KR20120101543A - 피롤리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신 분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)를 치료하기 위한 고 잠재성 NK-3 수용체 길항제인 것으로 확인되었다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n 은 1, 2 또는 3이고, 단 n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2은 수소 또는 메틸이고;
R3은 (CH2)r-C(O)NH2 또는 (CH2)r-CN(이때, r은 1 또는 2임), 또는
화학식 
의 비-방향족 헤테로사이클릭 기이고, 여기서
X는 N 또는 CH이고;
Y는 -C(R)(R7)-, -N(R7')-, -S(O)2 또는 O이고;
R6은 수소, 다이-저급 알킬 또는 =O이고;
o 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 시아노, 또는 저급 알콕시이고;
R7'은 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -C(O)CH2CN, 또는
-C(O)-사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 -CH2-사이클로알킬(이때, 상기 사이클로알킬 기는 임의로 할로겐, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노, -CH2O-저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환됨), 또는
-C(O)-헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 또는
-C(O)-헤테로아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 임의로 할로겐, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, C(O)NH2, C(O)-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노로 치환되고;
Z는 -O-, -NH- 또는 -N(저급 알킬)-이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 비-라세미체 혼합물을 비롯한 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신 분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)를 치료하기 위한 고 잠재성 NK-3 수용체 길항제임이 확인되었다.
3개의 주요 포유류 타키키닌인 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)는 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2의 공통 COOH-말단 펜타펩티드 서열을 공유하는 신경펩티드 부류에 속한다. 신경전달물질로서, 이들 펩티드는 NK-1, NK-2 및 NK-3으로 지칭되는 3개의 구별되는 뉴로키닌(NK) 수용체를 통해 이들의 생물학적 활성을 발휘한다. SP는 NK-1 수용체에, NKA는 NK-2 수용체에, 그리고 NKB는 NK-3 수용체에 우선적으로 결합한다.
NK-3 수용체는 CNS에서의 지배적인 발현을 특징으로 하고, 중추 모노아미너직 시스템의 조절에 관여하는 것으로 나타났다. 이러한 특성 때문에 NK-3 수용체가 중추신경계 장애, 예컨대 불안증, 우울증, 양극성 장애, 파킨슨병, 정신분열증 및 통증을 위한 잠재적인 표적이 된다(문헌[Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488]).
정신분열증은 심각한 만성 정신 손상을 특징으로 하는 주요한 신경정신병적 장애중 하나이다. 이러한 파괴적인 질병은 세계 인구의 약 1%가 앓고 있다. 증상은 초기 성인기에 시작되고, 대인 및 사회적 기능이상의 기간이 뒤따른다. 정신분열증은 환청, 환시, 편집증, 망상(양성 증상), 둔화된 정동, 우울증, 무쾌감증, 언어력 결핍, 기억력 및 주의력 결핍, 및 사회적 위축(음성 증상)으로서 나타난다.
수십 년 동안 과학자 및 임상의는 정신분열증의 약리학적인 치료를 위한 이상적인 약품을 개발하기 위해 노력했다. 그러나, 광범위한 증상에 기인하는 장애의 복잡성은 과학자 및 임상의의 노력을 방해했다. 정신분열증의 진단을 위한 특정한 병소가 존재하지 않고, 모든 환자에 일관되게 존재하는 단일 증상도 존재하지 않는다. 결과적으로, 단일 장애로서 또는 다양한 상이한 장애로서 정신분열증의 진단은 논의되어 왔으나 아직 해명되지 않았다. 정신분열증을 위한 신규한 약물의 개발에서의 주된 어려움은 이러한 질병의 원인 및 성질에 관한 지식의 결핍이다. 도파민, 세로토닌 및 글루타메이트 가설과 같은 몇몇 신경화학적인 가정이 상응하는 치료요법의 개발을 이론적으로 설명하기 위한 약리학적 연구에 기초하여 제안되었다. 그러나, 정신분열증의 복잡성을 고려하면, 양성 및 음성 징후 및 증상에 대한 효능을 위해 적절한 다중수용체 친화도 프로파일이 요구될 수 있었다. 또한, 정신분열증에 대한 이상적인 약물은 바람직하게는 정신분열증 환자의 낮은 유착에 기인하여 1일 1회 투여를 가능하게 하는 낮은 투여량을 가질 것이다.
최근에는, 선택적 NK1 및 NK2 수용체 길항제에 관한 임상적인 연구가 구토, 우울증, 불안증, 통증 및 편두통(NK1) 및 천식(NK2 및 NK1) 치료를 위한 결과를 제시하는 문헌에 나타났다. 대부분의 흥미로운 데이터는 화학요법에 의해 유발된 구토, 구역질 및 우울증의 NK1-수용체 길항제를 사용한 치료 및 천식의 NK2-수용체 길항제를 사용한 치료에서 제공되었다. 대조적으로, NK3 수용체 길항제에 대한 어떠한 임상적인 데이터도 2000년까지의 문헌에 나타나지 않았다. 사노피-신델라보(Sanofi-Synthelabo)로부터의 오사네탄트(Osanetant: SR 142,801)는 정신분열증의 잠재적인 치료를 위한 NK3 타키키닌 수용체에 관해 기술된 최초로 확인된 강력하고 선택적인 비-펩티드 길항제이고, 이는 문헌[Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 및 Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]에서 보고되었다. 제안된 약물 SR142,801은 임상 2기 시험에서 정신분열증의 양성 증상, 예컨대 변경된 거동, 망상, 환각, 극단적인 감정, 흥분된 운동 활동 및 모순된 언어에 대해서 활성으로 나타났지만, 음성 증상, 예컨대 우울증, 무쾌감증, 사회적 격리 또는 기억력 및 주의력 결핍의 치료에서는 비활성으로 나타났다.
뉴로키닌-3 수용체 길항제는 통증 또는 염증, 및 정신분열증에 유용한 것으로 기술되어 있다(문헌[Exp. Opinion. Ther. Patents(2000), 10(6), 939-969 및 Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 및 Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]).
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제, 이의 제조 방법, 및 우울증, 통증, 양극성 장애, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)와 같은 질병의 조절 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 우울증, 정신병, 파킨슨 병, 정신 분열증, 불안증 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)이다.
본 명세서에 사용된 일반적 용어의 하기 정의는 상기 용어가 단독 또는 조합하여 쓰인 것과는 무관하게 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한 직쇄- 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 지칭한다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 상기 정의된 직쇄- 또는 분지쇄 알킬기가 산소 원자와 연결된 것을 지칭한다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 상기에 정의된 알킬기에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 것을 지칭하며, 예컨대 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH(CH3)CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF3 등이 있다. 할로겐으로 치환된 저급 알킬기는 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다.
용어 "하이드록시로 치환된 저급 알킬"은 상기 정의된 알킬기에서 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시로 대체된 것을 지칭한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 탄소 고리를 지칭하며, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 있다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 환형 방향족 탄화수소 라디칼에서 하나 이상의 고리가 방향족인 것을 지칭하며, 예컨대 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일 또는 인단일이 있다. 바람직하게는 페닐기이다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 환형 방향족 탄화수소 라디칼에서 하나 이상의 고리가 방향족이고 상기 하나 이상의 고리 내에 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 것을 지칭하며, 예컨대 퀴녹살린일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 피라진일, 피라졸일, 2,4-다이하이드로-피라졸-3-온, 피리딘일, 이속사졸일, 벤조[1,3]다이옥솔, [1.3.4]티아다이아졸, 피리다진일, 피리미딘일, 벤조트라이아졸-5-일, 벤조이미다졸-5-일, [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일, [1,2.4]트라이아졸-1-일, [1,6]나프티리딘-2-일, 이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 테트라졸일, 티아졸일, 티아다이아졸일, 티엔일, 퓨릴, 이미다조l-1-일, 또는 벤조퓨란일이 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘-2,3 또는 4-일이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 알킬 고리에서 1 또는 2개의 탄소 원자가 N, S 또는 O로 대체된 것을 지칭하며, 예컨대 테트라하이드로피란일, 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오페닐, 옥세탄일, 모폴린일, [1,4]다이아제팜-1-일, 피페라진일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피페리딘-4-일 또는 1,1-다이옥소-λ6-티오모폴린일이 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 갖는 염을 포함한다.
하기 구조식들은 본 발명의 화학식 I에 포함된다:
하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소, 다이-저급 알킬 또는 =O이고;
o 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R7'은 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -C(O)CH2CN, 또는
-C(O)-사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 -CH2-사이클로알킬(이때, 상기 사이클로알킬 기는 임의로 할로겐, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노, -CH2O-저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환됨), 또는
-C(O)-헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 또는
-C(O)-헤테로아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 임의로 할로겐, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, C(O)NH2, C(O)-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노로 치환되고;
Z는 -O-, -NH- 또는 -N(저급 알킬)-이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는(CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다.
화학식 Ia의 화합물은 다음과 같다:
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 사이클로펜틸 에스터,
rac -[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 p-톨일 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 부틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 p-톨일 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 p-메톡시페닐 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 p-톨일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 p-톨일 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-클로로페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-클로로페닐 에스터,
[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,2-다이메틸-프로필 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 프로프-2-인일 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 사이클로프로필메틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 부틸 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-클로로-피리딘-3-일 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3-다이메틸-부틸 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 테트라하이드로-피란-4-일메틸 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 사이클로펜틸메틸 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3-메틸-옥세탄-3-일메틸 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터,
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-클로로-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-클로로-피리딘-3-일 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-메틸-사이클로헥실 에스터,
rac-1-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-3-(2-사이클로프로필-에틸)-1-메틸-우레아,
{(3R,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-4-{(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-펜옥시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(1R,2S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터, 및 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(1R,2S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터, 및 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(1-프로피온일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로판카본일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(1-[1,3,4]티아다이아졸-2-일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-[1-(6-클로로-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸 에스터, 및 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-3-일)메틸 에스터, 및 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-3-일)메틸 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 1-메틸-사이클로프로필메틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-메틸-사이클로프로필메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-벤질 에스터,
rac-1-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-우레아,
rac-1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-1,3-다이메틸-우레아,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3-하이드록시-3-메틸-부틸 에스터,
rac {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4-다이플루오로-사이클로헥실메틸 에스터,
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4-다이플루오로-사이클로헥실 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 1-메틸-사이클로프로필메틸 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 1-메틸-사이클로프로필메틸 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-클로로-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3-다이플루오로-사이클로펜틸메틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3-브로모-4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터,
rac-[(3S,4R)-1-(5'-3급-부틸카밤오일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3S,4R)-1-(5'-3급-부틸카밤오일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
rac-[(3S,4R)-1-(5'-3급-부틸카밤오일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3R,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3R,4S)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-펜옥시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 이소프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 이소부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 이소부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터,
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
3-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-펜옥시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1-사이클로프로필-에틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 1-사이클로프로필-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 옥세탄-3-일 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 테트라하이드로-피란-4-일 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2급-부틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(6-메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 테트라하이드로-피란-4-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2급-부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,2,2-트라이플루오로 에틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(4-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-프로피온일-피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로판카본일-피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2-메톡시-아세틸)-피롤리딘-3-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 사이클로부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 사이클로부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로필 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로필 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(3'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피라진-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(3'-클로로-5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-카밤오일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 p-톨일 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 사이클로펜틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,2-다이메틸-프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-메톡시-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,4-다이플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3,4-다이플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3,5-다이플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,3-다이플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-클로로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3-플루오로-프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 사이클로프로필메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3-메톡시-프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1-메틸-사이클로프로필메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3-메틸-옥세탄-3-일메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-메톡시-1-메틸-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-플루오로-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메탄설폰일-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3-시아노-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-시아노-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 o-톨일 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 m-톨일 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 테트라하이드로-피란-4-일메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 테트라하이드로-퓨란-2-일메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 테트라하이드로-퓨란-3-일메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1,1-다이메틸-프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-시아노-2-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메톡시-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 사이클로프로필-(4-플루오로-페닐)-메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메틸-1-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1,4-다이메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1,4-다이메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1-메틸-사이클로펜틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 5-클로로-피리딘-2-일 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-시아노-3-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-플루오로-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3,3-다이플루오로-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메톡시-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2-시아노-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메톡시메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-이소프로필-6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3-플루오로-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3,3-다이플루오로-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3-메톡시-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-[1-(2-시아노-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메톡시메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-이소프로필-6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-[1-(2-시아노-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-[1-(3-플루오로-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-((S)-4-옥소-아제티딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,6-다이메틸-피리딘-4-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-메틸-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 피리딘-4-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,6-다이메틸-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 5-플루오로-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-클로로-피리딘-2-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-클로로-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-시아노-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-6-메틸-피리딘-3-일 에스터,
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-카밤오일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-((S)-4-옥소-아제티딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터, 또는
아세트산 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-펜옥시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일 에스터.
하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 Ib]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소, 다이-저급 알킬 또는 =O이고;
o 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R은 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 시아노, 또는 저급 알콕시이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다.
화학식 Ib의 화합물은 다음과 같다:
[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스-4-메톡시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스-4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-하이드록시메틸-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4,4-다이플루오로-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-사이클로부탄카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터.
하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 Ic]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일,
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다.
화학식 Ic의 화합물은 다음과 같다:
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(모폴린-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(3-모폴린-4-일-프로피온일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터.
하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 Id]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소, 다이-저급 알킬 또는 =O이고;
o 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다.
화학식 Id의 화합물은 다음과 같다:
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-퓨란-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터.
하기 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 Ie]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다.
화학식 Ie의 화합물은 다음과 같다:
rac-[(3R,4S)-1-(3-카밤오일-프로피온일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터.
하기 화학식 If의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 If]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소, 다이-저급 알킬 또는 =O이고;
o 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다.
화학식 If의 화합물은 다음과 같다:
[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터.
하기 화학식 Ig의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 Ig]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소, 다이-저급 알킬 또는 =O이고;
o 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다.
화학식 Ig의 화합물은 다음과 같다:
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 II]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3은(CH2)r-C(O)NH2(이때, r은 1 또는 2임) 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 기 
이고, 여기서
X는 N 또는 CH이고;
Y는 -C(R)(R7)-, -N(R7')-, -S(O)2 또는 O이고;
R6은 수소, 다이-저급 알킬 또는 =O이고;
o 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R은 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 시아노, 또는 저급 알콕시이고;
R7'은 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, 또는 사이클로알킬, -CH2-사이클로알킬 또는 -C(O)-사이클로알킬(이때, 상기 사이클로알킬 기는 임의로 저급 알킬로 치환됨), 또는 -C(O)-헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 임의로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, C(O)NH2, C(O)-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노로 치환되고;
Z는 -O-, -NH- 또는 -N(저급 알킬)-이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬,(CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R2가 메틸인 화합물이다.
