mg，1.47 mmol)進行的類似反應之材料合併以提供呈無色膠之C10 。合併產率：2.0 g，4.7 mmol，80%。LCMS m/z 370.0 [(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.79 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.88 (dd, J=9.3, 7.3 Hz, 1H), 3.63-3.49 (m, 3H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.88 (dd, J=12.8, 8.8 Hz, 1H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.35 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 1H)。 步驟4. 3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C11 )的合成。 　　將4-(三氟甲基)-1H-吡唑(150 mg，1.1 mmol)、C10 (516 mg，1.21 mmol)、和碳酸銫(1.08 g，3.31 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中的混合物在40℃下攪拌15小時，接著將反應混合物分溶在乙酸乙酯(15 mL)和飽和氯化鈉水溶液(15 mL)之間。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌(2 x 15 mL)，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物經由矽膠層析法(梯度：在石油醚中之0%至30%乙酸乙酯)純化以提供呈無色油狀物之產物(500 mg)。1 H NMR分析指示該材料含有N,N-二甲基甲醯胺和乙酸乙酯。產率，校正溶劑：420 mg，1.08 mmol，98%。LCMS m/z 290.1 {[M - (2-甲基丙-1-烯和二氧化碳)]+H}+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.92 (dd, J=9.2, 7.0 Hz, 1H), 3.68-3.54 (br m, 2H), 3.62 (dd, J=9.2, 6.2 Hz, 1H), 3.35-3.22 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 1.93 (dd, J=12.8, 8.4 Hz, 1H), 1.73-1.58 (m, 4H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。 步驟5. 3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷，三氟乙酸鹽(C12 )的合成。 　　將三氟乙酸(1 mL)加至C11 (來自前述步驟，420 mg，1.08 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中之0℃溶液，並將反應混合物在28℃下攪拌2小時。在真空中濃縮提供黃色膠之產物，其直接用於接下來的步驟。LCMS m/z 289.9 [M+H]+ 。 步驟6. 3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯，DIAST 1 (C13 )和3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯，DIAST 2 (C14 )的合成。 　　將三乙胺(334 mg，3.30 mmol)加至C12 (來自前述步驟；≤1.08 mmol)在乙腈(3 mL)中之0℃溶液。將混合物在0℃下攪拌幾分鐘後，滴加C2 (在乙腈中的反應溶液，含有1.76 mmol)；繼續在0℃下攪拌幾分鐘，然後使反應混合物在28℃下攪拌15小時。經由在真空中濃縮移除揮發物，並使用矽膠層析法(梯度：在石油醚中之0%至40%乙酸乙酯)將殘餘物純化以提供黃色膠之C13 和C14 的混合物。非鏡像異構物的混合物之產率：483 mg，0.854 mmol，79%2個步驟全部。LCMS m/z 588.1 [M+Na+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 5.53-5.42 (m, 1H), 4.51 (AB四重峰, 高磁場雙重峰被擴大, JAB =11.5 Hz, ΔνAB =28.4 Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.93 (dd, J=9.3, 6.8 Hz, 1H), 3.88-3.60 (m, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.24 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.76-1.38 (m, 5H, 假設；部分被水峰遮蔽)。 　　經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10 µm；流動相：85：15 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將此材料分離成其組分非鏡像異構物，提供C13 ，第一溶析非鏡像異構物，呈無色膠。產率：200 mg，0.354 mmol，41%關於分離。LCMS m/z 588.1 [M+Na+ ]。 　　化合物C14 為第二溶析非鏡像異構物，分離成淡黃色的膠。產率：211 mg，0.373 mmol，44%關於分離。LCMS m/z 588.1 [M+Na+ ]。 步驟7. 3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 1 [來自C13 ，DIAST 1](3 )的合成。 　　將三氟乙酸(1 mL)加至C13 (200 mg，0.354 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中之10℃溶液，並將反應混合物在30℃下攪拌1小時。然後將其用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2 x 3 mL)，在真空中濃縮，並經由逆相HPLC(管柱：Agela Durashell，5 µm；流動相A：在水中之0.225%甲酸；流動相B：乙腈；梯度：39%至59%B)純化，提供呈無色膠之產物。產率：43.7 mg，98.1 µmol，28%。LCMS m/z 446.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.30-5.20 (br m, 1H), 4.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.00 (br dd, ABX圖案之一半, J=12.6, 3.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=9.3, 6.8 Hz, 1H), 3.90-3.70 (br m, 3H), 3.65 (dd, J=9.0, 6.5 Hz, 1H), 3.42-3.23 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.6-2.2 (v br s, 1H), 1.95 (dd, J=12.8, 8.3 Hz, 1H), 1.76-1.52 (m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.49 (dd, J=12.8, 7.8 Hz, 1H)。 步驟8. 3-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 2[來自C14 ，DIAST 2](4 )的合成。 　　使用合成3 所採用之方法從C13 進行C14 轉化至產物，提供呈無色膠之產物。產率：37.7 mg，84.6 µmol，23%。LCMS m/z 446.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.31-5.19 (br m, 1H), 4.16 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.04-3.73 (m, 5H), 3.64 (dd, J=9.0, 6.5 Hz, 1H), 3.45-3.26 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.5-2.2 (v br s, 1H), 1.95 (dd, J=12.8, 8.3 Hz, 1H), 1.77-1.44 (m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.50 (dd, J=12.6, 7.5 Hz, 1H)。實施例 5 (3R)-3-[(環戊基羰基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(5 ) 步驟1. (3R)-3-[(苯磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C15 )和(3S)-3-[(苯磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C16 )的合成。 　　將3-胺基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(1.98 g，7.72 mmol)在二氯甲烷(80 mL)中之溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL) 處理。滴加苯磺醯氯(1.49 mL，11.7 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌23小時。將水層用二氯甲烷萃取，並將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。使用矽膠層析法(梯度：在庚烷中之20%至50%乙酸乙酯)純化此消旋產物以提供白色固體(2.88 g)，接著經由超臨界流體層析法[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3，5 µm；流動相：在二氧化碳中之7.5%(1：1 甲醇/乙腈)]將其分離成其組分鏡像異構物。第一溶析產物，獲得為呈現負(-)旋之發黏的白色固體，係指定為C15 。產率：1.35 g，3.40 mmol，45%。LCMS m/z 395.5 [M-H+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.90-7.86 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, J=9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m, 3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 1.97 (dd, J=13.4, 7.7 Hz, 1H), 1.67-1.49 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。 　　第二溶析產物，獲得為呈現正(+)旋之發黏的白色固體，係指定為C16 。產率：1.15 g，2.90 mmol，38%。LCMS m/z 395.5 [M-H+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.90-7.86 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, J=9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.59-3.48 (m, 3H), 3.30-3.19 (m, 2H), 1.97 (dd, J=13.4, 7.7 Hz, 1H), 1.67-1.49 (m, 4H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。 　　建立所示的絕對構型如下：從二氯甲烷/三級丁基甲基醚再結晶一部分的此批次C15，和經由單晶X-射線結構測定決定其絕對構型：C15 之單晶X射線結構測定 單晶X射線分析 　　數據收集係在室溫下在Bruker APEX繞射儀上進行。數據收集係由ω及φ掃描所組成。 　　結構係使用SHELX電腦軟體組的直接方法以空間群P21 21 21 解析。接著將結構以全矩陣最小平方法精修。使用各向異性位移參數發現且精修所有非氫原子。 　　從傅立葉差分圖(Fourier difference map)發現位於氮上的氫原子且以限制的距離精修。剩餘的氫原子係放置於經計算之位置上且容許搭坐在彼等的載體原子上。最終精修包括用於所有氫原子的各向異性位移參數。 　　使用似然法(Hooft 2008)之絕對結構的分析係使用PLATON(Spek 2010)進行。結果顯示絕對結構已被正確地指定。此方法計算：結構正確的或然性為100.0。Hooft參數係報告為具有0.09之esd的0.015。 　　最終R指數為4.2%。最終差分傅立葉(Fourier)顯示無缺失或錯位的電子密度。 　　相關的晶體、數據收集和精修資訊總結於表1中。原子坐標、鍵長、鍵角、扭轉角和位移參數係列於表2-5中。 軟體和參考資料SHELXTL , Version 5.1, Bruker AXS, 1997.PLATON , A. L. Spek,J. Appl. Cryst. 2003 ,36 , 7-13.MERCURY , C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek,J. Appl. Cryst. 2006, 39 , 453-457.OLEX2 , O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann,J. Appl. Cryst. 2009, 42 , 339-341. 　　R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek,J. Appl. Cryst. 2008 ,41 , 96-103. 　　H. D. Flack,Acta Cryst. 1983 ,A39 , 867-881. 用於產生等效原子的對稱轉換。 步驟2. (3R)-3-胺基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C17 )的合成。 　　製備pH 8.0 緩衝溶液，含有0.1 M 磷酸鉀水溶液和2 mM氯化鎂。如下製備反應物的儲備原液：將3-側氧-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(18.0 g，70.5 mmol)溶解在含4%二甲亞碸之水(14.4 mL)中。溶解液需要加溫和攪拌，並將所得溶液保持於40℃。 　　將丙-2-胺鹽酸鹽(16.8 g，176 mmol)加至吡哆醛 5′-磷酸鹽一水合物(1.87 g，7.05 mmol)和pH 8.0緩衝液(300 mL)的混合物。所得pH為約6.5；經由添加氫氧化鉀水溶液 (6 M；約4 mL)將 pH調整至8。以5 mL部分，經由注射器添加反應物之儲備溶液，產生懸浮液，仍然於pH 8。Codex® ATA-200 轉胺酶(批次 899；1.4 g)幾乎完全溶解在pH 8緩衝液(20 mL)中，並倒入反應混合物。另外 pH 8緩衝液(25.6 mL)用於確保酶的完全轉移。將反應混合物在35℃下攪拌且透過放置在反應表面上方約0.5 cm的針用氮吹掃(32 mL/分鐘)。由於攪拌困難，在3小時後施加真空(220托，300毫巴)，以除去由轉胺反應所產生的丙酮。以人工破碎懸浮固體，其改良反應混合物的攪拌。26小時後，使反應混合物冷卻至室溫，及添加鹽酸水溶液(6 M，5 mL)，使pH從8至6.5。添加乙酸乙酯(200 mL)後，將混合物劇烈攪拌5分鐘並接著通過矽藻土過濾(43 g；此過濾助劑在引入過濾漏斗之前已經在水中成漿。移除水，提供緊密填充床)。將過濾墊依次用水(120 mL)和乙酸乙酯(100 mL) 洗滌，並用氫氧化鉀水溶液(6 M；約10 mL)將合併的濾液之水層調整至pH 9 - 9.5。接著用二氯甲烷(200 mL)處理水層，並將所得混合物用力攪拌5分鐘，然後通過矽藻土墊過濾。將過濾墊用二氯甲烷(100 mL)洗滌，並將合併的濾液之水層用二氯甲烷萃取兩次，以與上述相同的方式，將pH值調整至9-10(在兩種情況下此需要約2mL的6M氫氧化鉀水溶液)。將所有二氯甲烷萃取物合併並在劇烈攪拌下用硫酸鈉乾燥。過濾和在真空中濃縮提供呈油狀黃固體之產物(14.76 g)。以同樣的方式進行第四次萃取，但在此況下將水層調整至＞10之pH。得自此萃取之產物為白色固體(1.9 g)。合併產率：16.61 g，64.79 mmol，92%。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) d 3.95 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 3H), 3.38-3.27 (m, 2H), 2.6-2.2 (v br s, 2H), 2.07 (dd, J=13.0, 7.6 Hz, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。 步驟3. (3R)-3-胺基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯，(2R)-5-側氧吡咯啶-2-甲酸鹽(C18 )的合成。 　　將C17 (16.61 g，64.79 mmol)在乙醇(400 mL)中之溶液加熱至63℃並用(2R)-5-側氧吡咯啶-2-甲酸(7.78 g，60.3 mmol)分批處理。然後從加熱浴中取出反應混合物，並使冷卻過夜。在冰浴中將混合物冷卻至12℃，及過濾。將收集的固體物用冷乙醇洗滌(2 x 50 mL)且接著用乙醚(100 mL)洗滌，提供呈淡黃色固體之產物(19.2 g)。將合併的濾液在真空中濃縮，並除去約400 mL溶劑。圍繞燒瓶內表面形成的固體細線。將此打旋回到剩餘的溶劑中；添加乙醚(100 mL)，並將混合物在冰浴中冷卻並攪拌。約15分鐘後，過濾混合物並將所收集之固體用乙醚(100 mL)洗滌，提供另外呈黃色固體之產物(1.5 g)。合併產率：20.7 g，53.7 mmol，89%。1 H NMR (500 MHz, D2 O) d 4.16 (dd, J=8.9, 5.9 Hz, 1H), 4.11 (dd, ABX圖案之一半, J=10.4, 5.8 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.93 (dd, J=10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.53-2.36 (m, 4H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.85 (dd, J=14.1, 4.6 Hz, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.59 (ddd, ABXY圖案之一半, J=18, 9, 4.5 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。C18 轉化至C15 ，用於確認絕對立體化學 經由與苯磺醯氯及飽和碳酸氫鈉水溶液在40℃下反應1小時得到C18的小樣品。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，且在氮氣流下從萃取物中除去溶劑。超臨界流體層析分析(管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5 µm；流動相A：二氧化碳；流動相B：甲醇；梯度：5%至60%B)顯示產物具有＞99%的鏡像異構物過量。在相同條件下，C15和C16樣品的注入確定衍生產物與C15相同，其絕對構型經由X-射線晶體學分析(見上文)測定。 步驟4. (3R)-3-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C19 )的合成。 　　將氯甲酸丙-2-烯-1-酯(7.13 g，59.2 mmol)滴加至C18 (15.2 g，39.4 mmol)在飽和碳酸氫鈉水溶液(160 mL)和四氫呋喃(40 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在10℃下攪拌14小時，接著將其用乙酸乙酯萃取(3 x 100 mL)。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供呈淡黃色膠之產物(13.6 g)。此材料直接用於接下來的步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 5.98-5.85 (m, 1H), 5.31 (明顯的 br dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.23 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 4.95-4.84 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.00 (dd, J=9.4, 5.6 Hz, 1H), 3.73-3.52 (m, 3H), 3.38-3.24 (m, 2H), 2.13 (dd, J=13.3, 7.8 Hz, 1H), 1.74-1.57 (m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。 步驟5. (3R)-3-{甲基[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C20 )的合成。 　　將氫化鈉(在礦物油中之60%分散液；2.36 g，59.0 mmol)加至C19 (來自前述步驟；13.4 g，≤38.8 mmol)在四氫呋喃(200 mL)中之0℃溶液，並將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。滴加碘甲烷(16.8 g，118 mmol)，及在0℃至5℃下繼續攪拌16小時。再次添加氫化鈉(在礦物油中之60%分散液；2.36 g，59.0 mmol)，並反應混合物在25℃下攪拌16小時，接著將其倒入飽和氯化銨水溶液(200 mL)並用乙酸乙酯萃取(3 x 300 mL)。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液(600 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈棕色膠之產物(16 g)。將此用於接下來的步驟而沒有另外純化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 5.99-5.89 (m, 1H), 5.34-5.27 (m, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 5.09-4.85 (br m, 1H), 4.59 (ddd, J=5.5, 1.5, 1.4 Hz, 2H), 3.94 (dd, ABX圖案之一半, J=9.7, 7.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, ABX圖案之一半, J=9.9, 5.4 Hz, 1H), 3.69-3.52 (m, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.09 (dd, J=13.1, 9.0 Hz, 1H), 1.75-1.60 (m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。 步驟6. [(3R)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-基]胺甲酸丙-2-烯-1-酯甲酯，三氟乙酸鹽(C21 )的合成。 　　將三氟乙酸(20 mL)加至C20 (來自前述步驟；16 g，≤38.8 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中之溶液，並將反應混合物在15℃下攪拌2小時。