KR20200061381A - 알파-카르복스아미드 피롤리딘 유도체를 제조하기 위한 공정 - Google Patents

알파-카르복스아미드 피롤리딘 유도체를 제조하기 위한 공정 Download PDF

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KR20200061381A
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웨이롱 첸
비니 코우밍
어윈 이르담
윌리엄 에프. 키에즈만
다우-롱 에이. 크왁
타메라 엘. 맥
수잔느 엠. 오팔카
다니엘 비. 파티엔스
도널드 지. 왈커
웬리 리앙
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바이오젠 인크.
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Abstract

본발명은 α-카르복스아미드 피롤리딘 유도체, 특히 (2S, 5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드를 제조하기 위한 신규한 공정, 및 상기 중간체를 제조하기 위한 공정과 함께 상기 공정에서의 사용을 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.

Description

알파-카르복스아미드 피롤리딘 유도체를 제조하기 위한 공정
관련 출원
이 출원은 2017년 10월 5일에 출원된 미국 가특허출원 번호 제 62/568,651호의 이익을 주장한다. 본 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본발명은 α-카르복스아미드 피롤리딘 유도체, 특히 (2S, 5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드를 제조하기 위한 신규한 공정, 및 상기 중간체를 제조하기 위한 공정과 함께 상기 공정에서의 사용을 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.
발명의 배경
(2S, 5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드:
Figure pct00001
는 사용-의존적 전압-의존성 소듐 채널의 조절에 의해 매개되는 질환 및 병태의 치료에서 유용성을 가진다고 WO 2007/042239에서 기술되어 있다. (2S, 5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성 제제는 WO 2007/042239 및 WO 2011/029762 둘 다에서 기술되어 있다.
그러나, 대규모 제조에 대한 실제적 적용이 가능한, 그러한 α-카르복스아미드 피롤리딘 유도체의 제조를 위한 대안적 공정의 개발에 대한 필요성이 있다.
발명의 요약
본발명의 제 1 양상에 따라서 다음을 포함하는 식 (I)의 화합물을 제조하는 공정이 제공된다:
(i) 식 (IV)의 화합물을 식 (V)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (IV)의 화합물로부터 식 (VI)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00002
여기서 P2은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드 그리고 L1는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
(ii) 식 (VI)의 화합물로부터 식 (VII)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00003
여기서 P2는 여기서 이전에 정의된 바와 같음; 이후
(iii) 식 (VII)의 화합물로부터 식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00004
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같음; 이후
(iv) 식 (VIII)의 화합물을 식 (IX)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (II)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00005
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같고 L2는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
(v) 식 (II)의 화합물을 포름아미드와 반응시킴에 의해 식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00006
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같음.
본발명의 추가 양상에 따라서, 식 (I)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00007
(I)
여기서 P1는 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기를 나타냄: 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드.
본발명의 추가 양상에 따라서, 식 (III)a의 화합물을 제조하기 위한 공정이 제공되고 이는 다음을 포함한다:
(i) 식 (IV)의 화합물을 식 (V)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (IV)의 화합물로부터 식 (VI)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00008
여기서 P2은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드 (대안적으로, 특정의 구체예에서, P2는 벤질옥시카르보닐) 그리고 L1는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
(ii) 식 (VI)의 화합물로부터 식 (VII)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00009
여기서 P2는 여기서 이전에 정의된 바와 같음; 이후
(iii) 식 (VII)의 화합물로부터 식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00010
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같음; 이후
(iv) 식 (VIII)의 화합물을 식 (IX)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (II)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00011
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같고 L2는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
(v) 식 (II)의 화합물을 포름아미드와 반응시킴에 의해 식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00012
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같음; 이후
(vi) 식 (I)의 화합물을 탈보호시켜 식(III)a의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00013
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같음.
발명의 상세한 설명
본발명의 제 1 양상에 따라서 다음을 포함하는 식 (I)의 화합물을 제조하는 공정이 제공된다:
(i) 식 (IV)의 화합물을 식 (V)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (IV)의 화합물로부터 식 (VI)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00014
여기서 P2은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드 그리고 L1는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
(ii) 식 (VI)의 화합물로부터 식 (VII)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00015
여기서 P2는 여기서 이전에 정의된 바와 같음; 이후
(iii) 식 (VII)의 화합물로부터 식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00016
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같음; 이후
(iv) 식 (VIII)의 화합물을 식 (IX)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (II)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00017
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같고 L2는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
(v) 식 (II)의 화합물을 포름아미드와 반응시킴에 의해 식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00018
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같음.
본발명의 공정은 많은 장점을 제공한다. 예를 들어, 식 (III)a의 화합물을 제조하기 위한 이전에 기술된 합성 경로와 비교하여:
식 (II)의 화합물의 중간체는 본발명의 합성 경로에서 단리되지 않고;
본발명의 합성 경로는 더욱 부피 효과적이고 안전하고, 더 작은 폐기물을 생성하고, 낮은 비용, 상당히 감소시킨 사이클 시간에서 및 크로마토그래피에 의한 정제 필요성 없이 (III)a를 제조하고;
본발명의 합성 경로는 더 높은 순도 (공정은 불순물을 잘 거부한다) 및 수율로 식 (III)a의 화합물을 제조하고, 공정은 생산 설비에서의 규모까지 적응될 수 있고 (현재까지 수백 킬로그램이 제조됨);
단일 단계로서 탈보호 및 HCl 염 형성을 포함하는 식 (III)a의 화합물의 제조가 수행될 수 있다. 예를 들어, HCl - IPA 용액으로 (I)의 처리에 의해 (여기서 실시예 2 참조).
본발명의 추가 양상에 따라서, 식 (I)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00019
(I)
여기서 P1는 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기를 나타냄: 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드.
본발명의 추가 양상에 따라서, 식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 공정이 제공되고 이는 식 (II)의 화합물을 포름아미드와 반응시킴에 의해 식 (I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다:
Figure pct00020
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같음.
식 (I)의 화합물은 α-카르복스아미드 피롤리딘 유도체, 가령 식 (III)의 화합물의 제조에서 중요한 중간체를 나타낸다. 따라서, 본발명의 추가 양상에 따라서, 식 (III)의 화합물의 제조에서 중간체로서의 식 (I)의 화합물의 용도
Figure pct00021
여기서 P1는 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기를 나타냄: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드 또는 여기서 정의된 바와 같은 공정에 의해 수득가능한 화합물의 용도가 제공된다:
Figure pct00022
(III)
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬C1-6 알킬; 또는 그러한 R1 및 R2는, 자신들이 부착된 질소와 함께, 비치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화 링을 형성할 수 있고;
n은 0, 1 또는 2, 여기서 존재할 때 각각 R5는 C1-3 알킬, 할로겐, 시아노, 할로C1-3 알킬, 히드록시, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 구성된 리스트로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R6 또는 R7은 -O-R8, -OCHR9R8, -NCH2R8 또는 -(CH2)2R8 여기서 다른 R6 또는 R7은 수소 또는 R5; 및 여기서 R8은 페닐 링이거나 또는 여기서 페닐 링은 C1-3 알킬, 할로겐, 시아노, 할로C1-3 알킬, 히드록시, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시로 구성된 리스트로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; 및
R9은 수소 또는 C1-3 알킬이다.
식 (III)의 화합물은 반응 조건에 따라서 유리 염기 또는 산 부가 염으로서 단리될 수 있음이 이해될 것이다.
하나의 구체예에서, 식 (III)의 화합물은 다음의 화합물이다:
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬C1-6 알킬; 또는 그러한 R1 및 R2는, 자신들이 부착된 질소와 함께, 비치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화 링을 형성할 수 있고;
n은 0;
R6은 -O-R8 또는 -OCHR9R8;
R7은 수소;
R8은 C1-3 알킬, 할로겐, 시아노, 할로C1-3 알킬, 히드록시, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐 링이고; 및
R9은 수소 또는 C1-3 알킬이다.
식 (I)의 화합물은 식 (III)a의 화합물의 제조에서 중요한 중간체를 나타내고, 따라서, 추가 구체예에서, 식 (III)의 화합물은 식 (III)a의 화합물이다:
Figure pct00023
(III)a
즉 (2S, 5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드.
식 (III)a의 화합물은 반응 조건에 따라서 유리 염기 또는 산 부가 염으로서 단리될 수 있음이 이해될 것이다.
본발명의 추가 양상에 따라서, 식 (III)a의 화합물을 제조하기 위한 공정이 제공되고 이는 다음을 포함한다:
(i) 식 (IV)의 화합물을 식 (V)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (IV)의 화합물로부터 식 (VI)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00024
여기서 P2은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드 그리고 L1는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
(ii) 식 (VI)의 화합물로부터 식 (VII)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00025
여기서 P2는 여기서 이전에 정의된 바와 같음; 이후
(iii) 식 (VII)의 화합물로부터 식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00026
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같음; 이후
(iv) 식 (VIII)의 화합물을 식 (IX)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (II)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00027
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같고 L2는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
(v) 식 (II)의 화합물을 포름아미드와 반응시킴에 의해 식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00028
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같음; 이후
(vi) 식 (I)의 화합물을 탈보호시켜 식 (III)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00029
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같음.
본발명의 또다른 양상에 따라서, 식 (VI)의 화합물로부터 식 (VIII)의 화합물을 제조하기 위한 공정이 제공된다:
Figure pct00030
여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같음.
이 구체예에서, 식 (VI)로부터 내지 식 (VIII)로의 화학적 전환은 상기에서 이 전환을 달성하는 두 개의 반응 단계 (b) 및 (c)와 비교하여 하나의 반응 단계 (g)로 달성된다.
식 (III)a의 화합물은 반응 조건에 따라서 유리 염기 또는 산 부가 염으로서 단리될 수 있음이 이해될 것이다.
단계 (a)