본 발명의 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이는
a) 하기 화학식 II의 화합물을 적합한 카밤오일 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
b) 하기 화학식 II의 화합물을, 상응하는 클로로포메이트, 산 무수물, 또는 트라이포스젠과 상응하는 알콜 또는 아민의 혼합물과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함한다:
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
상기 식에서,
치환체 R1, R2, R3, R4 및 Z, 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
하기 반응식 1 및 2는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 더 상세히 기술한다. 화학식 II의 출발 물질은 공지된 화합물이고 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
상기 식에서, 치환체 R1, R2, R3, R4 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1에 따르면, 촉매량의 산, 예컨대 TFA의 존재 하에 2-니트로스타이렌 유도체 IV와 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실일)메틸아민 V로부터 동일 반응계 내에서 생성된 아조메틴 일라이드 간의 입체 특이적 1,3-이극성 사이클로첨가 반응을 통해 3,4-이치환된 피롤리딘 VI을 제조한다. 표준 조건, 예컨대 SnCl2.H2O를 사용하여 VI의 니트로 잔기를 환원시켜 VII을 수득한다. 이어서, VII의 아미노 잔기를 알킬화시켜 VIII을 생성한다. 염기의 존재 하에 VIII을 산 무수물, 클로로포메이트 또는 트라이포스젠과 알콜 또는 아민의 혼합물로 환원시켜 IX를 수득한다. 이어서, 방향족 고리의 치환 패턴과 호환되는 몇몇 공지된 절차를 사용하여 선택적 N-탈벤질화 반응을 수행하여 II를 수득한다. 최종적으로, 적합한 카밤오일 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 유도체 I을 제조한다. 다르게는, 피롤리딘 II를 상응하는 산과 커플링시켜 화학식 IA의 화합물을 수득하고, 이를 탈보호시켜 화학식 IB의 피페리딘을 수득하고, 이를 추가로 유도체화하여 화학식 I의 최종 화합물을 수득한다.
반응식
2
상기 식에서, 치환체 R1, R2, R3, R4 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 2에 따르면, 중간체 VII의 2급 아민을 예를 들어 Boc 기로 탈보호시켜 화학식 X의 화합물을 수득한 후, 선택적 탈벤질화시켜 XI을 생성한다. 이어서, 적합한 카밤오일 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 XII를 제공한다. TFA로 탈보호시켜 유리 아민 XIII을 수득하고, 이를 염기의 존재 하에 산 무수물, 클로로포메이트 또는 트라이포스젠과 알콜 또는 아민의 혼합물과 반응시켜 화학식 I의 유도체를 수득한다.
실시예
1
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
3급-부틸 에스터
a)
rac
-(3R,4S)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-니트로-
피롤리딘
0℃에서 CH2Cl2(70 mL) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실일)메틸아민(32.50 g, 0.135 mol)의 용액을 30분에 걸쳐 CH2Cl2(160 mL) 중의 1,2-다이클로로-4-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠(19.60 g, 0.09 mol)과 트라이플루오로아세트산(1.54 mL, 0.013 mol)의 교반된 용액에 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 용액을 25℃에서 추가 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H 1:6)로 정제하여 25.0 g(79%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 351.0(M+H+).
b)
rac
-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-
피롤리딘
-3-
일아민
EtOAc(200 mL) 중의 rac-(3R,4S)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-니트로-피롤리딘(11.60 g, 33.0 mmol)의 교반된 용액에 SnCl2.2H2O(37.26 g, 0.165 mol)를 한 분획 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시키고, 주위 온도로 냉각하고, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 염을 여과해내고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 5.7 g(54%)의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민을 황색 오일로서 수득하였다. 이어서, 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ES-MS m/e: 321.2(M+H+).
c)
rac
-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-아민
THF(5 mL) 중의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민(0.54 g, 1.68 mmol)의 용액에 H2O(3 mL) 중의 K2CO3(0.46 g, 3.36 mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후에, 에틸 클로로포메이트(0.18 mL, 1.85 mmol)를 첨가하고, 추가 2시간 동안 주위 온도에서 교반을 계속하였다. 이어서, 중간체 카밤에이트를 Et2O로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축시켜 점성 오일을 수득하였다. 오일을 THF(5 mL)에 흡인시키고, THF(1M) 중의 보란 용액(6.7 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 65℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각하고 농축하고 HCl(5 mL)로 조심스레 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각하고, 진공 하에 농축하고, Et2O(20 mL)로 희석하고, NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 0.29 g(51%)의 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 335.3(M+H+).
d) rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)- 피롤리딘 -3-일]-메틸-카 밤산 3급-부틸 에스터
주위 온도에서 다이클로로메탄(29 mL) 중의 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(2.85 g, 8.50 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(2.4 mL, 17.0 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(0.10 g, 0.85 mmol) 및 다이-3급-부틸-다이카본에이트(2.04 g, 9.35 mmol)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 물(30 mL)로 세척하고, 수성층을 다이클로로메탄(20 mL)으로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 60:40)로 정제하여 표제 화합물(3.52 g, 95%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 435.2 [M+H]+.
e)
rac
-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
3급-부틸 에스터
질소 대기 하에 톨루엔(50 mL) 중의 rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(3.50 g, 8.04 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(1.86 mL, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 플래스크를 수욕에서 냉각하고, 1-클로로에틸 클로로포메이트(1.14 mL, 10.5 mmol)를 2분 동안 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 용액을 밤새 5℃로 방치하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 메탄올(50 mL)을 첨가한 후, 이를 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 농축시켜 표제 화합물(2.95 g, 99%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 345.1 [M+H]+.
f)
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-
사이클로프로판카
본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
3급-부틸 에스터
0℃에서 DMF(28 mL) 중의 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(2.78 g, 7.56 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(8.26 mL, 48.2 mmol), 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산(2.78 g, 8.04 mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(3.67 g, 9.65 mmol)를 첨가하였다. 생성 용액을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. EtOAc(50 mL)로 희석한 후, 용액을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 2회 세척하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 농축시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 80:20:0 내지 0:90:10)로 정제하여 표제 화합물(3.06 g, 75%)을 연갈색 포움(foam)으로서 수득하였다. MS m/e: 538.3 [M+H]+.
실시예
2
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-
사이클로프로판카본
일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a)
rac
-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-
메틸아미노
-
피롤리딘
-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-
메틸
-
사이클로프로필
)-메탄
질소 대기 하에 주위 온도에서 다이클로로메탄(30 mL) 중의 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(3.02 g, 5.61 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(4.3 mL, 56 mmol)을 첨가하고, 상기 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 카본에이트(1M, 60 mL)의 수용액에 천천히 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄(30 mL)으로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 50:50:0 내지 0:90:10)로 정제하여 표제 화합물(1.79 g, 73%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 338.3 [M+H]+.
b) r ac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸- 사이클로프로판카 본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
다이클로로메탄(1 mL) 중의 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(29 ㎕, 0.17 mmol), 4-플루오로페닐 클로로포메이트(19 ㎕, 0.15 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc(15 mL)로 희석하고 나트륨 카본에이트(1M, 10 mL)의 수용액으로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄(30 mL)으로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 90:10)로 정제하여 표제 화합물(45 mg, 68%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 576.3 [M+H]+.
실시예
3
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-
사이클로프로판카본
일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
사이클로펜틸
에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 클로로포메이트 대신에 사이클로펜틸 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 사이클로펜틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 550.3 [M+H]+.
실시예
4
rac
-
[(3R,4S)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) rac -[(3R,4S)-1-(1- 사이클로프로필메틸 -피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 f)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신에 1-(1-사이클로프로필메틸)-피페리딘-4-카복실산을 사용하여 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
b) rac -(1- 사이클로프로필메틸 -피페리딘-4-일)-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일]-메탄
실시예 2(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄을 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 410.2 [M+H]+.
c) rac - [(3R,4S)-1-(1- 사이클로프로필메틸 -피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄 대신에 rac-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄으로부터 표제 화합물 rac -[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 548.2 [M+H]+.
실시예
5
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
및
실시예
6
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
Rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 576.2 [M+H]+)를 백색 포움으로서 및 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 576.2 [M+H]+)를 백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
7
rac
-[(3R,4S)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
페닐
에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 플루오로페닐 클로로포메이트 대신에 페닐 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄 대신에 rac-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄으로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 페닐 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 530.2 [M]+.
실시예
8
rac
-[(3R,4S)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
p-톨일 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 플루오로페닐 클로로포메이트 대신에 p-톨일 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄 대신에 rac-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄으로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 p-톨일 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 544.2 [M]+.
실시예
9
rac
-[(3R,4S)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
메톡시
-
페닐
에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 플루오로페닐 클로로포메이트 대신에 4-메톡시-페닐 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄 대신에 rac-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄으로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 560.2 [M]+.
실시예
10
rac
-[(3R,4S)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
클로로
-
페닐
에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 플루오로페닐 클로로포메이트 대신에 4-클로로-페닐 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄 대신에 rac-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄으로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 564.2 [M]+.
실시예
11
rac
-[(3R,4S)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
부틸 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 플루오로페닐 클로로포메이트 대신에 부틸 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄 대신에 rac-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄으로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 부틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 510.4 [M]+.
실시예
12
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
클로로
-
페닐
에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 클로로포메이트 대신에 4-클로로페닐-클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터를 백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 592.3 [M]+.
실시예
13
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
페닐
에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 클로로포메이트 대신에 페닐 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 페닐 에스터를 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 558.0 [M]+.
실시예
14
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-
사이클로프로판카본
일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
p-톨일 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 클로로포메이트 대신에 p-톨일 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 p-톨일-페닐 에스터를 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 572.2 [M]+.
실시예
15
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-
사이클로프로판카본
일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
p-
메톡시페닐
에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 클로로포메이트 대신에 p-메톡시페닐 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 p-메톡시-페닐 에스터를 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 588.2 [M]+.
실시예
16
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
p-톨일 에스터
및
실시예
17
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
p-톨일 에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 p-톨일 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 p-톨일 에스터(MS(m/e): 572.3 [M]+)를 회백색 포움으로서 및 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 p-톨일 에스터(MS(m/e): 572.3 [M]+)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예
18
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
클로로페닐
에스터
및
실시예
19
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
클로로페닐
에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-클로로페닐 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-클로로페닐 에스터(MS(m/e): 592.3 [M]+)를 회백색 포움으로서 및 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-클로로페닐 에스터(MS(m/e): 592.3 [M]+)를 회백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
20
[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필
메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
메톡시
-
페닐
에스터
및
실시예
21
[(3S,4R)-1-(1-사이클로프로필
메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
메톡시
-
페닐
에스터
rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 [(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스터(MS(m/e): 560.2 [M]+)를 무색 오일로서 및 [(3S,4R)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스터(MS(m/e): 560.2 [M]+)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예
22
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-
사이클로프로판카본
일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2,2-
다이메틸
-프로필 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 클로로포메이트 대신에 네오펜틸 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,2-다이메틸-프로필 에스터를 황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 552.3 [M]+.
실시예
23
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-
사이클로프로판카본
일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
프로프
-2-인일 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 클로로포메이트 대신에 프로파길 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 프로프-2-인일 에스터를 황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 552.3 [M]+.
실시예
24
rac
-
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-
사이클로프로판카본
일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
사이클로프로필메틸
에스터
다이옥산(1 mL) 중의 1,1'-카본일-다이이미다졸(102 mg, 0.627 mmol)의 용액에 하이드록시메틸사이클로프로판(55 ㎕, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 15분 동안 교반한 후에, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄(50 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 170℃에서 900초 및 200℃에서 1800초 동안 마이크로파로 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 내지 85:15)로 정제하여 표제 화합물(21 mg, 34%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 536.4 [M]+.
실시예
25
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-
사이클로프로판카본
일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2-
사이클로프로필
-에틸 에스터
다이클로로메탄(0.5 mL) 중의 트리포스젠(68 mg, 0.23 mmol)의 용액에 2-사이클로프로필에탄올(69 mg, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 45분 동안 교반한 후, N,N-다이이소프로필 에틸 아민(156 ㎕, 0.912 mmol) 및 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄(50 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 수성 나트륨 카본에이트(1 M, 15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 내지 80:20)로 정제하여 표제 화합물(59 mg, 94%)을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 550.3 [M]+.
실시예
26
rac
-{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) rac -(3S,4R)-1-벤질-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-니트로- 피롤리딘
실시예 1(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1,2-다이클로로-4-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠 대신에 1-클로로-4-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 표제 화합물 rac-(3S,4R)-1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4-니트로-피롤리딘을 연분홍 오일로서 수득하였다. MS m/e: 317.1 [M]+.
b) rac -(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 일아민
실시예 1(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-(3R,4S)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-니트로-피롤리딘 대신에 rac-(3S,4R)-1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4-니트로-피롤리딘로부터 표제 화합물 rac-(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 287.1 [M+H]+.
c) rac - [(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아민
실시예 1(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민 대신에 rac-(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물 rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 301.2 [M+H]+.
d) rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 d)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민 대신에 rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민으로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 401.3 [M+H]+.
e) rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 e)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 311.2 [M+H]+.
f) rac -{(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 f)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 504.3 [M]+.
g) rac -{4-[(3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1- 메틸 - 사이클로프로필 )-메탄
실시예 2(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄을 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 404.4 [M+H]+.
h) rac -{(3R,4S)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄 대신에 rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 542.3 [M]+.
실시예
27
rac
-{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
부틸 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 4-플루오로-페닐 클로로포메이트 대신에 부틸 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄 대신에 rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 부틸 에스터를 연황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 504.2 [M]+.
실시예
28
rac
-
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
6-
클로로
-피리딘-3-일 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 2-클로로-5-하이드록시피리딘을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-클로로-피리딘-3-일 에스터를 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 593.2 [M]+.
실시예
29
rac
-
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-
사이클로프로판카본
일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
3,3,3-
트라이플루오로
-프로필 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 3,3,3-트라이플루오로-1-프로판올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac - {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터를 황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 578.2 [M]+.
실시예
30
rac
-
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
3,3-
다이메틸
-부틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 3,3-다이메틸-1-부탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3-다이메틸-부틸 에스터를 연황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 566.3 [M]+.
실시예
31
rac
-
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
테트라하이드로
-피란-4-
일메
틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-일메탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 테트라하이드로-피란-4-일메틸 에스터를 연황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 580.2 [M]+.
실시예
32
rac
-
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
사이클로펜틸메틸
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 사이클로펜탄메탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 사이클로펜틸메틸 에스터를 연황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 566.3 [M]+.
실시예
33
rac
-
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-
사이클로프로판카본
일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
3-
메틸
-
옥세탄
-3-
일메틸
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 3-메틸-3-옥세탄메탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄으로부터 표제 화합물 rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3-메틸-옥세탄-3-일메틸 에스터를 연황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 566.5 [M]+.
실시예
34
rac
-
{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
6-
트라이플루오로메틸
-피리딘-3-일 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일 에스터를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 627.2 [M]+.
실시예
35
{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-
아본일
]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2-
사이클로프로필
-에틸 에스터
및
실시예
36
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-
아본일
]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2-
사이클로프로필
-에틸 에스터
rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 [(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터(MS(m/e): 550.3 [M]+)를 연갈색 오일로서 및 [(3S,4R)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터(MS(m/e): 550.3 [M]+)를 연갈색 오일로서 수득하였다.
실시예
37
rac
-
[(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(
트랜스-
4-
하이드록시
-
사이클로헥산카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) rac - [(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민으로부터 표제 화합물 rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 473.1 [MH]+.
b) rac - [(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 1(단계 e)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac -[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 383.1 [M]+.
c) rac - [(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-( 트랜스- 4- 하이드록시 - 사이클로헥산카본일 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 1(단계 f)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신에 트랜스-4-하이드록시사이클로헥산카복실산을 사용하여 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac -[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac -[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 509.3 [M]+.
