JP7187485B2 - ボロン酸誘導体の製造のための装置及び連続フロー方法 - Google Patents
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Description
本願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、2017年2月1日に出願された米国仮特許出願第62/453,408号の優先権の利益を主張する。
本発明は、アメリカ合衆国保健福祉省によって与えられた契約HHSO100201400002Cの下で政府のサポートによってなされた。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。
本開示は、ボロン酸誘導体の製造のための連続フロー方法、及びこれを実施する装置に関する。より詳細には、本発明は、ボロン酸誘導体の大規模製造のための連続フロー方法に関する。
ボロン酸誘導体は、抗菌性化合物の増強剤として有用である。α-アシルアミドボロン酸エステル合成のためのいくつかの方法は、アミンのリチウム塩の添加、及び転位、続いてのアミドカップリング反応を含む。しかし、低温の維持、水の排除、及び試薬の化学量論の綿密な制御が良好な結果に必要とされる。これらの特徴は、反応が製造規模で成功裏に実施されることを困難にし、薬学的に重要なボロン酸エステル及び酸化合物の利用可能性を制限する。そのため、α-アシルアミドボロン酸誘導体の容易なスケールアップ製造のためのプロセスが依然として必要とされている。
いくつかの実施形態は、式(Ia)もしくは(Ib):
の化合物またはその塩の製造のための方法であって、
式中、
Qは、-(CH2)m-であり;
Mは、-CH2-もしくは-CH=CH-であり;
mは、1もしくは2であり;
R1は、カルボキシル保護基であり;
R2は、ヒドロキシル保護基であるか;または
R1及びR2が、これらが結合している原子と一緒になって、C1~4アルキルによって置換されていてもよい5員の複素環式環を形成し;
各R3は、水素、-OH、ハロゲン、-CF3、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、C1~C6ヘテロアルキル、C3~C7カルボシクリル、5~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、C6~10アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、及び-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’から独立して選択され;
m及びpは、独立して0~3であり;
Y’は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR4aR5a-、及び-NR1a-からなる群から選択され;
M’は、-C(O)NR1aR2a;-C(O)NR1aOR3a;-NR1aC(O)R4a;-NR1C(O)NR2aR1b;-NR1C(O)OR3a;-NR1S(O)2R3a;-NR1aS(O)2NR2aR1b;-C(=NR1a)R4a;-C(=NR1a)NR2aR1b;-NR1aCR4a(=NR2a);-NR1aC(=NR2a)NR1bR2b;-OR3a、-NR1aR2a、ハロゲン、-C(O)NR1aR2a、及び-NR1aC(O)R4aからなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよいC1~4アルキル;C1~4アルキル、-OR3a、-NR1aR2a、ハロゲン、-C(O)NR1aR2a、及び-NR1aC(O)R4aからなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよいC3~10シクロアルキル;C1~4アルキル、-OR3a、-NR1aR2a、ハロゲン、-C(O)NR1aR2a、及び-NR1aC(O)R4aからなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよいC6~10アリール;C1~4アルキル、-OR3a、-NR1aR2a、ハロゲン、-C(O)NR1aR2a、及び-NR1aC(O)R4aからなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール;ならびにC1~4アルキル、-OR3a、-NR1aR2a、ハロゲン、-C(O)NR1aR2a、及び-NR1aC(O)R4aからなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよい4~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R1a、R2a、R1b、及びR2bは、-H、置換されていてもよいC1~10アルキル、置換されていてもよいC2~10アルケニル、置換されていてもよいC2~10アルキニル、置換されていてもよいC3~7シクロアルキル、置換されていてもよい3~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6~10アリール、及び置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R3aは、水素、置換されていてもよいC1~10アルキル、置換されていてもよいC1~10アルキル-COOH、置換されていてもよいC2~10アルケニル、置換されていてもよいC2~10アルキニル、置換されていてもよいC3~7シクロアルキル、置換されていてもよい3~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6~10アリール、及び置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールであり;かつ
各R4a及びR5aは、-H、-OH、置換されていてもよいアルコキシル、置換されていてもよいC1~10アルキル、置換されていてもよいC2~10アルケニル、置換されていてもよいC2~10アルキニル、置換されていてもよいC3~7シクロアルキル、置換されていてもよい3~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6~10アリール、及び置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
nは、0~3であり;
Gは、-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-NR1C(O)R5、-C(=NOR3)-X、C(=NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(=NR1)R5、-C(=NR1)NR2R1a、-NR1CR5(=NR2)、-NR1C(=NR2)NR1aR2a、置換されていてもよいC1~10アルキル、置換されていてもよいC2~10アルケニル、置換されていてもよいC2~10アルキニル、置換されていてもよいC3~7カルボシクリル、置換されていてもよい5~10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6~10アリール、置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール、置換されていてもよいC1~6アルキレン-C3~7カルボシクリル、置換されていてもよいC1~6アルキレン-5~10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1~6アルキレン-C6~10アリール、及び置換されていてもよいC1~6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Xは、水素、もしくは置換されていてもよいC1~9アルキルであり;
Zは、置換されていてもよいC3~8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
前記方法が、
リチウムアミドの連続フローを供給する工程;
式(IIa)もしくは(IIb):
の化合物またはその塩の連続フローを供給する工程;