真空除去揮發物提供呈棕色膠之產物(20 g)。此材料直接用於接下來的步驟中。LCMS m/z 255.2 [M+H]+ 。 步驟7. (3R)-3-{甲基[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基]胺基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C22 )的合成。 　　將三乙胺(19.9 g，197 mmol)緩慢加至C21 (來自前述步驟；20 g，≤38.8 mmol)在乙腈(250 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加C2 [在乙腈中之含有40 mmol的反應溶液(80 mL)]，並在13℃下繼續攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮，並將殘餘物經由矽膠層析法(梯度：在石油醚中之9%至50%乙酸乙酯)純化以提供呈淡黃色膠之產物。產率：16.67 g，31.4 mmol，81% 4個步驟全部。LCMS m/z 553.1 [M+Na+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.24 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.01-5.89 (m, 1H), 5.53-5.43 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 5.08-4.86 (br m, 1H), 4.60 (ddd, J=5.5, 1.5, 1.2 Hz, 2H), 4.51 (AB四重峰, JAB =11.5 Hz, ΔνAB =28.3 Hz, 2H), 3.94 (dd, J=9.8, 7.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.64 (m, 5H), 3.43-3.25 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.47 (ddd, J=13.6, 10.8, 4.3 Hz, 1H)。 步驟8. (3R)-3-(甲胺基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C23 )的合成。 　　將肆(三苯膦)鈀(0)(2.12 g，1.83 mmol)加至C22 (6.50 g，12.2 mmol)和1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(2.87 g，18.4 mmol)在四氫呋喃(100 mL)中之10℃溶液。已將反應混合物在25℃下攪拌2小時後，添加固體碳酸鈉(65 mg，0.61 mmol)，並在10℃下繼續攪拌20分鐘。過濾反應混合物，並將濾液在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：在二氯甲烷中之0%至10%甲醇)將殘餘物純化二次以提供呈黃色膠之產物。產率：3.8 g，8.5 mmol，70%。LCMS m/z 447.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.24 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 5.53-5.42 (m, 1H), 4.51 (AB四重峰, JAB =11.6 Hz, ΔνAB =28.0 Hz, 2H), 3.96 (dd, J=9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.8-3.64 (m, 5H), 3.43-3.28 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.85-1.46 (m, 5H, 假設；部分被水峰遮蔽)。 步驟9. (3R)-3-[(環戊基羰基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C24 )的合成。 　　將環戊烷甲酸(33.7 mg，0.295 mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU；281 mg，0.739 mmol)、和N,N-二異丙基乙基胺(159 mg，1.23 mmol)加至C23 (110 mg，0.246 mmol)在二氯甲烷(1 mL)中的18℃懸浮液。將反應混合物在18℃下攪拌2小時，接著將其與衍生自C23 的類似反應混合物(20 mg，45 µmol)合併，在真空中濃縮，和經由矽膠層析法(梯度：在石油醚中之0%至80%乙酸乙酯)純化。將產物分離成無色膠。產率：158 mg，0.291 mmol，100%。LCMS m/z 565.1 [M+Na+ ]。 步驟10. (3R)-3-[(環戊基羰基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(5 )的合成。 　　將三氟乙酸(3 mL)滴加至C24 (158 mg，0.291 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在18℃下攪拌2小時，接著將其用飽和氯化鈉水溶液稀釋並用二氯甲烷萃取(3 x 15 mL)。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由逆相HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18，5 µm；流動相A：含0.225%甲酸之水；流動相B：乙腈；梯度：40%至60%B)純化提供呈白色膠之產物。可變溫度1 H NMR (DMSO-d6 , 80℃)用於建立該產物旋轉異構物的混合物存在。產率：45.1 mg，0.107 mmol，37%。LCMS m/z 423.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d [5.47-5.36 (m)和4.82-4.71 (m), 總1H], 5.31-5.19 (br m, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.89-3.67 (m, 4H), 3.47-3.25 (m, 2H), [2.98 (s)和2.85 (s), 總3H], 2.96-2.79 (m, 1H), [2.16-2.02 (m), 1.88-1.67 (m),和1.64-1.41 (m), 總14H]。實施例 6 (3R)-3-[(三級丁磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(6 ) 步驟1. (3R)-3-胺基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C17 )的改良合成。 　　製備pH 8.0緩衝溶液，含有0.1 M磷酸鉀水溶液。如下製備反應物的儲備原液：將3-側氧-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(4.00 g，15.7 mmol)溶解在二甲亞碸(4 mL)中；需要一些加溫來進行溶解。 　　將丙烷-2-胺鹽酸鹽(4.0 M；9.80 mL，39.2 mmol)之水溶液與磷酸鉀緩衝液(63.8 mL)合併。然後經2分鐘慢慢地添加反應物溶液。將此混合物攪拌過夜後，添加Codex® ATA-200轉胺酶(批次D11099；320 mg)和吡哆醛5′-磷酸鹽一水合物(40 mg，0.16 mmol)，並將反應混合物在35℃下攪拌24小時且透過放置在反應表面上方的針用氮吹掃(50 mL/分鐘)。接著藉由添加鹽酸水溶液(12 M，約500 µL)將pH調整至3.2，並將所得混合物用矽藻土(2.6 g)和乙酸乙酯(50 mL)處理，並攪拌30分鐘。將混合物通過矽藻土墊過濾(預先用1.3克水潤濕)，並藉由添加氫氧化鈉水溶液(25%；約3.5 mL)將濾液之水層調整至pH 10.2。將此重複用三級丁基甲基醚(50 mL)萃取，且在萃取之間使水層調整至pH 10.2。4次萃取後，將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，及過濾。{此類型的溶液，在三級丁基甲基醚或2-甲基四氫呋喃中，通常直接用於隨後的反應中；C17的濃度經由從特定體積的溶液除去溶劑，並測定殘留物的質量來確定}。在真空中濃縮提供呈白色固體之產物。產率：1.85 g，7.22 mmol，46%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 3.94 (dd, J=8.8, 5.7 Hz, 1H), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.49 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 3.39-3.26 (m, 2H), 2.06 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1H), 1.77-1.42 (m, 5H), 1.45 (s, 9H)。 步驟2. (3R)-3-[(三級丁基亞磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C25 )的合成。 　　將C17 在2-甲基四氫呋喃中之溶液(134 mg/mL；7.5 mL，1.0 g，3.9 mmol)冷卻至0℃並用2-甲基丙烷-2-亞磺醯氯(0.48 mL，3.9 mmol)處理。在使混合物在0℃下攪拌1分鐘後，添加三乙胺(0.54 mL，3.9 mmol)，和在0℃下繼續攪拌5分鐘。接著使反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時，接著將其通過矽藻土墊過濾，並用2-甲基四氫呋喃沖洗該墊。將合併的濾液在真空中濃縮並經由矽膠層析法(梯度：在庚烷中之50%至100%乙酸乙酯)純化，提供呈固體白色泡沫之產物。從1 H NMR分析，由於亞磺醯胺周圍的立體化學，此材料係推測為以非鏡像異構物的混合物存在。產率：1.26 g，3.49 mmol，89%。LCMS m/z 361.5 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 4.11-3.99 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.68-3.52 (br m, 2H), [3.38-3.25 (m)和3.18 (d, J=5.8 Hz), 總3H], [2.21 (dd, J=13.1, 7.2 Hz)和2.15-2.06 (m), 總1H], 1.81-1.48 (m, 5H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.46 (s, 9H), [1.22 (s)和1.22 (s), 總9H]。 步驟3. (3R)-3-[(三級丁磺醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C26 )的合成。 　　將過氧化單硫酸鉀(Oxone®，98%；4.35 g，6.93 mmol)在水(18 mL)中之溶液以逐滴方式經5分鐘加至C25 (1.25 g，3.47 mmol)在甲醇(18 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1分鐘，及接著使升溫至室溫並攪拌17小時。然後將其冷卻至0℃，並藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液慢慢地使成鹼性。將所得混合物用二氯甲烷萃取三次，並將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供呈白色固體之產物。產率：1.16 g，3.08 mmol，89%。LCMS m/z 375.6 [M-H+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 4.17-4.08 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.70 (dd, J=9.4, 4.7 Hz, 1H), 3.68-3.54 (br m, 2H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.20 (dd, J=13.5, 7.6 Hz, 1H), 1.75-1.46 (m, 5H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.46 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。 步驟4. (3R)-3-[(三級丁磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C27 )的合成。 　　將三級丁醇鉀(在四氫呋喃中之1 M溶液；4.58 mL，4.58 mmol)以逐滴方式加至C26 (1.15 g，3.05 mmol)在四氫呋喃(25 mL)中之0℃溶液。在0℃下繼續攪拌30分鐘，接著將硫酸二甲酯(867 µL，9.16 mmol)滴加至反應混合物，其接著使其升溫至室溫並攪拌2小時。然後將其冷卻至0℃，藉由添加飽和氯化銨水溶液淬滅，並用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物在庚烷(100 mL)中攪拌1小時及過濾；將所收集固體用庚烷沖洗以提供呈白色固體之產物(988 mg)。將濾液在真空中濃縮以提供另外呈白色固體之產物(138 mg)。合併產率：1.126 g，2.883 mmol，94%。LCMS m/z 291.5 {[M-(2-甲基丙-1-烯和二氧化碳)]+H}+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 4.71-4.61 (m, 1H), 3.96 (dd, ABX圖案之一半, J=10.0, 7.6 Hz, 1H), 3.83 (dd, ABX圖案之一半, J=10.0, 5.3 Hz, 1H), 3.70-3.52 (br m, 2H), 3.38-3.21 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.10 (dd, ABX圖案之一半, J=13.3, 9.4 Hz, 1H), 1.77 (dd, ABX圖案之一半, J=13.5, 7.2 Hz, 1H), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.37 (s, 9H)。 步驟5. N,2-二甲基-N-[(3R)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-基]丙烷-2-磺醯胺，對甲苯磺酸鹽(C28 )的合成。 　　將對甲苯磺酸一水合物(1.09 g，5.73 mmol)加至C27 (1.12 g，2.87 mmol)在乙酸乙酯(25 mL)中之溶液並將反應混合物在50℃下攪拌1.5小時。然後將其冷卻至0℃；經由過濾收集固體並用冷乙酸乙酯沖洗，提供呈白色固體之產物。產率：1.07 g，2.31 mmol，80%。LCMS m/z 291.5 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 8.97-8.83 (br m, 1H), 8.64-8.49 (br m, 1H), 7.74 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 4.68-4.57 (m, 1H), 3.89 (dd, ABX圖案之一半, J=10.2, 7.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, ABX圖案之一半, J=10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.41-3.07 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.05 (dd, ABX圖案之一半, J=13.5, 9.2 Hz, 1H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.35 (s, 9H)。 步驟6. (3R)-3-[(三級丁磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C29 )的合成。C28 轉化至C29 係使用實施例1中從C4 合成C5 所述之方法進行。在此情況下，矽膠層析法係使用在庚烷中之20%接著40%和60%乙酸乙酯的溶析液進行，提供呈稠無色油之產物。產率：974 mg，1.72 mmol，91%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.24 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 5.54-5.42 (br m, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.51 (AB四重峰, JAB =11.7 Hz, ΔνAB =28.1 Hz, 2H), 3.96 (dd, ABX圖案之一半, J=10.2, 7.4 Hz, 1H), 3.90-3.64 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.43-3.24 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.86-1.62 (m, 4H), 1.45 (ddd, J=13.7, 10.9, 4.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H)。 步驟7. (3R)-3-[(三級丁磺醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(6 )的合成。 　　將三氟乙酸(5.0 mL)加至C29 (972 mg，1.72 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中之0℃溶液。使反應混合物在室溫下攪拌70分鐘，接著將其在真空中濃縮，並將殘餘物分溶在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將水層用二氯甲烷萃取兩次，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析法(溶析液：在庚烷中之10%接著25%、50%、和75%乙酸乙酯)提供呈白色固體之產物。產率：697 mg，1.56 mmol，91%。LCMS m/z 447.6 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 5.31-5.20 (br m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.92-3.72 (m, 4H), 3.47-3.27 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.86-1.42 (m, 6H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.38 (s, 9H)。實施例 7 (3R)-3-[(2,2-二甲基丙醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(7 )步驟1. (3R)-3-[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C30 )的合成。 　　將C17 在2-甲基四氫呋喃中之溶液(428 mg/mL；114 mL，48.8 g，190 mmol)用2-甲基四氫呋喃(250 mL)稀釋，冷卻至0℃並用三乙胺(31.8 mL，228 mmol)，接著2,2-二甲基丙醯氯(25.0 mL，203 mmol)處理。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘後，使其緩慢升溫至室溫並攪拌75分鐘。然後將其通過矽藻土墊過濾，其隨後用2-甲基四氫呋喃(500 mL)沖洗。將合併的濾液在真空中濃縮並與乙醚研磨兩回合，提供呈固體之產物。產率：65 g，190 mmol，定量。LCMS m/z 341.5 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 5.78 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.02 (dd, J=9.8, 5.5 Hz, 1H), 3.65 (br dd, J=9.8, 3.5 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 2H), 2.16 (dd, J=13.3, 7.4 Hz, 1H), 1.7-1.58 (m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.19 (s, 9H)。 步驟2. (3R)-3-[(2,2-二甲基丙醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C31 )的合成。 　　經由導管將雙(三甲矽基)胺化鋰之0℃溶液(1.5 M；253 mL，380 mmol)加至C30 (65 g，190 mmol)在四氫呋喃(1 L)中之0℃溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時，接著添加碘甲烷(41.4 mL，665 mmol)並使反應混合物在室溫下攪拌3小時。然後將其分溶飽和氯化銨水溶液(400 mL)和乙酸乙酯(250 mL)之間，並將水層用乙酸乙酯萃取兩次(總計2.5 L)。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將所得膠狀材料分為一半進行處理；各半與乙醚(600 mL)，接著庚烷(200 mL)摻合，並搖動燒瓶直到固體黏著在燒瓶的側面。將上清液通過矽藻土小塞過濾，並將濾液在真空中濃縮以提供呈淡黃色固體之產物。總產率：37 g，100 mmol，53%。LCMS m/z 355.6 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 5.23-5.12 (m, 1H), 3.95 (dd, ABX圖案之一半, J=9.8, 7.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, ABX圖案之一半, J=10.0, 5.3 Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.39-3.24 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.09 (dd, J=13.3, 9.0 Hz, 1H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)。 步驟3. N,2,2-三甲基-N-[(3R)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-基]丙醯胺，三氟乙酸鹽(C32 )的合成。 　　將三氟乙酸(84 mL)加至C31 (20.0 g，56.4 mmol)在二氯甲烷(280 mL)中之0℃溶液並將反應混合物在0℃下攪拌。30分鐘之後，將其在真空中濃縮，並將殘餘物與庚烷共沸三次，提供呈高度黏稠油之產物。將此材料使用於接下來的步驟，無需進一步純化。LCMS m/z 255.5 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ),特徵產物峰：d 8.35-8.05 (br s, 2H), 5.25-5.15 (m, 1H), 3.97 (dd, ABX圖案之一半, J=10.2, 7.4 Hz, 1H), 3.83 (dd, ABX圖案之一半, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.44-3.23 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.21 (dd, J=13.3, 9.