실시예
38
{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
및
실시예
39
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 542.2 [M]+)를 백색 포움으로서 및 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 542.2 [M]+)를 백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
40
rac
-{(3R,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) rac -[(3R,4R)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아민
실시예 1(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민 대신에 rac-(3R,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민을 연갈색 오일로서 제조하였다. MS m/e: 335.2 [M]+.
b) rac -[(3R,4R)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 d)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민 대신에 rac -[(3R,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민으로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 435.2 [M]+.
c) rac -[(3R,4R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 e)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3R,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 345.1 [M]+.
d) rac -{(3R,4R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 f)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3R,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 538.3 [M]+.
e) rac -{4-[(3R,4R)-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1- 메틸 - 사이클로프로필 )- 메탄온
실시예 2(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-{(3R,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-{4-[(3R,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온을 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 438.2 [M]+.
f) rac -{(3R,4R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-{4-[(3R,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 576.3 [M+H]+.
실시예
41
{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
6-
클로로
-피리딘-3-일 에스터
및
실시예
42
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
6-
클로로
-피리딘-3-일 에스터
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-클로로-피리딘-3-일 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-클로로-피리딘-3-일 에스터(MS(m/e): 593.2 [M]+)를 회백색 포움으로서 및 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-클로로-피리딘-3-일 에스터(MS(m/e): 593.2 [M]+)를 회백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
43
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 카밤산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄(300 mL) 중의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민(30.64 g, 0.095 mol)의 용액에 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(32.65 mL, 0.191 mol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(1.17 g, 0.010 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 다이-3급-부틸-다이카본에이트(24.98 g; 0.114 mol)를 2 분획 첨가하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 75:25)로 정제하여 표제 화합물(5.82 g, 14%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 421.1 [M]+.
b) rac -[(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 e)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 331.1 [M+H]+.
c) rac -{(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 f)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터를 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 524.1 [M]+.
d) rac -{4-[(3R,4S)-3-아미노-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1- 메틸 - 사이클로프로필 )- 메탄온
실시예 2(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-{4-[(3R,4S)-3-아미노-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온을 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 424.2 [M+H]+.
e) rac -{(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-{4-[(3R,4S)-3-아미노-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 562.0 [M]+.
실시예
44
rac
-[(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(
테트라하이드로
-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) rac -(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민으로부터 표제 화합물 rac-(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 473.1 [M]+.
b) rac - [(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 1(단계 e)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac -[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 383.1 [M]+.
c) rac -[(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-( 테트라하이드로 -피란-4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
주위 온도에서 DMF(1mL) 중의 테트라하이드로피란-4-일-카복실산(51 mg, 0.39 mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(114 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(125 mg, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 이 온도에서 15분 동안 교반한 후 DMF(1 mL) 중의 rac -[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(124 mg, 0.32 mol)의 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하고, 수성 나트륨 카보네이트(1M, 10 mL), 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 98:2 내지 85:15)로 정제하여 표제 화합물(92 mg, 57%)을 백색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 495.3 [M]+.
실시예
45
[(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(
트랜스-
4-
하이드록시
-
사이클로헥산카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
및
실시예
46
[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(
트랜스-
4-
하이드록시
-
사이클로헥산카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac -[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 [(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 509.3 [M]+)를 회백색 포움으로서 및 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 509.3 [M]+)를 회백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
47
rac
-[(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(
시스
-
4-
하이드록시
-
사이클로헥산카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 시스-4-하이드록시사이클로헥산카복실산을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac -[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스 -4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 509.2 [M]+.
실시예
48
rac
-[(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(
모폴린
-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-메틸-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 플루오로페닐 클로로포메이트 대신에 모폴린-4-카본일 클로라이드를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac -[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(모폴린-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 496.2 [M]+.
실시예
49
rac
-[(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(
시스
-
4-
메톡시
-
사이클로헥산카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 시스-4-메톡시사이클로헥산카복실산을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac -[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스 -4-메톡시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 523.4 [M]+.
실시예
50
[(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(
테트라하이드로
-피란-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
및
실시예
51
[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(
테트라하이드로
-피란-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 [(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 495.2 [M]+)를 회백색 포움으로서 및 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 495.2 [M]+)를 회백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
52
rac
-[(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(
트랜스-
4-
하이드록시
-4-
메틸
-
사이클로헥산카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 트랜스-4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥산카복실산을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac -[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 523.3 [M]+.
실시예
53
rac
-[(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(
시스
-
4-
하이드록시
-4-
메틸
-
사이클로헥산카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 시스-4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥산카복실산을 사용하여rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac -[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스 -4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 523.3 [M]+.
실시예
54
rac
-{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2-
사이클로프로필
-에틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 516.3 [M]+.
실시예
55
rac-[(3R,4S)-1-(3- 카바모일 - 프로피온일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 숙신남산을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac -[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-(3-카바모일-프로피온일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 465.1 [M]+.
실시예
56
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[3-(2-옥소-
피롤리딘
-1-일)-
프로피온일
]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로피온산을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac -[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로피온일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 522.2 [M]+.
실시예
57
rac
-{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
메틸
-
사이클로헥실
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 트랜스-4-메틸사이클로헥산올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-메틸-사이클로헥실 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 544.3 [M]+.
실시예
58
rac
-1-{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-3-(2-
사이클로프로필
-에틸)-1-
메틸
-
우레아
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 2-사이클로프로필 에틸 아민을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-1-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-3-(2-사이클로프로필-에틸)-1-메틸-우레아를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 515.4 [M]+.
실시예
59
[(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(
시스
-
4-
하이드록시
-
사이클로헥산카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
및
실시예
60
[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(
시스
-
4-
하이드록시
-
사이클로헥산카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스 -4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 [(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스 -4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 509.3 [M]+)를 회백색 포움으로서 및 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스 -4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 509.3 [M]+)를 회백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
61
{(3R,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
및
실시예
62
{(3S,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-{(3R,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3R,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 576.2 [M]+)를 연갈색 오일로서 및 {(3S,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 576.2 [M]+)를 연갈색 오일로서 수득하였다.
실시예
63
rac
-{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2-
사이클로프로필
-에틸 에스터
및
실시예
64
rac
-{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2-
사이클로프로필
-에틸 에스터
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터(MS(m/e): 516.3 [M]+)를 회백색 포움으로서 및 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터(MS(m/e): 516.3 [M]+)를 회백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
65
rac-[(3R,4S)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1-아세틸피페리딘-4-카복실산을 사용하여 rac -[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 536.1 [M]+.
실시예
66
rac
-4-{(3S,4R)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-[(4-
플루오로
-
페녹시카본일
)-
메틸
-아미노]-
피롤리딘
-1-카본일}-피페리딘-1-
카복실산
3급-부틸 에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-3급-부틸 에스터를 사용하여 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac-4-{(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-페녹시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 593.1 [M]+.
실시예
67
rac -{(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4,4,4- 트라이플루오로 -부틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 4,4,4-트라이플루오로부탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 592.3 [M]+.
실시예
68
{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
(1R,2S,4S)-
바이사이클로[2.2.1]헵트
-2-일 에스터 및 {(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
(1R,2S,4S)-
바이사이클로[2.2.1]헵트
-2-일 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 엔도-노본엔올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 (1R,2S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터 및 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 (1R,2S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 576.3 [M]+.
실시예
69
{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
(1R,2R,4S)-
바이사이클로[2.2.1]헵트
-2-일 에스터 및 {(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
(1R,2R,4S)-
바이사이클로[2.2.1]헵트
-2-일 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 엑소-노본엔올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 (1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터 및 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 (1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 576.3 [M]+.
실시예
70
rac
-{(3R,4S)-4-(3-
클로로
-4-
메틸
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) rac -(3S,4R)-1-벤질-3-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-4-니트로- 피롤리딘
실시예 1(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1,2-다이클로로-4-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠 대신에 2-클로로-1-메틸-4-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 표제 화합물 rac-(3S,4R)-1-벤질-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4-니트로-피롤리딘을 연녹색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 331.1 [M]+.
b) rac -(3R,4S)-1-벤질-4-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 일아민
실시예 1(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-(3R,4S)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-니트로-피롤리딘 대신에 rac-(3S,4R)-1-벤질-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4-니트로-피롤리딘으로부터 표제 화합물 rac-(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일아민을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 301.2 [M+H]+.
c) rac - [(3R,4S)-1-벤질-4-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아민
실시예 1(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민 대신에 rac-(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물 rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 315.1 [M+H]+.
d) rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 d)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민 대신에 rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민으로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 415.3 [M+H]+.
e) rac -[(3R,4S)-4-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 e)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 갈색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 271.3 [M+-tBu+H]+.
f) rac -{(3R,4S)-4-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 f)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3R,4S)-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 518.3 [M]+.
g) rac -{4-[(3S,4R)-3-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1- 메틸 - 사이클로프로필 )- 메탄온
실시예 2(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-{(3R,4S)-4-(3-클로로-4-메틸페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 418.4 [M+H]+.
h) rac -{(3R,4S)-4-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 566.2 [M]+.
실시예
71
rac
-{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-3-
메틸
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) rac -(3S,4R)-1-벤질-3-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-4-니트로- 피롤리딘
실시예 1(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1,2-다이클로로-4-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠 대신에 1-클로로-2-메틸-4-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 표제 화합물 rac-(3S,4R)-1-벤질-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-니트로-피롤리딘을 연녹색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 331.1 [M]+.
b) rac -(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 일아민
실시예 1(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-(3R,4S)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-니트로-피롤리딘 대신에 rac-(3S,4R)-1-벤질-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-니트로-피롤리딘으로부터 표제 화합물 rac-(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일아민을 암갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 301.2 [M+H]+.
c) rac - [(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아민
실시예 1(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민 대신에 rac-(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물 rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 315.1 [M+H]+.
d) rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 d)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민 대신에 rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민으로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 415.3 [M+H]+.
e) rac -[(3R,4S)-4-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 e)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 271.3 [M+-tBu+H]+.
f) rac -{(3R,4S)-4-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 f)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 518.4 [M]+.
g) rac -{4-[(3S,4R)-3-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1- 메틸 - 사이클로프로필 )- 메탄온
실시예 2(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-3-메틸페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 418.2 [M+H]+.
h) rac -{(3R,4S)-4-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-클로로-3-메틸-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 566.2 [M]+.
실시예
72
rac -[(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(피페리딘-4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 2(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-4-{(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-페녹시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 494.2 [M]+.
실시예
73
rac -[(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(1- 프로피온일 -피페리딘-4-카본일)-피 롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
THF(2 mL) 중의 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(200 mg, 0.41 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(208 μl, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후 프로피온일 클로라이드(53 μl, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 나트륨 카보네이트(1M, 10 mL)의 수용액으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10mL)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 내지 80:20)로 정제하여 표제 화합물(88 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 550.3 [M]+.
실시예
74
rac
-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로판카본일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 73에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 프로피온일 클로라이드 대신에 사이클로프로판카본일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로판카본일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 562.1 [M]+.
실시예
75
rac -{(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(2- 메톡시 -아세틸)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 73에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 프로피온일 클로라이드 대신에 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 백색 포움으로서 사용하였다. MS m/e: 566.3 [M]+.
실시예
76
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(
테트라하이드로
-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 73에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 프로피온일 클로라이드 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-카본일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 606.3 [M]+.
실시예
77
rac
-
{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(
테트라하이드로
-피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카복실산을 사용하여 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 578.2 [M]+.
실시예
78
rac -[(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(1-[1,3,4] 티아다이아졸 -2-일-피페리딘-4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
N-메틸피롤리딘온(1 mL) 중의 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 2-브로모-1,3,4-티아다이아졸(50 mg, 0.30 mmol) 및 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(69 μl, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 용액을 150℃에서 35분 동안 마이크로파로 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 나트륨 카보네이트(1M, 15 mL)의 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(15 mL)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 내지 80:20)로 정제하여 표제 화합물(37 mg, 32%)을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 578.1 [M]+.
실시예
79
rac -[(3R,4S)-1-[1-(6- 클로로 - 피리다진 -3-일)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1-(6-클로로-3-피리다진일)-4-피페리딘카복실산을 사용하여 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-[1-(6-클로로-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 608.1 [M+H]+.
실시예
80
rac
-[(3R,4S)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
N-메틸피롤리딘온(0.5 mL) 중의 [(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(50 mg, 0.10 mmol), 6-클로로니코티노니트릴(21 mg, 0.15 mmol)의 용액을 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(52 μl, 0.30 mmol)으로 처리하였다. 용액을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 나트륨 카보네이트(1M, 15 mL)의 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(15 mL)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 80:20:0 내지 0:90:10)로 정제하여 표제 화합물(52 mg, 86%)을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 596.2 [M]+.
실시예
81
{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4,4,4-
트라이플루오로
-부틸 에스터
및
실시예
82
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4,4,4-
트라이플루오로
-부틸 에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터(MS(m/e): 592.3 [M]+)를 회백색 포움으로서 및 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터(MS(m/e): 592.3 [M]+)를 회백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
83
rac
-
{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
3,3,4,4,4-
펜타플루오로
-부틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 2-사이클로프로필에탄올 대신에 3,3,4,4,4-펜타플루오로부탄-1-올을 사용하여 표제 화합물 rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸 에스터를 백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 628.2 [M]+.
실시예
84
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
(S)-1-(
테트라하이드로
-푸란-2-일)
메틸
에스터 및
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
(R)-1-(
테트라하이드로
-푸란-2-일)
메틸
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 2-사이클로프로필에탄올 대신에 rac-테트라하이드로-3-푸란메탄올을 사용하여 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 (S)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸 에스터 및 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 (R)-1-(테트라하이드로-푸란-2-일)메틸 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 566.2 [M]+.
실시예
85
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
(S)-1-(
테트라하이드로
-푸란-3-일)
메틸
에스터 및
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
(R)-1-(
테트라하이드로
-푸란-3-일)
메틸
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 2-사이클로프로필에탄올 대신에 rac-테트라하이드로푸릴 알콜을 사용하여 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 (S)-1-(테트라하이드로-푸란-3-일)메틸 에스터 및 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 (R)-1-(테트라하이드로-푸란-3-일)메틸 에스터를 백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 566.2 [M]+.
실시예
86
rac
-
{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
3,3,3-
트라이플루오로
-프로필 에스터
및
실시예
87
rac
-
{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
3,3,3-
트라이플루오로
-프로필 에스터
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터(MS(m/e): 578.3 [M]+)를 회백색 포움으로서 및 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터(MS(m/e): 578.3 [M]+)를 회백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
88
rac -{(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4,4,5,5,5- 펜타플루오로 - 펜틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 2-사이클로프로필에탄올 대신에 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄올을 사용하여 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 642.2 [M]+.
