JP2020506899A5

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Publication number: JP2020506899A5
Application number: JP2019538407A
Authority: JP
Filing date: 2018-01-08
Publication date: 2021-02-04

Claims

式Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容できる塩：
［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^８１）（ＯＲ^８２）；または−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ^９０であり、
Ｒ^８１、Ｒ^８２、およびＲ^９０のそれぞれは、ＨおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ_１〜６アルキルのそれぞれは、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ_１〜４アルキル）_２からなる群からそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ^Ｓは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_３〜４シクロアルキル、Ｃ_３〜４シクロアルキル−Ｃ_１〜２アルキル−、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４ハロアルコキシからなる群から独立に選択され、
ｎ１は、０、１、２、３、４、５、または６であり、
式Ｉの式Ｍ−１の部分：

は、式Ｍ−１ａ、Ｍ−１ｂ、またはＭ−１ｃの部分：

であり、
Ｒ^２ＡおよびＲ^２Ｃのそれぞれは、独立に、−ＮＲ^３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４；Ｒ^５、または−ＯＲ^５であり、
Ｒ^２Ｂは、［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル−、（シクロペンチルカルボニル）（メチル）アミノ−、（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）（メチル）アミノ−、（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ−、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、３−シアノフェニル−、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、５−フルオロピリジン−２−イル−、４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、２−フルオロフェニル−、４−シアノ−３−フルオロフェニル−、３−シアノ−４−フルオロフェニル−、５−シアノ−２−フルオロフェニル−、４−シアノフェニル−、２，６−ジフルオロフェニル−、２，４−ジフルオロフェニル−、４−フルオロフェニル−、４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル−、５−シアノピリジン−２−イル−、５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、ピリジン−２−イル−、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、｛［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］スルホニル｝（メチル）アミノ−、［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］（メチル）アミノ−、１Ｈ−インダゾール−１−イル−、３−シアノ−２−フルオロフェニル−、および４−シアノ−２−フルオロフェニル−からなる群から選択され、
各Ｒ^３は独立に、Ｃ_１〜３アルキルであり、
各Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、（Ｃ_３〜７シクロアルキル）−Ｃ_１〜２アルキル−、（Ｃ_６〜１０アリール）−Ｃ_１〜２アルキル−、（５−または１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１〜２アルキル−、５−または１０員ヘテロアリール、およびＣ_６〜１０アリールから独立に選択され、前記選択肢のそれぞれは、０、１、２、または３個のハロゲンで置換されているか、
またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合している「−ＮＳ（＝Ｏ）_２−」または「−ＮＣ（＝Ｏ）−」の介在部分と一緒に、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、およびＣ_１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている４〜１０員ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記４〜１０員ヘテロシクロアルキルの環形成原子のそれぞれは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
各Ｒ^５は、フェニルまたは５−もしくは６員ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは５−もしくは６員ヘテロアリールのそれぞれは、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキル、およびＣ_１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されており、前記５−または６員ヘテロアリールの環形成原子のそれぞれは、炭素原子または窒素原子である］。
各Ｒ^Ｓが、ハロゲン、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_１〜２ハロアルキル、Ｃ_１〜２アルコキシ、およびＣ_１〜２ハロアルコキシからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
ｎ１が、０である、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
各Ｒ^３が独立に、Ｃ_１〜３アルキルであり、各Ｒ^４が、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、（Ｃ_３〜７シクロアルキル）−Ｃ_１〜２アルキル−、（Ｃ_６〜１０アリール）−Ｃ_１〜２アルキル−、（５−または１０員ヘテロアリール）−Ｃ_１〜２アルキル−、５−または１０員ヘテロアリール、およびＣ_６〜１０アリールから独立に選択され、前記選択肢のそれぞれが、０、１、２、または３ハロゲンで置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
各Ｒ^３が独立に、Ｃ_１〜３アルキルであり、各Ｒ^４が、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、（Ｃ_３〜７シクロアルキル）−Ｃ_１〜２アルキル−、（Ｃ_６〜１０アリール）−Ｃ_１〜２アルキル−、およびＣ_６〜１０アリールから独立に選択され、前記選択肢のそれぞれが、０、１、２、または３ハロゲンで置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
式Ｉ−１、Ｉ−２、もしくはＩ−３の化合物：