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H)。 步驟4. (3R)-3-[(2,2-二甲基丙醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C33 )的合成。 　　將C32 (來自前述步驟；≤56.4 mmol)在乙腈(140 mL)中之溶液冷卻至0℃並用三乙胺(78 mL，560 mmol)處理。經由導管添加化合物C2 (在乙腈中的反應溶液，在 0℃下，含有72.7 mmol)，並使反應混合物慢慢地升溫至室溫過夜。然後將其在真空中濃縮；將殘餘物溶解在乙酸乙酯(600 ml)中並依次用鹽酸水溶液(1 M；100 mL)、飽和氯化銨水溶液(125 mL)、及飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌。將有機層乾燥，過濾，並在真空中濃縮，接著藉由將所得材料裝載在4英寸矽膠墊上並用在庚烷中之乙酸乙酯(4 L的20%，接著1 L的40%)溶析來除去非極性雜質。隨後用1：1乙酸乙酯/庚烷溶析提供部分純化產物(25 g)，將其進行矽膠層析法(溶析液：1：1乙酸乙酯/庚烷)以提供呈黏稠油之產物。產率：19.0 g，35.8 mmol，63%，二個步驟全部。LCMS m/z 531.5 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.24 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 5.53-5.43 (br m, 1H), 5.23-5.12 (br m, 1H), 4.51 (AB四重峰, JAB =11.7 Hz, ΔνAB =28.5 Hz, 2H), 3.95 (dd, J=10.0, 7.6 Hz, 1H), 3.89-3.64 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (dd, J=10.0, 5.3 Hz, 1H), 3.44-3.26 (m, 2H), 2.96 (br s, 3H), 2.13-1.99 (br m, 1H), 1.82-1.62 (br m, 4H), 1.48 (ddd, J=13.3, 11.1, 4.5 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H)。 步驟5. (3R)-3-[(2,2-二甲基丙醯基)(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(7 )的合成。 　　使用鈀碳[10%Pd(50%用水潤濕)；3.08 g]和於50 psi之氫在乙醇(620 mL)中進行C33 (30.8 g，58.0 mmol)之氫化。反應完成用不到3小時，此時經由通過矽藻土過濾移除觸媒。用乙醇沖洗濾墊並將合併的濾液在真空中濃縮。將所得膠狀將材料用乙酸乙酯(100 mL)，接著庚烷(300 mL)處理，且在氮氣流下劇烈攪拌混合物。經由使用尼龍過濾器之過濾分離所得固體，以提供呈白色固體之產物。產率：16 g，39 mmol，68%。LCMS m/z 411.5 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 5.31-5.13 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.92-3.73 (m, 4H), 3.48-3.28 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.6-1.44 (m, 1H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.30 (s, 9H)。7 之樣品將在庚烷中攪拌過夜及過濾，提供白色固體(熔點105.2℃)，其經由粉末X射線繞射證明為晶形。實施例 8 和 9 3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 1[來自C39 ，DIAST 1](8 )和3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 2[來自C40 ，DIAST 2](9 ) 步驟1. 4-(2,3-二溴丙基)-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(C34 )的合成。 　　此反應係以二個相同的批次進行。將4-羥基-4-(丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(209 g，0.866 mol)在二氯甲烷(1.2 L)中之溶液在冷水浴中冷卻。以反應混合物的顏色不會變得強烈之速度添加溴(152 g，0.951 mol)在二氯甲烷(250 mL)中之溶液。添加結束時，將含有硫代硫酸鈉和碳酸氫鈉的水溶液加至反應混合物中，並繼續攪拌直至混合物完全脫色。此時，將兩批次合併。將水層用二氯甲烷(3 x 400 mL)萃取，並將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌(2 x 200 mL)，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮以提供呈紅色膠之產物。產率：600 g，1.5 mol，87%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 4.43-4.33 (m, 1H), 3.96-3.74 (m, 2H), 3.91 (dd, J=10.3, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=10.0, 9.8 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.47 (dd, ABX圖案之一半, J=15.8, 2.8 Hz, 1H), 2.13 (dd, ABX圖案之一半, J=15.7, 8.9 Hz, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.47 (s, 9H)。 步驟2. 3-溴1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C35 )的合成。 　　將碳酸酯鉀(119 g，861 mmol)加至C34 (230 g，573 mmol)在甲醇(1.5 L)中之冷卻溶液，並將反應混合物在10℃至15℃下攪拌16小時。將粗製反應混合物與來自使用C34 (350 g，873 mmol；且20 g，50 mmol)的二個類似反應之粗製反應混合物合併及過濾。將濾液在真空中濃縮，並在0℃下將所得紅色油從石油醚(150 mL)再結晶以提供淡黃色固體(360 g)。將此進行矽膠層析法(溶析液：二氯甲烷)，並將純化材料從石油醚(120 mL)再結晶及用石油醚洗滌(3 x 40 mL)以提供呈白色固體(180 g)之產物。將來自再結晶之母液在減壓下濃縮並藉由矽膠層析法(梯度：在石油醚中之0%至20%乙酸乙酯)純化。將所得材料從石油醚(100 mL)再結晶並用石油醚(3 x 40 mL)洗滌，提供額外旳呈白色固體之產物(95 g)。合併產率：275 g，0.859 mol，57%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 4.71-4.63 (m, 1H), 4.12 (dd, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=10.5, 3.8 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.3-3.15 (m, 2H), 2.41 (dd, J=14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.10 (dd, J=14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.65 (br ddd, ABXY圖案之一半, J=13, 10, 4 Hz, 1H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。 步驟3. 3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C36 )的合成。 　　將C35 (3.39 g，10.6 mmol)、4-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.20 g，8.82 mmol)、和碳酸銫(8.62 g，26.5 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中的混合物在80℃下攪拌2小時，接著將其分溶在乙酸乙酯(50 mL)和水(50 mL)之間。將水層用乙酸乙酯萃取(2 x 50 mL)，並將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌(3 x 50 mL)，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由矽膠層析法(梯度：在石油醚中之0%至20%乙酸乙酯)之純化提供呈白色固體之產物。產率：2.90 g，7.73 mmol，88%。LCMS m/z 320.0 [(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.23 (dd, ABX圖案之一半, J=10.0, 6.5 Hz, 1H), 4.17 (dd, ABX圖案之一半, J=10.0, 4.5 Hz, 1H), 3.72-3.60 (br m, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.36 (dd, ABX圖案之一半, J=13.6, 8.5 Hz, 1H), 2.24 (dd, ABX圖案之一半, J=13.6, 5.5 Hz, 1H), 1.84-1.64 (m, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。 步驟4. 3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷，三氟乙酸鹽(C37 )的合成。 　　將三氟乙酸(4 mL)加至C36 (2.90 g，7.73 mmol)在二氯甲烷(16 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，接著將其在真空中濃縮以提供呈黃色油狀物之產物。將此材料直接用於接下來的步驟。LCMS m/z 276.0 [M+H]+ 。 步驟5. 3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯的合成(C38 )。C37 轉化至C38 係使用從實施例3和4中之C12 合成C13 和C14 的混合物所述之方法進行。將產物分離為無色膠，其含有一些乙酸乙酯。2個步驟全部之非鏡像異構物的混合物之產率，校正溶劑：3.20 g，5.80 mmol，75%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 5.54-5.43 (br m, 1H), 5.03-4.93 (br m, 1H), 4.51 (AB四重峰, 高磁場雙重峰為寬的，JAB =11.5 Hz, ΔAB =28 Hz, 2H), 4.26-4.15 (m, 2H), 3.91-3.65 (m, 4H), 3.81 (br s, 3H), 3.45-3.29 (br m, 2H), 2.41-2.16 (m, 2H), 1.91-1.52 (m, 4H)。 步驟6. 3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯，DIAST 1 (C39 )和3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯，DIAST 2 (C40 )的分離。C38 (來自前述步驟；2.0 g，3.6 mmol)分離成其組分非鏡像異構物係經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10 µm；流動相：65：35 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]進行。第一溶析非鏡像異構物為C39 ，獲得為黃色油狀物。產率：830 mg，1.51 mmol，42%。LCMS m/z 574.0 [M+Na+ ]。 　　第二溶析非鏡像異構物為C40 ，也分離成黃色油狀物。產率：920 mg，1.67 mmol，46%。LCMS m/z 574.1 [M+Na+ ]。 步驟7. 3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 1[來自C39 ，DIAST 1](8 )的合成。 　　在室溫下將三氟乙酸(2.5 mL)加至C39 (830 mg，1.51 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之溶液。將反應混合物在30℃下攪拌2小時，接著將其用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2 x 3 mL)並在真空中濃縮。逆相HPLC(管柱：Agela Durashell，5 µm；流動相A：在水中之0.225%甲酸；流動相B：乙腈；梯度：51%至71%B)提供黃色膠之產物。產率：248 mg，0.575 mmol，38%。LCMS m/z 432.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.31-5.20 (br m, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.24 (dd, ABX圖案之一半, J=10.0, 6.5 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.93-3.76 (m, 3H), 3.48-3.28 (m, 2H), 2.36 (dd, ABX圖案之一半, J=13.8, 8.3 Hz, 1H), 2.28 (dd, ABX圖案之一半, J=13.8, 5.3 Hz, 1H), 1.93-1.84 (br m, 1H), 1.83-1.5 (br m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽)。 步驟8. 3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 2[來自C40 ，DIAST 2](9 )的合成。C40 轉化至產物係使用合成8 所採用之方法從C39 進行。獲得呈無色膠之產物。產率：356 mg，0.825 mmol，49%。LCMS m/z 432.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.31-5.20 (br m, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.24 (dd, ABX圖案之一半, J=10.0, 6.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, ABX圖案之一半, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, ABX圖案之一半, J=12.8, 3.3 Hz, 1H), 3.93-3.76 (m, 3H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.36 (dd, ABX圖案之一半, J=13.6, 8.5 Hz, 1H), 2.28 (br dd, ABX圖案之一半, J=13.8, 5.3 Hz, 1H), 1.94-1.83 (br m, 1H), 1.83-1.5 (br m, 4H)。實施例 10 和 11 (3S)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(10 )和 (3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(11 )步驟1. 3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C41 )的合成。 　　將C35 (223 mg，0.696 mmol)，接著碳酸銫(454 mg，1.39 mmol)加至4-氟-1H-吡唑(40 mg，0.46 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之懸浮液。將反應混合物在80℃下攪拌2小時，接著將其用水稀釋(40 mL)並用乙酸乙酯萃取(3 x 25 mL)。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮，和經由層析法(梯度：在石油醚中之0%至40%乙酸乙酯)在矽凝膠上純化以提供呈白色固體之產物。產率：133 mg，0.409 mmol，89%。LCMS m/z 269.9 [(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.39 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.17 (dd, ABX圖案之一半, J=10.0, 6.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, ABX圖案之一半, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.71-3.57 (br m, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H), 2.31 (dd, ABX圖案之一半, J=13.6, 8.5 Hz, 1H), 2.19 (dd, ABX圖案之一半, J=13.6, 5.0 Hz, 1H), 1.82-1.63 (m, 3H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。 步驟2. (3S)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C42 )和 (3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C43 )的合成。 　　將三氟乙酸(3 mL)加至C41 (273 mg，0.839 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，接著將其在真空中濃縮。將所得材料溶解在乙腈(5 mL)中，冷卻至0℃，並用C2 (在乙腈中的反應溶液，含有1.01 mmol)，接著三乙胺(679 mg，6.71 mmol)慢慢地處理。將反應混合物在20℃下攪拌16小時，接著將其在減壓下濃縮和經由矽膠層析法(梯度：在石油醚中之0%至30%乙酸乙酯)純化，提供呈黃色膠之C42 和C43 的混合物。非鏡像異構物的混合物之產率：269 mg，0.536 mmol，64%。LCMS m/z 524.0 [M+Na+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.38 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=8 Hz, 2H), 5.53-5.43 (br m, 1H), 4.91-4.81 (br m, 1H), 4.51 (AB四重峰, 高磁場雙重峰為寬的，JAB =12 Hz, ΔνAB =29 Hz, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.90-3.65 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.43-3.31 (br m, 2H), 2.35-2.13 (m, 2H), 1.88-1.5 (m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽)。 　　使用超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：3：2 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]分離組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物為C42 ，獲得為無色膠。產率：110 mg，0.219 mmol，41%關於分離。LCMS m/z 524.1 [M+Na+ ]。第二溶析非鏡像異構物為C43 ，亦分離為無色膠。產率：116 mg，0.231 mmol，43%關於分離。LCMS m/z 524.1 [M+Na+ ]。C42和C43之所指示的絕對立體化學根據在衍生產物11上進行的單晶X-射線結構測定(見下文)。 步驟3. (3S)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(10 )的合成。 　　將三氟乙酸(3 mL)加至C42 (110 mg，0.219 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之0℃溶液，並將反應混合物在20℃下攪拌1小時。然後將其用飽和氯化鈉水溶液稀釋並用二氯甲烷(15 mL)和乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由逆相HPLC(管柱：Agela Durashell，5 µm；流動相A：在水中之0.225%甲酸；流動相B：乙腈；梯度：26%至46%B)進行純化，提供呈無色膠之產物。產率：36.4 mg，95.4 µmol，44%。LCMS m/z 382.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.38 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=4.3 Hz, 1H), 5.31-5.20 (br m, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.22-4.11 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.92-3.73 (m, 3H), 3.48-3.28 (m, 2H), 2.31 (dd, ABX圖案之一半, J=13.6, 8.3 Hz, 1H), 2.24 (dd, ABX圖案之一半, J=13.7, 5.1 Hz, 1H), 1.91-1.54 (br m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽)。 步驟4. (3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(11 )的合成。C43 轉化至產物係使用合成10 所採用之方法從C42 進行。將產物分離為白色固體。產率：40.7 mg，0.107 mmol，46%。LCMS m/z 382.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.38 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=4.3 Hz, 1H), 5.31-5.20 (br m, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.19 (dd, ABX圖案之一半, J=10.0, 6.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, ABX圖案之一半, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.00 (br dd, ABX圖案之一半, J= 12.4, 3.1 Hz, 1H), 3.91-3.74 (br m, 3H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.52-2.36 (v br s, 1H), 2.31 (dd, ABX圖案之一半, J=13.6, 8.3 Hz, 1H), 2.28-2.20 (br m, 1H), 1.91-1.53 (br m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽)。 　　