실시예
89
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(4-
하이드록시
-
사이클로헥산카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) (4- 클로로 - 페닐 )- 프로핀산 에틸 에스터
테트라하이드로푸란(1.275 L) 중의 1-클로로-4-아이오도벤젠(120.4 g, 0.50 mol) 및 세슘 카보네이트(352.8 g, 1.0 mol)의 혼합물을 비우고, 아르곤으로 플러슁하였다. 이어서, 요오딘화 구리(3.81 g, 20.0 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(7.02 g, 10.0 mmol)를 첨가한 후 에틸 프로피올레이트(100 g, 1.01 mol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 암갈색 현탁액을 35℃에서 41시간 동안 교반한 후 하이플로(Hyflo®) 상에서 여과하고, THF(5 L)로 세척하였다. 용액을 농축시키고, 1:2의 톨루엔/헵탄(1.5 L)으로 처리하고, 감압(250 mbar) 하에 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 추가 1:2의 톨루엔/헵탄(1.5 L)으로 세척하였다. 고체를 건조시켜 181.64 g(MS m/e: 209.0/211.2 [M+H]+)의 암갈색 오일을 조질 생성물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )-2,5- 다이하이드로 -1H-피롤-3- 카복실산
다이클로로메탄(425 mL) 중의 (4-클로로-페닐)-프로핀산 에틸 에스터(92.65 g, 444.1 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3.4, 44.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수욕에서 냉각하고, 다이클로로메탄(325 mL) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민(164.7 g, 666.1 mmol)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 이를 주위 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(50 mL) 중의 추가의 N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민(27.5 g, 111.0 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 다이옥산(950 mL)에 취했다. 물(475 mL) 및 나트륨 하이드록사이드(32%, 114.3 mL, 1.23 mol)를 첨가한 후 주위 온도에서 67시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후 잔류물을 물(400 mL)로 희석하고, 3급-부틸메틸에터(400 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(400 mL)로 세척하였다. 수성층을 합치고, 5℃로 냉각하고, 수성 HCl(25%, 172)을 사용하여 pH를 1.5로 조절하였다. 5℃에서 1시간 동안 교반한 후 고체를 여과하고, 물(1400 mL) 및 에탄올(400 mL)로 세척하였다. 건조시켜(50℃, 25 mbar) 표제 화합물(109.85 g, 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 312.2/314.1 [M-H]-.
c) (3R,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카복실산
글로브 박스(O2 함량 < 2 ppm)에서 아르곤 하에 고압 멸균기를 1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카복실산(1.00 g, 3.19 mmol), [Ru(OAc)2((S)-2-푸릴-MeOBIPHEP)](9.72 mg, 0.01 mmol)(2-푸릴-MeOBIPHEP = (6,6'-다이메톡시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이-2-푸릴포스핀) 및 메탄올(30 ml)로 충전시켰다. 30℃에서 40 바(bar)의 수소(>95% 전환율, NMR로 측정됨)하에 20시간 동안 비대칭 수소화를 수행하였다. 압력을 감소시킨 후 회색 현탁액을 증발 건조시켜 1.01 g의 조질 표제 화합물을 수득하였다. 조질 생성물을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 후 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 2시간 동안 건조시켜(40℃, 15 mbar) 표제 화합물(0.984 g, 95%, e.e. 99.8% R,R(키랄 HPLC))을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 316.1 [M+H]+.
d) (3R,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카복실산 메틸 에스터
메탄올(725 mL) 중의 (3R,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산(72.31 g, 229 mmol)의 백색 현탁액에 황산(25.8 ml, 457.9 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후 3급-부틸메틸에터(1.6 L)를 첨가하고, 용액을 수성 나트륨 카보네이트(1M, 480 mL)를 사용하여 pH 9로 조절하였다. 수성층을 분리하고, 추가로 3급-부틸메틸에터(410 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(310 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축시켜 표제 화합물(74.18 g, 98%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 330.3/332.3 [M+H]+.
e) (3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카복실산 메틸 에스터
메탄올(730 mL) 중의 (3R,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터(72.74 g, 220.5 mmol)의 용액에 나트륨 메틸레이트 용액(5.4M 메탄올, 81.7 mL, 441.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도(17.5시간 후 추가로 나트륨 메틸레이트 용액(메탄올 중의 5.4M, 20.4 mL, 110.3 mmol)을 첨가함)에서 116시간 동안 교반하였다. 황산(26.13 mL, 463.1 mmol)을 첨가함으로써 pH를 1로 조절하고, 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각하고, 3급-부틸메틸에터(1.6 L)를 첨가하고, 수성 나트륨 카보네이트(1M, 440 mL)를 사용하여 용액을 pH 9로 조절하였다. 수성층을 분리하고, 추가의 3급-부틸메틸에터(410 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(310 mL)로 세척하고, 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 실리카 겔(헵탄: 에틸 아세테이트 = 80:20) 상에서 여과하여 표제 화합물(62.82g, 86%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 330.3/332.3 [M+H]+.
f) (3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카복실산 아마이드
DMF(75 mL) 중의 (3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터(62.82 g, 190.5 mmol) 및 포름아마이드(22.7 mL, 571.4 mmol)의 용액을 100℃로 가열하였다. 이어서, 나트륨 메틸레이트 용액(메탄올 중의 5.4M, 17.6 mL, 95.2 mmol)을 50분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 100℃(1시간 후 추가의 포름아마이드(11.4 mL, 285.7 mmol)를 첨가함)에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트(1500 mL)와 물(1000 mL) 사이에서 분리하였다. 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 3급-부틸메틸에터(500 mL)로 마쇄하여 표제 화합물(51.19 g, 85%)을 백색 결정으로서 수득하였다. MS m/e: 315.2 및 317.3 [M+H] +).
g) [(3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 카밤산 메틸 에스터
메탄올(520 mL) 중의 칼륨 하이드록사이드(25.09 g, 447.2 mmol)의 용액에 THF(260 mL) 중의 (3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 아마이드(51.19 g, 162.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃로 냉각한 후 다이아세톡시아이오도소벤젠(57.61 g, 178.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 및 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후 물(1000 mL)로 희석하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(1500 mL)과 수성 나트륨 카보네이트(1M, 1000 mL) 사이에서 분리하였다. 유기층을 염수(750 mL)로 세척하고, 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 3급-부틸메틸에터(180 mL)로 마쇄하여 표제 화합물(49.22 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 345.3 및 347.2 [M+H] +).
h) [(3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아민
THF(520 mL) 중의 [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 메틸 에스터(49.22 g, 142.7 mmol)의 현탁액에 보란-테트라하이드로푸란 착체 용액(테트라하이드로푸란 중의 1M, 571 mL, 571 mmol)을 25분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 19시간 동안 교반한 후 수성 HCl(1N, 570 mL, 60분에 걸쳐 적가함)로 켄칭하였다. 혼합물을 60℃에서 21시간 더 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후 테트라하이드로푸란을 증류시키고, 잔류물을 3급-부틸메틸에터(1500 mL)와 수성 HCl(1N, 1000 mL) 사이에서 분리하였다. 수성층을 수성 나트륨 카보네이트(포화, 2000 mL)를 사용하여 pH 10으로 조절한 후 3급-부틸메틸에터(2회 1500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(750 mL)로 세척하고, 합치고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 실리카 겔(에틸 아세테이트:메탄올, 트라이에틸아민 = 90:5:5) 상에서 여과하여 표제 화합물(34.38, 80%)을 연황색 액체로서 수득하였다. MS m/e: 301.4/303.4 [M+H]+.
i) [(3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 플루오로페닐 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민으로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 439.2 [M+H]+.
j) [(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 1(단계 e)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 349.2 [M+H]+.
k) [(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4- 하이드록시 - 사이클로헥산카본일 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 트랜스-4-하이드록시사이클로헥산카복실산을 사용하여 rac-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 475.2 [M+H]+.
실시예
90
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(
테트라하이드로
-피란-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 테트라하이드로피란-4-일-카복실산을 사용하여 rac-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 461.2 [M+H]+.
실시예
91
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
1-
메틸
-
사이클로프로필메틸
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 1-메틸사이클로프로판메탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 1-메틸-사이클로프로필메틸 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 550.2 [M]+.
실시예
92
rac -{(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 2- 메틸 - 사이클로프로필메틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 2-메틸사이클로프로판메탄올(시스/트랜스의 혼합물)을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-메틸-사이클로프로필메틸 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 550.2 [M]+.
실시예
93
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(1,1-
다이옥소
-
헥사하이드로
-1λ
6
-
티오피란
-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 509.1 [M]+.
실시예
94
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 562.1 [M]+.
실시예
95
rac -{(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 -벤질 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 4-플루오로벤질 알콜을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-벤질 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 590.2 [M]+.
실시예
96
rac
-1-{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-3-(4-
플루오로
-
페닐
)-1-
메틸
-
우레아
0℃에서 다이클로로메탄(2 mL) 중의 트라이포스젠(110 mg, 0.37 mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린(178 μl, 1.86 mmol)을 매우 조심스레 첨가하였다. 생성된 현탁액을 15분 동안 교반한 후 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(381 μl, 2.23 mmol)을 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후 rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온(150 mg, 0.37 mmol)에 첨가하였다. 마이크로파에서 생성 용액을 80℃에서 30분 동안 조사한 후 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 나트륨 카보네이트(1M, 15 mL)의 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(15 mL)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 80:20:0 내지 0:90:10)로 정제하여 표제 화합물(190 mg, 95%)을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 541.3 [M]+.
실시예
97
rac
-1-(2-
사이클로프로필
-에틸)-3-{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-1,3-
다이메틸
-우레아
THF(1 mL) 중의 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 클로라이드(250 mg, 0.50 mmol)의 용액에 (2-사이클로프로필-에틸)-메틸-아민(99 mg, 1.0 mmol) 및 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(256, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 마이크로파에서 용액을 130℃에서 900초 동안 조사한 후 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 나트륨 카보네이트(1M, 15 mL)의 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수(15 mL)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 내지 85:15)로 정제하여 표제 화합물(202 mg, 72%)을 백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 563.4 [M]+.
실시예
98
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
3-
하이드록시
-3-
메틸
-부틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 3-메틸-1,3-부탄다이올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3-하이드록시-3-메틸-부틸 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 568.2 [M]+.
실시예
99
rac
{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4,4-
다이플루오로
-
사이클로헥실메틸
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 (4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-메탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4-다이플루오로-사이클로헥실메틸 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 614.2 [M]+.
실시예
100
{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4,4,4-
트라이플루오로
-부틸 에스터
및
실시예
101
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4,4,4-
트라이플루오로
-부틸 에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산을 사용하여 [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터로부터 표제 화합물 {(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터 및 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터를 연갈색 검으로서 수득하였다. MS m/e: 558.1 [M]+. 라세메이트를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터(MS(m/e): 558.1 [M]+)를 회백색 포움으로서 및 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터(MS(m/e): 558.1 [M]+)를 회백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
102
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4,4-
다이플루오로
-
사이클로헥실
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 4,4-다이플루오로-사이클로헥산올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4-다이플루오로-사이클로헥실 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 600.2 [M]+.
실시예
103
rac
-{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
트라이플루오로메틸
-
사이클로헥실
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 4-트라이플루오로메틸)사이클로헥산올(시스/트랜스 혼합물)을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 632.2 [M]+.
실시예
104
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(4-
시아노
-
사이클로헥산카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 4-시아노-사이클로헥산카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 484.2 [M+H]+.
실시예
105
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
1-
메틸
-
사이클로프로필메틸
에스터
및
실시예
106
{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
1-
메틸
-
사이클로프로필메틸
에스터
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 1-메틸-사이클로프로필메틸 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 1-메틸-사이클로프로필메틸 에스터(MS(m/e): 550.4 [M]+)를 백색 포움으로서 및 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 1-메틸-사이클로프로필메틸 에스터(MS(m/e): 550.4 [M]+)를 백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
107
{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
트라이플루오로메틸
-
사이클로헥실
에스터
및
실시예
108
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
트라이플루오로메틸
-
사이클로헥실
에스터
rac -{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터(MS(m/e): 632.2 [M]+)를 회백색 포움으로서 및 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터(MS(m/e): 632.2 [M]+)를 회백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
109
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1,1-
다이옥소
-
헥사하이드로
-1λ
6
-
티오피란
-4-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피페리딘-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 592.2 [M]+.
실시예
110
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(6-
클로로
-
피리다진
-3-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1-(6-클로로-3-피리다진일)-4-피페리딘카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-클로로-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 572.2 [M]+.
실시예
111
rac -{(3R,4S)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 3,3- 다이플루오로 - 사이클로펜틸메틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 (3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-메탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3-다이플루오로-사이클로펜틸메틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 600.2 [M]+.
실시예
112
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(
테트라하이드로
-피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 544.2 [M]+.
실시예
113
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
3-
브로모
-4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 3-브로모-4-플루오로페놀을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 표제 화합물 rac -{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3-브로모-4-플루오로-페닐 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 656.2 [M+H]+. 이를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3-브로모-4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 656.1 [M+H]+)를 회백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
114
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(3-
모폴린
-4-일-
프로피온일
)-
피롤리딘
-3-일]-메틸-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 3-모폴린-4-일-프로피온산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(3-모폴린-4-일-프로피온일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 490.2 [M+H]+.
실시예
115
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1,1-
다이옥소
-
테트라하이드로
-1λ
6
-티오펜-3-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-1-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-피페리딘-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(3-모폴린-4-일-프로피온일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 578.2 [M]+.
실시예
116
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(4-
하이드록시메틸
-
사이클로헥산카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 4-하이드록시메틸-1-사이클로헥산카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-하이드록시메틸-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 489.2 [M+H]+.
실시예
117
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(4,4-
다이플루오로
-
사이클로헥산카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 4,4-다이플루오로-사이클로헥산카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4,4-다이플루오로-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 494.2 [M]+.
실시예
118
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(6-
메틸
-
피리다진
-3-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1-(6-메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-하이드록시메틸-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 552.1 [M]+.
실시예
119
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
3급-부틸 에스터
a) [(3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
주위 온도에서 다이클로로메탄(30 mL) 중의 [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(4.42 g, 13 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(5.72 mL, 41 mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(251 mg, 2 mmol) 및 다이-3급-부틸-다이카본에이트(4.92 g, 23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후 물(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 물(30 mL)로 세척하고, 합친 수성층을 다이클로로메탄(60 mL)으로 추출하였다. 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(7.94 g, 96%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 345.3 [M-3급-부틸) +.
b) [(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 e)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 주황색 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 311.4 [M+H]+.
c) [(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(5'- 시아노 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2']바 이피 리딘일-4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 주황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 524.3 [M]+.
실시예
120
rac
-[(3S,4R)-1-(5'-3급-
부틸카바모일
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-페닐 에스터
a) rac -[(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(5'- 시아노 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 f)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신에 5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산을 사용하여 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 주황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 524.3 [M]+.
b) rac - 4-[(3R,4S)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-카본일]-3,4,5,6-테 트라 하이드로-2H-[1,2'] 바이피리딘일 -5'- 카보니트릴
실시예 2(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac -4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 424.3 [M+H]+.
c) rac -[(3S,4R)-1-(5'-3급- 부틸카바모일 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 클로로포메이트를 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 rac-[(3S,4R)-1-(5'-3급-부틸카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 부산물인 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 635.2 [M-H]-.