リチウムアミドの連続フローと式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローとを第1温度で第1連続フロー導管において1つに合わせて、第1反応中間体を得る工程;
第1反応中間体を第2温度に移行させて第2反応中間体を得る工程;及び
第2反応中間体と、AがC6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~7カルボシクリル、または5~10員ヘテロシクリルである式(III):
A-O-C(O)-(CH2)nG
(III)
の化合物とを第2連続フロー導管の下流において1つに合わせて、式(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその塩を得る工程
を含む、前記方法に関する。
の化合物またはその塩の製造のための装置であって、
リチウムアミドを含む第1容器と;
式(IIa)もしくは(IIb):
の化合物またはその塩を含む、第2容器と;
AがC6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~7カルボシクリル、もしくは5~10員ヘテロシクリルである式(III):
A-O-C(O)-(CH2)nG
(III)
の化合物またはその塩を含む、第3容器と;
第1容器及び第2容器に流体連結されている、第1連続フロー導管と;
第1連続フロー導管と第3容器との間で流体連結されている、第2連続導管と
を備える、前記装置に関する。
[本発明1001]
式(Ia)もしくは(Ib):
の化合物またはその塩の製造のための方法であって、
式中、
Qは、-(CH 2 ) m -であり;
Mは、-CH 2 -もしくは-CH=CH-であり;
mは、1もしくは2であり;
R 1 は、カルボキシル保護基であり;
R 2 は、ヒドロキシル保護基であるか;または
R 1 及びR 2 は、これらが結合している原子と一緒になって、C 1~4 アルキルによって置換されていてもよい5員の複素環式環を形成し;
各R 3 は、水素、-OH、ハロゲン、-CF 3 、C 1 ~C 6 アルケニル、C 1 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 ヘテロアルキル、C 3 ~C 7 カルボシクリル、5~10員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシ(C 1 ~C 6 )アルキル、C 6~10 アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、及び-(CH 2 ) m’ -Y’-(CH 2 ) p M’から独立して選択され;
m’及びpは、独立して0~3であり;
Y’は、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-O-、-CR 4a R 5a -、及び-NR 1a -からなる群から選択され;
M’は、-C(O)NR 1a R 2a ;-C(O)NR 1a OR 3a ;-NR 1a C(O)R 4a ;-NR 1 C(O)NR 2a R 1b ;-NR 1 C(O)OR 3a ;-NR 1 S(O) 2 R 3a ;-NR 1a S(O) 2 NR 2a R 1b ;-C(=NR 1a )R 4a ;-C(=NR 1a )NR 2a R 1b ;-NR 1a CR 4a (=NR 2a );-NR 1a C(=NR 2a )NR 1b R 2b ;-OR 3a 、-NR 1a R 2a 、ハロゲン、-C(O)NR 1a R 2a 、及び-NR 1a C(O)R 4a からなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよいC 1~4 アルキル;C 1~4 アルキル、-OR 3a 、-NR 1a R 2a 、ハロゲン、-C(O)NR 1a R 2a 、及び-NR 1a C(O)R 4a からなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよいC 3~10 シクロアルキル;C 1~4 アルキル、-OR 3a 、-NR 1a R 2a 、ハロゲン、-C(O)NR 1a R 2a 、及び-NR 1a C(O)R 4a からなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよいC 6~10 アリール;C 1~4 アルキル、-OR 3a 、-NR 1a R 2a 、ハロゲン、-C(O)NR 1a R 2a 、及び-NR 1a C(O)R 4a からなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール;ならびにC 1~4 アルキル、-OR 3a 、-NR 1a R 2a 、ハロゲン、-C(O)NR 1a R 2a 、及び-NR 1a C(O)R 4a からなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよい4~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R 1a 、R 2a 、R 1b 、及びR 2b は、-H、置換されていてもよいC 1~10 アルキル、置換されていてもよいC 2~10 アルケニル、置換されていてもよいC 2~10 アルキニル、置換されていてもよいC 3~7 シクロアルキル、置換されていてもよい3~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC 6~10 アリール、及び置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R 3a は、水素、置換されていてもよいC 1~10 アルキル、置換されていてもよいC 1~10 アルキル-COOH、置換されていてもよいC 2~10 アルケニル、置換されていてもよいC 2~10 アルキニル、置換されていてもよいC 3~7 シクロアルキル、置換されていてもよい3~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC 6~10 アリール、及び置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールであり;かつ
各R 4a 及びR 5a は、-H、-OH、置換されていてもよいアルコキシル、置換されていてもよいC 1~10 アルキル、置換されていてもよいC 2~10 アルケニル、置換されていてもよいC 2~10 アルキニル、置換されていてもよいC 3~7 シクロアルキル、置換されていてもよい3~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC 6~10 アリール、及び置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
nは、0~3であり;
Gは、-NR 1 R 2 、-N 3 、-C(O)NR 1 R 2 、-S(O) 2 NR 1 R 2 、-SR 3 、-OR 3 、-NR 1 C(O)R 5 、-C(=NOR 3 )-X、C(=NOR 3 )-Z、-C(O)OR 3 、-C(O)NR 1 (OR 3 )、-NR 1 (OR 3 )、-NR 1 C(O)R 5 、-NR 1 C(O)NR 2 R 1a 、-NR 1 C(O)OR 3 、-NR 1 S(O) 2 R 3 、-NR 1 S(O) 2 NR 2 R 1a 、-NR 1 NR 2 R 1a 、-C(O)NR 1 NR 2 R 1a 、-S(O) 2 NR 1 NR 2 R 1a 、-C(=NR 1 )R 5 、-C(=NR 1 )NR 2 R 1a 、-NR 1 CR 5 (=NR 2 )、-NR 1 C(=NR 2 )NR 1a R 2a 、置換されていてもよいC 1~10 アルキル、置換されていてもよいC 2~10 アルケニル、置換されていてもよいC 2~10 アルキニル、置換されていてもよいC 3~7 カルボシクリル、置換されていてもよい5~10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC 6~10 アリール、置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール、置換されていてもよいC 1~6 アルキレン-C 3~7 カルボシクリル、置換されていてもよいC 1~6 アルキレン-5~10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC 1~6 アルキレン-C 6~10 アリール、及び置換されていてもよいC 1~6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Xは、水素、もしくは置換されていてもよいC 1~9 アルキルであり;