經由蒸氣擴散從乙酸乙酯/戊烷結晶11 之樣品並用於經由X射線結晶學確定絕對構型：11 之單晶X射線結構測定 單晶X射線分析 　　數據收集係在室溫下在Bruker APEX繞射儀上進行。數據收集係由ω及φ掃描所組成。 　　結構係使用SHELX電腦軟體組的直接方法以空間群P21 21 21 解析。接著將結構以全矩陣最小平方法精修。使用各向異性位移參數發現且精修所有非氫原子。 　　從傅立葉差分圖(Fourier difference map)發現位於氧上的氫原子且以限制的距離精修。剩餘的氫原子係放置於經計算之位置上且容許搭坐在彼等的載體原子上。最終精修包括用於所有氫原子的各向異性位移參數。 　　使用似然法(Hooft 2008)之絕對結構的分析係使用PLATON(Spek 2010)進行。假設所提供之樣品為鏡像純的，結果顯示絕對結構已被正確地指定。此方法計算：結構正確的或然性為100.0。Hooft參數係報告為具有0.005之esd的-0.04。 　　最終R指數為4.2%。最終差分傅立葉(Fourier)顯示無缺失或錯位的電子密度。 　　相關的晶體、數據收集和精修資訊總結於表6中。原子坐標、鍵長、鍵角、扭轉角和位移參數係列於表7-9中。 　　軟體和參考資料SHELXTL , Version 5.1, Bruker AXS, 1997.PLATON , A. L. Spek,J. Appl. Cryst. 2003 ,36 , 7-13.MERCURY , C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek,J. Appl. Cryst. 2006, 39 , 453-457.OLEX2 , O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann,J. Appl. Cryst. 2009, 42 , 339-341. 　　R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek,J. Appl. Cryst. 2008 ,41 , 96-103. 　　H. D. Flack,Acta Cryst. 1983 ,A39 , 867-881. 用於產生等效原子的對稱轉換。 實施例 12 和 13 (3R)-3-(3-氰苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(12 )和(3S)-3-(3-氰苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(13 ) 步驟1. 3-溴1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷，三氟乙酸鹽(C44 )的合成。 　　將三氟乙酸(100 mL)滴加至C35 (25.0 g，78.1 mmol)在二氯甲烷(400 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在13℃下攪拌15小時後，將其在真空中濃縮以提供呈棕色油之產物(30 g)。將此材料用於下一步驟中，無需額外純化。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) d 4.63-4.55 (m, 1H), 4.20 (dd, ABX圖案之一半, J=10.5, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (dd, ABX圖案之一半, J=10.5, 3.5 Hz, 1H), 3.3-3.21 (m, 4H), 2.50 (dd, ABX圖案之一半, J=14.6, 7.0 Hz, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.97 (ddd, J=14, 10, 6.5 Hz, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H)。 步驟2. 3-溴1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C45 )的合成。 　　將三乙胺(39.5 g，390 mmol)加至C44 (來自前述步驟；≤78.1 mmol)在乙腈(400 mL)中之15℃溶液。將所得溶液在15℃下攪拌1小時，接著將其冷卻至0℃並用C2 [含85.9 mmol之在乙腈中的反應溶液(400 mL)]處理。反應混合物在13℃攪拌15小時後，將其在真空中濃縮並經由矽膠層析法(梯度：在石油醚中之5%至9%乙酸乙酯)純化二次。在矽膠上之最後層析純化(梯度：在石油醚中之0%至9%乙酸乙酯)提供呈無色膠之產物。產率：20.3 g，40.9 mmol，52%，2個步驟全部。LCMS m/z 519.8(觀察到溴同位素圖型) [M+Na+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.25 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.54-5.43 (m, 1H), 4.51 (AB四重峰, 高磁場雙重峰被擴大, JAB =11.7 Hz, ΔνAB =29.1 Hz, 2H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.19 (dd, J=10.4, 5.3 Hz, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.91-3.63 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.44-3.27 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.81-1.47 (m, 3H)。 步驟3. (3R)-3-(3-氰苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C46 )和 (3S)-3-(3-氰苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C47 )的合成。 　　將雙(三甲矽基)胺化鈉(在四氫呋喃中之1 M溶液；1.81 mL，1.81 mmol)加至C45 (450 mg，0.907 mmol)、(3-氰苯基)硼酸(266 mg，1.81 mmol)、反-2-胺基環己醇(20.9 mg，0.181 mmol)、和碘化鎳(56.7 mg，0.181 mmol)在2-丙醇(經分子篩乾燥；5 mL)中的混合物。將反應混合物在60℃下攪拌14小時，接著將其通過矽藻土過濾。將濾液在真空中濃縮，並使用層析法在矽膠上(梯度：在石油醚中之0%至20%乙酸乙酯)將殘餘物純化，提供呈無色油狀物之C46 和C47 的混合物。非鏡像異構物的混合物之產率：320 mg，0.617 mmol，68%。 　　經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：3：1 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]將此材料分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物為C46 ，將其分離成淡黃色油。產率：154 mg，0.297 mmol，48%關於分離。LCMS m/z 541.1 [M+Na+ ]。 　　第二溶析非鏡像異構物為C47 ，亦以淡黃色油獲得。產率：138 mg，0.266 mmol，43%關於分離。LCMS m/z 541.1 [M+Na+ ]。根據在衍生產物13上進行的單晶X-射線結構測定來指定C46和C47的所示絕對立體化學(見下文)。 步驟4. (3R)-3-(3-氰苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(12 )的合成。 　　將三氟乙酸(1 mL)加至C46 (154 mg，0.297 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中之10℃溶液，並將反應混合物在30℃下攪拌1小時。然後將其用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2 x 3 mL)並在減壓下濃縮。經由逆相HPLC (管柱：Agela Durashell，5 µm；流動相A：在水中之0.225%甲酸；流動相B：乙腈；梯度：53%至73%B)純化提供黃色膠之產物。產率：59.7 mg，0.150 mmol，50%。LCMS m/z 399.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.56-7.52 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H), 5.32-5.21 (br m, 1H), 4.25 (dd, J=8.4, 7.9 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.93-3.77 (m, 4H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.48-3.29 (m, 2H), 2.50-2.35 (br s, 1H), 2.30 (dd, J=12.8, 8.4 Hz, 1H), 1.87-1.70 (m, 4H), 1.70-1.6 (m, 1H, 假設；部分被水峰遮蔽)。 步驟5. (3S)-3-(3-氰苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(13 )的合成。 　　將三氟乙酸(1 mL)加至C47 (138 mg，0.266 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中之30℃溶液，並將反應混合物在30℃下攪拌1.5小時。然後將其用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2 x 3 mL)並在減壓下濃縮。經由逆相HPLC(管柱：Agela Durashell，5 µm；流動相A：在水中之0.225%甲酸；流動相B：乙腈；梯度：53%至73%B)純化提供呈白色膠之產物。產率：58.6 mg，0.147 mmol，55%。LCMS m/z 399.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.56-7.52 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H), 5.32-5.21 (br m, 1H), 4.25 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.94-3.76 (m, 4H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.50-3.32 (m, 2H), 2.50-2.35 (br s, 1H), 2.30 (br dd, J=12.1, 8.6 Hz, 1H), 1.87-1.73 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 1H, 假設；大部分被水峰遮蔽)。 　　經由蒸氣擴散從氯仿結晶13 之樣品並用於經由X射線結晶學確定絕對構型：13 之單晶X射線結構測定 單晶X射線分析 　　數據收集係在室溫下在Bruker APEX繞射儀上進行。數據收集係由ω及φ掃描所組成。 　　結構係使用SHELX電腦軟體組的直接方法以空間群P21 解析。接著將結構以全矩陣最小平方法精修。使用各向異性位移參數發現且精修所有非氫原子。 　　從傅立葉差分圖(Fourier difference map)發現位於氧上的氫原子且以限制的距離精修。剩餘的氫原子係放置於經計算之位置上且容許搭坐在彼等的載體原子上。最終精修包括用於所有氫原子的各向異性位移參數。 　　使用似然法(Hooft 2008)之絕對結構的分析係使用PLATON(Spek 2010)進行。假設所提供之樣品為鏡像純的，結果顯示絕對結構已被正確地指定。此方法計算：結構正確的或然性為1.000。Hooft參數係報告為具有0.009之esd的0.01。 　　最終R指數為4.4%。最終差分傅立葉(Fourier)顯示無缺失或錯位的電子密度。 　　相關的晶體、數據收集和精修資訊總結於表10中。原子坐標、鍵長、鍵角、扭轉角和位移參數係列於表11-13中。 軟體和參考資料SHELXTL , Version 5.1, Bruker AXS, 1997.PLATON , A. L. Spek,J. Appl. Cryst. 2003 ,36 , 7-13.MERCURY , C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek,J. Appl. Cryst. 2006, 39 , 453-457.OLEX2 , O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann,J. Appl. Cryst. 2009, 42 , 339-341. 　　R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek,J. Appl. Cryst. 2008 ,41 , 96-103. 　　H. D. Flack,Acta Cryst. 1983 ,A39 , 867-881. 用於產生等效原子的對稱轉換。 實施例 14 和 15 3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 1[來自C54 ，DIAST 1](14 )和3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 2[來自C55 ，DIAST 2](15 )步驟1. 3-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸三級丁酯(C48 )的合成。 　　將雙(三甲矽基)胺化鉀(在四氫呋喃中之1 M溶液；58.8 mL，58.8 mmol)滴加至3-側氧-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(10.0 g，39.2 mmol)在四氫呋喃(250 mL)中之-70℃溶液。反應混合物在-70℃下攪拌30分鐘後，緩慢添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺醯基]甲烷磺醯胺(18.2 g，50.9 mmol)在四氫呋喃(100 mL)中之溶液。然後將反應混合物升溫至20℃並攪拌1小時，接著經由添加飽和氯化銨水溶液(200 mL)將其淬滅，並用水(300 mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯萃取(3 x 300 mL)，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。重複矽膠層析法(梯度：在石油醚中之0%至10%乙酸乙酯)，接著在矽膠上之最終層析(梯度：在石油醚中之0%至2%乙酸乙酯，接著100%乙酸乙酯)純化提供呈白色固體之產物。產率：12.2 g，31.5 mmol，80%。LCMS m/z 332.0 [(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 5.75 (t, J=2.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.84-3.69 (br m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。 步驟2. 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸三級丁酯(C49 )的合成。 　　此實驗係以二個相同的批次進行。將4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧雜硼烷(1.69 g，6.65 mmol)、乙酸鉀(1.86 g，19.0 mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(463 mg，0.633 mmol)、和1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵(351 mg，0.633 mmol)加至C48 (2.45 g，6.32 mmol)在1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃攪拌16小時，接著將其與第二批次合併並用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。過濾後，將濾液在真空中濃縮，用庚烷(150 mL)稀釋，並在75℃下攪拌50分鐘。將所得混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮直到剩下1/3的所加庚烷。一旦冷卻至0℃，黃色固體沈澱；經由過濾將其移除並將濾液在真空中濃縮。將所得膠狀物用石油醚(5 mL)處理並在冰浴中冷卻。產物，其緩慢沈澱，經由過濾分離為黃色固體。合併產率：2.38 g，6.52 mmol，52%。LCMS m/z 310.1 [(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 6.39 (t, J=2.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J=2.5 Hz, 2H), 3.81-3.66 (br m, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.47 (s, 9H), 1.29 (s, 12H)。 步驟3. 3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸三級丁酯(C50 )的合成。 　　將2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(203 mg，1.12 mmol)、氟化銫(392 mg，2.58 mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(63.0 mg，86.1 µmol)、和水(0.5 mL)加至C49 (370 mg，1.01 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌16小時，接著將其與衍生自C49 (30 mg，82 µmol)的類似反應混合物合併，在真空中濃縮，及經由矽膠層析法(梯度：在石油醚中之0%至20%乙酸乙酯)純化以提供呈黃色固體之產物。合併產率：280 mg，0.728 mmol，67%。LCMS m/z 328.9 [(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.84 (dd, J=8.0, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.57 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.90-3.74 (br m, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。 步驟4. 3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C51 )的合成。 　　將C50 (280 mg，0.728 mmol)和鈀碳(10%；155 mg)在甲醇(10 mL)中的混合物在氫氣球形瓶下於28℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並將濾液在真空中濃縮以提供黃色膠之產物。將此材料直接用於接下來的步驟。LCMS m/z 330.9 [(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+ 。 步驟5. 3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷，三氟乙酸鹽(C52 )的合成。 　　將三氟乙酸(2 mL)加至C51 (來自前述步驟；≤0.728 mmol)在二氯甲烷(8 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，接著將其在真空中濃縮，提供黃色膠之產物。將此材料直接用於接下來的步驟。LCMS m/z 286.9 [M+H]+ 。 步驟6. 3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C53 )的合成。 　　將三乙胺(368 mg，3.64 mmol)緩慢加至C52 (來自前述步驟；≤0.728 mmol)在乙腈(10 mL)中之0℃溶液。30分鐘之後，將C2 (在乙腈中的反應溶液，含有1.09 mmol)加至冷溶液，並將反應混合物在25℃下攪拌15小時。然後在減壓下除去揮發物，並使用層析法在矽膠上(梯度：在石油醚中之0%至25%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供呈無色膠之產物。產率：240 mg，0.427 mmol，59%，3個步驟全部。LCMS m/z 585.1 [M+Na+ ]。 步驟7. 3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯，DIAST 1 (C54 )和3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯，DIAST 2 (C55 )的分離。 　　使用超臨界流體層析法[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2, 10 µm；流動相：4：1 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將C53 (240 mg，0.427 mmol)分離成其組分鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物為C54 ，獲得為無色膠。產率：110 mg，0.196 mmol，46%。LCMS m/z 585.1 [M+Na+ ]。 　　使用相同超臨界流體層析法條件進一步純化第二溶析非鏡像異構物，提供呈無色膠之C55 。產率：80 mg，0.142 mmol，33%。LCMS m/z 585.1 [M+Na+ ]。 步驟8. 3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 1[來自C54 ，DIAST 1](14 )的合成。 　　將三氟乙酸(1.5 mL)加至C54 (110 mg，0.196 mmol)在二氯甲烷(6 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著將其在真空中濃縮。將殘餘物分溶在乙酸乙酯(10 mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)之間，並將水層用乙酸乙酯萃取(2 x 15 mL)。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由逆相HPLC (管柱：Waters XBridge C18 OBD，5 µm；流動相A：含0.225%甲酸之水；流動相B：乙腈；梯度：25%至95%B)進行純化，接著第二逆相純化(管柱：Agela Durashell C18，5 µm；流動相A：在水中之0.225%甲酸；流動相B：乙腈；梯度：40%至60%B)。將產物分離成棕色膠。產率：33.5 mg，75.7 µmol，39%。LCMS m/z 443.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.80 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.32-5.21 (br m, 1H), 4.29 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 4.00 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1H), 3.92-3.72 (m, 4H), 3.52-3.34 (m, 2H), 2.66-2.35 (br s, 1H), 2.25 (dd, ABX圖案之一半, J=12.5, 8.6 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.93-1.56 (m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽)。 