실시예
121
rac -[(3S,4R)-1-(5'-3급- 부틸카바모일 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-카본일)-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 트라이플루오로메틸 - 사이클로헥실 에스터
a) rac -[(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(5'- 시아노 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1(단계 f)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신에 5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산을 사용하여 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 주황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 524.3 [M]+.
b) rac -4-[(3R,4S)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-카본일]-3,4,5,6-테 트라 하이드로-2H-[1,2'] 바이피리딘일 -5'- 카보니트릴
실시예 2(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 rac-4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 424.3 [M+H]+.
c) rac -[(3S,4R)-1-(5'-3급- 부틸카바모일 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 트라이플루오로메틸 - 사이클로헥실 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥산올(시스/트랜스 혼합물)을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 rac-[(3S,4R)-1-(5'-3급-부틸카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터를 부산물인 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 692.3 [M]+.
실시예
122
[(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac -[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 562.2 [M]+)를 회백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
123
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(
테트라하이드로
-피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
트라이플루오로메틸
-
사이클로헥실
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 634.2 [M]+.
실시예
124
rac
-[(3S,4R)-1-(5'-3급-
부틸카바모일
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4,4,4-
트라이플루오로
-부틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 4,4,4-트라이플루오로-1-부탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 rac-[(3S,4R)-1-(5'-3급-부틸카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터를 부산물인 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 651.2 [M-H]-.
실시예
125
[(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
트라이플루오로메틸
-사이클로헥실 에스터
및
실시예
126
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
트라이플루오로메틸
-사이클로헥실 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥산올(시스/트랜스 혼합물)을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 618.2 [M]+. 이를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터(MS(m/e): 617.4 [M]+)를 황색 고체로서 및 [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터(MS(m/e): 617.4 [M]+)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예
127
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4,4,4-
트라이플루오로
-부틸 에스터
및
실시예
128
[(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4,4,4-
트라이플루오로
-부틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 4,4,4-트라이플루오로-1-부탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터를 황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 578.4 [M+H]+. 이를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터(MS(m/e): 577.2 [M]+)를 황색 포움으로서 및 [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터(MS(m/e): 577.2 [M]+)를 황색 포움으로서 수득하였다.
실시예
129
{(3S,4R)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) rac -(3S,4R)-1-벤질-3-(4- 플루오로 - 페닐 )-4-니트로- 피롤리딘
실시예 1(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1,2-다이클로로-4-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠 대신에 1-플루오로-4-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 표제 화합물 rac-(3S,4R)-1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-4-니트로-피롤리딘을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 301.2 [M+H]+.
b) rac -(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 일아민
실시예 1(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-(3R,4S)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-니트로-피롤리딘 대신에 rac-(3S,4R)-1-벤질-3-(4-플루오로-페닐)-4-니트로-피롤리딘으로부터 표제 화합물 rac-(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일아민을 암갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 271.3 [M+H]+.
c) rac - [(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아민
실시예 1(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민 대신에 rac-(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물 rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 285.2 [M+H]+.
d) rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(4- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4-플 루오 로- 페닐 에스터
실시예 2(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac -[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민으로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 423.2 [M+H]+.
e) rac - [(3R,4S)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 1(단계 e)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac -[(3R,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 암갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
f) rac -{(3R,4S)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
실시예 1(단계 f)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 rac -[(3R,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac-{(3R,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연갈색 반고체로서 수득하였다. MS m/e: 526.4 [M+H]+.
g) {(3S,4R)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
rac-{(3R,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 526.4 [M+H]+)를 백색 포움으로서 수득하였다.
실시예
130
{(3R,4S)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-{(3R,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 {(3R,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 526.4 [M+H]+)를 무색 왁스질 고체로서 수득하였다.
실시예
131
[(3S,4R)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
및
실시예
132
[(3R,4S)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산을 사용하여 rac -[(3R,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 갈색 반고체로서 수득하였다. MS m/e: 562.1 [M]+. 이어서, 라세메이트를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 -[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 546.3 [M+H]+)를 황색 왁스질 고체로서 및 -[(3R,4S)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(MS(m/e): 546.3 [M+H]+)를 황색 왁스질 고체로서 수득하였다.
실시예
133
4-{(3R,4S)-3-(4-
클로로
-
페닐
)-4-[(4-
플루오로
-
페녹시카본일
)-
메틸
-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-
카복실산
3급-부틸 에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-3급-부틸 에스터를 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-페녹시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 연갈색 검으로서 수득하였다. MS m/e: 560.3 [M]+.
실시예
134
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
메틸
-[1,3,4]
옥사다이아졸
-2-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피페리딘-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-페녹시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 542.3 [M]+.
실시예
135
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(피페리딘-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 2(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-페녹시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연갈색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 460.4 [M+H]+.
실시예
136
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
에틸 에스터
a) 4-[(3R,4S)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-카본일]-3,4,5,6-테 트라 하이드로-2H-[1,2'] 바이피리딘일 -5'- 카보니트릴
주위 온도에서 아세토니트릴(30 mL) 중의 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(3.20 g, 6.12 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(4.7 mL, 61.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 나트륨 카보네이트(20%)로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(1.90 g, 73%)을 연황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 424.2 [M+H]+.
b) [(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(5'- 시아노 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2']바 이피 리딘일-4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 에틸 에스터
다이클로로메탄(1 mL) 중의 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴(30 mg, 0.07 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(13 ㎕, 0.09 mmol) 및 에틸 클로로포메이트(9 ㎕, 0.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 57%)을 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 496.4 [M]+.
실시예
137
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
이소프로필 에스터
실시예 136에 기재된 합성 절차와 유사하게, 에틸 클로로포메이트 대신에 이소프로필 클로로포메이트를 사용하여 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 이소프로필 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 510.4 [M]+.
실시예
138
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
프로필 에스터
실시예 136에 기재된 합성 절차와 유사하게, 에틸 클로로포메이트 대신에 프로필 클로로포메이트를 사용하여 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 프로필 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 510.4 [M]+.
실시예
139
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
이소부틸 에스터
실시예 136에 기재된 합성 절차와 유사하게, 에틸 클로로포메이트 대신에 이소부틸 클로로포메이트를 사용하여 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 이소부틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 524.5 [M]+.
실시예
140
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(6-
시아노
-
피리다진
-3-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
DMF(2 mL) 중의 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(186 mg, 0.40 mmol)의 용액에 6-클로로-3-피리다진카보니트릴(67 mg, 0.48 mmol) 및 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(208, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 수성 나트륨 카보네이트(1M, 15 mL), 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100)로 정제하여 표제 화합물(167 mg, 73%)을 백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 563.3 [M]+.
실시예
141
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
이소부틸 에스터
a) {(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4- 아본일 ]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-아본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 504.2 [M]+.
b) [(3R,4S)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일]-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]- 메탄온
실시예 2(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-아본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물 [(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온을 연황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 403.9 [M]+.
c) {(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 이소부틸 에스터
실시예 136에 기재된 합성 절차와 유사하게, 에틸 클로로포메이트 대신에 이소부틸 클로로포메이트를 사용하여 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 대신에 [(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온으로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 이소부틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 504.2 [M]+.
실시예
142
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
프로필 에스터
실시예 136에 기재된 합성 절차와 유사하게, 에틸 클로로포메이트 대신에 프로필 클로로포메이트를 사용하여 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 대신에 [(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온으로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 프로필 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 490.4 [M]+.
실시예
143
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
사이클로헥실
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 사이클로헥산올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 사이클로헥실 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 550.4 [M]+.
실시예
144
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
3,3,3-
트라이플루오로
-프로필 에스터
및
실시예
145
[(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
3,3,3-
트라이플루오로
-프로필 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 3,3,3-트라이플루오로-1-프로판올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 rac-4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 rac-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 563.2 [M]+. 이를 키랄 상에서 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터(MS(m/e): 563.2 [M]+)를 황색 고체로서 및 [(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터(MS(m/e): 563.2 [M]+)를 황색 포움으로서 수득하였다.
실시예
146
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(2,2-
다이메틸
-
테트라하이드로
-피란-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 2,2-다이메틸-테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 489.3 [M+H]+.
실시예
147
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(
테트라하이드로
-피란-3-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 rac-테트라하이드로-피란-3-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 461.2 [M+H]+.
실시예
148
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(
테트라하이드로
-푸란-3-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 rac-테트라하이드로-3-푸로산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-푸란-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 447.2 [M+H]+.
실시예
149
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(3-
메톡시
-
사이클로부탄카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 3-메톡시사이클로부탄카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-사이클로부탄카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 461.2 [M+H]+.
실시예
150
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(1-
사이클로프로필
-피페리딘-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1-사이클로프로필-피페리딘-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 500.3 [M]+.
실시예
151
3-{(3R,4S)-3-(4-
클로로
-
페닐
)-4-[(4-
플루오로
-
페녹시카본일
)-
메틸
-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-
피롤리딘
-1-
카복실산
3급-부틸 에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 rac-피롤리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터를 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 3-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-페녹시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 546.2 [M]+.
실시예
152
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
사이클로헥실
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 사이클로헥산올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 [(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온으로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 사이클로헥실 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 530.2 [M]+.
실시예
153
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
1-
사이클로프로필
-에틸
에스
터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 1-사이클로프로필에탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1-사이클로프로필-에틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 536.3 [M]+.
실시예
154
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
1-
사이클로프로필
-에틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 1-사이클로프로필에탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 [(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온으로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 1-사이클로프로필-에틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 516.5 [M]+.
실시예
155
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
옥세탄
-3-일 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 옥세탄-3-올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 옥세탄-3-일 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 524.4 [M]+.
실시예
156
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
테트라하이드로
-피란-4-일 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 테트라하이드로피란-4-올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 테트라하이드로-피란-4-일 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 552.4 [M]+.
실시예
157
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
섹-부틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 2-부탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 섹-부틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 524.4 [M]+.
실시예
158
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
2,2,2-
트라이플루오로
-에틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 550.4 [M]+.
실시예
159
[(3S,4R)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
트라이플루오로메틸
-사
이클로헥실
에스터
a) (3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 프로핀산 에틸 에스터
실시예 89(단계 a)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-클로로-4-아이오도벤젠 대신에 3,4-다이클로로아이오도벤젠으로부터 표제 화합물 (3,4-다이클로로-페닐)-프로핀산 에틸 에스터를 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 244.0 [M+H]+.
b) 1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2,5- 다이하이드로 -1H-피롤-3- 카복실산
실시예 89(단계 b)에 기재된 합성 절차와 유사하게, (4-클로로-페닐)-프로핀산 에틸 에스터 대신에 (3,4-다이클로로-페닐)-프로핀산 에틸 에스터로부터 표제 화합물 1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 347.9 [M-H]-.
c) (3R,4R)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카복실산
실시예 89(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카복실산 대신에 1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카복실산으로부터 표제 화합물 (3R,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산을 연회색 결정(e.e. >99.9% R,R(키랄 HPLC))으로서 수득하였다. MS m/e: 350.2 [M]+.
d) (3R,4R)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카복실산 메틸 에스터
실시예 89(단계 d)에 기재된 합성 절차와 유사하게, (3R,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 대신에 (3R,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산으로부터 표제 화합물 (3R,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터를 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 366.2 [M+H]+.
e) (3S,4R)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카복실산 메틸 에스터
실시예 89(단계 e)에 기재된 합성 절차와 유사하게, (3R,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 (3R,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물 (3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 366.2 [M+H]+.
f) (3S,4R)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카복실산 아마이드
실시예 89(단계 f)에 기재된 합성 절차와 유사하게, (3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 (3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터로부터 표제 화합물 (3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 351.3 [M+H]+.
g) [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 카밤산 메틸 에스터
실시예 89(단계 g)에 기재된 합성 절차와 유사하게, (3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 아마이드 대신에 (3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 아마이드로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 메틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 381.3 [M+H]+.
h) (3S,4R)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로페닐 )-N- 메틸피롤리딘 -3-아민
실시예 89(단계 h)에 기재된 합성 절차와 유사하게, [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 메틸 에스터 대신에 [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 메틸 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민을 연황색 액체로서 수득하였다. MS m/e: 337.4 [M+H]+.
i) [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4-트 라이플루오로메 틸- 사이클로헥실 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산올(시스/트랜스 1:3)을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민으로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터를 백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 529.2 [M]+.
j) [(3S,4R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 트라이플루오로메틸 - 사이클로헥실 에스터
실시예 1(단계 e)에 기재된 합성 절차와 유사하게, rac-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 대신에 [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 439.1 [M]+.
k) [(3S,4R)-1-(5'- 시아노 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-카본일)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 트라이플루오로메틸 - 사이클로헥실 에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 652.3 [M]+.
실시예
160
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(6-
메틸
-
피리다진
-3-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
트라이플루오로메틸
-
사이클로헥실
에스터
n
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1-(6-메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(6-메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 642.4 [M]+.
실시예
161
[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(
테트라하이드로
-피란-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
트라이플루오로메틸
-
사이클로헥실
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 테트라하이드로피란-4-일-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터를 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 551.4 [M]+.
실시예
162
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
테트라하이드로
-피란-4-일 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 테트라하이드로피란-4-올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 [(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온으로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 테트라하이드로-피란-4-일 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 532.4 [M]+.
실시예
163
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
섹-부틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 2-부탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 [(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온으로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 섹-부틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 504.2 [M]+.
실시예
164
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2,2,2-
트라이플루오로
에틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 [(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온으로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,2,2-트라이플루오로 에틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 530.1 [M]+.
실시예
165
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2,2,2-
트라이플루오로
-1-
메틸
-에틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 1,1,1-트라이플루오로-이소프로판올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 [(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온으로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. S m/e: 544.2 [M]+.
실시예
166
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
2,2,2-
트라이플루오로
-1-
메틸
-에틸 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 1,1,1-트라이플루오로-이소프로판올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 564.3 [M]+.
실시예
167
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(4-
메틸
-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1-(4-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(4-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 552.4 [M]+.
실시예
168
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(
피롤리딘
-3-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
주위 온도에서 다이클로로메탄(20 mL) 중의 3-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-페녹시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.17 g, 2.14 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.64 mL, 21.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이를 나트륨 카보네이트(1M, 50 mL)의 수용액으로 처리하고, 유기층을 분리하고, 염수(40 mL)로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄(40 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 농축시켜 표제 화합물(760 mg, 79%)을 백색 반고체로서 수득하였다. MS m/e: 446.1 [M+H]+.
실시예
169
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
플루오로
-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 44(단계 c)에 기재된 합성 절차와 유사하게, 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 대신에 1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카복실산을 사용하여 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 556.2 [M]+.
실시예
170
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(1-
프로피온일
-
피롤리딘
-3-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 73에 기재된 합성 절차와 유사하게, 프로피온일 클로라이드를 사용하여 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-프로피온일-피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 502.2 [M+H]+.
실시예
171
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(1-사이클로프로판카본일-
피롤리딘
-3-카본일)-피
롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 73에 기재된 합성 절차와 유사하게, 프로피온일 클로라이드 대신에 사이클로프로판카본일 클로라이드를 사용하여 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로판카본일-피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 514.4 [M]+.
실시예
172
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(2-
메톡시
-아세틸)-
피롤리딘
-3-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
실시예 73에 기재된 합성 절차와 유사하게, 프로피온일 클로라이드 대신에 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 대신에 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-(2-메톡시-아세틸)-피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 518.3 [M+H]+.
실시예
173
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
사이클로부틸
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 사이클로부탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 사이클로부틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 522.4 [M]+.
실시예
174
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
사이클로부틸
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 사이클로부탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 [(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온으로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 사이클로부틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 502.3 [M]+.