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, P2는 여기서 기술된 바와 같은 적절한 아민 보호기를 나타낸다. 추가 구체예에서, P2는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낸다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L1는 할로겐 원자를 나타낸다. 상기 공정 중 어느 하나의 추가 구체예에서, L1는 브롬을 나타낸다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, 단계 (a)은 마그네슘 및 적절한 용매, 가령 테트라하이드로푸란 (THF)의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (a)에 대한 예시적 실험적 절차의 예시가 설명예 1a, 1b, 1e 및 1f-1j로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 대안적 구체예에서, 단계 (a)은 n-부틸리튬 (n-BuLi) - 헥산 용액 외에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (i-PrMgCl) 및 적절한 용매, 가령 테트라하이드로푸란 (THF)의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (a)에 대한 예시적 실험적 절차가 설명예 1c로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 대안적 구체예에서, 단계 (a)은 비스(디메틸아미노)에틸 에테르 외에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (i-PrMgCl) - 리튬 클로라이드 복합체 및 적절한 용매, 가령 테트라하이드로푸란 (THF)의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (a)에 대한 예시적 실험적 절차가 설명예 1d로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, 단계 (a)는 단일 단계 또는 배치 공정을 통해 수행된다. 적절한 단일 단계 또는 배치 공정의 예시는 여기서 설명예 1a, 1b, 1c 및 1d에서 기술되고 그리냐르, 마그네슘 "에이트" 및 터보 그리냐르 절차를 포함한다. 하나의 구체예에서, 상기 단일 단계 또는 배치 공정은 그리냐르 절차를 포함한다 (설명예 1a 및 1b에서 기술된 바와 같이). 대안적 구체예에서, 상기 단일 단계 또는 배치 공정은 마그네슘 "에이트" 절차 (설명예 1c에서 기술된 바와 같이)를 포함한다. 대안적 구체예에서, 상기 단일 단계 또는 배치 공정은 터보 그리냐르 절차를 포함한다 (설명예 1d에서 기술된 바와 같이).
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, 단계 (a)는 연속 또는 플로우 공정을 통해 수행된다. 적절한 연속 또는 플로우 공정의 예시는 여기서 설명예 1e 및 1f에서 기술되고 간헐적 연속 교반한 탱크 반응기 및 플러그 플로우 반응기를 포함한다.
하나의 구체예에서, 연속 또는 플로우공정은 간헐적 연속 교반한 탱크 반응기를 포함한다 (설명예 1e에서 기술된 바와 같이). 대안적 구체예에서, 연속 또는 플로우 공정은 플러그 플로우 반응기를 포함한다 (설명예 1f, 1i 및 1j에서 기술된 바와 같이).
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L1는 마그네슘 브로마이드를 나타낸다 (설명예 1f-1j에서 기술된 바와 같이).
단계 (b)
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, P2는 여기서 기술된 바와 같은 적절한 아민 보호기를 나타낸다. 추가 구체예에서, P2는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낸다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, P2는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낼 때, 단계 (b)은 적절한 용매, 가령 디클로로메탄 (DCM), 아세토니트릴 또는 톨루엔, 특히 톨루엔, 및 적절한 산, 가령 트리플루오로아세트산 (TFA), 황산 또는 메탄설폰산의 사용을 포함한다. 상기 공정 중 어느 하나의 추가 구체예에서, P2는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낼 때, 단계 (b)은 톨루엔 내 트리플루오로아세트산 또는 아세토니트릴 내 메탄설폰산의 사용을 포함한다.
상기 공정 중 어느 하나의 역시 추가 구체예에서, P2는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낼 때, 단계 (b)은 아세토니트릴 내 메탄설폰산의 사용을 포함한다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, P2는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낼 때, 단계 (b)은 아세토니트릴 내 황산의 사용을 포함한다. 상기 공정 중 어느 하나의 또다른 구체예에서, P2는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낼 때, 단계 (b)은 1:1 (v/v) THF-PhMe 내 메탄설폰산의 사용을 포함한다(설명예 2d 및 2e에서 기술된 바와 같이).
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, 단계 (b)는 플로우 화학 절차를 통해 수행된다. 예시적 적절한 플로우 화학 절차의 예시는 여기서 설명예 2c-2e에서 기술된다.
여기서 언급된 단계 (b)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 2a-2g로서 제공된다.
단계 (c)
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, P1는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낼 때, 단계 (c)은 적절한 용매, 가령 메탄올 내 및 적절한 촉매, 가령 Pd(OH)2/C, 특히 10-20% Pd(OH)2/C, 가령 20% Pd(OH)2/C의 존재 하에서 Boc2O의 사용을 포함한다. 단계 (c)는 대표적으로 수소 대기 하에서 수행한다. 여기서 언급된 단계 (c)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 3a-3d로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, 단계 (c)는 적절한 용매, 가령 메탄올 내 및 적절한 촉매, 가령 Pd/Al2O3, 예를 들어 3% Pd/Al2O3의 존재 하에서 Boc2O의 사용을 포함하는 플로우 화학 절차를 통해 수행된다. 단계 (c)는 대표적으로 수소 대기 하에서 수행한다. 예시적 적절한 플로우 화학 절차는 여기서 설명예 3d에서 기술된다.
단계 (d)
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L2는 할로겐 원자를 나타낸다. 상기 공정 중 어느 하나의 추가 구체예에서, L2는 염소 또는 브롬을 나타낸다. 상기 공정 중 어느 하나의 추가 구체예에서, L2는 염소를 나타낸다. 상기 공정 중 어느 하나의 추가 구체예에서, L2는 브롬을 나타낸다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (d)은 적절한 염기, 가령 포타슘 카보네이트 및 적절한 용매, 가령 아세토니트릴의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (d)에 대한 예시적 실험적 절차가 설명예 4a로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (d)은 적절한 염기, 가령 NaOMe 및 적절한 용매, 가령 DMF의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (d)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 4b-4c 및 4h-4i로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L2는 염소를 나타낼 때, 단계 (d)은 적절한 염기, 가령 NaOMe 및 적절한 용매, 가령 DMF의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (d)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 4d로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L2는 염소를 나타낼 때, 단계 (d)은 적절한 염기, 가령 NaOMe 및 적절한 용매, 가령 DMSO의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (d)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 4e로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (d)은 적절한 염기, 가령 t-BuOK 및 적절한 용매 시스템, 가령 ACN 및 포름아미드의 혼합물의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (d)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 4f로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (d)은 적절한 염기, 가령 t-BuONa 및 적절한 용매 시스템, 가령 ACN 및 포름아미드의 혼합물의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (d)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 4g로서 제공된다.
단계 (e)
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (e)은 적절한 염기, 가령 포타슘 카보네이트 및 포름아미드의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (e)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 4a로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (e)은 포름아미드 외에 적절한 염기, 가령 NaOMe 및 적절한 용매, 가령 DMF의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (e)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 4b-4c 및 4h-4i로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L2는 염소를 나타낼 때, 단계 (e)은 포름아미드 외에 적절한 염기, 가령 NaOMe 및 적절한 용매, 가령 DMF의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (e)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 4d로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L2는 염소를 나타낼 때, 단계 (e)은 포름아미드 외에 적절한 염기, 가령 NaOMe 및 적절한 용매, 가령 DMSO의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (e)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 4e로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (d)은 적절한 염기, 가령 t-BuOK 및 적절한 용매 시스템, 가령 ACN 및 포름아미드의 혼합물의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (d)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 4f로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (d)은 적절한 염기, 가령 t-BuONa 및 적절한 용매 시스템, 가령 ACN 및 포름아미드의 혼합물의 사용을 포함한다. 여기서 언급된 단계 (d)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 4g로서 제공된다.
단계 (f)
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, P1는 여기서 기술된 바와 같은 적절한 아민 보호기를 나타낸다. 추가 구체예에서, P1는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낸다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, P1는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낼 때, 단계 (f)은 적절한 용매, 가령 디클로로메탄 (DCM), 아세토니트릴, 2-프로판올 또는 톨루엔, 특히 톨루엔, 및 적절한 산, 가령 트리플루오로아세트산 (TFA) 또는 메탄설폰산 또는 HCl의 사용을 포함한다. 상기 공정 중 어느 하나의 추가 구체예에서, P1는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낼 때, 단계 (f)은 톨루엔 내 트리플루오로아세트산 또는 아세토니트릴 내 메탄설폰산 또는 2-프로판올 내 HCl (단리된 HCl 염)의 사용을 포함한다.
상기 공정 중 어느 하나의 역시 추가 구체예에서, P1는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낼 때, 단계 (f)은 아세토니트릴 내 메탄설폰산의 사용을 포함한다.
상기 공정 중 어느 하나의 역시 추가 구체예에서, P1는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낼 때, 단계 (f)은 2-프로판올 내 HCl (단리된 HCl 염)의 사용을 포함한다.
여기서 언급된 단계 (f)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 5a-5e로서 제공된다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, 상기 공정은 부가적으로 식 (III)a의 화합물을 적절한 산으로 처리하여 식 (III)a의 화합물의 염을 제조하는 단계를 포함한다.
추가 구체예에서, 식 (III)a의 화합물의 염은 하이드로클로라이드 염이고 적절한 산은 강한 염산, 가령 적절한 용매, 가령 1,4-디옥산 내 4M 염산을 포함한다.
대안적 구체예에서, 식 (III)a의 화합물의 염은 하이드로클로라이드 염이고 적절한 산은 강한 염산, 가령 적절한 용매, 가령 에탄올 내 염산을 포함한다.
대안적 구체예에서, 식 (III)a의 화합물의 염은 하이드로클로라이드 염이고 적절한 산은 강한 염산, 가령 적절한 용매, 가령 수성 2-프로판올 내 1eq 6N 염산을 포함한다.
단계 (g)
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, P1는 여기서 기술된 바와 같은 적절한 아민 보호기를 나타낸다. 추가 구체예에서, P1는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낸다.
상기 공정 중 어느 하나의 하나의 구체예에서, P2는 벤질옥시카르보닐을 나타낼 때, 단계 (g)은 적절한 용매, 가령 메탄올 내 및 적절한 촉매, 가령 Pd(OH)2/C, 특히 10-20% Pd(OH)2/C의 존재 하에서 Boc2O 사용을 포함한다. 단계 (g)는 대표적으로 수소 대기 하에서 수행한다. 여기서 언급된 단계 (g)에 대한 예시적 실험적 절차는 설명예 6a 및 6b로서 제공된다.
실시예
본발명은 아래에 기술된 실시예에 의해 예시된다. 다음 예시는 단지 본발명의 특정의 양상 및 구체예의 예시 목적으로 포함되고, 본발명을 제한하는 의도가 아니다.
다음 절차에서, 각각의 출발 물질 후, 설명예 또는 실시예에 대한 숫자 언급이 대표적으로 제공된다. 이는 단지 숙련된 화학자를 돕기 위해 제공된다. 출발 물질은 반드시 언급된 배치로부터 제조된 것이 아닐 수 있다.
"유사한" 절차의 사용에 대한 언급은, 본업계에서숙련가가 이해하는 바와 같이, 그러한 절차가 작은 편차, 예를 들어 반응 온도, 시약/용매 양, 반응 시간, 마무리 조건또는 크로마토그래피 정제 조건을 수반할 수 있다.
다음 약어가 여기서 사용된다:
ACN 아세토니트릴
Boc tert-부틸옥시카르보닐
Boc2O 디-tert-부틸 디카보네이트
n-BuLi n-부틸 리튬
t-BuOK 포타슘 tert-부톡사이드
t-BuONa 소듐 tert-부톡사이드
DCM 디클로로메탄
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드리드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
HCl 염산
HCONH2 포름아미드
H2SO4 황산
K2CO3 포타슘 카보네이트
LiCl 리튬 클로라이드
Mg 마그네슘
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
MeOH 메탄올
MsOH 메탄설폰산
NaOMe 소듐 메톡사이드
NH4Cl 암모늄 클로라이드
NH4OH 암모늄 히드록사이드
Pd(OH)2/C 탄소 상 팔라듐(II) 히드록사이드 (펄만 촉매)
i-PrMgCl 이소프로필마그네슘 클로라이드
i-PrMgCl-LiCl 이소프로필마그네슘 클로라이드 - 리튬 클로라이드 복합체
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
설명예 1a: 메틸 ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 (D1a) (그리냐르 절차를 사용하는 배치 공정)
Figure pct00031
반응기를 THF (350 kg)로 충전하고 용매를 질소 스파징에 의해 약 30 min 동안 20 - 30 ℃에서 탈기시켰다. 탈기시킨 THF에 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (137 kg (1.78 equiv))을 충전하였다. 고체를 교반하면서 및 질소의 불활성 대기 하에서 20 - 30 ℃에서 용해시켰다.
반응기를 Mg (21.3 kg (3.0 equiv)) 및 THF (131 kg)로 충전하고 혼합물을 약 30 min 동안 20 - 30 ℃에서 질소 스파징에 의해 탈기시켰다. 이 혼합물에 ~5%의 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 - THF 용액을 부가하고 이후 질소의 불활성 대기 하에서 50 - 60 ℃까지 가열하였다. 상당한 교반과 함께, 톨루엔 내 DIBAL-H (1M; 2.5 kg (0.01 equiv))을 부가하고 이후 혼합물을 60 - 70 ℃까지 가열하고 약 1 h 동안 숙성시켰다. 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 - THF 용액의 남은 양을 부가하고 이후 반응기를 THF 헹굼액 (36 kg)을 부가하였다. 혼합물을 60 - 70 ℃에서 약 1 h 동안 숙성시키고 질소의 불활성 대기 하에서 20 - 30 ℃까지 냉각시켰다.