步驟9. 3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 2[來自C55 ，DIAST 2](15 )的合成。C55 轉化至產物係使用合成14 所採用之方法從C54 進行。在此情況下純化係經由單一逆相HPLC分離(管柱：Agela Durashell C18，5 µm；流動相A：在水中之0.225%甲酸；流動相B：乙腈；梯度：40%至60%B)進行。將產物分離成棕色膠。產率：9.66 mg，21.8 µmol，15%。LCMS m/z 443.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.81 (dd, J=8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.33-5.20 (br m, 1H), 4.29 (dd, J=8.5, 8.0 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.92-3.72 (m, 4H), 3.51-3.33 (m, 2H), 2.58-2.36 (br s, 1H), 2.25 (br dd, ABX圖案之一半, J=12.6, 8.5 Hz, 1H), 2.16 (dd, ABX圖案之一半, J=12.6, 9.0 Hz, 1H), 1.93-1.6 (m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽)。實施例 16 和 17 3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 1[來自C59 ，DIAST 1](16 )和3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 2[來自C60 ，DIAST 2](17 )步驟1. 3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸三級丁酯(C56 )的合成。 　　將2-溴5-氟吡啶(1.35 g，7.67 mmol)、氟化銫 (2.69 g，17.7 mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(432 mg，0.590 mmol)和水(5 mL)加至C49 [來自從C48 製備C49 的粗製反應混合物；5.9 mmol的C49 在1,4-二噁烷(50 mL)中]。將反應混合物在80℃攪拌16小時，接著將其在真空中濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯(200 mL)中及過濾，並將濾液在減壓下濃縮並經由矽膠層析法(梯度：在石油醚中之0%至25%乙酸乙酯)純化，提供呈灰白色固體之產物。藉由1 H NMR分析，此產物有點不純。產率：1.23 g，＜3.68 mol，＜62%。LCMS m/z 278.9 [(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )，特徵產物峰值僅：d 8.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.37 (t, J=2.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.86-3.73 (br m, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。 步驟2. 3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C57 )的合成。 　　在Parr反應器中將C56 (295 mg，0.882 mmol)在乙酸和甲醇的混合物(1：20 比；25 mL)之溶液加至氫氧化鈀碳在甲醇(2 mL)中之漿液[20%Pd(用水50%潤濕)；30 mg]。將反應混合物在50psi下於室溫氫化直至LCMS分析指示反應基本上完全，接著將反應混合物通過矽藻土過濾。用甲醇沖洗濾墊，並將合併的濾液在真空中濃縮，提供呈透明金色油之產物(375 mg)。藉由1 H NMR，此產物含有一些雜質；其直接用於接下來的步驟。LCMS m/z 281.4 [(M-2-甲基丙-1-烯)+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD), 產物峰僅：d 8.39 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J=8.6, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=9.0, 8.6 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.42-3.3 (m, 2H), 2.28 (dd, J=12.5, 8.2 Hz, 1H), 2.05 (dd, J=12.5, 9.8 Hz, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。 步驟3. 3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷，三氟乙酸鹽(C58 )的合成。 　　將三氟乙酸(2 mL)加至C57 (來自前述步驟；≤0.882 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之0℃溶液，並使反應混合物升溫至室溫。在室溫下2小時後，將其在真空中濃縮，提供呈油狀物之產物(395 mg)。將此材料直接用於接下來的步驟。LCMS m/z 237.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ), 特徵峰：d 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.51 (dd, J=9.2, 4.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=9.0, 7.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=8.6, 8.2 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 2.44 (dd, J=13.1, 8.4 Hz, 1H), 2.09 (dd, J=13.1, 9.2 Hz, 1H)。 步驟4. 3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯，DIAST 1 (C59 )和3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯，DIAST 2 (C60 )的合成。C58 轉化至C59 和C60 的混合物係使用實施例1中從C4 合成C5 所述之方法進行。在此情況下，矽膠層析法係使用在庚烷中之5%接著10%，20%，和30%乙酸乙酯的溶析液進行，提供呈稠無色油之產物。非鏡像異構物的混合物之產率：231 mg，0.451 mmol，51%三個步驟全部。C59 和C60 的分離係經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ，5 µm；流動相：9：1 二氧化碳/(含0.2%氫氧化銨之甲醇)]進行。第一溶析非鏡像異構物為C59 ，以呈無色油獲得。產率：70.3 mg，0.137 mmol，30%關於分離。LCMS m/z 558.6 [M + HCOOH + H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 8.42 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=8.6, 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J=8.6, 4.7 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 5.54-5.43 (m, 1H), 4.51 (AB四重峰, 高磁場雙重峰被擴大, JAB =11.7 Hz, ΔνAB =27.7 Hz, 2H), 4.24 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=9.0, 8.6 Hz, 1H), 3.87-3.62 (m, 5H), 3.81 (br s, 3H), 3.48-3.35 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.88-1.65 (m, 3H), 1.67-1.54 (m, 1H)。 　　第二溶析非鏡像異構物為C60 ，亦分離成無色油。產率：69.3 mg，0.135 mmol，30%關於分離。LCMS m/z 535.7 [M+Na+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 8.41 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=8.6, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 5.55-5.43 (br m, 1H), 4.51 (AB四重峰, 高磁場雙重峰被擴大, JAB =11.5 Hz, ΔνAB =27.5 Hz, 2H), 4.24 (dd, J=8.2, 7.8 Hz, 1H), 4.00-3.90 (br m, 1H), 3.88-3.61 (m, 5H), 3.81 (br s, 3H), 3.47-3.34 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.87-1.50 (m, 4H)。 步驟5. 3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 1[來自C59 ，DIAST 1](16 )的合成。 　　將三氟乙酸(1 mL)加至C59 (70 mg，0.14 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中之0℃溶液。使反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著將其在真空中濃縮。將殘餘物分溶在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間，並用二氯甲烷萃取水層。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並經由矽膠層析法(溶析液：在庚烷中之10%接著25%和50%乙酸乙酯)純化，提供呈無色油之產物，其含有一些溶劑。產率：60 mg。LCMS m/z 393.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 8.46 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=8.4, 8.2, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 5.31-5.20 (br m, 1H), 4.25 (dd, J=8.6, 7.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, ABX圖案之一半, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 1H), 3.92-3.68 (m, 4H), 3.51-3.33 (m, 2H), 2.26 (dd, ABX圖案之一半, J=12.5, 8.6 Hz, 1H), 2.05 (dd, ABX圖案之一半, J=12.5, 9.8 Hz, 1H), 1.87-1.70 (m, 3H), 1.70-1.55 (m, 1H)。 步驟6. 3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 2[來自C60 ，DIAST 2](17 )的合成。C60 轉化至產物係使用合成16 所採用之方法從C59 進行。獲得呈無色油狀物之產物。產率，校正溶劑：48 mg，0.12 mmol，92%。LCMS m/z 415.0 [M+Na+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 8.41 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=8.6, 8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.6, 4.7 Hz, 1H), 5.31-5.20 (br m, 1H), 4.24 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.91-3.73 (m, 3H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.51-3.31 (m, 2H), 2.8-2.3 (v br s, 1H), 2.22 (dd, ABX圖案之一半, J=12.7, 8.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, ABX圖案之一半, J=12.5, 9.4 Hz, 1H), 1.89-1.58 (m, 4H)。實施例 18 2-{[(環丙基甲基)磺醯基](甲基)胺基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(18 ) 步驟1. 2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯(C61 )的合成。 　　將二碳酸二-三級丁酯(15.6 g，71.5 mmol)加至2-胺基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯(17.8 g，64.9 mmol)和三乙胺(9.86 g，97.4 mmol)在甲醇(300 mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後將其在真空中濃縮並使用矽膠層析法純化，提供呈白色固體之產物。產率：13.0 g，34.7 mmol，53%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.39-7.28 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.75-4.60 (br m, 1H), 4.19-4.04 (br m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 2H), 1.64-1.37 (m, 6H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.44 (s, 9H)。 步驟2. 2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯(C62 )的合成。 　　將氫化鈉(在礦物油中之60%分散液；320 mg，8.0 mmol)加至C61 (2.00 g，5.34 mmol)在四氫呋喃(25 mL)中之0℃溶液，並將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。將碘甲烷(985 mg，6.94 mmol)滴加至0℃反應混合物，然後使其在30℃下攪拌16小時。緩慢加水(15 mL)，將所得混合物用乙酸乙酯萃取(2 x 30 mL)，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供黃色膠之產物(2.36 g)。此材料直接用於接下來的步驟中。LCMS m/z 411.2 [M+Na+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.40-7.29 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.67-4.35 (v br m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 步驟3. 2-(甲胺基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯，鹽酸鹽(C63 )的合成。 　　將化合物C62 (來自前述步驟，≤5.34 mmol)溶解在甲醇氯化氫(0.2 M，25 mL)中並在30℃下攪拌2小時。然後將反應混合物在真空中濃縮以提呈淡黃色膠之產物(3.1 g)，其中一部分直接用於接下來的步驟。LCMS m/z 289.1 [M+H]+ 。 步驟4. 2-{[(環丙基甲基)磺醯基](甲基)胺基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯(C64 )的合成。 　　以逐滴方式將環丙基甲磺醯氯(134 mg，0.867 mmol)加至C63 [來自前述步驟；400 mg (不純的)，≤0.69 mmol]和三乙胺(202 mg，2.00 mmol)在二氯甲烷(8 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在室溫(28℃)下攪拌2.5小時，接著將其在真空中濃縮。經由管柱層析法(梯度：在石油醚中之17%至33%乙酸乙酯)在矽凝膠上將殘餘物純化，提供呈淡黃色膠之產物。產率：90 mg，0.22 mmol，32%，三個步驟全部。 步驟5. N-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1-環丙基-N-甲基甲烷磺醯胺(C65 )的合成。 　　將C64 (140 mg，0.344 mmol)和Pd/C (20 mg)在甲醇(10 mL)中的混合物於室溫(26℃)在氫氣(15 psi)下攪拌16小時。經由過濾移除觸媒，並用甲醇(10 mL)洗滌所收集的固體。將合併的濾液在真空中濃縮以提供呈淡黃色膠之產物(80 mg)，其以1 H NMR分析為不純的。將材料直接採用於接下來的步驟。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD), 產物峰僅：d 4.38-4.26 (m, 1H), 2.90 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.14-1.95 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.10-0.97 (m, 1H), 0.69-0.60 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H)。 步驟6. 2-{[(環丙基甲基)磺醯基](甲基)胺基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C66 )的合成。C65 轉化至C66 係使用實施例3和4中從C12 合成C13 和C14 的混合物所述之方法進行。在此情況下，經由矽膠層析法(梯度：在石油醚中之9%至25%乙酸乙酯)接著逆相HPLC(管柱：Waters XBridge C18 OBD，5 µm；流動相A：含0.05%氫氧化銨之水；流動相B：乙腈；梯度：45%至75%B)進行純化。產率：43 mg，78 µmol，23%，二個步驟全部。LCMS m/z 571.1 [M+Na+ ]。 步驟7. 2-{[(環丙基甲基)磺醯基](甲基)胺基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(18 )的合成。 　　將三氟乙酸(1 mL)加至C66 (42 mg，77 µmol)在二氯甲烷(3 mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫(28℃)下攪拌3小時。用二氯甲烷(20 mL)稀釋後，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(3 x 10 mL)，在真空中濃縮，和以逆相HPLC(管柱：Agela Durashell C18，5 µm；流動相A：在水中之0.225%甲酸；流動相B：乙腈；梯度：30%至50%B)純化。將產物分離為黃色膠。產率：7.13 mg，16.6 µmol，22%。LCMS m/z 429.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 5.30-5.18 (m, 1H), 4.46-4.31 (m, 1H), 4.00 (dd, ABX圖案之一半, J=12.5, 2.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, ABX圖案之一半, J=12.3, 6.6 Hz, 1H), 3.56-3.30 (br m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 2.01 (dd, J=11.9, 9.2 Hz, 2H), 1.71-1.51 (br m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.14-1.02 (m, 1H), 0.73-0.66 (m, 2H), 0.39-0.32 (m, 2H)。實施例 19 2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(19 )步驟1. 6-(二氟甲基)吡啶-3醇(C67 )的合成。 　　將4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧雜硼烷(537 mg，2.11 mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(141 mg，0.193 mmol)、和乙酸鉀(377 mg，3.84 mmol)加至5-溴2-(二氟甲基)吡啶(400 mg，1.92 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)中之30℃溶液。反應混合物用氮氣脫氣5分鐘後，將其在115℃下攪拌18小時，接著將其過濾。濾液之濃縮提供黑色固體(1.17 g)，將其分為二個部分，用於下一個試劑的添加。將此材料的一部分(870 mg，≤1.43 mmol)溶解於四氫呋喃(10 mL)和水(10 mL)的混合物中並在28℃下用過氧化氫(30%水溶液；487 mg，4.29 mmol)處理。將反應混合物在28℃下攪拌15小時，接著將其與來自第二部分的反應混合物合併，並經由添加飽和亞硫酸鈉水溶液(5 mL)(直到所得混合物用碘化鉀-澱粉試紙測試為陰性)將氧化劑猝滅。將所得混合物用乙酸乙酯萃取(2 x 20 mL)，並將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析法(梯度：在石油醚中之0%至25%乙酸乙酯)提供呈白色固體之產物。產率：148 mg，1.02 mmol，53%。LCMS m/z 145.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 8.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (t, JHF =55.7 Hz, 1H)。 步驟2. 2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(C68 )的合成。 　　以逐滴方式將偶氮二甲酸二異丙酯(83.8 mg，0.414 mmol)加至2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(50 mg，0.21 mmol)、C67 (39.1 mg，0.269 mmol)、和三苯膦(109 mg，0.416 mmol)在四氫呋喃(1.5 mL)中之0℃混合物，並將反應混合物在28℃下攪拌15小時。接著經由製備型薄層層析法在矽膠上(溶析液：3：1 石油醚/乙酸乙酯)將其純化，提供呈黃色膠之產物(100 mg)，以1 H NMR分析，其被衍生自偶氮二甲酸二異丙酯的材料污染。