Zは、置換されていてもよいC 3~8 シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
前記方法が、
リチウムアミドの連続フローを供給する工程;
式(IIa)もしくは(IIb):
の化合物またはその塩の連続フローを供給する工程;
前記リチウムアミドの連続フローと式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローとを第1温度で第1連続フロー導管において1つに合わせて、第1反応中間体を得る工程;
前記第1反応中間体を第2温度に移行させて第2反応中間体を得る工程;ならびに
前記第2反応中間体と、AがC 6~10 アリール、5~10員ヘテロアリール、C 3~7 カルボシクリル、または5~10員ヘテロシクリルである式(III):
A-O-C(O)-(CH 2 ) n G
(III)
の化合物とを第2連続フロー導管の下流において1つに合わせて、式(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその塩を得る工程
を含む、前記方法。
[本発明1002]
前記第1反応中間体を第2温度に移行させることが、前記第1反応中間体を前記第2温度で第2連続フロー導管に送達して、前記第2反応中間体を得ることを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
Mが-CH 2 -でありかつQが-CH 2 -または-CH 2 -CH 2 -である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
Mが-CH=CH-でありかつnが1である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1005]
式(Ia)の化合物を製造する工程を含む、本発明1001~1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
式(Ib)の化合物を製造する工程を含む、本発明1001~1004のいずれかの方法。
[本発明1007]
nが0である、本発明1001~1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
Gが-CH 2 -チオフェンである、本発明1001~1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
式Ibの化合物が
である、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
式Iaの化合物が
またはその塩である、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1011]
式IIaの化合物が
またはその塩である、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記第2反応中間体が容器内に収集され、かつ前記容器が連続アウトフローを有していない、本発明1001~1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記リチウムアミドが、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドである、本発明1001~1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記リチウムアミドの連続フローが、テトラヒドロフラン中の前記リチウムアミドの連続フローである、本発明1001~1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
テトラヒドロフランの連続フローを供給する工程;及び
前記第1連続フロー導管中で前記リチウムアミドの連続フローと式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、テトラヒドロフラン中の前記リチウムアミドの連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる工程
をさらに含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローが、テトラヒドロフラン中の式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローである、本発明1001~1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記リチウムアミド、及び式(IIa)または(IIb)の化合物を、窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で調製する工程を含む、本発明1001~1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記テトラヒドロフランを窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で調製する工程を含む、本発明1001~1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記リチウムアミド、及び式(IIa)または(IIb)の化合物が、水を実質的に含まない、本発明1001~1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記テトラヒドロフランが水を実質的に含まない、本発明1014~1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記リチウムアミドの第1連続フローと式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、前記リチウムアミドを約-80℃~約-10℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、本発明1001~1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記リチウムアミドの連続フローと式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、前記リチウムアミドを約-50℃~-20℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記リチウムアミドの第1連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる前に、前記テトラヒドロフランを約-80℃~約-10℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、本発明1015~1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記第1反応中間体の連続フローと式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、式(IIa)または(IIb)の化合物を約-80℃~約-10℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、本発明1001~1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記リチウムアミドの連続フローと式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、式(IIa)