반응기를 THF (382 kg)로 충전하고 용매를 약 30 min 동안 20 - 30 ℃에서 질소 스파징에 의해 탈기시켰다. 탈기시킨 THF에 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트 (71 kg (1.0 equiv))을 충전하고, 얻어진 용액을 -60 내지 -70 ℃까지 질소의 불활성 대기 하에서 냉각시켰다. 이 용액에 <-60 ℃의 반응 온도를 유지하면서 그리냐르 용액을 부가하였다. 그리냐르 용액을 함유한 반응기를 THF (61 kg)로 헹구고 반응을 -60 내지 -70 ℃에서 약 1 h 동안 숙성시켰다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC).
완료되면, 2-프로판올 (56 kg)을 -60 내지 -70 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하고, 반응을 약 30 min 동안 숙성시켰다. 물 (296 kg)을 <10 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하고; 상기 부가 이후 반응기의 내용물을 20 - 30 ℃까지 데웠다. 혼합물의 pH을 51 wt% 물 내 아세트산 (70 kg)의 부가에 의해 6 - 7으로 조정하였다. MTBE (220 kg)을 부가하고 혼합물을 약 30 min 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 여과에 의해 투명하게 만들고 약 3 - 4V까지 농축하였다. MTBE (220 kg)을 부가하고 얻어진 용액을 약 3 - 4V까지 농축하였다. MTBE (150 kg)을 부가하고 얻어진 용액을 35 - 45 ℃까지 가열하였다. 35 - 45 ℃의 반응 온도를 유지하면서 n-헵탄 (250 kg)을 천천히 부가하고, 혼합물을 1 - 2 h 동안 숙성시키고, 0 - 5 ℃까지 냉각시키고 3 - 5 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, n-헵탄 (74 kg)로 세척하고 50 - 60 ℃에서 일정 중량까지 진공에서 건조시켜 96.7 kg (77.5%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 1b: 메틸 ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 (D1b) (그리냐르 절차를 사용하는 배치 공정) (대안적 절차)
반응기를 탈기시킨 THF (1090 kg) 및 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (329 kg (1.46 equiv))로 충전하였다. 고체를 교반하면서 및 질소의 불활성 대기 하에서 20 - 25 ℃에서 용해시켰다.
반응기를 질소의 불활성 대기 하에서 Mg 조각 (31.9 kg (1.53 equiv)) 및 탈기시킨 THF (389 kg)로 충전하였다. 이 혼합물에 ~5%의 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 - THF 용액 (~70 kg)을 부가하고 이후 50 - 60 ℃까지 가열하였다. 상당한 교반과 함께, 톨루엔 내 DIBAL-H (1.5M; 4.55 kg (0.0093 equiv))을 부가하고 이후 반응기 내로 충전 라인을 통해 톨루엔 (2.16 kg)을 부가하였다. 혼합물을 60 - 70 ℃까지 가열하고 약 1 h 동안 숙성시켰다. 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 - THF 용액의 남은 양을 부가하고 이후 반응기를 탈기시킨 THF 헹굼액 (51 kg)을 부가하였다. 혼합물을 60 - 70 ℃에서 약 1 h 동안 숙성시키고 질소의 불활성 대기 하에서 20 - 30 ℃까지 냉각시켰다.
반응기를 탈기시킨 THF (1090 kg) 및 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트 (208 kg (1.0 equiv))로 충전하고, 얻어진 용액을 -60 내지 -70 ℃까지 질소의 불활성 대기 하에서 냉각시켰다. 이 용액에 <-50 ℃의 반응 온도를 유지하면서 그리냐르 용액을 부가하였다. 그리냐르 용액을 함유한 반응기를 탈기시켰다 THF (208 kg)로 헹구고 반응을 -60 내지 -70 ℃에서 약 1 h 동안 숙성시켰다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC).
완료되면, 2-프로판올 (164 kg)을 <-40 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하고, 반응을 20 - 30 min 동안 숙성시켰다. 물 (100 kg)을 <-20 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하고; 반응기의 내용물을 상기 부가 이후 -10 내지 -20 ℃까지 데웠다. 혼합물을 또다른 반응기로 옮기고 물 (940 kg)을 <10 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하고; 반응기의 내용물을 상기 부가 이후 20 - 30 ℃까지 데웠다. 혼합물의 pH을 50 wt% 물 내 아세트산 (~170 kg)의 부가에 의해 6.0 - 7.0으로 조정하였다. MTBE (647 kg)을 부가하고 혼합물을 20 - 30 min 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 NaCl (48 kg) 및 물 (390 kg)로부터 제조된 식염수 용액과 함께 20 - 30 min 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 여과에 의해 투명하게 만들고 여과 장치를 THF (30 kg)로 세척하였다. 용액을 45 - 50 ℃의 온도에서 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트의 약 5.5 - 6X 입력 부피까지 농축하였다. MTBE (647 kg)을 부가하고 얻어진 용액을 45 - 50 ℃의 온도에서 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트의 약 5.5 - 6X 입력 부피까지 농축하였다. MTBE (661 kg)을 부가하고 얻어진 용액을 45 - 50 ℃의 온도에서 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트의 약 5.5 - 6X 입력 부피까지 농축하였다. MTBE (77 kg)을 부가하고, 용액을 샘플링하고 잔류 THF 함량에 대해 분석하였다 (결과가 >15%이면, MTBE (661 kg)을 부가하고 용액을 45 - 50 ℃에서 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트의 약 5.5 - 6X 입력 부피까지 농축하였다). 용액을 35 - 45 ℃까지 냉각시키고 35 - 45 ℃의 반응 온도를 유지하면서 n-헵탄 (726 kg)을 천천히 부가하였다. 혼합물을 1 - 2 h 동안 숙성시키고, 15 - 25 ℃까지 2 - 3 h에 걸쳐 냉각시키고, 0 - 5 ℃까지 냉각시키고 3 - 5 h 동안 숙성시켰다. 고체를 원심분리에 의해 분리하고 n-헵탄으로 세척하였다 (214 kg). 습윤 고체 (~328 kg)을 40 - 50 ℃에서 THF (683 kg) 내에 용해시켰다. 용액을 35 - 45 ℃까지 냉각시키고 35 - 45 ℃의 반응 온도를 유지하면서 n-헵탄 (564 kg)을 천천히 부가하였다. 혼합물을 1 - 2 h 동안 숙성시키고, 15 - 25 ℃까지 2 - 3 h에 걸쳐 냉각시키고, 0 - 5 ℃까지 냉각시키고 3 - 5 h 동안 숙성시켰다. 고체를 원심분리에 의해 단리하고, n-헵탄 (167 kg)로 세척하고 50 - 60 ℃에서 일정 중량까지 진공에서 건조시켜 252 kg (69%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 1c: 메틸 ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 (D1c) (마그네슘 "에이트" 절차를 사용하는 배치 공정)
Figure pct00032
반응기를 THF (249 kg)로 충전하고 용매를 약 30 min 동안 20 - 30 ℃에서 질소 스파징에 의해 탈기시켰다. 탈기시킨 THF에 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트 (71 kg (1.0 equiv))을 충전하고, 얻어진 용액을 20 내지 30 ℃에서 질소의 불활성 대기 하에서 교반하였다.
반응기를 THF (460 kg)로 충전하고 혼합물을 약 30 min 동안 20 - 30 ℃에서 질소 스파징에 의해 탈기시켰다. 탈기시킨 THF에 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (93 kg (1.2 equiv))을 충전하고 용액을 삼중으로 탈기시켰다. 용액을 -40 내지 -50 ℃까지 질소의 불활성 대기 하에서 냉각시켰다. 이 용액에 <-40 ℃의 반응 온도를 유지하면서 i-PrMgCl - THF 용액 (51.3 kg, 2M; 0.36 equiv)을 부가하였다. 이 용액에 <-40 ℃의 반응 온도를 유지하면서 n-BuLi - 헥산 용액 (71.3 kg, 2.5M; 0.90 equiv)을 부가하였다. 반응기의 내용물을 -40 내지 -50 ℃에서 1 - 1.5 h 동안 숙성시켰다. 용액을 -60 내지 -70 ℃까지 질소의 불활성 대기 하에서 냉각시켰다.
1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트 - THF 용액을 -60 내지 -70 ℃의 반응 온도를 유지하면서 오르가노마그네슘 "에이트" 용액을 함유하는 반응기에 부가하고; 반응기의 내용물을 약 1 h 동안 숙성시켰다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC).
완료되면, 10% NH4Cl 용액 (389 kg)을 < -40 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하였다. 상기 부가 이후, 반응기의 내용물을 20 - 30 ℃까지 데웠다. 혼합물의 pH을 50 wt% 물 내 아세트산 (24.4 kg)의 부가에 의해 6 - 7으로 조정하였다. n-헵탄 (97 kg)을 부가하고 혼합물을 20 - 30 min 동안 20 - 30 ℃에서 교반하였다. 층을 분리하고 유기 층을 진공에서 약 270 L까지 <50 ℃에서 농축하였다. 반응기의 내용물을 20 - 30 ℃까지 냉각시키고 n-헵탄 (490 kg)을 부가하고 이후 슬러리를 2 - 3 h 동안 숙성시켰다. 슬러리를 0 - 5 ℃까지 냉각시키고 2 - 3 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, n-헵탄 (58 kg) 및 THF (25 kg)으로 구성된 용액으로 세척하고 50 - 60 ℃에서 일정 중량까지 진공에서 건조시켜 102.95 kg (82.5%)의 표제 화합물을 얻었다.
반응기를 표제 화합물(102.95 kg) 및 THF (469 kg)로 충전하였다. 반응기의 내용물을 40 - 50 ℃까지 데우고, 1 - 2 h 동안 숙성시키고, 20 - 30 ℃까지 냉각시키고 약 250 L의 부피까지 농축시켰다. n-헵탄 (490 kg)을 부가하고 혼합물을 2 - 3 h 동안 20 - 30 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 0 - 5 ℃까지 냉각시키고 2 - 3 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, n-헵탄 (213 kg)로 세척하고 50 - 60 ℃에서 일정 중량까지 진공에서 건조시켜 87.95 kg (70.5%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 1d: 메틸 ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 (D1d) (터보 그리냐르 절차를 사용하는 배치 공정)
Figure pct00033
깨끗한 100 mL EasyMax 반응기를 건조 질소로 세정하고, 흐름을 감소시키고 THF 내 i-PrMgCl-LiCl 복합체 (41.7g, 1.3M, 1.0 eq)을 반응기에 부가하고 온도를 20 ℃로 설정하였다. 비스(디메틸아미노)에틸 에테르 (9.13 g, 1.0 eq)을 한번에 부가하고, 혼합물을 5 min 동안 교반하고, 4-벤질옥시브로모벤젠 (15.0 g, 1.0 eq)을 한번에 부가하였다. 반응을 40℃까지 질소의 불활성 대기 하에서 가열하고 이 온도에서 완전 전환이 관찰될 때까지 방치하였다 (약 3.5h).
깨끗한 100 mL EasyMax 반응기를 건조 질소로 세정하고, 흐름을 감소시키고 건조 THF (45 mL). 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트 (5.0 g, 1.0 eq)을 한번에 충전하고 용액을 질소의 불활성 대기 하에서 -35 ℃까지 냉각시켰다. 그리냐르 용액 (26.4 mL, 0.85M, 1.1 eq)을 이후 <-30℃의 반응 온도를 유지하면서 0.5 mL/min의 속도에서 부가하였다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면 14.6 wt% AcOH/물 용액 (24 mL)의 부가에 의해 반응을 중화시켰다. 반응을 이후 -10 ℃까지, 이후 0 ℃까지 데웠다. 20% 수성 NH4Cl 용액 (10.3 g)을 부가하고 이후 1M HCl (14 mL)로, 이후 6M HCl로 pH 1의 종점까지 pH를 조정하였다. 반응 혼합물을 25 ml의 THF의 보조로 분리 퍼넬로 옮겼다. 상을 분리하고 유기 층을 포화 수성 NaCl 용액 (16 g)으로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에서 <50℃에서 농축하여 크루드 생성물 용액 (19.4 g)을 얻었다.
크루드 생성물 용액을 깨끗한 100 mL EasyMax 반응기로 옮기고 35 ℃까지 가열하였다. 헵탄 (20 mL)을 이후 약 30 sec에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 약 30 min 동안 방치하였다. 고체를 여과하고, 2:1 헵탄/MTBE 혼합물 (14 mL)로 2회 세척하고 일정 중량까지 건조시켜 4.147 g (47%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 1e: 메틸 ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 (D1e) (플로우 공정을 사용하여 간헐적 연속 교반한 탱크 반응기)
Figure pct00034
반응기 1을 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (145 g (1.0 eq))로 충전하고 반응기를 질소로 세정하였다. THF (490 g)을 부가하고 고체를 교반에 의해 20 - 30 ℃에서 용해시키고; 용액을 질소의 불활성 대기 하에서 유지시켰다.
반응기 2을 Mg (13.66 g (반응기 1 충전에 대해 1.02 eq))로 충전하고 반응기를 질소로 세정하였다. 요오드 (1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 충전에 대해 0.14 g (0.001 eq))을 충전하고 이후 5%의 상기 제조된 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 - THF 용액을 부가하였다. 반응기의 내용물을 50 - 65 ℃까지 데우고 색 소멸후, 제조된 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 - THF 용액 (반응기 1)의 나머지를 50 - 70 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하였다. 반응기의 내용물을 60 - 70 ℃에서 약 1 h 동안 교반하고, 20 - 30 ℃까지 냉각시키고 질소의 불활성 대기 하에서 방치하였다.
그리냐르 용액 배치 1
반응기 3을 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (2.755 kg (1.0 eq))로 충전하고 반응기를 질소로 세정하였다. THF (9.29 kg)을 부가하고 고체를 부드러운 교반에 의해 20 - 30 ℃에서 용해시키고; 용액을 질소의 불활성 대기 하에서 유지시켰다.
반응기 4을 Mg (259.2 g (반응기 3 충전에 대해 1.02 eq))로 충전하고 반응기를 질소로 세정하였다. 반응기 2의 내용물을 충전하고 혼합물을 50 - 65 ℃까지 데웠다. 반응기 3 내 제조된 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 - THF 용액을 50 - 70 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하였다. 반응기의 내용물을 60 - 70 ℃에서 약 1 h 동안 교반하고 20 - 30 ℃까지 냉각시켰다. 약 95%의 이 그리냐르 용액을 반응기 5로 옮기고 질소의 불활성 대기 하에서 방치하였다. 샘플을 분석을 위해 (잔류 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (HPLC); 그리냐르 시약 농도) 반응기 5로부터 모았다. 남은 5%의 이 그리냐르 용액을 질소의 불활성 대기 하에서 반응기 4 내에서 방치하였다.
그리냐르 용액 배치 2
반응기 3을 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (2.90 kg (1.0 eq))로 충전하고 반응기를 질소로 세정하였다. THF (9.78 kg)을 부가하고 고체를 부드러운 교반에 의해 20 - 30 ℃에서 용해시키고; 용액을 질소의 불활성 대기 하에서 유지시켰다.
반응기 4을 Mg (273.1 g (반응기 3 충전에 대해 1.02 eq))로 충전하고 혼합물을 50 - 65 ℃까지 데웠다. 반응기 3 내 제조된 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 - THF 용액을 50 - 70 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하였다. 반응기의 내용물을60 - 70 ℃에서 약 1 h 동안 교반하고 20 - 30 ℃까지 냉각시켰다. 약 95%의 이 그리냐르 용액을 반응기 6로 옮기고 질소의 불활성 대기 하에서 방치하였다. 샘플을 분석을 위해 (잔류 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (HPLC); 그리냐르 시약 농도)을 반응기 6로부터 모았다. 남은 5%의 이 그리냐르 용액을 질소의 불활성 대기 하에서 반응기 4 내에서 방치하였다.