である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｒ^１が、Ｈまたは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｒ^１が、Ｈである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
式Ｉ−１の化合物である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｒ^２Ａが、Ｒ^５または−ＯＲ^５である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｒ^２Ａが、Ｒ^５であり、Ｒ^５が、フェニル、１Ｈ−ピラゾリル、およびピリジニルからなる群から選択され、前記選択肢のそれぞれが、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキル、およびＣ_１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｒ^２Ａが、Ｒ^５であり、Ｒ^５が、フェニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、ピリジン−２−イル−、ピリジン−３−イル−、およびピリジン−４−イルからなる群から選択され、前記選択肢のそれぞれが、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_３〜４シクロアルキル、Ｃ_１〜２アルコキシ、Ｃ_１〜２ハロアルキル、およびＣ_１〜２ハロアルコキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｒ^２Ａが、−ＯＲ^５であり、Ｒ^５が、フェニル、１Ｈ−ピラゾリル、およびピリジニルからなる群から選択され、前記選択肢のそれぞれが、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキル、およびＣ_１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｒ^２Ａが、−ＯＲ^５であり、Ｒ^５が、フェニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、ピリジン−２−イル−、ピリジン−３−イル−、およびピリジン−４−イルからなる群から選択され、前記選択肢のそれぞれが、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_３〜４シクロアルキル、Ｃ_１〜２アルコキシ、Ｃ_１〜２ハロアルキル、およびＣ_１〜２ハロアルコキシからなる群から選択される０または１個の置換基で置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｒ^２Ａが、−ＮＲ^３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４または−ＮＲ^３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４であり、Ｒ^３が、メチルであり、各Ｒ^４が、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、（Ｃ_３〜７シクロアルキル）−Ｃ_１〜２アルキル−、（フェニル）−Ｃ_１〜２アルキル−、およびフェニルからなる群から独立に選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
式Ｉ−２の化合物である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｒ^２Ｂが、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−、３−シアノフェニル−、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル−、５−シアノ−２−フルオロフェニル−、または４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル−である、請求項１から８および１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
式Ｉ−３の化合物である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
式Ｉ−３ａの化合物または式Ｉ−３ｂの化合物：