または(IIb)の化合物を約-50℃~0℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、本発明1001~1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記第1連続フロー導管の前記第1温度が約-50℃~約0℃の範囲内である、本発明1001~1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記第1連続フロー導管の前記第1温度が約-20℃または約0℃の範囲内である、本発明1001~1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記第2連続フロー導管の前記第2温度が約5℃~約50℃の範囲内である、本発明1002~1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記第2連続フロー導管の前記第2温度が約15℃または40℃である、本発明1002~1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記第2連続フロー導管の前記第2温度が室温である、本発明1002~1028のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記方法の最中に前記第1連続フロー導管を約-80℃~約-15℃の範囲内の温度に維持する工程を含む、本発明1001~1025のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記第2連続フロー導管を約5℃~約50℃の範囲内の温度に維持する工程を含む、本発明1002~1025のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記第1連続フロー導管におけるフロー時間が約5秒~約100秒である、本発明1001~1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記第2連続フロー導管におけるフロー時間が約5秒~約50秒である、本発明1002~1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記リチウムアミドと式(IIa)または(IIb)の化合物のモル比が約5:1~約1:5の範囲内である、本発明1001~1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記リチウムアミドと式(IIa)または(IIb)の化合物のモル比が約1:1~1.2:1である、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記リチウムアミドを約0.1ml/分~約5.0ml/分の流量で前記第1連続フロー導管に流し込む工程を含む、本発明1001~1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
リチウムアミド流量が約1.6ml/分である、本発明1001~1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記テトラヒドロフランを約0.25ml/分~約2ml/分の流量で前記第1連続フロー導管に流し込む工程を含む、本発明1015~1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
テトラヒドロフラン流量が約0.8ml/分である、本発明1039の方法。
[本発明1041]
式(IIa)または(IIb)の化合物を約0.1ml/分~約5ml/分の流量で前記第2連続フロー導管に流し込む工程を含む、本発明1002~1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
式(IIa)または(IIb)の流量が約2.0ml/分である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記第2中間体が、前記第2連続フロー導管から出て収集容器に流れ込み、かつ前記収集容器が式(III)の化合物を含む、本発明1002~1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記第2反応中間体と式(III)の化合物とを1つに合わせることが、連続フロー導管中で実施されない、本発明1001~1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
式(IIa)または(IIb)の化合物とテトラヒドロフランとを1つに合わせて、式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローのための式(IIa)または(IIb)の化合物の貯蔵液を調製する工程をさらに含む、本発明1001~1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
式(IIa)または(IIb)の化合物の貯蔵液を含む容器を加圧する工程をさらに含む、本発明1045の方法。
[本発明1047]
リチウムアミド溶液を含む容器をさらに加圧する、本発明1001~1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
テトラヒドロフランの貯蔵液を調製する工程、及び前記テトラヒドロフランの貯蔵液を含む容器を加圧する工程をさらに含む、本発明1001~1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
式IaもしくはIb:
の化合物またはその塩の製造のための装置であって、
式中、
Qは、-(CH 2 ) m -であり;
Mは、-CH 2 -もしくは-CH=CH-であり;
mは、1もしくは2であり;
R 1 は、カルボキシル保護基であり;
R 2 は、ヒドロキシル保護基であるか;または
R 1 及びR 2 が、これらが結合している原子と一緒になって、C 1~4 アルキルによって置換されていてもよい5員の複素環式環を形成し;
各R 3 は、水素、-OH、ハロゲン、-CF 3 、C 1 ~C 6 アルケニル、C 1 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 ヘテロアルキル、C 3 ~C 7 カルボシクリル、5~10員ヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、C 1 ~C 6 アルコキシ(C 1 ~C 6 )アルキル、C 6~10 アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、及び-(CH 2 ) m’ -Y’-(CH 2 ) p M’から独立して選択され;
m’及びpは、独立して0~3であり;
Y’は、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-O-、-CR 4a R 5a -、及び-NR 1a -からなる群から選択され;