그리냐르 용액 배치 3
반응기 3을 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (2.90 kg (1.0 eq))로 충전하고 반응기를 질소로 세정하였다. THF (9.78 kg)을 부가하고 고체를 부드러운 교반에 의해 20 - 30 ℃에서 용해시키고; 용액을 질소의 불활성 대기 하에서 유지시켰다.
반응기 4을 Mg (273.2 g (반응기 3 충전에 대해 1.02 eq))로 충전하고 혼합물을 50 - 65 ℃까지 데웠다. 반응기 3 내 제조된 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 - THF 용액을 50 - 70 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하였다. 반응기의 내용물을60 - 70 ℃에서 약 1 h 동안 교반하고 20 - 30 ℃까지 냉각시키고 질소의 불활성 대기 하에서 방치하였다. 샘플을 분석을 위해 (잔류 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (HPLC); 그리냐르 시약 농도)을 모았다.
1-( tert -부틸) 2-메틸 ( S )-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트와 그리냐르 시약의 반응
반응을 12 사이클로 수행하고; 대표적인 사이클이 아래에 기술된다. 총, 6.46 kg의 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트를 표제 화합물로 가공하였다.
반응기 7을 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트 (2.21 kg) 및 THF (5.89 kg)로 충전하고 부드러운 교반에 의해 고체를 질소의 불활성 대기 하에서 20 - 30 ℃에서 용해시켰다.
반응기 8을 THF (0.98 kg)로 충전하고 질소의 불활성 대기 하에서 용매를 약 -10 ℃까지 냉각시켰다. 반응기 6 내 그리냐르 시약의 용액 (3.2 kg) 및 반응기 7내 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트 - THF 용액 (2.0 kg)을 <30 ℃의 반응 온도를 유지하면서 동시에 반응기 8 내로 15 min에 걸쳐 펌핑하였다. 반응기 8의 내용물을 부가적 15 min 동안 교반하고; 최종 반응 온도는 0 - 10 ℃였다. 반응기 8의 내용물을 반응기 9로 옮기고, 약 -5 ℃까지 냉각시키고 <10 ℃의 반응 온도를 유지하면서 반응을 1M 수성 H2SO4 용액 (1.20 equiv)의 부가에 의해 급냉시켰다. 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 반응기 10로 옮기고 25 - 30 ℃까지 가열하였다. 혼합물을 반응기 11로 옮기고, 톨루엔 (2.39 kg)을 충전하고 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 침강기 1로 옮기고 계량 펌프를 사용하여 유기 층을 반응기 12로 옮겼다. 물 (1.65 kg)를 반응기 12에 충전하고, 혼합물을 교반하고, 침강기 2로 옮기고 유기 층을 계량 펌프를 사용하여 저장 용기로 옮겼다.
생성물 분리
저장 용기의 내용물 (12 반응 사이클로부터의 유기 스트림)을 반응기 13 내에서 65 ℃ (용기 온도)의 종점까지 200 torr에서 농축하였다. 반응기의 내용물을 30 ℃까지, 이후 0 내지 -10 ℃까지냉각시키고 0.5 - 2 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 톨루엔 (7.50 kg)로 세척하고 50 ℃ 및 < 10 torr에서 진공에서 건조시켜 8.76 kg (77%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 1f: 메틸 ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 (D1f) (플러그 플로우 반응기를 사용하는 플로우 공정)
Figure pct00035
두 개의 시약 입력, 시약 이동을 위한
Figure pct00036
인치 튜빙, 및 직렬로 연결된 두 개의 ½ 인치 재킷 고정 혼합기(35 mL 부피)를 갖는 플로우 반응기를 조립하였다. 흐름 반응기로 시약을 이동시키기 위해 기어 펌프를 사용하였다. 시약의 유속을 측정하기 위해 부피 유량 측정계를 사용하였다. 튜브-인-튜브 혼합기 T로 들어가기 이전 (4-벤질옥시)페닐마그네슘 브로마이드 (그리냐르) 및 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트 용액의 온도, 또한 고정 혼합기로부터의 외부-흐름 반응 스트림을 모니터하기 위해 열전대를 배치하였다. 제 4 열전대는 수집 용기의 온도를 측정하였다. 수성 아세트산 급냉 용액이 고정 혼합기로부터 나옴에 따라서 이를 반응 스트림으로 이동시키기 위해 연동 펌프를 사용하였다. 이들 반응 스트림을 연결시키기 위해 표준 T-혼합기를 사용하였다. 급냉시킨 반응 혼합물을 냉각시킨 코일을 통해 재킷 수집 용기 내로 흘렸다. 고정 혼합기를 통한 대략적 체류 시간은 ~4.5 초로 계산되었다.
용액 A: THF 내 0.57M (4-벤질옥시)페닐마그네슘 브로마이드 (그리냐르) 용액 (1.3 equiv 사용된).
용액 B: THF (6.5 L) 내 0.44M 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트 (0.750 kg)
용액 C: 2.9 M 용액을 제공하는 물 (3.013 L) 내 2.9M 빙초산 (517 g). 급냉시킨 반응 혼합물을 0 ℃에서 20% 수성 NH4Cl (1.465 kg)를 함유하는 수집 용기 내로 흘려보냈다.
용액 B에 대한 예비-냉각 루프를 -20 내지 -22 ℃의 배쓰 온도로 설정시켰다. 고정 혼합기 자켓 냉각제를 -25 ℃의 온도로 설정시켰다. 용액 A에 대한 예비-냉각 루프을 -5 ℃의 자켓 온도로 설정시켰다. 연속 급냉 튜브 반응기를 0 ℃의 배쓰 온도로 설정시켰다.
자켓 온도 및 냉각 배쓰를 소정의 온도에 도달하도록 방치한 후, 용액 A는 튜브-인-튜브 혼합기의 외부 튜브를 통해 ~250 mL/min의 속도에서 펌프하고 250 mL/min의 속도에서 내부 튜브를 통해 펌프된 용액 B를 만났다. 시약 스트림과 동시에, 2.9M 수성 아세트산 용액의 유속을 개시하고 대략 130 mL/min로 설정하였다. 시약 유속을 부피 유량 측정계로 측정하고 온도를 열전대로 측정하였다.
반응을 약 20 min 동안 실행하고; 총 5.663 kg의 용액 B, 6.237 kg의 용액 A 및 3.530 kg의 2.9M 수성 아세트산 용액을 반응 동안 충전하였다. 반응 종결 후 즉시 라인을 THF (1.252 kg)로 헹궜다.
수집 용기 내 수상 층의 pH을 6.08에서 측정하였다. 1V:1V AcOH/물 (162 g)의 부가 이후 pH을 1N HCl (2.05 kg)로 5.05으로 조정하였다. 반응기 자켓 온도를 10 ℃로 설정하고 반응기의 내용물을 12 h 동안 교반하였다. 혼합물의 pH을 추가로 37% HCl (0.301 kg) 부가로 2.06로 조정하고 혼합물을 0 - 10 ℃에서 15 내지 30 min 동안 교반하였다.
수상 층을 분리하고 유기 층을 20 min 동안 25% 식염수 용액 (1.995 kg)과 교반하였다. 수상 층을 분리하고; 유기 층을 10 ℃에서 밤새 방치하였다. 유기 층을 35 - 40 ℃ (자켓 온도) 및 25-30 mm Hg에서 농축하였다. 약 9.5 L의 부피에 도달한 후, 잘 생성된 슬러리가 보였다. 약 4.5 L의 부피까지 농축을 계속하였다. 슬러리를 31 ℃까지 데우고 헵탄 (3.145 kg)을 부가하였다. 슬러리를 35 ℃까지 가열하고, 30 min 동안 교반하고, 20 내지 22 ℃까지 냉각시키고 방치하였다. 슬러리를 10 ℃까지 냉각시키고 적어도 2 h 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 2:1 헵탄/MTBE (2 x 1.5 L)로 세척하였다. 고체를 진공에서 일정 중량까지 건조시켜990 g (86.8%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 1g: 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트
Figure pct00037
반응기를 탈기시킨 THF (1199 kg) 및 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (450 kg)로 충전하였다. 고체를 교반하면서 및 질소의 불활성 대기 하에서 20 - 25 ℃에서 용해시켰다. 혼합물을 환류까지 15 min 동안 가열하고, 이후 20 - 30 ℃까지 냉각시켰다.
반응기를 질소의 불활성 대기 하에서 Mg 조각 (43.6 kg) 및 탈기시킨 THF (399 kg)로 충전하였다. 이 혼합물에, DIBAL-H (톨루엔 내 25%, 6.2 kg)의 용액을 부가하고 이후 반응기 내로 충전 라인을 통해 톨루엔 (3.7 L)을 부가하였다. 혼합물을 환류까지 10 - 15 분 동안 가열하고 이후 5%의 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 - THF 용액을 충전하였다. 반응기의 내용물을 1 h 동안 환류 하에서 방치하고; 반응 개시를 확인하였다. 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 - THF 용액의 나머지를 3 - 4 h에 걸쳐 부가하였다. 충전 이후, 온도를 20 - 30 ℃로 조정하였다.
반응기를 탈기시킨 THF (760 kg) 및 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트 (284.9 kg)로 충전하고, 얻어진 용액을 환류까지 질소의 불활성 대기 하에서 가열하고, 10 - 15 min 동안 환류에서 유지하고, 이후 -60 ℃ 내지 -70 ℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 <-50 ℃의 반응 온도를 유지하면서 그리냐르 용액을 부가하였다. 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 - THF 용액을 함유한 반응기를 탈기시킨 THF (22 kg)로 헹구고 헹굼액을 반응 내로 충전하였다. 반응기의 내용물을 -60 내지 -70 ℃에서 약 1 h 동안 숙성시켰다. 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링하였다 (HPLC).
반응기를 2-프로판올 (285 L) 및 THF (253 kg)로 충전하였다. 상당한 교반과 함께 온도를 -20 ℃ 및 0 ℃ 사이로 유지하면서 반응을 이 THF - 2-프로판올 용액 내로 급냉시켰다. 반응기를 THF (53 kg)로 헹구고, 혼합물을 5 - 10 min 동안 강하게 교반하였다. 물 (712 L)을 <20 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하고; 온도를 20 ℃ 아래로 제어하면서 혼합물의 pH을 50 wt% 물 내 아세트산 (~170 kg)의 부가에 의해 6.0 - 7.0으로 조정하였다. 반응 혼합물을 20 - 30 ℃까지 데우고, 20 - 30 min 동안 교반하고 상을 분리하였다. 소듐 클로라이드 (42 kg) 및 물 (255 L)을 충전하고, 혼합물을 55 - 65 min 동안 교반하고, 상을 분리하였다. THF (125 kg)을 충전하고 용액을 40 - 45 ℃의 온도에서 진공 하에서증류에 의해 농축하였다. 반응 혼합물중량이 1-(tert-부틸) 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트의 입력 부피의 중량의 5.5 - 6.0X 사이일 때 증류를 중단시켰다. 반응 혼합물을 35 - 45 ℃까지 가열하였다. 헵탄 (994 kg)을 반응 혼합물에 충전하고, 반응기의 내용물을 35 - 45 ℃에서 유지시키고, 1 - 2 h 동안 숙성시키고, 15 - 25 ℃까지 2 - 3 h에 걸쳐 냉각시키고, 0 - 5 ℃까지 냉각시키고 3 - 5 h 동안 숙성시켰다. 고체를 원심분리에 의해 3 부분으로 분리하고; 각각의 부분을 헵탄 (97 kg) 이후 아세토니트릴 (59 kg)로 세척하여 389 kg의 습윤 생성물을 얻었다. LOD 측정에 기초하여, 375.3 kg (76.6 %)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 1h: 벤질 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트
Figure pct00038
반응기를 1-벤질 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트 (69.3 g) 및 무수 THF (450 g)로 충전하고 얻어진 용액을 약 -65 ℃까지 질소의 불활성 대기 하에서 냉각시켰다. THF 내 0.8M (4-벤질옥시)페닐마그네슘 브로마이드 (1.1 eq)의 용액을 약 2 h에 걸쳐 부가하고, 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 완료되면, 반응을 약 30 min에 걸쳐 1M 황산 (1.1 eq) 및 톨루엔 (264 g)의 동시부가로 급냉시켰다. 얻어진 혼합물을 ~10 ℃ 내지 주변 온도로 데우고 약 30 min 동안 숙성시켰다. 상을 분리하고, 유기 층을 10 wt% 식염수 (180 g) 및 물 (180 g)로 세척하였다. 유기 용액을 약 50 ℃ 및 <170 mbar (증류물: 650 g/710 mL)에서 약 6V까지 농축하였다. 얻어진 용액을 약 65 ℃까지 가열하고 약 65 ℃의 온도를 유지하면서 톨루엔 (105 g) 및 메틸시클로헥산 (200 g)의 용액을 한방울씩 부가하였다. 용액을 0 - 5 ℃까지 냉각시키고 약 1 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 냉각 (0 - 5 ℃) 메틸시클로헥산 (6 부분으로 200 g)로 세척하고 45 ℃에서 진공에서 일정 중량까지 건조시키고 76.6 g (66%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 1i: 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-5-옥소펜타노에이트 - 플로우 화학 절차
Figure pct00039
용액 A: THF 내 0.8M (4-벤질옥시)페닐마그네슘 브로마이드 용액
용액 B: 무수 THF 내 0.88M 1-벤질 2-메틸 (S)-5-옥소피롤리딘 1,2-디카복실레이트 (25.0 g) 용액
용액 C: 1M 수성 황산
장비: Y-혼합기를 갖는 플러그 플로우 반응기; 10 mL 반응 루프
반응 조건:
· 시약 유속:
o 용액 A: 5.27 mL/min (1.3 eq)
o 용액 B: 4.72 mL/min (1.0 eq)
o 용액 C: 5.75 mL/min (1.5 eq)
· 체류 시간: 1 min
· 반응 온도: 25 ℃
· 수집 시간: 2 h (이론: 0.36 mol 표제 생성물)
· 급냉시킨 반응 혼합물을 수집 용기 내로 흘려보냈다
급냉시킨 반응 혼합물의 수집 이후, 상을 분리하고 상부 유기 층을 진공에서 건조시까지 농축하였다. 고체를 45 ℃에서 신선한 THF (5.5V) 내에 용해시켰다. 용액을 -5 ℃까지 약 160 min에 걸쳐 냉각시키고 밤새 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (5.5V, 총)로 세척하고 진공에서 55 ℃에서 일정 중량까지 건조시켜 18.61 g (45%)의 표제 생성물을 얻었다.
조합시킨 여액 및 세척 함유 부가적 고체를 반응기로 옮기고, -5 ℃까지 2 h에 걸쳐 냉각시키고 부가적 4 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 (2 X 2V)로 세척하고 55 ℃에서 일정 중량까지 진공에서 건조시켜 11.37 g (27%)의 표제 생성물을 얻었다.
설명예 1j: 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 - 플로우 화학 절차
Figure pct00040
CSTR 플로우 설정은 반응용 하나의 1L 교반한 탱크, 하나의 1L 침강 탱크 및 하나의 10L Schlenk 타입 수집 용기로 구성된다. 교반한 탱크는 고체 부가 장치, 환류 농축기, 및 내부 이동 라인을 갖는 딥-튜브 (500 mL 작업 부피로 설정)을 구비하였다.　
단계 1: 교반한 탱크 반응기를 THF (70 ml), 및 마그네슘 (50.8 g, 5 eq)로 예비-충전하고,　실온에서 밤새 교반하였다. 고체 부가 장치를 마그네슘으로 충전하였다.　 (4-(벤질옥시)페닐)마그네슘 브로마이드　0.77M　용액 (7.7 g, 5.9 mmol)부가로 반응을 개시하였다. 자켓 온도를 55　℃로 증가시켰다. 1-브로모-4-벤질페놀 (THF 내 0.85 M)의 용액을 7.8 ml/min의 속도에서 교반한 반응 용기에 부가하였다. 7 분 후, 　마그네슘의 고체부가를 0.161 g/min의 속도에서 시작하였다.　전체 실행을 위한 마그네슘 총량은　(175　g, 7.18 mol, 1　equiv)1 였고 실행 과정에 걸쳐 교반한 탱크 반응기 내 5 eq의 마그네슘을 유지한다고 계산되었다.　　탱크내 액체 수준이 딥 튜브수준에 도달한 때　펌프는 CSTR내 500 mL　충전 수준을 유지시키는 속도에서 침강 탱크에 물질을 인출하도록 활성화되었다. 재킷 반응기내 용액의 대략적 체류 시간은 62 분였다. 생성물을 침강 탱크 (비교반한)로 옮기고, 또다른 체류 시간 (1 시간) 동안 방치하고, 연이어 최종 수집 용기로 옮겼다. 전체 공정을 18 시간 동안 실행하였다.　　
단계 2:　그리냐르 부가: 장비는 튜브형 파이프 반응기, 가열 교환기, 및의 시리즈 원심분리 상 분리기로 구성된다. 튜브형 반응기는 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트로의전환을 위한 두 개의 시약 혼합 및 생성물 용액을 산 용액으로 급냉을 수용한다. 원심분리 상 분리기는 생성물을 함유하는 유기 상을 폐기물 수성 상으로부터 분리한다. 시약 (메틸-N-boc-파이로글루타메이트, 그리냐르, 및 황산 용액을 제어된 유속 그의 각각의 저장 탱크로부터 튜브형 파이프 반응기, 가열 교환기 및 최종적으로 원심분리 추출기를 통해 통과하도록 연속적으로 옮겼다.