실시예
175
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2,2,3,3-
테트라플루오로사이클로부틸
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 [(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온으로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 574.5 [M]+.
실시예
176
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
2,2,3,3-
테트라플루오로사이클로부틸
에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부탄올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 594.4 [M]+.
실시예
177
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
3,3,3-
트라이플루오로
-1-
메틸
-프로필 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 4,4,4-트라이플루오로부탄-2-올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴로부터 표제 화합물 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로필 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 578.4 [M]+.
실시예
178
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
3,3,3-
트라이플루오로
-1-
메틸
-프로필 에스터
실시예 25에 기재된 합성 절차와 유사하게, 2-사이클로프로필에탄올 대신에 4,4,4-트라이플루오로부탄-2-올을 사용하여 rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신에 [(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온으로부터 표제 화합물 {(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로필 에스터를 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 558.4 [M]+.
실시예
179
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(
테트라하이드로
-피란-4-일)-
피롤리딘
-3-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
질소 분위기 하에 THF(4 mL) 중의 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(408 mg, 0.92 mmol)의 용액에 테트라하이드로-4H-피란-4-온(25 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 15분 동안 교반한 후 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(252 mg, 1.19 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 나트륨 카보네이트(10 mL)의 수용액으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 농축시키고, 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 내지 80:20)로 정제하여 표제 화합물(115 mg, 24%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 530.3 [M]+.
실시예
180
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
메탄설폰일
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피리
딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
1 mL DMF 중의 20 mg(0.043 mmol)의 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터, 11.2 ㎕(0.065 mmol)의 DIPEA 및 12.8 mg(0.054 mmol)의 2-브로모-5-(메틸설폰일)피리딘의 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 아세토니트릴, 물 및 NEt3로부터 형성된 구배로 용리하는 역상에서의 분취용 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 615.3 [M]+.
실시예
181
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
트라이플루오로메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 180)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-브로모-(트라이플루오로메틸)피리딘(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 605.4 [M]+.
실시예
182
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 180)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-브로모-(트라이플루오로메틸)피리딘(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 579.4 [M]+.
실시예
183
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 180)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-브로모-피리미딘(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 538.4 [M]+.
실시예
184
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
클로로
-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 180)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 3,6-다이클로로피리미딘(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 572.2 [M]+.
실시예
185
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(4'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 180)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-클로로-5시아노-피리딘(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 562.4 [M]+.
실시예
186
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(3'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 180)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-클로로니코티노니트릴(상업적으로 입수가능함)로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 562.3 [M]+.
실시예
187
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(6-
시아노
-피라진-2-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 180)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-시아노-2-클로로피라진(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 563.3 [M]+.
실시예
188
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(3'-
클로로
-5'-
트라이플루오로메틸
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-플루오로-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 180)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2,3,-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 639.3 [M]+.
실시예
189
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(6'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 180)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-클로로-6-시아노피리딘(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 562.3 [M]+.
실시예
190
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
메톡시
-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 180)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-클로로-5-메톡시-피리미딘(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 연갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 568.4 [M]+.
실시예
191
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 180)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-클로로-피리미딘(상업적으로 입수가능함)으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 538.4 [M]+.
실시예
192
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
시아노
-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 180)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-클로로피리미딘-5-카보니트릴(상업적으로 입수가능함)로부터 표제 화합물을 연황색 왁스질 고체로서 수득하였다. MS m/e: 563.4 [M]+.
실시예
193
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
시아노
-피라진-2-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 180)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-브로모피라진-2-카보니트릴(상업적으로 입수가능함)로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 563.3 [M]+.
실시예
194
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
2 mL DMF 중의 26.7 mg(0.085 mmol)의 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터, 15 mg(0.068 mmol)의 1-(5-메틸-2-피리딘일)-4-피페리딘카복실산(상업적으로 입수가능함), 31 mg(0.082 mmol)의 HATU 및 70㎕(0.409 mmol)의 DIPEA의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 아세토니트릴, 물 및 NEt3로부터 형성된 구배로 용리하는 역상에서의 분취용 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 551.4 [M]+.
실시예
195
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
플루오로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피리
딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) 5'-
플루오로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카복실산
에틸 에스터
5 mL NMP 중의 3.4 g(20 mmol)의 2-브로모-5-플루오로피리딘, 4.61 g(29 mmol)의 에틸 이소니페코테이트 및 3.79 g(29 mmol)의 DIPEA의 혼합물을 15분 동안 170℃로 및 60분 동안 200℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 1.5 g(30%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 253.3 [M]+.
b) 5'-
플루오로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-
카복실산
50 mL THF, 50 mL 물 및 5 mL 메탄올 중의 4 g(16 mmol)의 5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산 에틸 에스터 및 0.832 g(20 mmol)의 LiOHㆍH2O의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산, 물 및 에틸 아세테이트를 pH 6이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 3.1 g(87%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 223.1 [M-H].
c) [(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
플루오로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피리
딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 (실시예 194)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 555.2 [M]+.
실시예
196
[(3S,4R)-1-(5'-
카바모일
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 (실시예 194)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5'-카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 연갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 580.4 [M]+.
실시예
197
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(6-
메톡시
-
피리다진
-3-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) 1-(6-
메톡시
-
피리다진
-3-일)-피페리딘-4-
카복실산
에틸 에스터
60 mL 톨루엔 중의 4.33 g(30 mmol)의 3-클로로-6-메톡시피리다진, 5.66 g(36 mmol)의 에틸 이소니페코테이트, 3.46 g(36 mmol)의 나트륨 3급-부틸레이트, 0.56 g(0.9 mmol)의 BINAP 및 0.55g(0.5 mmol)의 Pd2dba3의 혼합물을 90분 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 3.2 g(34%)의 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 266.3 [M+H]+.
b) 1-(6-
메톡시
-
피리다진
-3-일)-피페리딘-4-
카복실산
5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산을 합성하는 절차와 유사하게, 1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터로부터 LiOHㆍH2O로 비누화하여 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 주황색 고체로서 단리시켰다. MS m/e: 236.2 [M-H].
c) {(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(6-
메톡시
-
피리다진
-3-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 (실시예 194)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 568.5 [M+H]+.
실시예
198
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(6'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) 6'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,3']
바이피리딘일
-4-
카복실산
에틸 에스터
1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터를 합성하는 절차와 유사하게, 5-브로모-시아노피리딘 및 에틸 이소니페코테이트로부터 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 260.3 [M+H]+.
b) 6'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,3']
바이피리딘일
-4-
카복실산
5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산을 합성하는 절차와 유사하게, 6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카복실산 에틸 에스터로부터 LiOHㆍH2O로 비누화하여 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 단리시켰다. MS m/e: 230 [M-H].
c) [(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(6'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,3']바
이피리
딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 (실시예 194)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 562.3 [M+H]+.
실시예
199
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
클로로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 (실시예 194)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 571.3 [M+H]+.
실시예
200
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
페닐
에스터
2 mL DCM 중의 25 mg(0.059 mmol)의 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴, 11.5 mg(0.074 mmol)의 페닐 클로로포메이트 및 11.4 mg(0.088 mmol)의 DIPEA의 혼합물을 5℃에서 15분 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 이솔루트를 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 DCM, 메탄올 및 NH3로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 27 mg(84%)의 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 544.4 [M+H]+.
실시예
201
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
메톡시
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 페닐 에스터를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 4-메톡시페닐 클로로포맷으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 574.5 [M+H]+.
실시예
202
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
p-
톨릴
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 페닐 에스터를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 p-톨릴 클로로포맷으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 558.4 [M+H]+.
실시예
203
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
클로로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 페닐 에스터를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 4-클로로페닐 클로로포맷으로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 578.4 [M+H]+.
실시예
204
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
사이클로펜틸
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 페닐 에스터를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 사이클로펜틸 클로로포맷으로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 536.3 [M+H]+.
실시예
205
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
2,2-
다이메틸
-프로필 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 페닐 에스터를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 네오펜틸 클로로포맷으로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 538.4 [M+H]+.
실시예
206
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
2-
메톡시
-에틸 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 페닐 에스터를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 클로로포름산 2-메톡시에틸 에스터로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 526.4 [M+H]+.
실시예
207
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
트라이플루오로메틸
-
페닐
에스터
-70℃에서 3 mL THF 중의 243 mg(1.5 mmol)의 4-하이드록시벤조트라이플루오라이드의 용액을 1 mL(1.6 mmol)의 n-B㎕i(헥산 중의 1.6M)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 3 mL THF 중의 156 mg(0.526 mmol)의 트라이포스젠을 천천히 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 0℃에서 이 혼합물을 2 mL THF 중의 60 mg(0.142 mmol)의 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 22.8 mg(0.177 mmol)의 DIPEA의 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이솔루트(Isolute)를 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 DCM, 메탄올 및 NH3로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피한 후 역상에서의 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 30 mg(35%)의 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 612.3 [M+H]+.
실시예
208
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
2,4-
다이플루오로
-
페닐
에스
터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 2,4-다이플루오로페놀로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 580.4 [M+H]+.
실시예
209
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
3,4-
다이플루오로
-
페닐
에스
터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 3,4-다이플루오로페놀로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 580.3 [M+H]+.
실시예
210
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(6'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
3,5-
다이플루오로
-
페닐
에스
터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 3,5-다이플루오로페놀로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 580.3 [M+H]+.
실시예
211
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
2,3-
다이플루오로
-
페닐
에스
터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 2,4-다이플루오로페놀로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 580.4 [M+H]+.
실시예
212
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
2-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 2-플루오로페놀로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 562.3 [M+H]+.
실시예
213
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
2-
클로로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 2-클로로페놀로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 578.3 [M+H]+.
실시예
214
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
3-
플루오로
-프로필 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 3-플루오로프로판-1올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 528.3 [M+H]+.
실시예
215
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
사이클로프로필메틸
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 사이클로프로필-메탄올로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 522.4 [M+H]+.
실시예
216
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
3-
메톡시
-프로필 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 3-메톡시-프로판-1-올로부터 표제 화합물을 무색 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 540.4 [M+H]+.
실시예
217
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
1-
메틸
-
사이클로프로필메틸
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 (1-메틸-사이클로프로필)-메탄올로부터 표제 화합물을 무색 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 536.4 [M+H]+.
실시예
218
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
3-
메틸
-
옥세탄
-3-
일메틸
에스
터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 (3-메틸-옥세탄-3-일)-메탄올로부터 표제 화합물을 무색 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 552.5 [M+H]+.
실시예
219
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
2-
사이클로프로필
-에틸
에스
터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 2-사이클로프로필-에탄올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 536.4 [M+H]+.
실시예
220
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
메틸
-
사이클로헥실
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 4-메틸사이클로헥산올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 564.5 [M+H]+.
실시예
221
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
메틸
-
사이클로헥실
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 4-메틸사이클로헥산올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 564.4 [M+H]+.
실시예
222
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
2-
메톡시
-1-
메틸
-에틸 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 1-메톡시-프로판-2-올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 540.4 [M+H]+.
실시예
223
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
2-
플루오로
-에틸 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 2-플루오로-에탄올로부터 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 514.4 [M+H]+.
실시예
224
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
메탄설폰일
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 4-메탄설폰일-페놀로부터 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 622.4 [M+H]+.
실시예
225
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
3-
시아노
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 3-하이드록시-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 569.4 [M+H]+.
실시예
226
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
1-(4-
플루오로
-
페닐
)-
에틸 에
스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 1-(4-플루오로-페닐)-에탄올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 590.4 [M+H]+.
실시예
227
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
2-
플루오로
-1-
플루오로메틸
-에틸 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 1,3-다이플루오로-프로판-2-올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 546.3 [M+H]+.
실시예
228
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
시아노
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 4-하이드록시-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 569.4 [M+H]+.
실시예
229
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
o-
톨릴
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 2-메틸-페놀로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 558.4 [M+H]+.
실시예
230
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
m-
톨릴
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 3-메틸-페놀로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 558.4 [M+H]+.
실시예
231
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
테트라하이드로
-피란-4-
일메
틸 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 (테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 566.5 [M+H]+.
실시예
232
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
테트라하이드로
-푸란-2-
일메
틸 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 (테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 552.5 [M+H]+.
실시예
233
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
테트라하이드로
-푸란-3-
일메
틸 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 (테트라하이드로-푸란-3-일)-메탄올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 552.5 [M+H]+.
실시예
234
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
1,1-
다이메틸
-프로필 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 2-메틸-부탄-2-올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 538.4 [M+H]+.
실시예
235
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
2,2,2-
트라이플루오로
-1,1-다
이
메틸-에틸 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 1,1,1-트라이플루오로-2-메틸-프로판-2-올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 578.4 [M+H]+.
실시예
236
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
1-(4-
플루오로
-
페닐
)-프로필 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 1-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-올로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 604.4 [M+H]+.
실시예
237
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
시아노
-2-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 3-플루오로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 587.2 [M+H]+.
실시예
238
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
메톡시
-
사이클로헥실
에스
터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 4-메톡시-사이클로헥산올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 580.4 [M+H]+.
실시예
239
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
사이클로프로필
-(4-
플루오로
-
페닐
)-
메틸
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 사이클로프로필-(4-플루오로-페닐)-메탄올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 616.4 [M+H]+.
실시예
240
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
메틸
-1-
트라이플루오로메틸
-
사이클로헥실
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 4-메틸-1-트라이플루오로메틸-사이클로헥산올로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 632.5 [M+H]+.
실시예
241
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
1,4-
다이메틸
-
사이클로헥실
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 1,4-다이메틸-사이클로헥산올로부터 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 578.4 [M+H]+.
실시예
242
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
1,4-
다이메틸
-
사이클로헥실
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 1,4-다이메틸-사이클로헥산올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 578.4 [M+H]+.
실시예
243
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
1-
메틸
-
사이클로펜틸
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 1-메틸-사이클로펜탄올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 550.4 [M+H]+.
실시예
244
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
5-
클로로
-피리딘-2-일 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 5-클로로-피리딘-2-올로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 579.3 [M+H]+.
실시예
245
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
시아노
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
시아노
-3-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터(실시예 207)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카보니트릴 및 2-플루오로-4-하이드록시-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 587.2 [M+H]+.
실시예
246
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
5 mL DCM 중의 94 mg(0.204 mmol)의 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 132 mg(1.02 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 24.1 mg(0.3 mmol)의 아세틸 클로라이드를 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 메탄올 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 추출하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM, 메탄올 및 수성 NH3로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 53 mg(52%)의 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 502.2 [M+H]+.
실시예
247
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(1-
사이클로부탄카본일
-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
1.5 mL DMF 중의 27.6 mg(0.06 mmol)의 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트, 0.52 mL(0.072 mmol)의 HATU(DMF 중의 0.136M), 12 mg(0.072 mmol)의 사이클로부탄카복실산 및 46.5 mg(0.36 mmol)의 DIPEA의 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 혼합물을 아세토니트릴, 물 및 NEt3로부터 형성된 구배로 용리하는 역상에서의 분취용 HPLC 크로마토그래피 하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 12.5 mg(39%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 542.3 [M+H]+.
실시예
248
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(3-
메틸
-
옥세탄
-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 3-메틸옥세탄-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 558.3 [M+H]+.
실시예
249
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(3-
플루오로
-
사이클로부탄카본일
)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 3-플루오로사이클로부탄카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 560.2 [M+H]+.