M’は、-C(O)NR 1a R 2a ;-C(O)NR 1a OR 3a ;-NR 1a C(O)R 4a ;-NR 1 C(O)NR 2a R 1b ;-NR 1 C(O)OR 3a ;-NR 1 S(O) 2 R 3a ;-NR 1a S(O) 2 NR 2a R 1b ;-C(=NR 1a )R 4a ;-C(=NR 1a )NR 2a R 1b ;-NR 1a CR 4a (=NR 2a );-NR 1a C(=NR 2a )NR 1b R 2b ;-OR 3a 、-NR 1a R 2a 、ハロゲン、-C(O)NR 1a R 2a 、及び-NR 1a C(O)R 4a からなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよいC 1~4 アルキル;C 1~4 アルキル、-OR 3a 、-NR 1a R 2a 、ハロゲン、-C(O)NR 1a R 2a 、及び-NR 1a C(O)R 4a からなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよいC 3~10 シクロアルキル;C 1~4 アルキル、-OR 3a 、-NR 1a R 2a 、ハロゲン、-C(O)NR 1a R 2a 、及び-NR 1a C(O)R 4a からなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよいC 6~10 アリール;C 1~4 アルキル、-OR 3a 、-NR 1a R 2a 、ハロゲン、-C(O)NR 1a R 2a 、及び-NR 1a C(O)R 4a からなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール;ならびにC 1~4 アルキル、-OR 3a 、-NR 1a R 2a 、ハロゲン、-C(O)NR 1a R 2a 、及び-NR 1a C(O)R 4a からなる群から選択される0~2個の置換されていてもよい4~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R 1a 、R 2a 、R 1b 、及びR 2b は、-H、置換されていてもよいC 1~10 アルキル、置換されていてもよいC 2~10 アルケニル、置換されていてもよいC 2~10 アルキニル、置換されていてもよいC 3~7 シクロアルキル、置換されていてもよい3~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC 6~10 アリール、及び置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R 3a は、水素、置換されていてもよいC 1~10 アルキル、置換されていてもよいC 1~10 アルキル-COOH、置換されていてもよいC 2~10 アルケニル、置換されていてもよいC 2~10 アルキニル、置換されていてもよいC 3~7 シクロアルキル、置換されていてもよい3~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC 6~10 アリール、及び置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールであり;かつ
各R 4a 及びR 5a は、-H、-OH、置換されていてもよいアルコキシル、置換されていてもよいC 1~10 アルキル、置換されていてもよいC 2~10 アルケニル、置換されていてもよいC 2~10 アルキニル、置換されていてもよいC 3~7 シクロアルキル、置換されていてもよい3~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC 6~10 アリール、及び置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
nは、0~3であり;
Gは、-NR 1 R 2 、-N 3 、-C(O)NR 1 R 2 、-S(O) 2 NR 1 R 2 、-SR 3 、-OR 3 、-CH 2 NR 1 C(O)R 5 、-C(=NOR 3 )-X、C(=NOR 3 )-Z、-C(O)OR 3 、-C(O)NR 1 (OR 3 )、-NR 1 (OR 3 )、-NR 1 C(O)R 5 、-NR 1 C(O)NR 2 R 1a 、-NR 1 C(O)OR 3 、-NR 1 S(O) 2 R 3 、-NR 1 S(O) 2 NR 2 R 1a 、-NR 1 NR 2 R 1a 、-C(O)NR 1 NR 2 R 1a 、-S(O) 2 NR 1 NR 2 R 1a 、-C(=NR 1 )R 5 、-C(=NR 1 )NR 2 R 1a 、-NR 1 CR 5 (=NR 2 )、-NR 1 C(=NR 2 )NR 1a R 2a 、置換されていてもよいC 1~10 アルキル、置換されていてもよいC 2~10 アルケニル、置換されていてもよいC 2~10 アルキニル、置換されていてもよいC 3~7 カルボシクリル、置換されていてもよい5~10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC 6~10 アリール、置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール、置換されていてもよいC 1~6 アルキレン-C 3~7 カルボシクリル、置換されていてもよいC 1~6 アルキレン-5~10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC 1~6 アルキレン-C 6~10 アリール、及び置換されていてもよいC 1~6 アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Xは、水素、もしくは置換されていてもよいC 1~9 アルキルであり;
Zは、置換されていてもよいC 3~8 シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
前記装置が、
リチウムアミドを含む第1容器と;
式(IIa)もしくは(IIb):
の化合物またはその塩を含む、第2容器と;
AがC 6~10 アリール、5~10員ヘテロアリール、C 3~7 カルボシクリル、もしくは5~10員ヘテロシクリルである式(III):
A-O-C(O)-(CH 2 ) n G
(III)
の化合物またはその塩を含む、第3容器と;
前記第1容器及び前記第2容器に流体連結されている、第1連続フロー導管と;
前記第1連続フロー導管と前記第3容器との間で流体連結されている、第2連続導管と
を備える、前記装置。
[本発明1050]
式(Ia)もしくは(Ib):
の化合物またはその塩の製造のための装置であって、
第1連続フロー導管と;
前記第1連続フロー導管から吐出端まで延在する第2連続フロー導管と;
リチウムアミドを含み、かつリチウムアミド化合物を前記第1連続フロー導管に送達するように構成されている、第1容器と;
式(IIa)もしくは(IIb):
の化合物またはその塩を含み、かつ式(IIa)もしくは(IIb)の化合物またはその塩を前記第1連続フロー導管に送達するように構成されている、第2容器と;
式(III):
A-O-C(O)-(CH 2 ) n G
(III)
の化合物またはその塩を含み、かつ前記第2連続フロー導管の吐出端に流体連結されている、第3容器と
を備える、前記装置。
[本発明1051]
第4容器をさらに備え、前記第4容器がテトラヒドロフランを含み、かつ、前記第4容器が、前記リチウムアミドが前記第1連続フロー導管に流れ込む前に前記リチウムアミドと前記テトラヒドロフランとを1つに合わせるように前記第1容器に流体連結されている、本発明1049または1050の装置。
[本発明1052]
第5連続フロー導管をさらに備え、前記第5連続フロー導管が、前記第4容器から前記第1連続フロー導管に前記テトラヒドロフランを送達するように前記第4容器及び前記第1連続フロー導管に流体連結されている、本発明1051の装置。
[本発明1053]
前記第4容器が加圧される、本発明1051または1052の装置。
[本発明1054]
前記第1容器及び前記第1連続フロー導管を流体連結するため、ならびに前記リチウムアミドを前記第1容器から前記第1連続フロー導管に送達するための第3連続フロー導管をさらに備える、本発明1049~1053のいずれかの装置。
[本発明1055]
前記第1容器が加圧される、本発明1054の装置。
[本発明1056]
前記第2容器及び前記第1連続フロー導管を流体連結するため、ならびに式(IIa)もしくは(IIb)の化合物またはその塩を前記第2容器から前記第1連続フロー導管に送達するための第4連続フロー導管をさらに備える、本発明1052の装置。
[本発明1057]
前記第2容器が加圧される、本発明1056の装置。
[本発明1058]
前記第1連続フロー導管に熱的に連結された1つ以上の冷却要素をさらに備える、本発明1049~1057のいずれかの装置。
[本発明1059]
前記第3連続フロー導管、前記第4連続フロー導管、及び前記第5連続フロー導管のうちの少なくとも1つに熱的に連結された1つ以上の冷却要素をさらに備える、本発明1056の装置。
[本発明1060]
前記第2連続フロー導管に熱的に連結された加熱要素をさらに備える、本発明1049~1057のいずれかの装置。
[本発明1061]