반응/급냉/마무리: 0.82 M 그리냐르 용액을 저장 탱크로부터 32.6 mL/min (1.19 eq) 유속에서 연속적으로 공급하고, 동시에　0.817 M 메틸 N-boc-파이로글루타메이트 용액 스트림을 가열 교환기를 통해 27.4 ml/min　에서 연속적으로 공급하고 -8℃로 예비-냉각시켰다.　　시약 N-boc-파이로글루타메이트 및 그리냐르 용액 사이의 반응이 발생하는 튜브형 반응기를 10℃에서 냉각유체 세트를 갖는 가열 교환 유닛에 부착하였다. 반응 존을 통해 통과후, 1.0 M 황산을 속도 22.4 ml/min에서 도입하였다.　　시약 도입으로부터 산 급냉까지의 용액 체류 시간은 8 초였다.　황산 도입으로부터 상 분리의 체류 시간은 약 80 초였다.　　상 분리를 위해 온도를　30℃까지 증가시키기 위해 급냉시킨　혼합물을 또다른 가열 교환기를 통해 통과시켰다.　이 물질을 수상 성분을 제거하기 위해 직접 　원심분리　추출기 내로 공급하였다. 얻어진 유기 층을 연이어 　제 2 원심분리 추출기 내에서 식염수 및 소듐 바이카보네이트의 용액　(14.5 ml/min)　과 혼합하였다.　최종 생성물을 함유하는 유기 층을 유리 병 내로 수집하였다. 공정을 3.7 시간 동안 실행하였다.
결정화:　상기 생성물-함유 유기 층을 진공 증류에 의해 낮은 물 함량 THF-헵탄 용매 시스템으로 용매 교환을 위해 10 L 반응기로 옮겼다. 헵탄 내 총 6867 mL THF (대략 9.5% v/v)을 반응기에 부가하고 연이어 60-65℃ 이내 온도에서 감압 하에서 (대략 600-700 mbar) 증류를 유지하면서 대략 2 동일 부분으로 증류시켜 원래 용매 (물-함유 THF)3를 대체시켰다. 얻어진 최종 용액 (대략 11.5L)을 냉각 속도 0.5C/min로 0-5℃까지 냉각시키고 얻어진 슬러리를 여과하고, 헵탄으로 세척하고 60℃에서 진공 하에서 건조시키고 1.765 kg의 생성물을 얻었다.
설명예 2a: 메틸 ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트 (D2a)
Figure pct00041
반응기를 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 (180 kg) 및 ACN (486 kg)로 충전하고 슬러리 온도를 10 - 15 ℃로 조정하였다. ACN (75 kg) 내 메탄설폰산 (117.5 kg (2.9 eq))의 용액을 <25 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하였다. 반응 온도를 22 - 26 ℃로 조정하고 반응기의 내용물을 1 - 1.5 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면, 반응기의 내용물을 10 - 15 ℃까지 냉각시키고 4.0N NH4OH (299 kg)의 용액을 <25 ℃의 반응 온도를 유지하면서 7 - 8의 pH로 부가하였다. 상을 분리하고 상부 유기 층을 30 - 40 ℃까지 가열하였다. 30 - 40 ℃의 반응 온도를 유지하면서, 2-프로판올 (101 kg) 및 물 (430 kg)을 반응기에 부가하였다. 용액을 17 - 19 ℃까지 냉각시키고 접종시켰다 (1.8 kg). 슬러리를 1 - 2 h 동안 14 - 19 ℃에서 교반하고, 7 - 12 ℃까지 냉각시키고, 1 - 2 h 동안 숙성시키고 2 - 7 ℃까지 냉각시켰다. 물 (890 kg)을 부가하고 슬러리를 2 - 3 h 동안 2 - 7 ℃에서 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 2-프로판올 (61 kg) 및 물 (270 kg)으로 구성된 용액으로 세척하고 진공에서 50 - 60 ℃에서 일정 중량까지 건조시켜 119.6 kg (90%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 2b: 메틸 ( S )-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트 (D2b) (대안적 절차)
반응기를 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 (532 kg) 및 ACN (1670 kg)로 충전하고 슬러리 온도를 20 - 25 ℃로 조정하였다. 메탄설폰산 (346 kg (2.9 eq))을 <26 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하였다. 반응기의 내용물을 1 h 동안 교반하고; 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면, 반응기의 내용물을 <10 ℃까지 냉각시키고 <25 ℃의 반응 온도를 유지하면서 4.6N NH4OH (773 kg)의 용액을 7 - 8의 pH에 도달할 때까지 부가하였다. 상을 분리하고 상부 유기 층을 30 - 35 ℃까지 가열하였다. 유기 층을 작은 입자를 제거하기 위해 플레이트 필터를 통해 여과하였다. 30 - 35 ℃의 반응 온도를 유지하면서, 2-프로판올 (301 kg) 및 물 (1277 kg)을 반응기에 부가하였다. 용액을 18 - 22 ℃까지 냉각시키고 침전이 발생하였다. 슬러리를 적어도 30 분 동안 18 - 22 ℃에서 교반하고 이후 0 - 10 ℃까지 냉각시켰다. 0 - 10 ℃의 온도를 유지하면서, 물 (2128 kg)을 부가하고 반응 혼합물을 2 시간 이상 동안 0 - 10 ℃에서 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 2-프로판올 (188 kg) 및 물 (798 kg)으로 구성된 용액으로 세척하고 50 - 55 ℃에서 일정 중량까지 진공에서 건조시켜 319 kg (83%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 2c: MsOH/ACN을 사용한 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트 - 플로우 화학 절차
Figure pct00042
용액 A: 무수 ACN 내 0.79M 메탄설폰산
용액 B: 무수 THF 내 0.25M 1-(tert-부틸) (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 용액
용액 C: 물 내 4.6N NH4OH 용액
장비: Y-혼합기를 갖는 플러그 플로우 반응기; 10 mL 스테인레스 스틸 반응 루프
반응 당량:
· 용액 A: 3.0 (3.764 mL/min)
· 용액 B: 1.0 (3.946 mL/min)
· 용액 C: 2.7 (0.579 mL/min)
체류 시간: 1.3 min
반응 온도: 130 ℃
정상 상태에 도달 후, 반응 스트림을 102 min 동안 얼음 물 배쓰 내에 담근 1 L 플라스크 내에서 수집하였다. 펌프 C로부터의 염기의 용액 및 반응 스트림을 상당한 교반과 함께 동시에 수집하였다. 실행 이후, pH을 부가적 4.6N 암모늄 히드록사이드 용액 (약 15 mL) 충전으로 7로 조정하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 회전 증발에 의해 진공에서 건조시까지 농축하였다. 얻어진 잔사를 ACN (120 mL) 및 증류수 (5 mL) 내에 25 ℃ 및 500 rpm에서 100 mL EZMax 반응기 내에서 용해시켰다. 용액을 22 ℃까지 냉각시키고 물 - IPA 용액 (2/1 (v/v), 80 mL)을 약 30 min에 걸쳐 부가하였다. 용액을 추가로 18 ℃까지 냉각시키고, 접종시키고 (5 wt%) 및 약 0 ℃까지 2 h에 걸쳐 냉각시켰다. 물 (139 mL)을 슬러리에 약 30 min에 걸쳐 부가하고, 혼합물을 약 20 min 동안 숙성시켰다. 슬러리의 온도를 20 ℃로 올리고, 약 40 min 동안 방치하고, 90 min에 걸쳐 약 0 ℃까지 재-냉각시키고 부가적 90 min 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 일정 중량까지 55 ℃에서 건조시켜 28.9 g (92%, 씨드에 대해 교정됨)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 2d: 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트 - H 2 SO 4 /ACN를 사용한 플로우 화학 절차
Figure pct00043
3 용액을 흐름 반응에 대해 제조하였다. 용액 A: 무수 THF 내 0.25M 1-(tert-부틸) (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 용액; 용액 B: 무수 ACN 내 0.75M 황산;
1 반응 당량의 용액 A, 및 2 반응 당량의 용액 B; 7.5 분의 체류 시간; 95 ℃의 반응 온도; 및 수집 시간: 73.7 분 (이론: 22.1 mmol 표제 생성물)으로 Y-혼합기를 갖는 플러그 플로우 반응기 및 10 mL 반응 루프를 사용하였다.
수집된 생성물 스트림을 물 내 4.6N NH4OH 용액을 사용하여 pH 7 - 8로 중화시켰다. 유기 층의 HPLC 분석은 유기 층이 98.0 면적%의 소정의 생성물을 함유함을 나타냈다. 하부 유기 층을 제거하고, 유기 층을 약 22 ℃까지 냉각시키고, 약 30 min 동안 숙성시키고 0 - 5 ℃까지 약 1 h에 걸쳐 냉각시켰다. 물 (38 mL)을 10 min에 걸쳐 부가하고, 얻어진 슬러리를 여과하고, IPA (0.45V) 및 물 (1.5V)으로 구성된 용액으로 세척하였다. 고체를 55 ℃에서 진공에서 건조시켜 2.62 g (38%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 2e: 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트 - MsOH/THF-PhMe를 사용한 플로우 화학 절차
Figure pct00044
용액 A: 1:1 (v/v) 무수 THF - 무수 PhMe 내 1.5M 메탄설폰산
용액 B: 무수 THF 내 0.25M 1-(tert-부틸) (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 용액
용액 C: 물 내 4.6N NH4OH 용액
장비: Y-혼합기를 갖는 플러그 플로우 반응기; 10 mL PFA 코일 반응기
반응 당량:
· 용액 A: 3.0 (1.667 mL/min)
· 용액 B: 1.0 (3.333 mL/min)
· 용액 C: 6.0 (1.087 mL/min)
체류 시간: 2.0 min
반응 온도: 150 ℃
정상 상태에 도달 후, 반응 스트림을 117 min 동안 얼음 물 배쓰 내에 담근 1 L 플라스크 내에서 수집하였다. 펌프 C로부터의 염기의 용액 및 반응 스트림을 상당한 교반과 함께 첫 60 min 동안 동시에 수집하고; 수집 시간의 나머지에 대해, 단지 반응 스트림을 수집하였다. 실행 이후, pH을 부가적 4.6N 암모늄 히드록사이드 용액 충전으로 7로 조정하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 회전 증발에 의해 진공에서 건조시까지 농축하였다. 얻어진 잔사를 ACN (120 mL)를 사용하여 400 mL EZMax 반응기로 옮기고 혼합물의 온도를 35 ℃로 올렸다. 혼합물에 물 - IPA 용액 (2/1 (v/v), 78 mL)을 약 10 min에 걸쳐 부가하였다. 얻어진 용액을 18 ℃까지 약 30 min에 걸쳐 냉각시키고, 접종시켰다 (208 mg), 추가로 약 0 ℃까지 2 h에 걸쳐 냉각시키고 밤새 숙성시켰다. 물 (135 mL)을 슬러리에 약 1 h에 걸쳐 부가하고, 혼합물을 약 4 h 동안 숙성시켰다. 슬러리의 온도를 13 ℃로 올리고, 약 0 ℃까지 3 h에 걸쳐 재-냉각시키고 밤새 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 일정 중량까지 55 ℃에서 건조시켜 8.18 g (27%, 씨드에 대해 교정됨)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 2f: 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트 - 방법 A
Figure pct00045
반응기를 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 (100.0 g) 및 ACN (400 mL)로 충전하고 반응 온도를 약 25 ℃로 조정하였다. 농축 황산 (45.3 g)을 <50 ℃의 반응 온도를 유지하면서 약 10 min에 걸쳐 부가하였다. 반응기의 내용물을 40 - 50 ℃에서 교반하고; 완료에 대해 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면, 반응을 약 25 ℃까지 냉각시켰다. 4.6N NH4OH (215 mL)의 용액을 상당한 교반과 약 7의 pH까지 부가하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 생성물 분리 연구를 위해 약 256 mL의두 개의 동일 부분 내로 분리하였다.
부분 A
하나의 부분에 2-프로판올 (36.5 mL) 및 물 (120 mL)으로 구성된 용액을 상당한 교반과 함께 약 22 ℃에서 부가하였다. 얻어진 슬러리를 간단히 22 ℃에서 숙성시키고, 이후 5 ℃까지 약 1 h에 걸쳐 냉각시켰다. 물 (100 mL)을 <10 ℃의 반응 온도를 유지하면서 슬러리에 부가하였다. 고체를 여과하고, 2-프로판올 (27.5 mL) 및 물 (75 mL)으로 구성된 용액으로 세척하고 진공에서 일정 중량까지 건조시켜 30.87 g (85%)의 표제 화합물을 얻었다.
부분 B
하나의 부분에 물 (150 mL)을 상당한 교반과 함께 약 22 ℃에서 부가하였다. 얻어진 슬러리를 간단히 22 ℃에서 숙성시키고, 이후 5 ℃까지 약 1 h에 걸쳐 냉각시켰다. 물 (100 mL)을 <10 ℃의 반응 온도를 유지하면서 슬러리에 부가하였다. 고체를 여과하고, 2-프로판올 (27.5 mL) 및 물 (75 mL)으로 구성된 용액으로 세척하고 진공에서 일정 중량까지 건조시켜 31.90 g (88%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 2g: 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트 - 방법 B
Figure pct00046
반응기를 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 (776.5 kg) 및 ACN (1743.5 kg)로 충전하고 슬러리 온도를 15 - 25 ℃로 조정하였다. 메탄설폰산 (482.1 kg)을 <26 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하였다. 반응기의 내용물을 20 - 25 ℃에서 약 1 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC); 결과를 기다리면서, 반응기의 내용물을 0 - 10 ℃까지 냉각시켰다. <30 ℃의 반응 온도를 유지하면서 4.6N NH4OH (590 kg)의 용액을 약 25 min에 걸쳐 2 - 3의 pH까지부가하였다. <25 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가적 4.6N NH4OH 용액 (519 kg)을 7 - 8의 최종 pH까지 부가하였다. 상을 분리하고 상부 유기 층을 25 - 30 ℃까지 가열하였다. 유기 층을 여과하고 여액을 20 - 25 ℃까지 냉각시켰다. 이 온도 범위를 유지하면서, 2-프로판올 (362.8 kg) 및 물 (924.3 kg)의 용액을 반응기에 부가하였다. 용액을 15 - 20 ℃까지 냉각시키고 접종시켰다 (3.7 kg, 0.5 wt%). 슬러리를 0 - 5 ℃까지 적어도 2 h에 걸쳐 냉각시키고 적어도 30 min 동안 숙성시켰다. <20 ℃의 반응 온도를 유지하면서 물 (2403.1 kg)을 부가하였다. 슬러리를 0 - 5 ℃까지 냉각시키고 30 - 40 min 동안 숙성시켰다. 슬러리를 15 - 20 ℃까지 데우고, 30 - 40 min 동안 숙성시키고, 0 - 5 ℃까지 적어도 1 h에 걸쳐 냉각시키고 적어도 2 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 2-프로판올 (283.2 kg) 및 물 (1079.5 kg)으로 구성된 용액으로 세척하고 진공에서 50 - 55 ℃에서 일정 중량까지 건조시켜 466.0 kg (87%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 3a: 1-( tert -부틸) 2-메틸 (2 S , 5 R )-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (D3)
Figure pct00047
수소화 반응기를 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트 (30 kg) 및 MeOH (120 kg)로 충전하고, 슬러리를 30 - 40 ℃에서 상기 용액에 가열하였다. 용액을 15 - 25 ℃까지 냉각시키고 이후 디-tert-부틸디카보네이트 (21.8 kg, 1.03 eq) 및 물 습윤 20% Pd(OH)2/C (0.9 kg, 3 wt%)을 부가하였다. 반응기의 내용물을 진공 하에서 탈기시키고 이후 질소로 가압하였다. 반응기의 내용물을 진공 하에서 탈기시키고 이후 수소 (3 - 4 bar)로 가압하였다. 22 - 27 ℃에서 2 h 후, 반응기를 통풍시키고 수소 (3 - 4 bar)로 재-가압하였다. 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링하였다 (HPLC). 4.5 h후, 반응기를 통풍시키고 MeOH (90 kg)을 충전하였다. 반응기의 내용물을 32 - 42 ℃까지 데우고 20 - 30 min 동안 방치하였다. 촉매를 규조류 층 (13 kg)를 통해 여과에 의해 제거하고 소비된 필터 케이크를 따뜻한 (40 - 45 ℃) MeOH (25 kg)로 세척하였다. 조합시킨 여액 및 세척액을 진공에서 ≤40 ℃에서 2 부피까지 농축하고 MeOH (56 kg)을 충전하였다. 슬러리를 50 - 56 ℃까지 가열하고 용액을 약 1.5 h 동안 숙성시켰다. 용액을 20 - 30 ℃까지 냉각시키고, 슬러리를 약 1 h 동안 숙성시키고, 물 (60 kg)을 부가하고 슬러리를 약 2 h 동안 숙성시켰다. 슬러리를 약 -5 ℃까지 냉각시키고 약 8 h 동안 숙성시켰다. 고체를 원심분리에 의해 분리하고, 1:4 (v/v) MeOH - 물 (57.5 kg)로 세척하고 진공에서 50 - 60 ℃에서 일정 중량까지 건조시켜 27.6 kg (88.5%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 3b: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 - 방법 A