실시예
250
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(3,3-
다이플루오로
-
사이클로부탄카본일
)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 3,3-다이플루오로사이클로부탄카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 578.3 [M+H]+.
실시예
251
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(3-
메톡시
-
사이클로부탄카본일
)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 3-메톡시사이클로부탄카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 572.2 [M+H]+.
실시예
252
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
트라이플루오로메틸
-
사이클로부탄카본일
)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 1-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 572.2 [M+H]+.
실시예
253
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(2-
시아노
-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 2-시아노아세트산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 572.2 [M+H]+.
실시예
254
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
시아노
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 1-시아노사이클로프로판카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 553.3 [M+H]+.
실시예
255
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
트라이플루오로메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 596.3 [M+H]+.
실시예
256
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(2,2-
다이플루오로
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 2,2-다이플루오로사이클로프로판카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 564.3 [M+H]+.
실시예
257
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(
테트라하이드로
-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 572.2 [M+H]+.
실시예
258
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(2,2-
다이메틸
-
테트라하이드로
-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 600.3 [M+H]+.
실시예
259
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메톡시메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 1-(메톡시메틸)사이클로프로판카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 572.2 [M+H]+.
실시예
260
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(2,2-
다이메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 2,2-다이메틸사이클로프로판카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 556.2 [M+H]+.
실시예
261
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
트라이플루오로메틸
-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 5-(트라이플루오로메틸)피콜린산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 633.4 [M+H]+.
실시예
262
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
플루오로
-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 5-플루오로피콜린산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 583.2 [M+H]+.
실시예
263
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 6-옥소피페리딘-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 585.3 [M+H]+.
실시예
264
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-이소프로필-6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 1-이소프로필-6-옥소피페리딘-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 627.4 [M+H]+.
실시예
265
[(3S,4R)-1-(1-
사이클로부탄카본일
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-페닐)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산4-플루오로- 페닐 에스터
0-5℃에서 50 mL DCM 중의 3.35 g(10 mmol)의 (3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-아민(실시예 159, h), 1.61 g(12.5 mmol)의 DIPEA 및 1.92 g(11 mmol)의 4-플루오로페닐 클로로포메이트의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 헵탄 및 t-부틸-메틸에터로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피하고, 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 3.07 g(65%)의 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS m/e: 473.1 [M+H]+.
b) [(3S,4R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, e)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 표제 화합물을 수득하고, 이를 갈색 포움으로서 단리시켰다. MS m/e: 383.2 [M+H]+.
c) [(3S,4R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(피페리딘-4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 N-Boc-이소니페코티산으로부터 Boc-보호된 표제 화합물을 수득하였다. Boc기를 TFA로 산성 절단한 후 표제 화합물을 단리시켰다. MS m/e: 494.2 [M+H]+.
d) [(3S,4R)-1-(1- 사이클로부탄카본일 -피페리딘-4-카본일)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 사이클로부탄카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 576.3 [M+H]+.
실시예
266
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(3-
메틸
-
옥세탄
-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 3-메틸옥세탄-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 592.3 [M+H]+.
실시예
267
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(3-
플루오로
-
사이클로부탄카본일
)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 3-플루오로사이클로부탄카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 594.3 [M+H]+.
실시예
268
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(3,3-
다이플루오로
-
사이클로부탄카본일
)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 3,3-다이플루오로사이클로부탄카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 612.2 [M+H]+.
실시예
269
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(3-
메톡시
-
사이클로부탄카본일
)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 3-메톡시사이클로부탄카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 606.3 [M+H]+.
실시예
270
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
트라이플루오로메틸
-
사이클로부탄카본일
)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 644.2 [M+H]+.
실시예
271
[(3S,4R)-1-[1-(2-
시아노
-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-시아노아세트산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 561.1 [M+H]+.
실시예
272
[(3S,4R)-1-[1-(1-
시아노
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다
이클
로로-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산4
-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-시아노사이클로프로판카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 587.1 [M+H]+.
실시예
273
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
트라이플루오로메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 630.4 [M+H]+.
실시예
274
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(2,2-
다이플루오로
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2,2-다이플루오로사이클로프로판카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 598.1 [M+H]+.
실시예
275
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(
테트라하이드로
-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 606.2 [M+H]+.
실시예
276
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(2,2-
다이메틸
-
테트라하이드로
-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 634.2 [M+H]+.
실시예
277
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메톡시메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(메톡시메틸)사이클로프로판카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 606.3 [M+H]+.
실시예
278
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(2,2-
다이메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2,2-다이메틸사이클로프로판카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 590.2 [M+H]+.
실시예
279
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
트라이플루오로메틸
-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-(트라이플루오로메틸)피콜린산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 667.2 [M+H]+.
실시예
280
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(5-
플루오로
-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-플루오로피콜린산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 617.3 [M+H]+.
실시예
281
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-옥소피페리딘-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 619.4 [M+H]+.
실시예
282
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-이소프로필-6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-이소프로필-6-옥소피페리딘-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 661.3 [M+H]+.
실시예
283
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 246)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 아세틸 클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 536.1 [M+H]+.
실시예
284
[(3S,4R)-1-[1-(2-
시아노
-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-피롤리딘-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) [(3S,4R)-1-벤질-4-(4- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 265, a)를 합성하는 절차와 유사하게, rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(WO2008128891) 및 4-플루오로페닐 클로로포메이트로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 423.3 [M+H]+. 이어서, 에탄올 및 헵탄으로부터 형성된 구배로 용리하는 키랄팍(Chiralpak) AD 상에서 칼럼 크로마토그래피 하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 423.3 [M+H]+.
b) [(3S,4R)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1-(피페리딘-4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, e)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 벤질기를 절단하여 표제 화합물을 수득하고, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 N-Boc-이소니페코티산으로부터 Boc-보호된 표제 화합물을 수득하였다. 이어서, TFA로 Boc기를 산성 절단한 후 표제 화합물을 단리시켰다. MS m/e: 444.3 [M+H]+.
c) [(3S,4R)-1-[1-(2- 시아노 -아세틸)-피페리딘-4-카본일]-4-(4- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 2-시아노아세트산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 511.4 [M+H]+.
실시예
285
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 아세트산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 486.4 [M+H]+.
실시예
286
{(3S,4R)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-1-[1-(3-
메틸
-
옥세탄
-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 3-메틸옥세탄-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 542.3 [M+H]+.
실시예
287
[(3S,4R)-1-[1-(3-
플루오로
-
사이클로부탄카본일
)-피페리딘-4-카본일]-4-(4-플루오로-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 3-플루오로사이클로부탄카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 544.4 [M+H]+.
실시예
288
[(3S,4R)-1-[1-(1-
시아노
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-4-(4-플루오로-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-시아노사이클로프로판카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 537.3 [M+H]+.
실시예
289
{(3S,4R)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-1-[1-(1-
트라이플루오로메틸
-
사이클로부탄카본일
)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(트라이플루오로메틸)사이클로부탄카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 594.3 [M+H]+.
실시예
290
{(3S,4R)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-1-[1-(5-
트라이플루오로메틸
-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5-(트라이플루오로메틸)피콜린산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 617.4 [M+H]+.
실시예
291
{(3S,4R)-4-(4-
플루오로
-
페닐
)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 6-옥소피페리딘-3-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 569.3 [M+H]+.
실시예
292
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-((S)-4-옥소-
아제티딘
-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 (S)-4-옥소아제티딘-2-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 591.3 [M+H]+.
실시예
293
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2-
플루오로
-피리딘-3-일 에스터
a) [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
THF 중의 5.96 g(17.8 mmol)의 (3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸피롤리딘-3-아민(실시예 159, h), 4.27 g(19.6 mmol)의 다이-3급-부틸옥시 카본일 및 21.7 mg(0.17 mmol)의 DMAP의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 헵탄 및 i-프로판올로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피하고, 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 5.22 g(67%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 435.1 [M+H]+.
b) [(3R,4S)-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]- 메탄온
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, e)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 벤질기를 절단하여 표제 화합물을 수득하고, rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성하는 절차와 유사하게, 중간체적으로 형성된 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 및 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산으로부터 Boc-보호된 표제 화합물을 수득하였다. 이어서, TFA로 Boc기를 산성 절단한 후 표제 화합물을 단리시켰다. MS m/e: 438.1 [M+H]+.
c) {(3S,4R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 2- 플루오로 -피리딘-3-일 에스터
-78℃에서 5 mL THF 중의 50 mg(0.11 mmol)의 [(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온, 16.2 mg(0.12 mmol)의 DIPEA 및 11.8 mg(0.04 mmol)의 트라이포스젠의 혼합물을 2시간 동안 0-5℃로 맞추고, 진공 하에 농축시키고, 1 mL DMF에 용해시켰다. 1 mL DMF 중의 65.5 mg(0.57 mmol)의 2-플루오로피리딘-3-올의 용액을 광유 중의 18.2 mg(0.45 mmol)의 NaH(55%)로 처리하고, 1시간 동안 45℃로 가열하였다. 이 용액을 DMF 중의 활성화된 아민에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 90분 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상에서의 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 42 mg(64%)의 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 577.3 [M+H]+.
실시예
294
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2,6-
다이메틸
-피리딘-4-일 에스터
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터(실시예 293)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온, 트라이포스젠 및 2,6-다이메틸피리딘-4-올로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 587.2 [M+H]+.
실시예
295
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
피리딘-3-일 에스터
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터(실시예 293)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온, 트라이포스젠 및 피리딘-3-올로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 559.3 [M+H]+.
실시예
296
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
6-
메틸
-피리딘-3-일 에스터
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터(실시예 293)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온 및 트라이포스젠 및 6-메틸피리딘-3-올로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 573.2 [M+H]+.
실시예
297
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
피리딘-4-일 에스터
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터(실시예 293)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온, 트라이포스젠 및 피리딘-4-올로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 559.3 [M+H]+.
실시예
298
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2,6-
다이메틸
-피리딘-3-일 에스터
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터(실시예 293)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온 및 트라이포스젠 및 2,6-다이메틸피리딘-3-올로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 587.2 [M+H]+.
실시예
299
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
5-
플루오로
-피리딘-3-일 에스터
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터(실시예 293)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온, 트라이포스젠 및 5-플루오로피리딘-3-올로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 577.3 [M+H]+.
실시예
300
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
6-
클로로
-피리딘-2-일 에스터
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터(실시예 293)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온, 트라이포스젠 및 6-클로로피리딘-2-올로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 595.2 [M+H]+.
실시예
301
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2-
클로로
-5-
플루오로
-피리딘-3-일 에스터
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터(실시예 293)를 합성 절차와 유사하게, [(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온, 트라이포스젠 및 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-올로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 613.1 [M+H]+.
실시예
302
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2-
클로로
-피리딘-3-일 에스터
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터(실시예 293)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온, 트라이포스젠 및 2-클로로피리딘-3-올로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 595.2 [M+H]+.
실시예
303
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
6-
트라이플루오로메틸
-피리딘-3-일 에스터
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터(실시예 293)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온, 트라이포스젠 및 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-올로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 627.2 [M+H]+.
실시예
304
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2-
시아노
-피리딘-3-일 에스터
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터(실시예 293)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온, 트라이포스젠 및 3-하이드록시피콜리노니트릴로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 584.2 [M+H]+.
실시예
305
{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
2-
플루오로
-6-
메틸
-피리딘-3-일 에스터
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터(실시예 293)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온, 트라이포스젠 및 2-플루오로-6-메틸피리딘-3-올로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 591.3 [M+H]+.
실시예
306
[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(5'-
트라이플루오로메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
8 mL 아세토니트릴 중의 100 mg(0.2 mmol)의 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 265, c), 68 mg(0.3 mmol)의 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 및 131 mg(1 mmol)의 DIPEA의 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피하고, 생성물을 함유하는 분획을 증발시킨 후 70 mg(54%)의 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS m/e: 639.1 [M+H]+.
실시예
307
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 306)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 265, c) 및 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄온으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 613.2 [M+H]+.
실시예
308
[(3S,4R)-1-(5'-
클로로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 605.2 [M+H]+.
실시예
309
[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(5'-
플루오로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 589.1 [M+H]+.
실시예
310
[(3S,4R)-1-(5'-
카바모일
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 5'-카바모일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 614.1 [M+H]+.
실시예
311
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
플루오로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) (3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카복실산 메틸 에스터
(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 89, e)를 합성하는 절차와 유사하게, 하기 단계 a) 내지 e)에 따라서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 348.2 [M+H]+.
b) (3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 카복실산
물(100 mL) 및 메탄올(10 mL) 중의 19.5 g(56 mmol)의 (3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터 및 14.1 g(337 mmol)의 LiOHㆍH2O의 혼합물을 45분 동안 80℃로 가열하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성상을 2N HCl로 산성화하여 pH 1-2로 만들었다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 15.1 g(73%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 334.1 [M+H]+.
c) [(3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 카밤산 3급-부틸 에스터
100 mL t-부탄올 중의 15.1 g(41 mmol)의 (3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 및 11.6 g(90 mmol)의 DIPEA의 혼합물을 55℃로 가열하고, 12.4 g(45 mmol)의 다이페닐포스포릴 아자이드를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피하고, 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 5.7 g(34%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 405.3 [M+H]+.
d) [(3S,4R)-1-벤질-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
DMF 중의 5.7 g(14.1 mmol)의 [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터, 676 mg(17 mmol)의 NaH(55%)의 혼합물을 실온에서 20분 및 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF 중의 3 g(21 mmol)의 아이오도메탄을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 흡인시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 이솔루트에 흡인시키고, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로부터 형성된 구배로 용리하는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피하고, 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 2.67 g(45%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 419.2 [M+H]+.
e) [(3S,4R)-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4-플루오로- 페닐 에스터
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터(실시예 293, c)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 4-플루오로페놀로 Boc-보호된기를 산성 절단한 후 중간체적으로 형성된 카바메이트를 수득하였다. rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, e)를 합성하는 절차와 유사하게, 중간체적으로 형성된 [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터로부터 벤질기를 절단하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 367.0 [M+H]+.
f) [(3S,4R)-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-1-(5'- 플루오로 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 573.1 [M+H]+.
실시예
312
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
클로로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 589.2 [M+H]+.
실시예
313
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
트라이플루오로메틸
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-플루오로-
페닐
에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 623.2 [M+H]+.
실시예
314
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-아세틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 597.2 [M+H]+.
실시예
315
[(3S,4R)-4-(3-
클로로
-4-
플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
플루오로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
a) [(3S,4R)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4-플루오로- 페닐 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 311, e)를 합성하는 절차와 유사하게, 표제 화합물을 무정형 갈색 고체로서 수득하였다.
b) [(3S,4R)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-1-(5'- 플루오로 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[1,2'] 바이피리딘일 -4-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 4- 플루오로 - 페닐 에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 573.2 [M+H]+.
실시예
316
[(3S,4R)-4-(3-
클로로
-4-
플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
클로로
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 589.2 [M+H]+.
실시예
317
[(3S,4R)-4-(3-
클로로
-4-
플루오로
-
페닐
)-1-(5'-
트라이플루오로메틸
-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-플루오로-
페닐
에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 623.3 [M+H]+.
실시예
318
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-4-카본일)-4-(3-
클로로
-4-
플루오로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-아세틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 597.3 [M+H]+.