前記第1連続フロー導管及び前記第2連続フロー導管のうちの少なくとも一方に熱的に連結された1つ以上の冷却要素をさらに備える、本発明1049~1058のいずれかの装置。
[本発明1062]
前記第4容器に熱的に連結された冷却要素をさらに備える、本発明1051~1053、1056、1057、及び1059のいずれかの装置。
[本発明1063]
前記冷却要素が冷却浴を含む、本発明1062の装置。
[本発明1064]
前記第1容器、前記第2容器、及び前記第3容器のうちの少なくとも1つに流体連結された1つ以上のフロー制御部材をさらに備える、本発明1049~1063のいずれかの装置。
[本発明1065]
前記装置を窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気によってパージするように構成されているガスパージ部材をさらに備える、本発明1049~1064のいずれかの装置。
[本発明1066]
前記第1連続フロー導管及び前記第2連続フロー導管がステンレス鋼から作製されている、本発明1049~1065のいずれかの装置。
[本発明1067]
前記第1容器及び前記第2容器がステンレス鋼から作製されている、本発明1049~1066のいずれかの装置。
[本発明1068]
前記第4容器が、連続フロー導管ではなく、かつ連続アウトフローを含まない、本発明1051の装置。
[本発明1069]
前記第4容器が、式(IIa)の化合物またはその塩を含む、本発明1051の装置。
[本発明1070]
式Iaの化合物が
またはその塩である、本発明1049~1069のいずれかの装置。
開示される技術は、ボロン酸誘導体の製造のための連続フロー方法に関する。当該方法は、高収率かつ簡素化されたステップでのボロン酸誘導体の連続製造を可能にする。特に、当該方法は具体的に、有用なボロン酸誘導体を調製するプロセスにおける重要な反応中間体の製造を提供する。いくつかの実施形態において、反応中間体は、化合物A:
の構造を有する。
「水を実質的に含まない」という用語は、本明細書において使用されているとき、生成物が当該分野において公知の標準技術を使用して乾燥されていることを意味する。いくつかの実施形態において、「水を実質的に含まない」は、生成物が0.5%、1%、3%、または5%未満の水を含有することを意味する。いくつかの実施形態において、「水を実質的に含まない」は、生成物が0.1%未満の水を含有するまたは水を含有しないことを意味する。
本技術の一態様は、式(Ia)もしくは(Ib):
の化合物またはその塩の製造のための方法であって、
リチウムアミドの第1連続フローを供給する工程;
式(IIa)もしくは(IIb):
の化合物またはその塩の連続フローを供給する工程;
リチウムアミドの第1連続フローと式(IIa)もしくは(IIb)の化合物またはその塩の連続フローとを第1温度で第1連続フロー導管において1つに合わせて、第1反応中間体を得る工程;
第1反応中間体を第2温度に移行させて第2反応中間体を得る工程;及び
第2反応中間体と式(III):
A-O-C(O)-(CH2)nG
(III)
の化合物またはその塩とを第2連続フロー導管の下流において1つに合わせて、式(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその塩を得る工程
を含む、前記方法に関する。
テトラヒドロフランの連続フローを供給すること;
リチウムアミドの第2連続フローを供給すること;及び
第1連続フロー導管がリチウムアミドの第1連続フローを形成する前に、テトラヒドロフランの連続フローとリチウムアミドの第2連続フローとを1つに合わせること
をさらに含む。
図1は、本明細書に記載されている連続製造方法のための装置の非限定概略図である。図1は、式IaもしくはIb:
の化合物またはその塩の製造のための装置100であって、
リチウムアミドを含む第1容器101と;
式(IIa)もしくは(IIb):
の化合物またはその塩を含む、第2容器102と;
式(III):
A-O-C(O)-(CH2)nG
の化合物またはその塩を含む、第3容器105と;
第1容器101及び第2容器102に流体連結されるように構成されている、第1連続フロー導管103と;
第1連続フロー導管103と第3容器105との間で流体連結されるように構成されている、第2連続導管104と
を備える、装置100を示す。
リチウムアミドを含む第1容器201と;
式(IIa)もしくは(IIb)の化合物またはその塩を含む、第2容器202と;
式(III)の化合物またはその塩を含む、第3容器205と;
テトラヒドロフランを含む第4容器206と;
第1容器201及び第2容器202に流体連結されるように構成されている、第1連続フロー導管203と;
第1連続フロー導管203と第3容器205との間で流体連結されるように構成されている、第2連続導管204と
を備える、装置200を示す。
以下の表1、及び比較例1に示されている化合物を参照し、表1に示すパラメータを有する分析方法を使用して、フロープロセスにおける種々の点から採取されるサンプルを分析することができる。
スキーム2に記載する反応をバッチ実験において実施した。
図1に模式的に概説している実験セットアップ100を使用した。図1に示すように、第1容器101を使用してリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中)を貯蔵及び供給し、第2容器102を使用してテトラヒドロフラン中の化合物2a溶液を貯蔵及び供給する。第1連続フロー導管103を使用してリチウムビス(トリメチルシリル)アミド及び化合物2a試薬を混合し、反応混合物を次のステップに送達する。第2連続フロー導管104を使用して、第1連続フロー導管103から流れ出る反応混合物を加温し、反応混合物を次のステップに送達する。容器105を使用して、化合物2eを作製する反応を実施し、化合物2e及び化合物2dが反応して化合物Aを形成し得るように第2連続フロー導管104から流れ出る化合物2dを収集する。
図1に模式的に概説している実験セットアップ100を使用した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中25%)を貯蔵及び供給するための容器101を1.5~1.0モル当量の化合物2aとなるように設定した。化合物2a用の容器102を27重量%の最終濃度までTHFによって希釈した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド及び化合物2a溶液の両方を操作温度「低温」の約-30℃の連続フロー導管となるように予冷した。低温の連続フロー導管は、約70秒の滞留時間に相当する、12mの長さ、0.88cmの直径を有した。室温の連続フロー導管は、4.5分の滞留時間に相当する、12mの長さ、約1.73cmの直径を有した。稼働前及び稼働後(開始及びシャットダウンシーケンス)用にそれぞれ1つずつの2つのさらなる容器(図1に示さず)を、連続フロー導管の後に設置した。第1容器を使用して、全てのフローが適切に確立されるまで稼働の開始時に廃棄物を収集した。第2容器は、目詰まりなどの問題に関する場合に使用し、この場合には、自動シャットダウンシーケンスを動作させた。目詰まりの事象では、フローを第2容器に迂回させて、この時点までに収集される生成物が汚染されないようにした。反応混合物を容器105に送達し、室温において化合物2eと共に撹拌した。2つのサンプルバルブ103a及び104aを設置して反応転換のクロマトグラフィ分析のためのサンプルを採取し、1つのバルブ103aが第1連続フロー103導管の後、1つのバルブ104aが第2連続フロー導管104の後にあった。
図2に模式的に概説している実験セットアップ200を使用した。図2に示すように、第1容器201を使用してリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中)を貯蔵及び供給し、第2容器202を使用してテトラヒドロフラン中の化合物2a溶液を貯蔵及び供給する。第1連続フロー導管203を使用してリチウムビス(トリメチルシリル)アミド及び化合物2a試薬を混合し、反応混合物を次のステップに送達する。第2連続フロー導管204を使用して、第1連続フロー導管203から流れ出る反応混合物を加温し、反応混合物を次のステップに送達する。容器205を使用して、化合物2eを作製する反応を実施し、化合物2e及び化合物2dが反応して化合物Aを形成し得るように第2連続フロー導管204から流れ出る化合物2dを収集する。さらなる容器206を使用して、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中)と合わされる別個のストリームのTHF溶液を貯蔵及び供給する。