Figure pct00048
수소화 반응기를 20% Pd(OH)2/C (물 습윤; 5.7 kg), 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트 (186.4 kg), MeOH (8.85V), 물 (20 kg) 및 디-tert-부틸디카보네이트 (132 kg)로 충전하였다. 반응기를 통풍 (3 회) 이후 질소로 가압하였다. 반응기를 통풍 (3 회) 이후 수소로 가압하였다. 반응기를 수소 (15 bar)로 가압하였다. 25 ℃에서 약 2 h 후, 반응기를 통풍시키고 수소 (15 bar)로 재-가압하였다. 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링하였다 (HPLC). 약 4.25 h후, 반응기를 통풍시키고 그의 함량을 여과하고, 여액을 진공에서 약 35 ℃ 및 약 240 mbar에서 약 4.4 부피까지 농축하였다. 반응기의 내용물을 55 - 60 ℃까지 재가열하고, 용액을 20 - 30 ℃까지 약 2 h에 걸쳐 냉각시키고 슬러리를 약 1 h 동안 숙성시켰다. 물 (285 kg)을 약 1 h에 걸쳐 부가하고 슬러리를 약 1 h 동안 숙성시켰다. 슬러리를 3 - 7 ℃까지 약 2 h에 걸쳐 냉각시키고 약 3 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 1:4 (v/v) MeOH - 물 (359 kg)로 세척하고 진공에서 50 - 55 ℃에서 일정 중량까지 건조시켜 174.6 kg (90%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 3c: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 - 방법 B
Figure pct00049
수소화 반응기를 20% Pd(OH)2/C (물 습윤; 3 wt%), 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트 (100 g), MeOH (4.5V), 물 (5 g) 및 THF 내 90 wt% 디-tert-부틸디카보네이트 (1.00 eq)로 충전하였다. 반응기를 통풍 (3 회) 이후 질소로 가압하였다. 반응기를 통풍 (3 회) 이후 수소로 가압하였다. 반응기를 수소 (15 bar)로 가압하였다. 25 ℃에서 1 h 후, 반응기를 통풍시키고 수소 (15 bar)로 재-가압하였다. 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링하였다 (HPLC). 5 h후, 반응기를 통풍시키고 그의 내용물을 약 45 ℃까지 데웠다. 촉매를 데운 필터를 통해 여과에 의해 제거하고, 여액을 45 - 55 ℃까지 재-가열하고 약 30 분 동안 방치하였다. 여액을 진공에서 30 - 40 ℃에서 약 4.4 부피까지 농축하였다. 잔사를 20 - 30 ℃까지 적어도 1 h에 걸쳐 냉각시키고, 물 (1.5V)을 약 45 분에 걸쳐 부가하고 슬러리를 약 1 h 동안 숙성시켰다. 슬러리를 3 - 7 ℃까지 약 2 h에 걸쳐 냉각시키고 약 3 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 1:4 (v/v) MeOH - 물 (2V)로 세척하고 진공에서 50 - 60 ℃에서 일정 중량까지 건조시켜 88.9 g (86%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 3d: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 - 플로우 화학 절차
Figure pct00050
흐름 방향은 상단으로부터 바닥 (공급 용액 및 수소)이고; 및 수소 유속은 50 mL/min였다 (소정의 반응 압력을 유지하면서).
25 mL 튜브를 유리 울, 모래, 구형 촉매 비드 (3% Pd/θ-Al2O3 (1.0 - 1.2 mm 구형 펠렛)), 모래 및 유리 울로 충전하여 10 mL 충전 층 부피을 얻었다. -5 ℃ (공급 용액 1)에서 MeOH 내 4 wt% 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트 및 디-tert-부틸디카보네이트 (1.2 eq)을 이후 0.08 - 0.10 mL/min, 53 - 61 ℃의 온도 및 10 - 15 bar의 압력에서 흐름 반응기를 통해 통과시켰다. MeOH 내 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S,5R)-5-(4-(벤질옥시)페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 및 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트의 혼합물을 함유한수집한 용액 (공급 용액 2)을 0.10 mL/min, 78 - 81 ℃의 온도 및 3 bar의 압력에서 흐름 반응기를 통해 통과시켜 주로 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트를 함유하는 약 600 g의 메탄올 용액을 얻었다. 이 용액을 진공에서 약 40 ℃의 온도에서 입력 메틸 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤-2-카복실레이트의 약 3.6X 양의 네트 중량까지 농축하였다. 15 - 20 min 동안 주변 온도에서 혼합물 교반 후, 물 (2V)을 약 30 min에 걸쳐 부가하고, 얻어진 혼합물을 약 30 min 동안 숙성시키고, 약 0 ℃까지 냉각시키고 약 30 min 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 얼음 냉각 1:4 (v/v) MeOH - 물 (2 X 1V)로 세척하고 진공에서 일정 중량까지 55 ℃에서 건조시켜 23.51 g (88%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 4a: tert -부틸 (2 S , 5 R )-2-카바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (D4a) (2-플루오로벤질 브로마이드를 사용하는 K 2 CO 3 /ACN 절차)
Figure pct00051
반응기를 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (110 kg), 분말 K2CO3 (71.5 kg (1.5 equiv)) 및 ACN (429 kg)로 충전하였다. 상당한 교반과 함께, 2-플루오로벤질 브로마이드 (68.2 kg (1.05 equiv)) 및 ACN (15 kg)을 충전하고 혼합물을 86 - 94 ℃까지 가열하고; 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면, 슬러리를 40 - 50 ℃까지 냉각시키고, 여과하고 소비된 필터 케이크를 신선한 ACN (175 kg)로 세척하였다.
ACN 여액에 분말 K2CO3 (94.6 kg (2.0 equiv)) 및 포름아미드 (308 kg (20 equiv))을 충전하고 혼합물을 86 - 94 ℃까지 가열하고; 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면, 슬러리를 70 - 75 ℃까지 냉각시키고 물 (1150 kg)을 >70 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하였다. 상기 부가 이후 용액을 약 30 min 동안 숙성시키고, 65 - 70 ℃까지 냉각시키고, 접종시키고 (0.55 kg) 및 3 - 4 h 동안 숙성시켰다. 슬러리를 50 - 60 ℃까지 냉각시키고, 3 - 4 h 숙성시키고, 20 - 30 ℃까지 냉각시키고 3 - 4 h 동안 숙성시켰다. 고체를 원심분리에 의해 분리하고, 2회 물 (220 kg)로 세척하고 진공에서 30 - 40 ℃에서 4 - 8 h 동안 및 50 - 60 ℃에서 4 - 8 h 동안 건조시켜 128.75 kg (87.5%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 4b: tert -부틸 (2 S , 5 R )-2-카바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (D4b) (DMF 내 2-플루오로벤질 브로마이드를 사용하는 NaOMe - MeOH 절차)
Figure pct00052
반응기를 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (1.0 kg), 무수 DMF (2.9 L), 2-플루오로벤질 브로마이드 (430 mL (1.12 equiv)) 및 무수 DMF (0.1 L)로 충전하였다. 용액을 약 15 ℃까지 냉각시켰다. 상당한 교반과 함께, <20 ℃의 온도를 유지하면서 741 mL (1.05 equiv) 4.4M NaOMe-MeOH 용액을 부가하였다. 충전 이후, 반응기의 내용물을 약 25 ℃까지 데우고, 약 1 h 동안 숙성시키고 44 mL (0.06 equiv) 4.4M NaOMe-MeOH 용액을 약 5 min에 걸쳐 부가하였다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC).
완료되면, 포름아미드 (2.5 L)을 충전하고 이후 <25 ℃의 온도를 유지하면서 811 mL (1.15 equiv) 4.4M NaOMe-MeOH 용액을 부가하였다. 반응기의 내용물을 약 1 h 동안 숙성시키고 <25 ℃의 온도를 유지하면서 516 mL (0.73 equiv) 4.4M NaOMe-MeOH 용액을 부가하였다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면, 물 (2.2 L) 내 빙초산 (350 mL (2.0 equiv)의 용액)을 약 10 min에 걸쳐 부가하였다. 슬러리를 약 70 ℃까지 가열하고 약 1 h 동안 숙성시켰다. 물 (1.8 L)을 약 1 h에 걸쳐 부가하고 슬러리를 약 3 ℃까지 3 h에 걸쳐 냉각시키고 약 10 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (2 L)로 2회 세척하고 진공에서 일정 중량까지 80 ℃에서 건조시켜 1.21 kg (94%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 4c: tert -부틸 (2 S , 5 R )-2-카바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (D4c) (DMF 내 2-플루오로벤질 브로마이드를 사용하는 NaOMe - MeOH 절차) (대안적 절차)
Figure pct00053
반응기를 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (100 g), 무수 DMF (290 mL), 2-플루오로벤질 브로마이드 (42.2 mL (1.10 equiv)) 및 무수 DMF (10 mL)로 충전하였다. 용액을 약 15 ºC까지 냉각시켰다.　 상당한 교반과 함께, 75 mL (1.06 equiv) 4.4M NaOMe-MeOH 용액을 <20 ºC의 온도를 유지하면서 대략 30 min의 기간에 걸쳐 부가하였다.　 충전 이후, 반응기의 내용물을 약 25 ºC까지 데우고 약 2 h 동안 숙성시켰다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC).
완료되면, 포름아미드 (250 mL)을 충전하고 이후 <25 ℃의 온도를 유지하면서133 mL (1.88 equiv) 4.4M NaOMe-MeOH 용액을 대략 45 min에 걸쳐 부가하였다.　　 반응기의 내용물을 약 4 h 동안 숙성시켰다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC).　 완료되면, 물 (100 mL) 내 빙초산의 용액 (35 mL (2.0 equiv)을 약 30 min에 걸쳐 부가하였다. 슬러리를 약 60 ºC까지 가열하였다. 물 (300 mL)을 이후 약 1 h에 걸쳐 반응기에 충전하고, 슬러리를 약 1 h 동안 숙성시켰다.　 슬러리를 약 3 ºC까지 3 h에 걸쳐 냉각시키고 약 1 h 동안 숙성시켰다.　 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (200 mL)로 2회세척하고 진공에서 일정 중량까지 80 ℃에서 건조시켜 120.0 g (93%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 4d: tert -부틸 (2 S , 5 R )-2-카바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (D4d) (DMF 내 2-플루오로벤질 클로라이드를 사용하는 NaOMe - MeOH 절차)
Figure pct00054
반응기를 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (7.50 g), 무수 DMF (22.5 mL) 및 2-플루오로벤질 클로라이드 (3.20 mL (1.15 equiv))로 충전하였다. 용액을 약 15 ℃까지 냉각시켰다. 상당한 교반과 함께, <25 ℃의 온도를 유지하면서 5.6 mL (1.06 equiv) 4.4M NaOMe-MeOH 용액을 부가하였다. 충전 이후, 반응기의 내용물을 약 45 ℃까지 20 min에 걸쳐 데웠다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC).
완료되면, 반응기의 내용물을 약 25 ℃까지 약 10 min에 걸쳐냉각시켰다. 포름아미드 (19 mL)을 충전하고 이후 <25 ℃의 온도를 유지하면서 5.8 mL (1.1 equiv) 4.4M NaOMe-MeOH 용액을 부가하였다. 반응기의 내용물을 약 1 h 동안 숙성시키고 <25 ℃의 온도를 유지하면서 3.7 mL (0.7 equiv) 4.4M NaOMe-MeOH 용액을 부가하였다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면,물 (7.5 mL) 내 빙초산의 용액(2.6 mL (2.0 equiv))을 약 25 min에 걸쳐 부가하였다. 슬러리를 약 65 ℃까지 가열하고 물 (22.5 mL)을 상기 용액에 약 1 h에 걸쳐 부가하였다. 슬러리를 약 30 min 동안 숙성시키고,0 - 5 ℃까지 약 3 h에 걸쳐 냉각시키고 약 30 min 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고,물 (7.5 mL)로 2회 세척하고 진공에서 80 ℃에서 일정 중량까지 건조시켜 8.39 g (90%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 4e: tert -부틸 (2 S , 5 R )-2-카바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (D4e) (DMSO 내 2-플루오로벤질 클로라이드를 사용하는 NaOMe - MeOH 절차)
Figure pct00055
반응기를 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (7.50 g), 무수 DMSO (22.5 mL) 및 2-플루오로벤질 클로라이드 (3.20 mL (1.15 equiv))로 충전하였다. 용액을 약 15 ℃까지 냉각시켰다. 상당한 교반과 함께, <25 ℃의 온도를 유지하면서 5.5 mL (1.06 equiv) 4.5M NaOMe-MeOH 용액을 부가하였다. 충전 이후, 반응기의 내용물을 5 min에 걸쳐 약 25 ℃까지 데웠다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC).
완료되면, 포름아미드 (19 mL)을 충전하고 이후 약 45 min에 걸쳐 9.73 mL (1.88 equiv) 4.5M NaOMe-MeOH 용액을 부가하였다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면,물 (7.5 mL) 내 빙초산의 용액(2.6 mL (2.0 equiv))을 약 25 min에 걸쳐 부가하였다. 슬러리를 약 65 ℃까지 가열하고 물 (22.5 mL)을 상기 용액에 약 1 h에 걸쳐 부가하였다. 슬러리를 약 30 min 동안 숙성시키고, 약 3 h에 걸쳐 0 - 5 ℃까지냉각시키고 약 30 min 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (7.5 mL)로 2회 세척하고 진공에서 일정 중량까지 80 ℃에서 건조시켜 8.72 g (90%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 4f: tert -부틸 (2 S , 5 R )-2-카바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (D4f) (ACN - 포름아미드 내 2-플루오로벤질 브로마이드를 사용하는 t -BuOK 절차)
Figure pct00056
반응기를 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (10.0 g), 무수 ACN (30 mL), 2-플루오로벤질 브로마이드 (4.18 mL (1.05 equiv)) 및 포름아미드 (10 mL)로 충전하였다. 용액을 0 - 5 ℃까지 냉각시켰다. 상당한 교반과 함께, 3.67 g (1.05 equiv) t-BuOK을 부가하고 이후 반응기의 내용물을 약 15 ℃까지 데웠다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC).
완료되면, 반응기의 내용물을 0 - 5 ℃까지 냉각시키고 4.71 g (1.35 equiv) t-BuOK을 부가하고 이후 반응기의 내용물을 약 15 ℃까지 데웠다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면, 반응기의 내용물을 약 65 ℃까지 데우고 물 (10 mL) 내 빙초산 (4.14 mL (2.3 equiv))의 용액을 부가하였다. 부가적 물 (40 mL)을 약 30 min에 걸쳐 부가하였다. 반응기의 내용물을 0 - 5 ℃까지 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 물 (10 mL)로 2회 세척하고 진공에서 일정 중량까지 80 ℃에서 건조시켜 10.93 g (85%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 4g: tert -부틸 (2 S , 5 R )-2-카바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (D4g) (ACN - 포름아미드 내2-플루오로벤질 브로마이드를 사용하는 t -BuONa 절차)