である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｒ^２Ｃが、−ＮＲ^３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^４またはＲ^５であり、Ｒ^５が、フェニル、１Ｈ−ピラゾリル、およびピリジニルからなる群から選択され、前記選択肢のそれぞれが、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキル、およびＣ_１〜４ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている、請求項１から８、１８、および１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｒ^３が、メチルであり、Ｒ^４が、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、および（Ｃ_３〜７シクロアルキル）−Ｃ_１〜２アルキル−からなる群から選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ２；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｒ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（３Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ１；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ２；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル３−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート、ＤＩＡＳＴ１；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート；および
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル２−（３−フルオロフェノキシ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシラート
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
治療有効量の請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩を含む、ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための医薬組成物。
ＭＡＧＬ媒介性疾患または障害を処置するための医薬品の製造における、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できる塩の使用。
前記障害が、代謝障害（例えば、肥満）；腎臓疾患（例えば、急性炎症性腎臓損傷および糖尿病性腎障害）；嘔吐または吐出（例えば、化学療法誘発性嘔吐）；悪心（例えば、難治性悪心または化学療法誘発性悪心）；摂食障害（例えば、食欲不振または大食症）；神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、ペラグリック神経障害、アルコール性神経障害、脚気性神経障害）；灼熱脚症候群；神経変性障害［多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、前頭−側頭葉認知症、睡眠障害、クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、またはプリオン病］；心臓血管疾患（例えば、高血圧、脂質異常症、アテローム硬化症、心不整脈、または心臓虚血）；骨粗鬆症；変形性関節症；統合失調症；うつ病；双極性疾患；振戦；運動障害；ジストニア；痙縮；トゥーレット症候群；睡眠無呼吸；難聴；眼疾患（例えば、緑内障、眼高血圧、黄斑変性、または眼内圧の上昇から生じる疾患）；悪液質；不眠症；髄膜炎；睡眠症；進行性多巣性白質脳症；ＤｅＶｉｖｏ病；脳浮腫；脳性麻痺；禁断症候群［アルコール禁断症候群、抗うつ薬中断症候群、抗精神病薬禁断症候群、ベンゾジアゼピン禁断症候群、カンナビス禁断症状、新生児禁断症状、ニコチン禁断症状、またはオピオイド禁断症状］；外傷性脳損傷；非外傷性脳損傷；脊髄損傷；発作；興奮性毒素曝露；虚血［卒中、肝虚血または再灌流、ＣＮＳ虚血または再灌流］；肝線維症、鉄過剰負荷、肝硬変；肺障害［喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、肺炎、結核、肺浮腫、肺癌、急性呼吸窮迫症候群、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、サルコイドーシス、特発性肺線維症、肺塞栓、胸膜浸出、または中皮腫］；肝障害［急性肝不全、アラジール症候群、肝炎、肝臓肥大、ジルベール症候群、肝臓嚢腫、肝臓血管腫、脂肪肝疾患、脂肪性肝炎、原発性硬化性胆管炎、肝蛭症、原発性胆汁性肝硬変、バッド−キアリ症候群、血色素症、ウィルソン病、またはトランスサイレチン関連遺伝性アミロイド症］、卒中［例えば、虚血性卒中；出血性卒中］；クモ膜下出血；脳内出血；血管痙攣；ＡＩＤＳ消耗症候群；腎虚血；異常な細胞成長または増殖に関連した障害［例えば、良性皮膚腫瘍、脳腫瘍（ｂｒａｉｎｔｕｍｏｒ）、乳頭腫、前立腺腫瘍、大脳腫瘍（神経膠芽細胞腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠星状細胞腫、星状細胞腫、脳室上衣細胞腫、乏突起神経膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞種、悪性髄膜腫、肉腫症、黒色腫、神経鞘腫）、黒色腫、転移性腫瘍、腎臓癌、膀胱癌、脳のがん（ｂｒａｉｎｃａｎｃｅｒ）、神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ）、胃腸癌、白血病、または血液がんなどの良性腫瘍またはがん］；自己免疫疾患［例えば、乾癬、紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性貧血、移植片拒絶］；炎症性障害［例えば、虫垂炎、粘液嚢炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、鼻炎、腱炎、扁桃炎、脈管炎、尋常性ざそう、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、ＩＢＳ、骨盤内炎症性疾患、サルコイドーシス、ＨＩＶ脳炎、狂犬病、脳膿瘍、神経炎症、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症］；免疫系の障害（例えば、移植拒絶またはセリアック病）；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；急性ストレス障害；パニック障害；物質誘発性不安；強迫性障害（ＯＣＤ）；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；不安障害；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；アスペルガー症候群；疼痛［例えば、急性疼痛；慢性疼痛；炎症性疼痛；内臓疼痛；術後疼痛；片頭痛；下背部痛；関節痛；腹痛；胸部痛；乳房切除後疼痛症候群；月経痛；子宮内膜症疼痛；物理的外傷による疼痛；頭痛；副鼻腔炎性頭痛；緊張性頭痛くも膜炎、ヘルペスウイルス性疼痛、糖尿病性疼痛；変形性関節症、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、分娩、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、ヘビにかまれた傷、毒ヘビにかまれた傷、クモにかまれた傷、昆虫刺傷、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染（ＵＴＩ）、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胆嚢炎、および膵臓炎から選択される障害による疼痛；神経障害性疼痛（例えば、神経障害性下背部痛、複合性局所疼痛症候群、ポスト三叉神経痛、カウザルギー、毒性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、化学療法薬からの慢性神経障害、または坐骨神経痛疼痛）］；脱髄疾患［例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、デビック病、ＣＮＳ神経障害、橋中心髄鞘崩壊症、梅毒性脊髄障害、白質脳症、白質ジストロフィー、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、抗ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）末梢神経障害、シャルコー−マリー−トゥース病、末梢神経障害、脊髄障害、視覚神経障害、進行性炎症性神経障害、視神経炎、横断性脊髄炎］；および認知障害［例えば、ダウン症候群に関連した認知障害；アルツハイマー病に関連した認知障害；ＰＤに関連した認知障害；軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、化学療法後認知障害（ＰＣＣＩ）、手術後認知機能不全（ＰＯＣＤ）］からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。