連続フロー方法において第2連続フロー導管中の滞留時間を調整することを除いて、図1に模式的に概説している実験セットアップを使用した。第2連続フロー導管中の滞留時間(室温)を4.5分及び約15分で比較した。結果は、第2連続フロー導管中で15分の滞留時間を有することが、化合物Aの転換率及び収率を増加させることを示した。当該結果はまた、連続フロー導管における化合物2dの合成が、完全な転換を達成させ得ること、及び、収集容器または周囲温度での撹拌時間をさらには必要としないことも示した。
図1に模式的に概説している実験セットアップを使用した。フロー方法を使用した化合物Aの直接合成を以下のステップを使用して試験した:ある特定量の活性エステル化合物2eを収集容器205中で合成し、かつ、対応する量の化合物2dを、第2連続フロー導管204を通して流した後にこの容器中に収集すること。所要の材料を収集した後、反応混合物をバッチプロトコールにしたがって処理し、化合物Aを蒸留及び結晶化の後に単離した。結果を表4に示す。表4において、単離された生成物の質及び収率を方法Bにおいて使用した誘導体化方法からのデータと比較したところ、結果は、方法B分析からのデータに信頼性があることを証明した。
図2に模式的に概説している実験セットアップを使用した。フロー方法を使用した化合物Aの直接合成を、表5に示す以下のステップを使用して試験した。全ての材料の当量をHPLC-CAD分析から測定した化合物2aの重量%を基準にして算出した。HPLC-CADを使用して測定したTHF中の化合物2aの量は、約45.5%(重量)、39.3mmol、及び約20.3gであった。
図2に模式的に概説している実験セットアップを使用した。フロー方法を使用した化合物Aの直接合成を、表6に示す以下のステップを使用して試験した。全ての材料の当量をHPLC-CAD分析から測定した化合物2aの重量%を基準にして算出した。HPLC-CADを使用して測定したTHF中の化合物2aの量は、約53.2%(重量)、40.4mmol、及び約20.8gであった。
Claims (15)
- 式(Ia)もしくは(Ib):
の化合物またはその塩の製造のための方法であって、
式中、
Qは、-(CH2)m-であり;
Mは、-CH2-もしくは-CH=CH-であり;
mは、1もしくは2であり;
R1は、カルボキシル保護基であり;
R2は、ヒドロキシル保護基であるか;または
R1及びR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C1~4アルキルによって置換されていてもよい6員の複素環式環を形成し;
各R3は、水素、-OH、ハロゲン、-CF3、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、C1~C6ヘテロアルキル、C3~C7カルボシクリル、5~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、シアノ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、C6~10アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、及び-(CH2)m’-Y’-(CH2)pM’から独立して選択され;
m’及びpは、独立して0~3であり;
Y’は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR4aR5a-、及び-NR1a-からなる群から選択され;
M’は、-C(O)NR1aR2a;-C(O)NR1aOR3a;-NR1aC(O)R4a;-NR1aC(O)NR2aR1b;-NR1aC(O)OR3a;-NR1aS(O)2R3a;-NR1aS(O)2NR2aR1b;-C(=NR1a)R4a;-C(=NR1a)NR2aR1b;-NR1aCR4a(=NR2a);-NR1aC(=NR2a)NR1bR2b;-OR3a、-NR1aR2a、ハロゲン、-C(O)NR1aR2a、及び-NR1aC(O)R4aからなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよいC1~4アルキル;C1~4アルキル、-OR3a、-NR1aR2a、ハロゲン、-C(O)NR1aR2a、及び-NR1aC(O)R4aからなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよいC3~10シクロアルキル;C1~4アルキル、-OR3a、-NR1aR2a、ハロゲン、-C(O)NR1aR2a、及び-NR1aC(O)R4aからなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよいC6~10アリール;C1~4アルキル、-OR3a、-NR1aR2a、ハロゲン、-C(O)NR1aR2a、及び-NR1aC(O)R4aからなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール;ならびにC1~4アルキル、-OR3a、-NR1aR2a、ハロゲン、-C(O)NR1aR2a、及び-NR1aC(O)R4aからなる群から選択される0~2個の置換基によって置換されていてもよい4~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
各R1a、R2a、R1b、及びR2bは、-H、置換されていてもよいC1~10アルキル、置換されていてもよいC2~10アルケニル、置換されていてもよいC2~10アルキニル、置換されていてもよいC3~7シクロアルキル、置換されていてもよい3~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6~10アリール、及び置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R3aは、水素、置換されていてもよいC1~10アルキル、置換されていてもよいC1~10アルキル-COOH、置換されていてもよいC2~10アルケニル、置換されていてもよいC2~10アルキニル、置換されていてもよいC3~7シクロアルキル、置換されていてもよい3~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6~10アリール、または置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールであり;かつ
各R4a及びR5aは、-H、-OH、置換されていてもよいアルコキシル、置換されていてもよいC1~10アルキル、置換されていてもよいC2~10アルケニル、置換されていてもよいC2~10アルキニル、置換されていてもよいC3~7シクロアルキル、置換されていてもよい3~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6~10アリール、及び置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
nは、0~3であり;
Gは、-NR1aR2a、-N3、-C(O)NR1aR2a、-S(O)2NR1aR2a、-SR3a、-OR3a、-NR1aC(O)R5a、-C(=NOR3a)-X、C(=NOR3a)-Z、-C(O)OR3a、-C(O)NR1a(OR3a)、-NR1a(OR3a)、-NR1aC(O)R5a、-NR1aC(O)NR2aR1a、-NR1aC(O)OR3a、-NR1aS(O)2R3a、-NR1aS(O)2NR2aR1a、-NR1aNR2aR1a、-C(O)NR1aNR2aR1a、-S(O)2NR1aNR2aR1a、-C(=NR1a)R5a、-C(=NR1a)NR2aR1a、-NR1aCR5a(=NR2a)、-NR1aC(=NR2a)NR1aR2a、置換されていてもよいC1~10アルキル、置換されていてもよいC2~10アルケニル、置換されていてもよいC2~10アルキニル、置換されていてもよいC3~7カルボシクリル、置換されていてもよい5~10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6~10アリール、置換されていてもよい5~10員ヘテロアリール、置換されていてもよいC1~6アルキレン-C3~7カルボシクリル、置換されていてもよいC1~6アルキレン-5~10員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC1~6アルキレン-C6~10アリール、及び置換されていてもよいC1~6アルキレン-5~10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Xは、水素、もしくは置換されていてもよいC1~9アルキルであり;