Figure pct00057
반응기를 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (10.0 g), 무수 ACN (30 mL), 2-플루오로벤질 브로마이드 (4.18 mL (1.05 equiv)) 및 포름아미드 (1.5 mL)로 충전하였다. 용액을 0 - 5 ℃까지 냉각시켰다. 상당한 교반과 함께, 16.4 mL (1.05 equiv) 2M t-BuONa - THF 용액을 부가하고 이후 반응기의 내용물을 약 15 ℃까지 데웠다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC).
완료되면, 반응기의 내용물을 0 - 5 ℃까지 냉각시키고 포름아미드 (8.5 mL)을 부가하고, 이후 21 mL (1.35 equiv) 2M t-BuONa - THF 용액을 부가하고, 반응기의 내용물을 약 15 ℃까지 데웠다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면, 반응기의 내용물을 약 65 ℃까지 데우고 물 (10 mL) 내 빙초산 (4.14 mL (2.3 equiv))의 용액을 부가하였다. 부가적 물 (40 mL)을 약 30 min에 걸쳐 부가하였다. 반응기의 내용물을 0 - 5 ℃까지 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 물 (10 mL)로 2회 세척하고 진공에서 일정 중량까지 80 ℃에서 건조시켜 11.06 g (86%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 4h: tert-부틸 (2S, 5S)-2-카바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 - 방법 A
Figure pct00058
반응기를 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (264 Kg), 무수 DMF (748 kg) 및 2-플루오로벤질 브로마이드 (171 Kg (1.10 eq))로 충전하였다. 용액을 약 15 ℃까지 냉각시켰다. 상당한 교반과 함께, 157 Kg (1.06 eq) 30% NaOMe-MeOH 용액을 20 - 30 ℃ 사이의 온도를 유지하면서 적어도 30 min에 걸쳐 부가하였다. 충전 이후, 라인을 MeOH (18 kg)로 헹구고, 배치를 약 25 ℃에서 적어도 1 h 동안 유지시켰다. 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링하였다 (HPLC).
완료되면, 포름아미드 (749 Kg)을 충전하고 이후 MeOH (18 kg)로 라인을 헹궜다. 279 Kg (1.88 eq) 30% NaOMe-MeOH 용액을 약 25 ℃의 온도를 유지하면서 적어도 45 min에 걸쳐 부가하고 이후 MeOH (18 kg)로 라인을 헹궜다. 반응기의 내용물을 약 4 h 동안 교반하면서 약 25 ℃에서 유지시켰다. 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면, 배치를 제 2 반응기로 옮기고 장비를 MeOH (155 Kg)로 헹궜다. 빙초산 (97 Kg)을 20 - 30 ℃의 온도를 유지하면서 적어도 15 min에 걸쳐 배치에 부가하고 이후 물 (264 Kg)을 부가하였다. 배치를 60 ℃까지 가열하고 물 (792 Kg)을 상당한 교반과 함께 적어도 2 h에 걸쳐 부가하였다. 배치를 적어도 1 h 동안 교반하면서 60 ℃에서 유지시켰다. 배치를 적어도 3 h에 걸쳐 약 2 ℃까지 냉각시키고 적어도 1 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 물 (세척 당 528 Kg)로 2회 세척하였다. 습윤 케이크를 진공에서 67 ℃에서 일정 중량까지 건조시켜 315.4 kg (93%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 4i: tert-부틸 (2S, 5S)-2-카바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 - 방법 B
Figure pct00059
반응기를 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 (70 g), 무수 DMF (198.2 g) 및 2-플루오로벤질 브로마이드 (45.3 g (1.10 equiv))로 충전하였다. 상당한 교반과 함께, 41.4 g (1.06 equiv) 30% NaOMe-MeOH 용액을 20 - 30 ℃의 온도를 유지하면서 약 60 min에 걸쳐 부가하였다. 부가 퍼넬을 MeOH (2.4 g)로 반응기 내로 헹궜다. 배치를 약 25 ℃에서 적어도 1 h 동안 유지시키고; 완료에 대해 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC).
완료되면, 포름아미드 (238.1 g)을 충전하고 이후 충전 장비를 MeOH (2.4 g)로 헹궜다. 30% NaOMe-MeOH 용액 (66.5 g (1.70 equiv))을 약 25 ℃온도를 유지하면서 45 min에 걸쳐 부가하였다. 부가 퍼넬을 MeOH (2.4 g)로 반응기 내로 헹궜다. 배치를 약 4 h 동안 25 ℃에서 교반하고; 완료에 대해 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면, 배치를 제 2 반응기로 옮기고 장비를 MeOH (20.6 g)로 헹궜다. 20 - 30 ºC의 온도를 유지하면서 빙초산 (25.7 g)을 부가하였다. 물 (70 g)을 약 20 min에 걸쳐 부가하고 배치를 60 ℃까지 가열하였다. 물 (280 g)을 상당한 교반과 함께 적어도 2 h에 걸쳐 부가하였다. 배치를 적어도 1 h 동안 교반하면서 60 ℃에서 유지시키고, 적어도 3 h에 걸쳐 0-3 ºC까지 냉각시키고 적어도 1 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 물/MeOH 70:30 v/v (140 mL) 및 물 (140 g)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공에서 일정 중량까지 80 ℃에서 건조시켜 83.7 g (93%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 5a: (2 S ,5 R )-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 (E1)
Figure pct00060
반응기를 tert-부틸 (2S, 5R)-2-카바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (설명예 4에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있는) (375.1 kg) 및 ACN (825.6 kg)로 충전하였다. 상당한 교반과 함께, 메탄설폰산 (114.8 kg (1.3 equiv), 이후 ACN (50 kg)을 20 - 25 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하였다. 반응기의 내용물을 40 - 50 ℃까지 데우고 2 - 3 h 동안 숙성시켰다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면, 1.0N NH4OH (377 kg)의 용액을 40 - 50 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하였다. 반응 온도를 48 - 52 ℃로 올리고 1.0N NH4OH (1495 kg)을 반응 온도를 이 범위 이내로 유지하면서 천천히 상당한 교반과 함께 부가하였다. 슬러리를 -3 내지 3 ℃까지 3 - 4 h에 걸쳐 냉각시키고 1 - 2 h 동안 숙성시켰다. 고체를 원심분리에 의해 분리하고 (3 방울) 및 각각의 부분을 물 (182 - 189 kg)로 2회 세척하였다. 고체를 진공에서 30 ℃에서 4 h 동안, 50 ℃에서 4 h 동안 및 80 ℃에서 (10 h) 일정 중량까지 건조시켜 256.4 kg (90.5%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 5b: (2 S ,5 R )-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (1:1) (E2)
Figure pct00061
반응기를 2-프로판올 (672 kg)로 충전하고 용매를 -10 내지 0 ℃까지 냉각시켰다. 상당한 교반과 함께, -10 - 0 ℃의 반응 온도를 유지하면서HCl (90 kg)을 도입하였다. 농도 결정을 위해 용액 샘플을 제거하였다.
반응기를 tert-부틸 (2S, 5R)-2-카바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (설명예 4에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있는) (160 kg) 및 2-프로판올 (1280 kg)로 충전하였다. 상당한 교반과 함께, 제조된 HCl - 2-프로판올 용액 (5.3 eq)을 20 - 30 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하였다. 반응기의 내용물을 30 - 35 ℃까지 데우고 12 - 16 h 동안 숙성시켰다. 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면, 반응기의 내용물을 0 - 10 ℃까지 냉각시키고, 농축하고 0 - 10 ℃에서 2 - 3 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과하고, 2-프로판올 (105 kg)로 세척하고 진공에서 60 - 70 ℃에서 15 - 20 h 동안 건조시켜 132 kg (96%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 5c: (2S,5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 - 방법 A
Figure pct00062
반응기를 tert-부틸 (2S, 5S)-2-카바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (307 Kg) 및 아세토니트릴 (612 Kg)로 충전하였다. 상당한 교반과 함께, 메탄설폰산 (30 Kg (1.28 equiv))을 20 - 30 ℃의 반응 온도를 유지하면서 적어도 30 min에 걸쳐 부가하였다. 배치를 30 ℃까지 데우고, 약 30 min 동안 숙성시키고 45 ℃까지 약 30 min에 걸쳐 가열하였다. 배치를 45℃에서 2 h 동안 유지시키고; 완료에 대해 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면, 배치를 제 2 반응기로 옮기고, 아세토니트릴 (108 Kg)로 헹구고 약 40 - 50 ℃의 온도를 유지하면서 1.7% 수성 NH4OH 용액 (304 Kg)을 부가하였다. 반응 온도를 약 46 - 52 ℃로 올리고 1.7% NH4OH 용액 (1216 Kg)을 천천히 2 h에 걸쳐 반응 온도를 이 범위 이내로 유지하면서 상당한 교반과 함께 부가하였다. 배치를 50 ℃에서 약 1 h 동안 숙성시키고, 0 ℃까지 냉각시키고 적어도 3 h에 걸쳐 및 약 1 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 물 (세척 당 614 Kg)로 2회 세척하였다. 고체를 진공에서 70 ℃에서 일정 중량까지 건조시켜 218 Kg (94%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 5d: (2S,5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 - 방법 B
Figure pct00063
반응기를 tert-부틸 (2S, 5S)-2-카바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (100 g) 및 ACN (199.5 g)로 충전하였다. 상당한 교반과 함께, 메탄설폰산 (29.7 g (1.28 equiv))을 20 - 30 ℃의 반응 온도를 유지하면서 부가하였다. 배치를 30 ℃까지 데우고, 적어도 30 min 동안 숙성시키고 적어도 30 min에 걸쳐45 ℃까지 가열하였다. 배치를 45 ℃에서 2 h 동안 유지시키고; 완료에 대해 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 완료되면, 배치를 제 2 반응기로 옮기고; 제 1 반응기를 ACN (35.4 g)로 헹궜다. 1.7% 수성 NH4OH (99.0 g)의 용액을 적어도 15 min에 걸쳐 40 - 50 ℃에서 부가하였다. 반응 온도를 49 ℃로 올리고 1.7% NH4OH 용액 (396.0 g)을 상당한 교반과 함께 반응 온도를 약 49 ℃에서 유지하면서 천천히 적어도 2 h에 걸쳐 부가하였다. 슬러리를 30 - 90 min 동안 숙성시키고, 0℃까지 3 h에 걸쳐 냉각시키고 적어도 1 h 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 물/아세토니트릴 90:10 v/v (200 mL) 및 물 (200 g)로 세척하였다. 고체를 진공에서 70 ℃에서 일정 중량까지 건조시켜 71.6 g (94%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 5e: (2S,5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00064
반응기를 tert-부틸 (2S, 5S)-2-카바모일-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (160 kg) 및 이소프로판올 (1280 kg)에서 20 - 30 ℃로 충전하였다. 이소프로판올 (5.3 eq) 내 2.6M HCl의 용액을 약 2 h에 걸쳐 20 - 35 ℃에서 부가하였다. 반응기의 내용물을 30 - 35 ℃까지 데우고, 완료에 대해 반응의 진행을 모니터링하였다 (HPLC). 반응기의 내용물을 약 10 ℃까지 약 3 h에 걸쳐 냉각시키고, 진공에서 약 1 h 동안 농축하고 5 - 10 ℃에서 약 2 h 동안 질소의 불활성 대기 하에서 숙성시켰다. 고체를 여과하고,이소프로판올 (125 kg)로 세척하고 진공에서 일정 중량까지 60 - 70 ℃에서 건조시켜 132.05 kg (96%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 6a: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 - 방법 A
Figure pct00065
수소화 반응기를 10% Pd(OH)2/C (물 습윤; 1.06 g), 벤질 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 (23 g), MeOH (140 mL) 및 디-tert-부틸디카보네이트 (11.3 g, 1.02 eq)로 충전하였다. 반응기를 수소 (8 bar)로 가압하고 3 h 동안 주변 온도에서 교반하고 (300 rpm) 이후 50 ℃에서 부가적 5 h 동안 교반하였다. 반응기의 내용물을 주변 온도까지 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 건조시까지 및 잔사를 따뜻한 MeOH (30 mL) 내에서 재구성시켰다. 플라스크의 내용물을 주변 온도까지 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 진공에서 60 ℃에서 일정 중량까지 건조시켜 9.6 g (60%)의 표제 화합물을 얻었다.
설명예 6b: 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2S, 5R)-5-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1,2-디카복실레이트 - 방법 B
Figure pct00066
수소화 반응기를 20% Pd(OH)2/C (물 습윤; 2.25 g), 벤질 (S)-5-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 (74.59 g (71.00 g 활성)), 디-tert-부틸디카보네이트 (35.27 g, 1.01 eq) 및 MeOH (415 g)로 충전하였다. 3 진공/질소 중단 사이클 이후, 반응기를 수소 (4 bar)로 가압하고 약 105 min 동안 25 ℃에서교반하고 (~2200 rpm), 이후 35 ℃까지 가열하고 부가적 1 h 동안 방치하였다. 반응기를 통풍시키고, 부가적 MeOH (59 g)을 충전하고, 35 ℃, 4 bar 및 ~2200 rpm에서 환원를 계속하였다. 반응의 진행을 완료에 대해 모니터링하였다 (HPLC). Celite® (2.5 g)을 부가하고, Celite® (2.5 g)패드를 통해 혼합물을 여과하고 소비된 패드를 따뜻한 MeOH (59 g)로 세척하였다. 여액을 40 ℃ 및 200 mbar에서 약 179 g 네트 중량까지 농축하였다. 플라스크의 내용물을 약 55 ℃ 용액까지 데우고, 천천히 주변 온도까지 냉각시키고 약 30 min 동안 숙성시켰다. 물 (100 g)을 약 1 h에 걸쳐 부가하고, 혼합물을 밤새 주변 온도에서 숙성시켰다. 혼합물을 0-5 ℃까지 냉각시키고, 약 3 h 동안 숙성시키고 여과하였다. 고체를냉각 1:4 (v/v) MeOH - 물 (2 X 48 g)로 세척하고 진공에서 55 ℃에서 일정 중량까지 건조시켜 43.98 g (89%)의 표제 화합물을 얻었다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급 된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참조로 포함 된 것으로 표시되어있는 것처럼, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 본 명세서의 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 제어 할 것이다.
동등물
본 발명의 특정 구체 예가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이고 제한적이지 않다. 본 명세서 및 청구 범위를 검토하면 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구 범위를 참조하여 그와 동등한 전체 범위 및 명세서와 이러한 변형을 참조하여 결정되어야한다.