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ), 產物峰僅：d 8.22 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.61 (t, JHF =55.7 Hz, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.42-3.36 (m 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.46 (s, 9H)。 步驟3. 2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷，三氟乙酸鹽(C69 )的合成。 　　將三氟乙酸(1 mL)加至C68 (256 mg，0.695 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在28℃下攪拌2小時，接著將其在減壓下濃縮以提供呈黃色膠之產物。將此材料直接用於接下來的步驟。LCMS m/z 268.9 [M+H]+ 。 步驟4. 2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C70 )的合成。C69 轉化至C70 係使用實施例3和4中從C12 合成C13 和C14 的混合物所述之方法進行。獲得呈黃色膠之產物。產率：259 mg，0.476 mmol，68%，2步驟全部地。LCMS m/z 545.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ), 特徵峰：d 8.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.62 (t, JHF =55.7 Hz, 1H), 5.53-5.42 (m, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.51 (AB四重峰, JAB =11.8 Hz, ΔνAB =28.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.54-3.35 (br m, 4H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H)。 步驟5. 2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(19 )的合成。 　　將三氟乙酸(1 mL)加至C70 (259 mg，0.476 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中之10℃溶液。將反應混合物在30℃下攪拌1小時，接著將其用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2 x 3 mL)，並在真空中濃縮。藉由逆相HPLC(管柱：Agela Durashell，5 µm；流動相A：在水中之0.225%甲酸；流動相B：乙腈；梯度：42%至62%B)，接著超臨界流體層析法(管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：3：2二氧化碳/乙醇)純化殘餘物以提供呈棕色膠之產物。產率：27.7 mg，65.3 µmol，14%。LCMS m/z 425.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 8.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.61 (t, JHF =55.7 Hz, 1H), 5.30-5.21 (m, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.00 (dd, ABX圖案之一半, J=12.6, 3.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, ABX圖案之一半, J=12.3, 6.8 Hz, 1H), 3.59-3.34 (m, 4H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.75-1.6 (br m, 4H, 假設；部分被水峰遮蔽)。實施例 11 之替代合成 (3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(11 ) 步驟1. 3-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C71 )的合成。 　　將對甲苯磺醯氯(359 mg，1.88 mmol)和4-(二甲胺基)吡啶(558 mg，4.57 mmol)加至3-羥基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(440 mg，1.71 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中之27℃溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，接著將其與用3-羥基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(30 mg，0.12 mmol)進行之類似反應合併並在真空中濃縮。將殘餘物使用層析法在矽膠上(梯度：在石油醚中之0%至30%乙酸乙酯)純化以提供呈無色膠之產物。合併產率：640 mg，1.56 mmol，85%。LCMS m/z 434.0 [M+Na+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.13-5.06 (br m, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.67-3.53 (br m, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.01 (br dd, ABX圖案之一半, J=14.3, 2.0 Hz, 1H), 1.93 (dd, ABX圖案之一半, J=14.5, 6.6 Hz, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)。 步驟2. (3S)-3-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C72 )和(3R)-3-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C73 )的分離。 　　使用超臨界流體層析法將C71 (來自前述步驟；640 mg，1.56 mmol)分離成其組分鏡像異構物[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：3：2 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]。第一溶析產物，獲得為呈現正(+)旋之無色膠，係指定為C72 。所指示的C72的絕對立體化學係根據其鏡像異構物C73 確定的X射線晶體結構而建立(見下文)。產率：259 mg，0.629 mmol，40%。LCMS m/z 434.0 [M+Na+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.79 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.14-5.06 (br m, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.67-3.54 (br m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.01 (br dd, ABX圖案之一半, J=14.3, 1.8 Hz, 1H), 1.93 (dd, ABX圖案之一半, J=14.6, 6.5 Hz, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)。 　　第二溶析產物，也以無色膠獲得，呈現負(-)旋且指定為C73 。產率：263 mg，0.639 mmol，41%。LCMS m/z 434.1 [M+Na+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.79 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.13-5.06 (br m, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.68-3.53 (br m, 2H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.01 (br dd, ABX圖案之一半, J=14.3, 1.8 Hz, 1H), 1.93 (dd, ABX圖案之一半, J=14.6, 6.5 Hz, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)。 　　從三級丁基甲基醚/戊烷再結晶C73 之樣品並用於經由X射線結晶學確定絕對構型：C73 之單晶X射線結構測定 單晶X射線分析 　　數據收集係在室溫下在Bruker D8 Quest繞射儀上進行。數據收集係由ω及φ掃描所組成。 　　結構係使用SHELX電腦軟體組的直接方法以空間群P21 21 21 解析。接著將結構以全矩陣最小平方法精修。使用各向異性位移參數發現且精修所有非氫原子。 　　將氫原子係放置於經計算之位置上且容許搭坐在彼等的載體原子上。最終精修包括用於所有氫原子的各向異性位移參數。 　　使用似然法(Hooft 2008)之絕對結構的分析係使用PLATON(Spek 2010)進行。假設所提供之樣品為鏡像純的，結果顯示絕對結構已被正確地指定。此方法計算：結構正確的或然性為100.0。Hooft參數係報告為具有0.002之esd的0.04。 　　最終R指數為6.0%。最終差分傅立葉(Fourier)顯示無缺失或錯位的電子密度。 　　相關的晶體、數據收集和精修資訊總結於表14中。原子坐標、鍵長、鍵角、扭轉角和位移參數係列於表15-17中。 軟體和參考資料SHELXTL , Version 5.1, Bruker AXS, 1997.PLATON , A. L. Spek,J. Appl. Cryst. 2003 ,36 , 7-13.MERCURY , C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek,J. Appl. Cryst. 2006, 39 , 453-457.OLEX2 , O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann,J. Appl. Cryst. 2009, 42 , 339-341. 　　R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek,J. Appl. Cryst. 2008 ,41 , 96-103. 　　H. D. Flack,Acta Cryst. 1983 ,A39 , 867-881. 用於產生等效原子的對稱轉換。步驟3. (3S)-3-羥基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C74 )和(3R)-3-羥基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C75 )的合成。 　　將硼氫化鈉(445 mg，11.8 mmol)加至3-側氧-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(1.50 g，5.88 mmol)在甲醇(59 mL)中之0℃溶液並將反應混合物在23℃下攪拌2小時。在真空中除去溶劑後，將殘餘物分溶在乙酸乙酯和水之間。將水層用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈無色油狀物之C74 和C75 的混合物。消旋產物的產率：1.45 g，5.63 mmol，96%。GCMS m/z 257.1 [M+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 4.54-4.48 (br m, 1H), 3.93 (dd, ABX圖案之一半, J=10.2, 4.3 Hz, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.67-3.53 (br m, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 1.97 (dd, ABX圖案之一半, J=13.7, 6.2 Hz, 1H), 1.89-1.48 (m, 6H, 假設；部分被水峰遮蔽), 1.46 (s, 9H)。 　　經由超臨界流體層析法[管柱：Phenomenex Lux Amylose-1，5 µm；流動相：85：15 二氧化碳/(含0.2%氫氧化銨之甲醇)]將消旋材料的一部分(1.30 g，5.05 mmol)分離成其組分鏡像異構物。 　　第一溶析產物，產物係以呈現負(-)旋之膠獲得，係指定為C74 。產率：650 mg，2.53 mmol，50%關於分離。 　　第二溶析產物，以呈現正(+)旋之固體獲得，係指定為C75 。產率：620 mg，2.41 mmol，48%關於分離。根據C74轉化至C72指定所指示的C74和C75之絕對立體化學(參見步驟4)。 步驟4. (3S)-3-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C72 )的替代合成。 　　將對甲苯磺醯氯(244 mg，1.28 mmol)加至C74 (300 mg，1.17 mmol)在二氯甲烷(12 mL)中之溶液。接著添加4-(二甲胺基)吡啶(285 mg，2.33 mmol)，並將反應混合物攪拌過夜。加水後，將混合物用二氯甲烷萃取，將合併有機層在真空中濃縮並經由矽膠層析法(梯度：在庚烷中之10%至55%乙酸乙酯)純化。產物係以呈現正(+)旋之膠獲得。產率：426 mg，1.04 mmol，89%。LCMS m/z 412.5 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.76 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.10-5.03 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.98 (dd, ABX圖案之一半, J=14.4, 2.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, ABX圖案之一半, J=14.6, 6.4 Hz, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.59-1.45 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)。此樣品，衍生自C74 ，經由比較其旋光度與上述步驟2中合成的C72樣品之旋光度，係確立為具有絕對立體化學。 步驟5. (3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(C76 )的合成。 　　將碳酸銫(528 mg，1.62 mmol)和4-氟-1H-吡唑(69.6 mg，0.809 mmol)加至C72 (222 mg，0.539 mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，並接著在50℃下攪拌3小時，接著將其用水稀釋並用乙酸乙酯萃取(3 x 50 mL)。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，在真空中濃縮，和經由層析法(梯度：在庚烷中之10%至65%乙酸乙酯)在矽凝膠上純化以提供呈無色油之產物。產率：148 mg，0.455 mmol，84%。LCMS m/z 326.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.37 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.15 (dd, ABX圖案之一半, J=10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, ABX圖案之一半, J=10.2, 4.7 Hz, 1H), 3.68-3.56 (br m, 2H), 3.37-3.26 (m, 2H), 2.28 (dd, ABX圖案之一半, J=13.7, 8.6 Hz, 1H), 2.17 (dd, ABX圖案之一半, J=13.5, 5.3 Hz, 1H), 1.80-1.59 (m, 3H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。 步驟6. (3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷，三氟乙酸鹽(C77 )的合成。 　　將三氟乙酸(0.70 mL)加至C76 (148 mg，0.455 mmol)在二氯甲烷(4.6 mL)中之0℃溶液，並將反應混合物在0℃下攪拌35分鐘。然後將其在真空中濃縮，並與庚烷重複共沸(3 x 25 mL)以提供呈油狀物之產物。將材料直接採取以下步驟。LCMS m/z 226.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 8.2-7.9 (br s, 2H), 7.48 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.23 (dd, ABX圖案之一半, J=10.6, 3.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, ABX圖案之一半, J=10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.47-3.30 (br m, 4H), 2.44 (dd, ABX圖案之一半, J=14.1, 8.2 Hz, 1H), 2.27 (dd, ABX圖案之一半, J=14.1, 4.7 Hz, 1H), 2.12-1.93 (m, 4H)。 步驟7. (3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯(C43 )的合成。 　　將1,1’-羰基二咪唑(75.6 mg，0.466 mmol)加至C1 (111 mg，0.444 mmol)在乙腈(2 mL)中之溶液。1小時後，添加C77 (來自前述步驟；≤0.455 mmol)在乙腈(3 mL)中之溶液，並將反應混合物攪拌過夜。然後在真空中移除溶劑，並將殘餘物溶解在乙酸乙酯(20 mL)中，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。矽膠層析法(梯度：在庚烷中之10%至50%乙酸乙酯)提供呈油狀物之產物，其以1 H NMR分析包含污染物。產率：80 mg，0.16 mmol，36%。LCMS m/z 502.5 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ), 產物峰僅：d 7.37 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.24 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.90-6.84 (m, 2H), 5.53-5.42 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.50 (AB四重峰, 高磁場雙重峰為寬的，JAB =11.7 Hz, ΔνAB =28.5 Hz, 2H), 4.17 (dd, ABX圖案之一半, J=9.8, 5.8 Hz, 1H), 4.12 (br dd, ABX圖案之一半, J=10, 5 Hz, 1H), 3.84-3.72 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, ABX圖案之一半, J=11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.43-3.29 (br m, 2H), 2.34-2.13 (m, 2H), 1.89-1.61 (m, 3H), 1.56 (ddd, J=13.5, 10.9, 4.5 Hz, 1H)。 步驟8. (3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯(11 )的合成。 　　將C43 (40 mg，80 µmol)和鈀碳[10%Pd (用水50%潤濕)；4 mg]在乙醇(8 mL)中的混合物在50 psi和23℃下氫化60小時。然後將反應混合物裝入另外的鈀碳[10%Pd(用水50%潤濕)；17 mg]並在50 psi下繼續氫化7小時，接著過濾反應混合物。將濾液在真空中濃縮以提供呈固體之產物。此材料藉由掌性超臨界流體層析分析[管柱：Phenomenex Lux Amylose-1，5 µm；流動相A：二氧化碳；流動相B：乙醇；梯度：5%B經1分鐘，接著5%至60%B經8.0分鐘；流率：3.0 mL/分鐘]證明與11 的真實樣品相同。滯留時間：6.96分鐘 對6.97分鐘。產率：25 mg，66 µmol，82%。LCMS m/z 382.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 7.38 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.9 Hz, 1H), 5.31-5.20 (br m, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.18 (dd, ABX圖案之一半, J=9.8, 6.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, ABX圖案之一半, J=10.2, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, ABX圖案之一半, J=12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.91-3.74 (m, 3H), 3.50-3.28 (m, 2H), 2.31 (dd, ABX圖案之一半, J=13.7, 8.6 Hz, 1H), 2.23 (br dd, ABX圖案之一半, J=13.5, 4.5 Hz, 1H), 1.90-1.53 (m, 4H)。 表18. 實施例20-90之製備方法、結構、和物化數據 1. 使化合物C35 與1H-吡唑-4-甲醛反應以提供3-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯；經由用(二乙胺基)三氟化硫處理將此轉化至需要的3-[4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯。 　　2. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10 µm；流動相：3：2 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-[4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例20之非鏡像異構物，LCMS m/z 414.0 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.065 µM。 　　3. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10 µm；流動相：65：35 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-(4-三級丁基-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例21之非鏡像異構物，LCMS m/z 420.1 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.007 µM。 　　4. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10 µm；流動相：1：1 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例22之非鏡像異構物，LCMS m/z 398.0 (觀察到氯同位素圖案) [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.023 µM。 　　5. 分析型HPLC的條件。管柱：Waters Atlantis dC18, 4.6 x 50 mm，5 µm；流動相A：在水中之0.05%三氟乙酸(v/v)；流動相B：在乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0%至95%B，線性經4.0分鐘；流率：2 mL/分鐘。 　　6. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：7：3 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]將中間物3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例24之非鏡像異構物，LCMS m/z 378.1 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.060 µM。 　　7.C48 與(2-氟苯基)硼酸在[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)和碳酸鈉之存在下在95℃下的反應提供需要的3-(2-氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸三級丁酯。 　　8. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10 µm；流動相：3：2 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-(2-氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。實施例25係從DIAST 1合成，及實施例26係從DIAST 2合成。 　　9. 使用實施例12和13中之從C45 合成C46 和 C47 所述的程序，經由C35 與 (4-氰基-3-氟苯基)硼酸的反應合成3-(4-氰基-3-氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯。 　　10. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：65：35 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-(4-氰基-3-氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 2使用於合成實施例27，其經由蒸氣擴散從乙酸乙酯/戊烷結晶；將此晶體用於經由X射線結晶學確定所示絕對構型。將DIAST 1使用於合成實施例27之非鏡像異構物，(3R)-3-(4-氰基-3-氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，LCMS m/z 417.0 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.017 µM。 　　11. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：65：35 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-(3-氰基-4-氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例28之非鏡像異構物，LCMS m/z 417.0 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.014 µM。 　　12. 3-(5-氰基-2-氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯係經由與3-溴4-苯甲腈在碘化鎳(II)、鋅和吡啶之存在下的反應而從C35 合成。 　　13. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：65：35 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]將中間物3-(5-氰基-2-氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。實施例29係從DIAST 1合成，及實施例30係從DIAST 2合成。 　　14. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：3：1 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]將中間物3-(4-氰苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例31之非鏡像異構物，LCMS m/z 399.0 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.023 µM。 　　15. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ，5 µm；流動相：85：15 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]將中間物3-(2,6-二氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 2使用於合成實施例32之非鏡像異構物，LCMS m/z 410.0 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.001 µM。 　　16. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：7：3 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-(2,4-二氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例33之非鏡像異構物，LCMS m/z 410.1 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.002 µM。 　　17. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：7：3 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-(4-氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 2使用於合成實施例34之非鏡像異構物，LCMS m/z 392.1 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.001 µM。 　　18. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2, 10 µm；流動相：3：1 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 2使用於合成實施例35之非鏡像異構物，LCMS m/z 425.0 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.019 µM。 　　19. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：65：35 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。實施例36係從DIAST 1合成，及實施例37係從DIAST 2合成。 　　20. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：3：2 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-(5-氰基吡啶-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例38之非鏡像異構物，LCMS m/z 400.0 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.336 µM。 　　21.C48 與六甲基二錫烷的反應，在肆(三苯膦)鈀(0)和氯化鋰之存在下，提供3-(三甲基錫烷基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸三級丁酯。將材料進行與2-溴5-(二氟甲基)吡啶之Stille偶合，經由二氯雙(三苯膦)鈀(II)媒介，以提供需要的3-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸三級丁酯。 　　22. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法{管柱：Chiral Technologies Chiralpak 1A，5 µm；流動相7：3 二氧化碳/[含有0.2%(在甲醇中之7 M氨甲醇)的甲醇]}將中間物3-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例39之非鏡像異構物，LCMS m/z 425.5 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.031 µM。 　　23. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：65：35 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]將中間物3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例40之非鏡像異構物，LCMS m/z 443.0 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.009 µM。 　　24. 在此情況下，組合順序相反：經由與C2 反應將1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-酮轉化至3-側氧-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯，並將此材料轉化至硼酸酯中間物3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯。 　　25. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：65：35 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-(吡啶-2-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例41之非鏡像異構物，LCMS m/z 375.2 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.020 µM。 　　26. 2-[(環丙基乙醯基)(甲基)胺基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸苯甲酯的合成係經由由O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽和N,N-二異丙基乙基胺媒介的在C63 和環丙基乙酸之間的醯胺偶合進行。 　　27. 需要的4-側氧-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯可使用T. Cernak等人於 Tetrahedron Lett.2011, 52, 6457-6459中所述之方法製備。使用氰基硼氫化鈉在三乙胺和硫酸鎂之存在下，使材料進行與甲基胺鹽酸鹽之還原胺化，以提供4-(甲胺基)-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯。 　　28. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：3：1 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]將中間物4-{[(環丙基甲基)磺醯基](甲基)胺基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例50之非鏡像異構物，LCMS m/z 459.1 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.284 µM。 　　29. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ，5 µm；流動相：85：15 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]將中間物3-(3-三級丁基-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例52之非鏡像異構物，LCMS m/z 420.1 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.004 µM。 　　30. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：85：15 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例53之非鏡像異構物，LCMS m/z 432.0 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.009 µM。 　　31. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法(管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：4：1二氧化碳/甲醇)將中間物3-(3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例54之非鏡像異構物，LCMS m/z 392.1 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.020 µM。 　　32. (3,3-二氟環丁基)甲醇和2,2’-二硫烷二基雙(1,3-苯并噻唑)之三苯膦媒介的反應提供2-{[(3,3-二氟環丁基)甲基]硫烷基}-1,3-苯并噻唑，用3-氯過氧苯甲酸將其氧化以提供對應碸。使此材料與硼氫化鈉反應，並使所得(3,3-二氟環丁基)甲烷亞磺酸與1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜(diazonia)雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)[Selectfluor®]反應以產生(3,3-二氟環丁基)甲磺醯氟。使用雙(三氟甲烷磺醯亞胺)鋇進行與C23 之 磺醯胺形成，並用三氟乙酸將產物(3R)-3-[{[(3,3-二氟環丁基)甲基]磺醯基}(甲基)胺基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯去保護以提供實施例57。 　　33. 在此情況下，使用1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁膦進行 Mitsunobu 反應。 　　34. 在此情況下，使用3-氯過氧苯甲酸而不是Oxone將中間物亞磺醯胺氧化成對應的磺醯胺。 　　35. 2-側氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯與甲胺鹽酸鹽和氰基硼氫化鈉之還原胺化提供2-(甲胺基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯。使用實施例5中從C18 合成C23 所述之一般程序將此材料轉化至2-(甲胺基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯。 　　36. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OD，5 µm；流動相：7：3 二氧化碳/(含有0.05%氫氧化銨的乙醇)]將中間物3-(1H-吲唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 2使用於合成實施例62之非鏡像異構物，LCMS m/z 414.0 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.049 µM。 　　37. 在此情況下，使C3 與1H-吡唑-4-甲醛和碳酸銫反應以提供2-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯。將此材料用(二乙胺基)三氟化硫處理以提供需要的2-[4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯。 　　38. 需要的2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-烯-7-甲酸三級丁酯係使用實施例14和15中合成C49 所述之一般方法從2-側氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯合成。在此情況下，使用N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-[(三氟甲基)磺醯基]甲烷磺醯胺，而不是1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺醯基]甲烷磺醯胺來製備烯醇三氟甲磺酸酯。 　　39. 將3-羥基-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯用甲磺醯基氯和三乙胺處理，提供3-[(甲基磺醯基)氧基]-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯。將此材料，而不是對應溴化物，使用於實施例的合成。 　　40. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10 µm；流動相：4：1 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 2使用於合成實施例69之非鏡像異構物，LCMS m/z 446.2 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.003 µM。 　　41. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：3：2 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 2使用於合成實施例70之非鏡像異構物，LCMS m/z 396.1 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.014 µM。 　　42. 在此情況下，C45 係在碘化鎳(II)、4,4’-二-三級丁基-2,2’-聯吡啶、鋅粉、和吡啶之存在下與適當溴化芳基偶合。 　　43. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10 µm；流動相：65：35 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-(3-氰基-2-氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例71之非鏡像異構物，LCMS m/z 417.0 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.008 µM。 　　44. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10 µm；流動相：3：2 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物3-(4-氰基-2-氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例72之非鏡像異構物，LCMS m/z 417.0 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.012 µM。 　　45. 4-羥基-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯之Swern 氧化提供4-側氧-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯，使用實施例14和15合成C48 的方法將其轉化至4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-4-烯-9-甲酸三級丁酯。此接著在碳酸鈉之存在下與(3-胺甲醯基苯基)硼酸反應以提供4-(3-胺甲醯基苯基)-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-4-烯-9-甲酸三級丁酯。在雙鍵氫化後，經由用三氟乙酸酐和三乙胺處理將醯胺官能基轉化至腈。 　　46. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10 µm；流動相：3：2 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將中間物4-(3-氰苯基)-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例73之非鏡像異構物，LCMS m/z 413.3 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.074 µM。 　　47. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OD，5 µm；流動相：3：1 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]將中間物3-(5-氟吡啶-2-基)-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例74之非鏡像異構物，LCMS m/z 407.1 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.015 µM。 　　48. 使3-[(甲基磺醯基)氧基]-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯與1H-吡唑-4-甲醛和碳酸銫反應以提供3-(4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯。將材料用(二乙胺基)三氟化硫處理以提供需要的3-[4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸三級丁酯。 　　49. 在最後去保護之前，經由超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5 µm；流動相：3：2 二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將3-[4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯分離成其組分非鏡像異構物。第一溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 1，及第二溶析非鏡像異構物係指定為DIAST 2。將DIAST 1使用於合成實施例75之非鏡像異構物，LCMS m/z 428.1 [M+H]+ ，其呈現下列的生物數據：MAGL (T=30 min) IC50 =0.003 µM。 　　50. 