Zは、置換されていてもよいC3~8シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
前記方法が、
リチウムアミドの連続フローを供給する工程;
式(IIa)もしくは(IIb):
の化合物またはその塩の連続フローを供給する工程;
前記リチウムアミドの連続フローと式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローとを第1温度で第1連続フロー導管において1つに合わせて、第1反応中間体を得る工程;
前記第1反応中間体を第2温度に移行させて第2反応中間体を得る工程;ならびに
前記第2反応中間体と、AがC6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、C3~7カルボシクリル、または5~10員ヘテロシクリルである式(III):
A-O-C(O)-(CH2)nG
(III)
の化合物とを第2連続フロー導管の下流において1つに合わせて、式(Ia)もしくは(Ib)の化合物またはその塩を得る工程
を含み、
ここで前記第1反応中間体を第2温度に移行させる工程が、前記第1反応中間体を前記第2温度で前記第2連続フロー導管に送達して、前記第2反応中間体を得ることを含む、前記方法。 - Mが-CH2-でありかつQが-CH2-または-CH2-CH2-であるか、あるいはMが-CH=CH-でありかつnが1である、請求項1に記載の方法。
- nが0であり、かつGが-CH2-チオフェンである、請求項1~2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2反応中間体が容器内に収集され、かつ前記容器が連続アウトフローを有しておらず、前記リチウムアミドが、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドであり、前記リチウムアミドの連続フローが、テトラヒドロフラン中の前記リチウムアミドの連続フローであり、前記テトラヒドロフランが水を実質的に含まない、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- テトラヒドロフランの連続フローを供給する工程;及び
前記第1連続フロー導管中で前記リチウムアミドの連続フローと式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、テトラヒドロフラン中の前記リチウムアミドの連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる工程
をさらに含み、
式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローが、テトラヒドロフラン中の式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローであり、
前記テトラヒドロフランが水を実質的に含まない、請求項6に記載の方法。 - (1)前記リチウムアミド、及び式(IIa)または(IIb)の化合物を、窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で調製する工程、
(2)前記テトラヒドロフランを窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で調製する工程、
(3)前記リチウムアミドの連続フローと式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、前記リチウムアミドを-80℃~-10℃、または-50℃~-20℃の範囲内の温度に予冷する工程
を含み、
前記リチウムアミド、前記テトラヒドロフラン、および式(IIa)または(IIb)の化合物が、水を実質的に含まない、
請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記リチウムアミドの連続フローとテトラヒドロフランの連続フローとを1つに合わせる前に、前記テトラヒドロフランを-80℃~-10℃の範囲内の温度に予冷する工程を含む、請求項7~8のいずれか一項に記載の方法。
- (1)前記リチウムアミドの連続フローと式(IIa)もしくは(IIb)の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、式(IIa)もしくは(IIb)の化合物を-80℃~-10℃の範囲内の温度に予冷する工程、または
(2)前記リチウムアミドの連続フローと式(IIa)もしくは(IIb)の化合物の連続フローとを1つに合わせる前に、式(IIa)もしくは(IIb)の化合物を-50℃~0℃の範囲内の温度に予冷する工程
を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。 - (1)前記第1連続フロー導管の前記第1温度が-50℃~0℃の範囲内、または-20℃~0℃の範囲内であり、
(2)前記第2連続フロー導管の前記第2温度が5℃~50℃の範囲内、または15℃~40℃の範囲内、または室温である、
請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。 - 前記方法の最中に前記第1連続フロー導管を-80℃~-15℃の範囲内の温度に維持する工程、および前記第2連続フロー導管を5℃~50℃の範囲内の温度に維持する工程を含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リチウムアミドを0.1ml/分~5.0ml/分、または1.6ml/分の流量で前記第1連続フロー導管に流し込む工程、前記テトラヒドロフランを0.25ml/分~2ml/分、または0.8ml/分の流量で前記第1連続フロー導管に流し込む工程を含み、
前記第1連続フロー導管におけるフロー時間が5秒~100秒であり、前記第2連続フロー導管におけるフロー時間が5秒~50秒であり、
前記リチウムアミドと式(IIa)または(IIb)の化合物のモル比が5:1~1:5、または1:1~1.2:1の範囲内である、
請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。 - 式(IIa)または(IIb)の化合物を0.1ml/分~5ml/分、または2.0ml/分の流量で前記第2連続フロー導管に流し込む工程を含み、前記第2中間体が、前記第2連続フロー導管から出て収集容器に流れ込み、かつ前記収集容器が式(III)の化合物を含み、前記第2反応中間体と式(III)の化合物とを1つに合わせることが、連続フロー導管中で実施されない、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 以下より選択される少なくとも1つの工程をさらに含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法:
(1)式(IIa)または(IIb)の化合物とテトラヒドロフランとを1つに合わせて、式(IIa)または(IIb)の化合物の連続フローのための式(IIa)または(IIb)の化合物の貯蔵液を調製する工程、および式(IIa)または(IIb)の化合物の貯蔵液を含む容器を加圧する工程、
(2)リチウムアミド溶液を含む容器を加圧する工程、および
(3)テトラヒドロフランの貯蔵液を調製する工程、及び前記テトラヒドロフランの貯蔵液を含む容器を加圧する工程。
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