실시예
319
{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-((S)-4-옥소-
아제티딘
-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 247)를 합성하는 절차와 유사하게, 4-플루오로페닐 (3S,4R)-4-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 및 (S)-4-옥소아제티딘-2-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 557.0 [M+H]+.
실시예
320
[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(5'-
하이드록시
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']바
이피
리딘일-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
4-
플루오로
-
페닐
에스터
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 1, f)를 합성하는 절차와 유사하게, [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터 및 1-(5-하이드록시피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산으로부터 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 553.2 [M+H]+.
실시예
321
아세트산 4-{(3R,4S)-3-(4-
클로로
-
페닐
)-4-[(4-
플루오로
-
페녹시카본일
)-
메틸
-아미노]-
피롤리딘
-1-카본일}-3,4,5,6-
테트라하이드로
-2H-[1,2']
바이피리딘일
-5'-일 에스터
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터(실시예 320, 조질)의 혼합물을 아세틸 클로라이드로 처리하고, 혼합물을 아세토니트릴, 물 및 NEt3로부터 형성된 구배로 용리하는 역상에서의 분취용 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 증발시킨 후 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/e: 595.4 [M+H]+.
이전에 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 유용한 부가염은 중요한 약학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 3(NK-3) 수용체의 길항제로 확인되었다. 이하 본원에 주어진 시험을 통하여 화합물을 조사하였다.
실험 절차
이하 본원에 주어진 시험을 통하여 화합물을 조사하였다.
[
3
H]
SR142801
경쟁 결합 분석법
[3H]SR142801(제품 번호 TRK1035, 비활성(specific activity): 74.0 Ci/mmol, 영국 버킹엄셔 소재의 애머샴, 지이 헬스케어 유케이 리미티드(Amersham, GE Healthcare UK limited)) 및 재조합 인간 NK3 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 단리된 막을 사용하여 hNK3 수용체 결합 실험을 수행하였다. 해동 후, 막 세포분쇄액을 4℃에서 10분 동안 48,000 X g에서 원심분리시키고, 펠렛을 50 mM Tris-HCl, 4 mM MnCl2, 1 μM 포스포라미돈 및 0.1% BSA 결합 완충 용액(pH 7.4)에 재현탁하여 5 μg 단백질/웰의 최종 분석 농도를 만들었다. 억제 실험을 위하여, 방사성 리간드의 KD 값과 동일한 농도 및 억제 화합물의 10가지 농도(0.0003 - 10 μM)(500 μl의 총 반응 부피)에서 [3H]SR142801에 의해 막을 실온에서 75분 동안 배양하였다. 배양 말기에, 막을, 필터메이트 196 하베스터(코네티컷주 메리덴 소재의 패커드 바이오사이언스(Packard BioScience))를 갖는 유닛필터(0.3% PEI + 0.3% BSA에서 1시간 동안 예비배양된 GF/C 필터가 결합된 96-웰 백색 마이크로플레이트, 패커드 바이오사이언스) 상에서 여과하고, 빙냉된 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 완충 용액으로 4회 세척하였다. 10 μM SB222200의 존재 하에 두 방사성 리간드에 대한 비특이적 결합을 측정하였다. 45 μl의 마이크로신트 40(스위스 취리히 소재의 캔베라 패커드 에스아(Canberra Packard S.A.))을 첨가하고 1시간 동안 진탕시킨 후, 켄칭 보정되는 패커드 탑-카운트(Packard Top-count) 마이크로플레이트 섬광계수기로 필터 상의 방사능을 계수하였다(5분). 억제 곡선을 힐 방정식: y = 100/(1+(x/IC50)nH)(여기서, nH은 엑셀-피트(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 사용한 기울기 인자이다)에 따라 피팅하였다. 억제 곡선으로부터 IC50 값을 유도하고, 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식 Ki = IC50/(1+[L]/KD)(여기서, [L]는 방사성 리간드의 농도이고, KD는 포화 등온선으로부터 유도된, 수용체에서의 해리 상수이다)을 사용하여 친화 상수(Ki) 값을 계산하였다. 모든 실험은 2회 수행하고, Ki 값 각각의 평균 ± 표준 오차(SEM)를 계산하였다.
0.10 μM 미만의 hNK-3 수용체 친화성을 갖는 바람직한 화합물의 일부 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가염은, 예컨대 약학적 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 드래지(dragee), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나 또한, 투여는 직장으로, 예컨대 좌약, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사액의 형태도 효과를 볼 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가염은, 약학적으로 비활성, 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공되어 정제, 코팅된 정제, 드래지 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예컨대 정제, 드래지 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예컨대 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당 및 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 부형제는, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 부형제는, 예컨대 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충 용액, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 약학적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 범위 내에서 다양하고, 각각의 특정한 경우에 개인의 필요에 따라 조절될 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 1인당 화학식 I의 화합물 약 10 내지 1000 mg의 1일 투여량이 적절하지만, 필요한 경우 상기 상한선을 초과할 수도 있다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
먼저, 활성 물질, 락토오스 및 옥수수 전분을 혼합기에 이어서 분쇄 기계에서 혼합하였다. 혼합물을 다시 혼합기로 옮기고, 여기에 활석을 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 혼합물을 기계로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조하였다:
좌약 물질을 유리 또는 강철 용기에 융해시키고, 완전히 혼합하고, 45℃로 냉각하였다. 곧바로, 여기에 미세한 분말 활성 물질을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적절한 크기의 좌약 금형에 붓고, 방치시켜 냉각시킨 후, 좌약을 금형으로부터 제거하고, 개별적으로 왁스지 또는 금속 호일로 포장하였다.
Claims (24)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n 은 1, 2 또는 3이고, 단 n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2은 수소 또는 메틸이고;
R3은 (CH2)r-C(O)NH2 또는 (CH2)r-CN(이때, r은 1 또는 2임), 또는
화학식의 비-방향족 헤테로사이클릭 기이고, 여기서
X는 N 또는 CH이고;
Y는 -C(R)(R7)-, -N(R7')-, -S(O)2 또는 O이고;
R6은 수소, 다이-저급 알킬 또는 =O이고;
o 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R은 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 시아노, 또는 저급 알콕시이고;
R7'은 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -C(O)CH2CN, 또는
-C(O)-사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 -CH2-사이클로알킬(이때, 상기 사이클로알킬 기는 임의로 할로겐, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노, -CH2O-저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환됨), 또는
-C(O)-헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 또는
-C(O)-헤테로아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 임의로 할로겐, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, C(O)NH2, C(O)-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노로 치환되고;
Z는 -O-, -NH- 또는 -N(저급 알킬)-이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다. - 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적 활성 염:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소, 다이-저급 알킬 또는 =O이고;
o 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R7'은 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -C(O)CH2CN, 또는
-C(O)-사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 -CH2-사이클로알킬(이때, 상기 사이클로알킬 기는 임의로 할로겐, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노, -CH2O-저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환됨), 또는
-C(O)-헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 또는
-C(O)-헤테로아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 임의로 할로겐, 저급 알킬, =O, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, C(O)NH-저급 알킬, C(O)NH2, C(O)-저급 알킬, S(O)2-저급 알킬 또는 시아노로 치환되고;
Z는 -O-, -NH- 또는 -N(저급 알킬)-이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다. - 제 2 항에 있어서,
상기 화학식 Ia의 화합물이
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 사이클로펜틸 에스터,
rac -[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 p-톨일 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 부틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 p-톨일 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 p-메톡시페닐 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 p-톨일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 p-톨일 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-클로로페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-클로로페닐 에스터,
[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,2-다이메틸-프로필 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 프로프-2-인일 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 사이클로프로필메틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 부틸 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-클로로-피리딘-3-일 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3-다이메틸-부틸 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 테트라하이드로-피란-4-일메틸 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 사이클로펜틸메틸 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3-메틸-옥세탄-3-일메틸 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터,
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-클로로-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-클로로-피리딘-3-일 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-메틸-사이클로헥실 에스터,
rac-1-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-3-(2-사이클로프로필-에틸)-1-메틸-우레아,
{(3R,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-4-{(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-펜옥시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(1R,2S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터, 및 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(1R,2S,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터, 및 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(1-프로피온일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로판카본일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(1-[1,3,4]티아다이아졸-2-일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-[1-(6-클로로-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸 에스터, 및 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-2-일)메틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(S)-1-(테트라하이드로-퓨란-3-일)메틸 에스터, 및 rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산(R)-1-(테트라하이드로-퓨란-3-일)메틸 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터,
rac -{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,5,5,5-펜타플루오로-펜틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 1-메틸-사이클로프로필메틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-메틸-사이클로프로필메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-벤질 에스터,
rac-1-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-우레아,
rac- 1-(2-사이클로프로필-에틸)-3-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-1,3-다이메틸-우레아,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3-하이드록시-3-메틸-부틸 에스터,
rac {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4-다이플루오로-사이클로헥실메틸 에스터,
{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4,4-다이플루오로-사이클로헥실 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 1-메틸-사이클로프로필메틸 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 1-메틸-사이클로프로필메틸 에스터,
{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-클로로-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3-다이플루오로-사이클로펜틸메틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3-브로모-4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터,
rac-[(3S,4R)-1-(5'-3급-부틸카밤오일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3S,4R)-1-(5'-3급-부틸카밤오일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
rac-[(3S,4R)-1-(5'-3급-부틸카밤오일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4,4,4-트라이플루오로-부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3R,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3R,4S)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-펜옥시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 이소프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 이소부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 이소부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터,
[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
3-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-펜옥시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1-사이클로프로필-에틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 1-사이클로프로필-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 옥세탄-3-일 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 테트라하이드로-피란-4-일 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2급-부틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(6-메틸-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 테트라하이드로-피란-4-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2급-부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,2,2-트라이플루오로 에틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(4-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-프로피온일-피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로판카본일-피롤리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2-메톡시-아세틸)-피롤리딘-3-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 사이클로부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 사이클로부틸 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로필 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로필 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피롤리딘-3-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(3'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-시아노-피라진-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(3'-클로로-5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-메톡시-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-피리미딘-4-일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-시아노-피라진-2-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-카밤오일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-메톡시-피리다진-3-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메톡시-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 p-톨일 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-클로로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 사이클로펜틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,2-다이메틸-프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-메톡시-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,4-다이플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3,4-다이플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3,5-다이플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,3-다이플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-클로로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3-플루오로-프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 사이클로프로필메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3-메톡시-프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1-메틸-사이클로프로필메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3-메틸-옥세탄-3-일메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-사이클로프로필-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-메톡시-1-메틸-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-플루오로-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메탄설폰일-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3-시아노-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-시아노-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 o-톨일 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 m-톨일 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 테트라하이드로-피란-4-일메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 테트라하이드로-퓨란-2-일메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 테트라하이드로-퓨란-3-일메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1,1-다이메틸-프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1-(4-플루오로-페닐)-프로필 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-시아노-2-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메톡시-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 사이클로프로필-(4-플루오로-페닐)-메틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-메틸-1-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1,4-다이메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1,4-다이메틸-사이클로헥실 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 1-메틸-사이클로펜틸 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 5-클로로-피리딘-2-일 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-시아노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-시아노-3-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-플루오로-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3,3-다이플루오로-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메톡시-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2-시아노-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메톡시메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-이소프로필-6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(1-사이클로부탄카본일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3-플루오로-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3,3-다이플루오로-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3-메톡시-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-[1-(2-시아노-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이플루오로-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메톡시메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(5-플루오로-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-이소프로필-6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-[1-(2-시아노-아세틸)-피페리딘-4-카본일]-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(1-아세틸-피페리딘-4-카본일)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(3-메틸-옥세탄-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-[1-(3-플루오로-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-[1-(1-시아노-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로부탄카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-[1-(6-옥소-피페리딘-3-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-((S)-4-옥소-아제티딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,6-다이메틸-피리딘-4-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-메틸-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 피리딘-4-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2,6-다이메틸-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 5-플루오로-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-클로로-피리딘-2-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-클로로-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-시아노-피리딘-3-일 에스터,
{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 2-플루오로-6-메틸-피리딘-3-일 에스터,
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-카밤오일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(5'-트라이플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-1-(5'-아세틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-((S)-4-옥소-아제티딘-2-카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(5'-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터, 또는
아세트산 4-{(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-펜옥시카본일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-일 에스터인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적 활성 염:
[화학식 Ib]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소, 다이-저급 알킬 또는 =O이고;
o 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R은 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬이고;
R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 시아노, 또는 저급 알콕시이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다. - 제 4 항에 있어서,
상기 화학식 Ib의 화합물이
[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스-4-메톡시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(트랜스-4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스-4-하이드록시-4-메틸-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-하이드록시메틸-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4,4-다이플루오로-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터, 또는
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-사이클로부탄카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ic의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적 활성 염:
[화학식 Ic]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일,
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다. - 제 6 항에 있어서,
상기 화학식 Ic의 화합물이
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(모폴린-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터, 또는
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(3-모폴린-4-일-프로피온일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Id의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적 활성 염:
[화학식 Id]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소, 다이-저급 알킬 또는 =O이고;
o 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다. - 제 8 항에 있어서,
상기 화학식 Id의 화합물이
rac-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터,
[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-퓨란-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터, 또는
[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(테트라하이드로-피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실 에스터인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ie의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적 활성 염:
[화학식 Ie]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다. - 제 10 항에 있어서,
상기 화학식 Ie의 화합물이 rac-[(3R,4S)-1-(3-카밤오일-프로피온일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 If의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적 활성 염:
[화학식 If]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소, 다이-저급 알킬 또는 =O이고;
o 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다. - 제 12 항에 있어서,
상기 화학식 If의 화합물이 [(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(시스-4-하이드록시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터인, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ig의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적 활성 염:
[화학식 Ig]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; n은 1, 2 또는 3이되, n이 2 또는 3인 경우에 R1은 상이할 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소, 다이-저급 알킬 또는 =O이고;
o 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R4는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬로 치환된 저급 알킬, (CH2)2,3-O-저급 알킬, CH(CH3)CH2-O-저급 알킬, (CH2)qCN, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는
임의로 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 (CH2)q-사이클로알킬, 또는
(CH2)q-헤테로사이클로알킬, (CH2)q-아릴, CH(저급 알킬)-아릴, CH(사이클로알킬)-아릴, 또는 (CH2)q-헤테로아릴이고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, S(O)2-저급 알킬, 시아노 또는 저급 알콕시로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이다. - 제 14 항에 있어서,
상기 화학식 Ig의 화합물이 [(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 4-플루오로-페닐 에스터인, 화합물. - 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
a) 하기 화학식 II의 화합물을 적합한 카밤오일 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
b) 하기 화학식 II의 화합물을, 상응하는 클로로포메이트, 산 무수물, 또는 트라이포스젠과 상응하는 알콜 또는 아민의 혼합물과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 제조 방법:
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
상기 식에서,
치환체 R1, R2, R3, R4 및 Z, 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 16 항에 따른 방법 또는 이와 균등한 방법으로 제조된, 화합물. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
- 제 19 항에 있어서,
우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신 분열증, 불안증 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 약제. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신 분열증, 불안증 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 용도.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신 분열증, 불안증 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신 분열증, 불안증 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 치료 방법.
- 본원에 전술된 발명.
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