藉由與正丁基鋰之反應將2-溴-6-(三氟甲基)吡啶鋰化及接著與2-側氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯合併；經由暴露於亞硫醯氯、吡啶和4-(二甲胺基)吡啶將所得2-羥基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯脫水以提供2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-1-烯-7-甲酸三級丁酯。使用實施例14和15所描述的從C50 之 方法的合成將此材料轉化至實施例76。 　　51. 在此情況下，Suzuki偶合係在2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-烯-7-甲酸三級丁酯和6-溴吡啶-3-羧醯胺之間進行。雙鍵氫化後，經由用三氟乙酸酐和三乙胺處理將醯胺官能基轉化至對應腈，提供2-(5-氰基吡啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯。 　　52. 7-氮雜螺[3.5]壬-2-醇與三乙胺和C2 的反應提供2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯。與2-溴5-(二氟甲基)吡啶之醚形成係使用氫化鈉進行以提供2-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯；隨後使用三氟乙酸去保護產生實施例85。 　　53. 7-氮雜螺[3.5]壬-2-醇與三乙胺和C2 的反應提供2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯。將此材料在(R)-1-[(SP )-2-(二苯膦基)二茂鐵基]乙基二-三級丁基膦(Josiphos SL-J002-1)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)、和碳酸銫之存在下用2-溴吡啶處理以提供2-(吡啶-2-基氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]丙烷-2-酯，用三氟乙酸將其去保護以產生實施例87。 　　54. 在此情況下，第一步驟係經由2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯與2-溴4-(二氟甲基)吡啶在(R)-1-[(SP )-2-(二苯膦基)二茂鐵基]乙基二-三級丁基膦(Josiphos SL-J002-1)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)、和碳酸銫之存在下的反應進行，以提供2-{[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯。實施例 AA ： MAGL 酶分析 MAGL抑制之評估利用人類重組單醯基甘油脂酶及螢光受質花生四烯酸7-羥基香豆素酯(7-HCA, Biomol ST-502)。使用Labcyte Echo將400 nL測試化合物以遞減濃度(範圍從150 μM降至1.5 nM)點樣於384孔黑色板(PerkinElmer, 6007279)上，接著添加10 μL於分析緩衝液(50mM HEPES，pH 7.4，100 mM NaCl，5 mM MgCl2 ，0.1%Triton X-100和25%甘油)中之MAGL酶。在立即(T=0min)或在30分鐘培養(T=30 min)之後添加等體積的在含有10% DMSO之分析緩衝液中的7-HCA以引發反應。MAGL酶之最終濃度為88 pM且7-HCA受質之濃度為5 μM。在該等稀釋之後，測試化合物之最終濃度範圍從3 μM至0.03 nM。使反應進行60分鐘，之後在340/465之Ex/Em下讀取該板。根據不含化合物之對照孔(0%抑制)及對照化合物(例如活性已知或先前已報導於文獻中之MAGL抑制劑，諸如約100%抑制者)來計算抑制百分比。根據4參數擬合模型使用來自IDBS之ABASE軟體產生IC50 值。參見例如Wang, Y.等人，“A Fluorescence-Based Assay for Monoacylglycerol Lipase Compatible with Inhibitor Screening,”Assay and Drug Development Technologies, 2008，第6冊(3)，第387-393頁(報導量測MAGL活性之分析)。 　　為了測量MAGL失活，使用每分鐘收集之數據進行(T=0 min)MAGL抑制IC50 分析之相同方案以獲取於化合物之遞減濃度的酶進展曲線。從此數據計算Kobs 值且從Kobs 值對化合物濃度之作圖測定kinact /KI 比率。 表19. 實施例1-90之生物數據(MAGL IC50 ，和MAGL kinact /KI )。 a. 除非另外指示，否則所報告IC50 值或kinact /KI 值為2-5個測定之幾何平均值。 　　b. 所報告IC50 值或kinact /KI 值為≥6個測定之幾何平均值。 　　c. N.D. =未測定 　　除了本文所述者外，熟習該項技術者從上述說明將顯而易見本發明之各種修飾。該等修飾亦意欲屬於所附申請專利範圍之範圍內。本申請案所引用的各參考資料(包括所有專利、專利申請案、期刊文章、書籍、及任何其他出版物)特此以其全文引用方式併入。

Claims (29)

  1. 一種式I化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中： 　　R1 為H、-P(=O)(OR81 )(OR82 )；或-S(=O)2 OR90 ； 　　R81 、R82 、和R90 各個係獨立地選自由下列所組成之群組：H和C1-6 烷基，其中C1-6 烷基各個係隨意地經一或多個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-NH2 、-NH(C1-4 烷基)、和-N(C1-4 烷基)2 ； 　　各RS 係獨立地選自由下列所組成之群組：OH、側氧基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-4 環烷基、C3-4 環烷基-C1-2 烷基-、C1-4 烷氧基、和C1-4 鹵烷氧基； 　　n1為0、1、2、3、4、5、或6； 　　式I之式M-1部分為式M-1a、M-1b、或M-1c部分：R2A 和R2C 各個獨立地為-NR3 S(=O)2 R4 、-NR3 C(=O)R4 、R5 、或-OR5 ； 　　R2B 係選自由下列所組成之群組：[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基-、(環戊基羰基)(甲基)胺基-、(三級丁磺醯基)(甲基)胺基-、(2,2-二甲基丙醯基)(甲基)胺基-、4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基-、4-氟-1H-吡唑-1-基-、3-氰苯基-、6-(三氟甲基)吡啶-2-基-、5-氟吡啶-2-基-、4-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基-、4-三級丁基-1H-吡唑-1-基-、4-氯-1H-吡唑-1-基-、4-環丙基-1H-吡唑-1-基-、4-甲基-1H-吡唑-1-基-、2-氟苯基-、4-氰基-3-氟苯基-、3-氰基-4-氟苯基-、5-氰基-2-氟苯基-、4-氰苯基-、2,6-二氟苯基-、2,4-二氟苯基-、4-氟苯基-、4-(二氟甲基)吡啶-2-基-、6-(二氟甲基)吡啶-3-基-、5-氰基吡啶-2-基-、5-(二氟甲基)吡啶-2-基-、5-(三氟甲基)吡啶-2-基-、吡啶-2-基-、3-三級丁基-1H-吡唑-1-基-、3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基-、3,4-二甲基-1H-吡唑-1-基-、{[(3,3-二氟環丁基)甲基]磺醯基}(甲基)胺基-、[(3,3-二氟環丁基)羰基](甲基)胺基-、1H-吲唑-1-基-、3-氰基-2-氟苯基-、和4-氰基-2-氟苯基-； 　　各R3 獨立地為C1-3 烷基； 　　各R4 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基、(C3-7 環烷基)-C1-2 烷基-、(C6-10 芳基)-C1-2 烷基-、(5-或10-員雜芳基)-C1-2 烷基-、5-或10-員雜芳基、和C6-10 芳基，其中該等選項各個係經0、1、2、或3個鹵素取代； 　　或者R3 和R4 與彼等所連接之介入部分“-NS(=O)2 -”或 “-NC(=O)-”一起形成4-至10-員雜環烷基，其係經0、1、2、3、4、或5個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：OH、側氧基、鹵素、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、和C1-4 鹵烷氧基，且其中該4-至10-員雜環烷基之環形成原子各個為C、N、O、或S；且 　　各R5 為苯基或5-或6-員雜芳基，其中該苯基或5-或6-員雜芳基各個係經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基，且其中該5-或6-員雜芳基之環形成原子係各為碳原子或氮原子。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中各RS 係獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、C1-2 烷氧基、和C1-2 鹵烷氧基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中n1為0。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中各R3 獨立地為C1-3 烷基；且各R4 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基、(C3-7 環烷基)-C1-2 烷基-、(C6-10 芳基)-C1-2 烷基-、(5-或10-員雜芳基)-C1-2 烷基-、5-或10-員雜芳基、和C6-10 芳基，其中該等選項各個係經0、1、2、或3個鹵素取代。
  5. 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中各R3 獨立地為C1-3 烷基；且各R4 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基、(C3-7 環烷基)-C1-2 烷基-、(C6-10 芳基)-C1-2 烷基-、和C6-10 芳基，其中該等選項各個係經0、1、2、或3個鹵素取代。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該化合物為式I-1、I-2、或I-3之化合物： 。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 為H或-P(=O)(OH)(OH)。
  8. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 為H。
  9. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該化合物為式I-1之化合物。
  10. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2A 為R5 或-OR5 。
  11. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2A 為R5 ；且R5 係選自由下列所組成之群組：苯基、1H-吡唑基、和吡啶基，其中該等選項各個係經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基。
  12. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2A 為R5 ；且R5 係選自由下列所組成之群組：苯基、1H-吡唑-1-基-、吡啶-2-基-、吡啶-3-基-、和吡啶-4-基，其中該等選項各個係經0或1個選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-2 烷基、C3-4 環烷基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷基、和C1-2 鹵烷氧基。
  13. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2A 為-OR5 ；且R5 係選自由下列所組成之群組：苯基、1H-吡唑基、和吡啶基，其中該等選項各個係經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基。
  14. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2A 為-OR5 ；且R5 係選自由下列所組成之群組：苯基、1H-吡唑-1-基-、吡啶-2-基-、吡啶-3-基-、和吡啶-4-基，其中該等選項各個係經0或1個選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-2 烷基、C3-4 環烷基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷基、和C1-2 鹵烷氧基。
  15. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2A 為-NR3 S(=O)2 R4 或-NR3 C(=O)R4 ；R3 為甲基；各R4 係獨立地選自由下列所組成之群組：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、(C3-7 環烷基)-C1-2 烷基-、(苯基)-C1-2 烷基-、和苯基。
  16. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該化合物為式I-2之化合物。
  17. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2B 為4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基-、4-氟-1H-吡唑-1-基-、3-氰苯基-、6-(三氟甲基)吡啶-2-基-、5-氰基-2-氟苯基-、或4-(二氟甲基)吡啶-2-基-。
  18. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該化合物為式I-3之化合物。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該化合物為式I-3a或式I-3b之化合物： 。
  20. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R2C 為-NR3 S(=O)2 R4 或者R5 ；且R5 係選自由下列所組成之群組：苯基、1H-吡唑基、和吡啶基，其中該等選項各個係經0、1、2、或3個各自獨立地選自由下列所組成群組之取代基取代：-CN、鹵素、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、和C1-4 鹵烷氧基。
  21. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R3 為甲基；且R4 係選自由下列所組成之群組：C1-6 烷基、C3-7 環烷基、和(C3-7 環烷基)-C1-2 烷基-。
  22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列所組成之群組： 　　3-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 2； 　　(3R)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯； 　　(3S)-3-(3-氰苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯； 　　3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 1； 　　2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯； 　　3-(5-氰基-2-氟苯基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 2； 　　3-[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯，DIAST 1； 　　2-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯； 　　2-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯；及 　　2-(3-氟苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2R)-1,1,1-三氟-3-羥基丙烷-2-酯， 　　或其醫藥上可接受的鹽。
  23. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，及醫藥上可接受的載劑。
  24. 根據申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其用於治療MAGL介導之疾病或病症。
  25. 一種根據申請專利範圍第1-22項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其用於製造供治療MAGL介導之疾病或病症的藥物。
  26. 如申請專利範圍第24項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該病症係選自由下列所組成之群組：代謝失調(例如肥胖症)；腎病(例如急性發炎性腎損傷及糖尿病腎病變)；嘔吐或嘔出(例如化學療法誘發之嘔吐)；噁心(例如難治性噁心或化學療法誘發之噁心)；飲食病症(例如厭食症或貪食症)；神經病變(例如糖尿病性神經病變、糙皮病性神經病變、酒精性神經病變、腳氣病神經病變)；腳底燒灼症候群；神經退化病症[多發性硬化(MS)、帕金森氏症(Parkinson’s disease，PD)、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、失智症、阿茲海默症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、癲癇、額顳葉失智症、睡眠病症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)或普裡昂疾病(prion disease)]；心血管疾病(例如高血壓、異常血脂症、動脈粥樣硬化、心律不整或心臟缺血)；骨質疏鬆症；骨關節炎；精神分裂症；抑鬱；雙極性疾病；顫抖；運動困難；緊張不足；痙攣；妥瑞氏症候群(Tourette’s syndrome)；睡眠呼吸中止；聽力損失；眼疾病(例如青光眼、眼高血壓、黃斑退化或源於眼內壓升高之疾病)；惡病質；失眠；腦膜炎；昏睡病(sleeping sickness)；進行性多部腦白質病；De Vivo病；腦水腫；腦性麻痺；戒斷症候群[酒精戒斷症候群、抗抑鬱藥中斷症候群、抗精神病藥戒斷症候群、苯并二氮呯戒斷症候群、大麻戒斷、新生兒戒斷、尼古丁戒斷或類鴉片戒斷]：創傷性腦損傷；非創傷性腦損傷；脊髓損傷；癲癇發作；興奮毒素暴露；缺血[中風、肝缺血或再灌注、CNS缺血或再灌注]；肝纖維化、鐵超載、肝硬化；肺病症[氣喘、過敏、COPD、慢性支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維化、肺炎、肺結核、肺水腫、肺癌、急性呼吸窘迫症候群、間質性肺病(ILD)、類肉瘤病、特發性肺纖維化、肺栓塞、胸膜積水或間皮瘤]；肝病症[急性肝衰竭、阿拉吉勒症候群(Alagille syndrome)、肝炎、肝腫大、吉伯特氏症候群(Gilbert’s syndrome)、肝囊腫、肝血管瘤、脂肪肝、脂肪性肝炎、原發性硬化性膽管炎、片吸蟲症、原發性膽管硬化、巴德希阿裡症候群(Budd-Chiari syndrome)、血色素沉著症、威爾森氏症(Wilson’s disease)或轉甲狀腺素相關遺傳性澱粉樣變性]、中風[例如缺血性中風、出血性中風]；蛛膜下出血；腦內出血；血管痙攣；AIDS消耗症候群；腎缺血；與異常細胞生長或增殖有關之病症[例如良性腫瘤或癌症，諸如良性皮膚腫瘤、腦瘤、乳頭狀瘤、前列腺腫瘤、腦腫瘤(神經膠母細胞瘤、髓上皮瘤、髓母細胞瘤、神經胚細胞瘤、星細胞瘤、星形母細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、叢腫瘤、神經上皮瘤、骨骺腫瘤、室管膜母細胞瘤、惡性腦脊髓膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神經鞘瘤)、黑色素瘤、轉移性腫瘤、腎癌、膀胱癌、腦癌、神經膠母細胞瘤(GBM)、胃腸癌、白血病或血癌]； 自體免疫疾病[例如牛皮癬、紅斑狼瘡、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、僵直性脊椎炎、未分化脊柱炎、貝切特氏病(Behcet’s disease)、溶血性貧血、移植物排斥]；發炎性病症[例如闌尾炎、滑囊炎、結腸炎、膀胱炎、皮膚炎、靜脈炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃腺炎、血管炎、尋常座瘡、慢性前列腺炎、腎小球性腎炎、過敏反應、IBS、骨盆腔發炎性疾病、類肉瘤病、HIV腦炎、狂犬病、腦膿瘍、神經發炎、中樞神經系統(CNS)發炎]；免疫系統之病症(例如移植排斥或乳糜瀉)；創傷後壓力病症(PTSD)；急性壓力病症；恐慌症；物質誘發之焦慮；強迫症(OCD)；廣場恐怖症；特定對象畏懼症；社會畏懼症；焦慮症；注意力缺失症(ADD)；注意力缺失過動病症(ADHD)；阿斯佩格症候群(Asperger’s syndrome)；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；發炎性疼痛；內臟疼痛；手術後疼痛；偏頭痛；下背痛；關節痛；腹痛；胸痛；乳房切除術後疼痛症候群；月經疼痛；子宮內膜異位症疼痛；由於物理創傷之疼痛；頭痛；竇性頭痛；緊張性頭痛、蛛網膜炎、皰疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由於選自以下病症的疼痛：骨關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊柱炎、痛風、勞動、肌肉骨骼疾病、皮膚病、牙痛、發熱、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染(UTI)、鼻炎、接觸性皮膚炎/過敏性、發癢、濕疹、咽炎、黏膜炎、腸炎、腸躁症候群(IBS)、膽囊炎及胰臟炎；神經病性疼痛(例如神經病性下背痛、複雜性區域疼痛症候群、後三叉神經痛、灼痛、毒性神經病變、反射性交感神經失養症、糖尿病性神經病變、來自化學治療劑之慢性神經病變或坐骨神經痛疼痛)]；脫髓鞘病[例如多發性硬化(MS)、德維克氏病(Devic’s disease)、CNS神經病變、腦橋中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病變、腦白質病、腦白質營養不良症、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、抗髓磷脂相關糖蛋白(MAG)周邊神經病變、恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、周邊神經病變、脊髓病變、視神經病變、進行性發炎性神經病變、視神經炎、橫貫性脊髓炎]；及認知損傷[例如與唐氏症候群(Down’s syndrome)有關之認知損傷；與阿茲海默症有關之認知損傷；與PD有關之認知損傷；輕度認知損傷(MCI)、失智症、化學療法後認知損傷(PCCI)、手術後認知功能障礙(POCD)]。
  27. 一種活體外抑制MAGL之方法，其包含使該MAGL與根據申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽接觸。
  28. 根據申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其用於抑制MAGL。
  29. 一種根據申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，係用於製造供抑制MAGL的藥物。
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