Claims (49)

  1. 식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 공정, 이는 다음을 포함함:
    (i) 식 (IV)의 화합물을 식 (V)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (IV)의 화합물로부터 식 (VI)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00067

    여기서 P2은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 벤질옥시카르보닐; 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드 그리고 L1는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
    (ii) 식 (VI)의 화합물로부터 식 (VII)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00068

    여기서 P2는 단계 (a)에서 정의된 바와 같음; 이후
    (iii) 식 (VII)의 화합물로부터 식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00069

    여기서 P1는 P2에 대해 단계 (a)에서 정의된 바와 같음; 이후
    (iv) 식 (VIII)의 화합물을 식 (IX)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (II)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00070

    여기서 P1는 P2에 대해 단계 (a)에서 정의된 바와 같고 L2는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
    (v) 식 (II)의 화합물을 포름아미드와 반응시킴에 의해 식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00071

    여기서 P1는 P2에 대해 여기서 이전에 정의된 바와 같음.
  2. 식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 공정, 이는 다음을 포함함:
    (i) 식 (IV)의 화합물을 식 (V)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (IV)의 화합물로부터 식 (VI)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00072

    여기서 P2은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 벤질옥시카르보닐; 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드 그리고 L1는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
    (ii) 식 (VI)의 화합물로부터 식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00073

    여기서 P1는 P2에 대해 단계 (a)에서 정의된 바와 같음; 이후
    (iii) 식 (VIII)의 화합물을 식 (IX)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (II)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00074

    여기서 P1는 P2에 대해 단계 (a)에서 정의된 바와 같고 L2는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
    (iv) 식 (II)의 화합물을 포름아미드와 반응시킴에 의해 식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00075

    여기서 P1는 P2에 대해 단계 (a)에서 정의된 바와 같음.
  3. 식 (IV)의 화합물을 식 (V)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (IV)의 화합물로부터 식 (VI)의 화합물을 제조하기 위한 공정:
    Figure pct00076

    여기서 P2은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 벤질옥시카르보닐; 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드 그리고 L1는 적절한 이탈기를 나타냄.
  4. 식 (VI)의 화합물로부터 식 (VII)의 화합물을 제조하기 위한 공정:
    Figure pct00077

    여기서 P2은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드.
  5. 식 (VII)의 화합물로부터 식 (VIII)의 화합물을 제조하기 위한 공정:
    Figure pct00078

    여기서 P1은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드.
  6. 식 (VI)의 화합물로부터 식 (VIII)의 화합물을 제조하기 위한 공정:
    Figure pct00079

    여기서 P1은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드; 및
    P2은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드.
  7. 식 (VIII)의 화합물을 식 (IX)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (II)의 화합물을 제조하기 위한 공정:
    Figure pct00080

    여기서 P1은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드 그리고 L2는 적절한 이탈기를 나타냄.
  8. 식 (II)의 화합물을 포름아미드와 반응시킴에 의해식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 공정:
    Figure pct00081

    여기서 P1은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드.
  9. 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00082

    (I)
    여기서 P1는 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기를 나타냄: 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드.
  10. 식 (III)의 화합물의 제조에서 중간체로서의 식 (I)의 화합물의 용도:
    Figure pct00083

    여기서 P1는 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기를 나타냄: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드, 또는 제 1항에서 정의된 공정에 의해 수득가능한 화합물의 용도:
    Figure pct00084

    (III)
    여기서
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬C1-6 알킬; 또는 그러한 R1 및 R2는, 자신들이 부착된 질소와 함께, 비치환된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 포화 링을 형성할 수 있고;
    n은 0;
    R6은 -O-R8 또는 -OCHR9R8;
    R7은 수소;
    R8은 C1-3 알킬, 할로겐, 시아노, 할로C1-3 알킬, 히드록시, C1-3 알콕시 및 C1-3 할로알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐 링이고; 및
    R9은 수소 또는 C1-3 알킬임.
  11. 제 10항에 있어서, 식 (III)의 화합물은 식 (III)a의 화합물인 용도:
    Figure pct00085

    (III)a.
  12. 식 (III)a의 화합물을 제조하기 위한 공정, 이는 다음을 포함함:
    (i) 식 (IV)의 화합물을 식 (V)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (IV)의 화합물로부터 식 (VI)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00086

    여기서 P2은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 벤질옥시카르보닐; 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드 그리고 L1는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
    (ii) 식 (VI)의 화합물로부터 식 (VII)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00087

    여기서 P2는 단계 (a)에서 정의된 바와 같음; 이후
    (iii) 식 (VII)의 화합물로부터 식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00088

    여기서 P1는 P2에 대해 단계 (a)에서 정의된 바와 같음; 이후
    (iv) 식 (VIII)의 화합물을 식 (IX)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (II)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00089

    여기서 P1는 P2에 대해 단계 (a)에서 정의된 바와 같고 L2는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
    (v) 식 (II)의 화합물을 포름아미드와 반응시킴에 의해 식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00090

    여기서 P1는 P2에 대해 단계 (a)에서 정의된 바와 같음; 이후
    (vi) 식 (I)의 화합물을 탈보호시켜 식 (III)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00091

    여기서 P1는 P2에 대해 단계 (a)에서 정의된 바와 같음.
  13. 식 (III)a의 화합물을 제조하기 위한 공정, 이는 다음을 포함함:
    (i) 식 (IV)의 화합물을 식 (V)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (IV)의 화합물로부터 식 (VI)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00092

    여기서 P2은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 벤질옥시카르보닐; 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드 그리고 L1는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
    (ii) 식 (VI)의 화합물로부터 식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00093

    여기서 P1는 P2에 대해 단계 (a)에서 정의된 바와 같음; 이후
    (iii) 식 (VIII)의 화합물을 식 (IX)의 화합물과 반응시킴에 의해 식 (II)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00094

    여기서 P1는 P2에 대해 단계 (a)에서 정의된 바와 같고 L2는 적절한 이탈기를 나타냄; 이후
    (iv) 식 (II)의 화합물을 포름아미드와 반응시킴에 의해 식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00095

    여기서 P1는 P2에 대해 단계 (a)에서 정의된 바와 같음; 이후
    (v) 식 (I)의 화합물을 탈보호시켜 식 (III)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00096

    여기서 P1는 P2에 대해 단계 (a)에서 정의된 바와 같음.
  14. 식 (I)의 화합물을 탈보호시켜 식 (III)의 화합물을 제조하기 위한 공정:
    Figure pct00097

    여기서 P1은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기임: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드.
  15. 제 1 내지 4 또는 12 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, P2은 다음으로부터 선택되는 적절한 보호기인 공정: tert-부틸옥시카르보닐 (BOC); 9-플루오렌일메틸옥시카르보닐 (FMOC); 아세틸 (Ac); 벤조일 (Bz); 카바메이트; p-메톡시페닐 (PMP); 토실 (Ts); 노실 및 Nps 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되는 설폰아미드
  16. 제 1 내지 4 또는 12 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, P2는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타내는 공정.
  17. 제 1 내지 3 또는 12 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, L1는 할로겐 원자를 나타내고; 또는 L1는 브롬을 나타내는 공정.
  18. 제 1 내지 3 또는 12 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)은 마그네슘 및 적절한 용매, 가령 테트라하이드로푸란 (THF)의 사용을 포함하는 공정.
  19. 제 1 내지 3 또는 12 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)은 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (i-PrMgCl) 및 적절한 용매, 가령 테트라하이드로푸란 (THF) 외에 n-부틸리튬 (n-BuLi) - 헥산 용액의 사용을 포함하는 공정.
  20. 제 1 내지 3 또는 12 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)은 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (i-PrMgCl) - 리튬 클로라이드 복합체 및 적절한 용매, 가령 테트라하이드로푸란 (THF) 외에 비스(디메틸아미노)에틸 에테르의 사용을 포함하는 공정.
  21. 제 1 내지 3 또는 12 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)는 단일 단계 또는 배치 공정, 가령 그리냐르, 마그네슘 "에이트" 또는 터보 그리냐르 절차를 통해 수행되는 공정.
  22. 제 1 내지 3 또는 12 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)는 가령 간헐적 연속 교반 탱크 반응기 또는 플러그 플로우 반응기를 사용하는 것인 연속 또는 플로우 공정을 통해 수행되는 공정.
  23. 제 1 내지 3 또는 12 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, L1는 마그네슘 브로마이드를 나타내는 공정.
  24. 제 1, 4 또는 12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)은 아세토니트릴 내 메탄설폰산의 사용을 포함하는 공정.
  25. 제 1, 4 또는 12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)은 아세토니트릴 내 황산의 사용을 포함하는 공정.
  26. 제 1, 4 또는 12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)은 1:1 (v/v) THF-PhMe인 메탄설폰산의 사용을 포함하는 공정.
  27. 제 1, 4 또는 12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)는 플로우 공정을 통해 수행되는 공정.
  28. 제 1, 2, 5, 12 또는 13항 중 어느 한 항에 있어서, P1는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낼 때, 단계 (c)은 적절한 용매, 가령 메탄올 내 및 적절한 촉매, 가령 Pd(OH)2/C, 특히 20% Pd(OH)2/C의 존재 하에서 Boc2O의 사용을 포함하는 공정.
  29. 제 1, 2, 5, 12 또는 13항 중 어느 한 항에 있어서, P1는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낼 때, 단계 (c)은 적절한 용매, 가령 내 메탄올 및 적절한 촉매, 가령 Pd/Al2O3, 특히 3% Pd/Al2O3의 존재 하에서 Boc2O의 사용을 포함하는 공정.
  30. 제 1, 2, 7, 12 또는 13항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 할로겐 원자; 또는 염소 또는 브롬; 또는 염소; 또는 브롬을 나타내는 공정.
  31. 제 30항에 있어서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (d)은 적절한 염기, 가령 포타슘 카보네이트 및 적절한 용매, 가령 아세토니트릴의 사용을 포함하는 공정.
  32. 제 30항에 있어서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (d)은 적절한 염기, 가령 NaOMe 및 적절한 용매, 가령 DMF의 사용을 포함하는 공정.
  33. 제 30항에 있어서, L2는 염소를 나타낼 때, 단계 (d)은 적절한 염기, 가령 NaOMe 및 적절한 용매, 가령 DMF의 사용을 포함하는 공정.
  34. 제 30항에 있어서, L2는 염소를 나타낼 때, 단계 (d)은 적절한 염기, 가령 NaOMe 및 적절한 용매, 가령 DMSO의 사용을 포함하는 공정.
  35. 제 30항에 있어서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (d)은 적절한 염기, 가령 t-BuOK 및 적절한 용매 시스템, 가령 ACN 및 포름아미드의 혼합물의 사용을 포함하는 공정.
  36. 제 30항에 있어서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (d)은 적절한 염기, 가령 t-BuONa 및 적절한 용매 시스템, 가령 ACN 및 포름아미드의 혼합물의 사용을 포함하는 공정.
  37. 제 30항에 있어서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (e)은 적절한 염기, 가령 포타슘 카보네이트 및 포름아미드의 사용을 포함하는 공정.
  38. 제 30항에 있어서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (e)은 포름아미드 외에 적절한 염기, 가령 NaOMe 및 적절한 용매, 가령 DMF의 사용을 포함하는 공정.
  39. 제 30항에 있어서, L2는 염소를 나타낼 때, 단계 (e)은 포름아미드 외에 적절한 염기, 가령 NaOMe 및 적절한 용매, 가령 DMF의 사용을 포함하는 공정.
  40. 제 30항에 있어서, L2는 염소를 나타낼 때, 단계 (e)은 포름아미드 외에 적절한 염기, 가령 NaOMe 및 적절한 용매, 가령 DMSO의 사용을 포함하는 공정.
  41. 제 30항에 있어서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (e)은 포름아미드 외에 적절한 염기, 가령 t-BuOK 및 적절한 용매, 가령 ACN의 사용을 포함하는 공정.
  42. 제 30항에 있어서, L2는 브롬을 나타낼 때, 단계 (e)은 포름아미드 외에 적절한 염기, 가령 t-BuONa 및 적절한 용매, 가령 ACN의 사용을 포함하는 공정.
  43. 제 12 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 P1는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)를 나타낼 때, 단계 (f)은 아세토니트릴 내 메탄설폰산의 사용을 포함하는 공정.
  44. 제 12 내지 43항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (III)a의 화합물을 적절한 산으로 처리하여 식 (III)a의 화합물의 염을 제조하는 단계를 부가적으로 포함하는 공정.
  45. 제 44항에 있어서, 식 (III)a의 화합물의 염은 하이드로클로라이드 염이고 적절한 산은 강한 염산, 가령 염산 적절한 용매, 가령 1,4-디옥산을 포함하는 공정.
  46. 제 44항에 있어서, 식 (III)a의 화합물의 염은 하이드로클로라이드 염이고 적절한 산은 강한 염산, 가령 적절한 용매, 가령 에탄올 내 염산을 포함하는 공정.
  47. 제 44항에 있어서, 식 (III)a의 화합물의 염은 하이드로클로라이드 염이고 적절한 산은 강한 염산, 가령 적절한 용매, 가령 2-프로판올 내 1 eq 6N 염산을 포함하는 공정.
  48. 제 12 내지 43항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물을 적절한 산 및 용매로 처리하여 식 (III)a의 화합물의 염을 제조하는 단계를 부가적으로 포함하는 공정.
  49. 제 48항에 있어서, 식 (III)a의 화합물의 염은 하이드로클로라이드 염이고 적절한 산은 강한 염산, 가령 적절한 용매, 가령 2-프로판올 내 무수 염산 가스를 포함하는 공정.
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